JP2012511314A - ヒト組織因子に対するヒト抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、組織因子、特に、ヒト組織因子に対する抗体、ならびにこのような抗体の使用、特に、癌、炎症、および血管疾患の治療におけるこのような抗体の使用に関する。
組織因子(TF)は、トロンボプラスチン、第III因子、またはCD142とも呼ばれ、内皮下組織、血小板、および白血球に存在するタンパク質であり、酵素前駆体プロトロンビンからトロンビンへの形成開始に必要である。トロンビン形成は最終的には血液凝固につながる。組織因子は細胞が血液凝固カスケードを開始するのを可能にし、凝固第VII因子に対する高親和性受容体として機能する。結果として生じた複合体は、特定の限られたタンパク質分解による凝固プロテアーゼカスケードの開始を担う触媒事象をもたらす。非機能性前駆体として循環する、これらのプロテアーゼカスケードの他の補因子とは異なり、この因子は、細胞表面上に発現されると完全に機能する強力な開始因子である。
(図2)IgG4配列(SEQ ID NO:113-114)。SEQ ID NO:113:ヒトIgG4の野生型CH領域のアミノ酸配列。イタリック体の配列はCDR1領域を表し、強調した配列はヒンジ領域を表し、通常の配列はCH2領域を表し、下線の付いた配列はCH3領域を表す。SEQ ID NO:114:ヒトIgG4のヒンジの無いCH領域のアミノ酸配列。
(図3)抗TF HuMabとTF細胞外ドメインとの結合。
(図4)抗TF HuMabと膜結合型TFとの結合。
(図5)FVIIaとTFとの結合の阻害。
(図6)FVIIa誘導性ERKリン酸化の阻害。
(図6A)FVIIa誘導性ERKリン酸化の阻害。
(図7)FVIIa誘導性IL-8放出の阻害。
(図8)FXa生成の阻害。
(図9)血液凝固の阻害。
(図10)TF-HuMabは、ADCCによってBx-PC3細胞の溶解を誘導する。
(図11)標的細胞上での補体成分C3cおよびC4cの沈着。
(図12)TF-HuMabと糸球体との結合の免疫組織化学的分析。
(図13)TF-HuMabと膵臓腫瘍との結合の免疫組織化学的分析。
(図14)確立したMDA-MB-231腫瘍異種移植片におけるTF-HuMabのインビボ効力。
(図15)TF特異的HuMab011の静脈内注射の際にカニクイザルにおいて求めた出血時間。1日目(0mg/kg)、8日目(1mg/kg)、15日目(10mg/kg)、および22日目(100mg/kg)に、抗体を投与した。
(図16)予防的なおよび確立したBX-PC3腫瘍異種移植片におけるTF-HuMabのインビボ効力。
(図17)シャッフル構築物およびTFドメイン。
(図18)抗TF抗体とTFシャッフル構築物との結合。
(図19)HuMab-TF Fab断片とTF細胞外ドメインとの結合、ELISA。
(図20)HuMab-TF Fab断片とTF細胞外ドメインとの結合、FACS。
(図21)発現したTF分子の数に依存する、抗TF HuMabの結合プロファイル。
定義
「組織因子」、「TF」、「CD142」、「組織因子抗原」、「TF抗原」、および「CD142抗原」という用語は本明細書において同義に用いられ、特に定めのない限り、細胞によって天然に発現されたヒト組織因子、または組織因子遺伝子でトランスフェクトされた細胞上に発現されたヒト組織因子の任意の変異体、アイソフォーム、および種ホモログを含む。
前記のように、第1の局面において、本発明は、ヒト組織因子に結合するヒト抗体に関する。
-SEQ ID NO:9の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:65の配列を含むVL領域を含む抗体と組織因子結合において競合する、ならびに
-SEQ ID NO:37の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:93の配列を含むVL領域を含む抗体と、組織因子結合において競合しない。
a)
-SEQ ID NO:12、
-SEQ ID NO:16、
-SEQ ID NO:20、
-SEQ ID NO:24、
-SEQ ID NO:28
に示した配列、または
b)前記配列のいずれかの変異体、例えば、最大で1個、2個、3個、4個、または5個のアミノ酸修飾、好ましくは、置換、例えば、保存的置換を有する変異体
を有するVH CDR3領域を含む。
a.Rが位置2にある時の、RからKへの置換、
b.Sが位置3にある時の、SからAまたはTへの置換、
c.Gが位置6にある時の、GからTへの置換、
d.Lが位置9にある時の、LからFへの置換、および
e.Sが位置11にある時の、SからYへの置換
からなる群より選択される。
a)SEQ ID NO:10、11および12のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO:66、67および68のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、
b)SEQ ID NO:14、15および16のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO:70、71および72のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、
c)SEQ ID NO:18、19、20のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO:74、75および76のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、
d)SEQ ID NO:22、23および24のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO:78、79および80のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、
e)SEQ ID NO:26、27および28のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO:82、83および84のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、または
f)前記配列内に、好ましくは、最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、より好ましくは、アミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換を有する、前記抗体のいずれかの変異体
を含む。
a)SEQ ID NO:9、13、17、21および25からなる群より選択されるVH領域配列と、少なくとも80%の同一性、例えば、少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは少なくとも98%、もしくは100%の同一性、または
b)SEQ ID NO:9、13、17、21、21および25からなる群より選択されるVH領域配列と比較して、最大で20個、例えば、15個、または10個、または5個、4個、3個、2個、もしくは1個のアミノ酸修飾、より好ましくは、アミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換
を有するVHを含む。
a)SEQ ID NO:65、69、73、77、および81からなる群より選択されるVL領域配列と、少なくとも80%の同一性、例えば、少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは少なくとも98%、もしくは100%の同一性、または
b)SEQ ID NO:65、69、73、77、および81からなる群より選択されるVH領域配列と比較して、最大で20個、例えば、15個、または10個、または5個、4個、3個、2個、もしくは1個のアミノ酸修飾、より好ましくは、アミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換
を有するVLを含む。
a)SEQ ID NO:9の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:65の配列を含むVL領域、
b)SEQ ID NO:13の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:69の配列を含むVL領域、
c)SEQ ID NO:17の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:73の配列を含むVL領域、
d)SEQ ID NO:21の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:77の配列を含むVL領域、
e)SEQ ID NO:25の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:81の配列を含むVL領域、または
f)前記配列内に、好ましくは、最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、より好ましくは、アミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換を有する、前記抗体のいずれかの変異体
を含む。
-SEQ ID NO:9の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:65の配列を含むVL領域を含む抗体と組織因子結合において競合する、および
-SEQ ID NO:37の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:93の配列を含むVL領域を含む抗体と組織因子結合において競合する。
a)
-SEQ ID NO:8、
-SEQ ID NO:52
に示した配列、または
b)前記配列のいずれかの変異体、例えば、最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、好ましくは、置換、例えば、保存的置換を有する変異体
を有するVH CDR3領域を含む。
a)SEQ ID NO:6、7および8のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO:62、63および64のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、
b)SEQ ID NO:50、51および52のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO:106、107および108のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、または
c)前記配列内に、好ましくは、最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、より好ましくは、アミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換を有する、前記抗体のいずれかの変異体
を含む。
a)SEQ ID NO:5および49からなる群より選択されるVH領域配列と、少なくとも80%の同一性、例えば、少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは少なくとも98%、もしくは100%の同一性、または
b)SEQ ID NO:5および49からなる群より選択されるVH領域配列と比較して、最大で20個、例えば、15個、または10個、または5個、4個、3個、2個、もしくは1個のアミノ酸修飾、より好ましくは、アミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換
を有するVHを含む。
c)SEQ ID NO:61および105からなる群より選択されるVL領域配列と、少なくとも80%の同一性、例えば、少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは少なくとも98%、もしくは100%の同一性、または
d)SEQ ID NO:61および105からなる群より選択されるVH領域配列と比較して、最大で20個、例えば、15個、または10個、または5個、4個、3個、2個、もしくは1個のアミノ酸修飾、より好ましくは、アミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換
を有するVLを含む。
a)SEQ ID NO:5の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:61の配列を含むVL領域、
b)SEQ ID NO:49の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:105の配列を含むVL領域、または
c)前記配列内に、好ましくは、最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、より好ましくは、アミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換を有する、前記抗体のいずれかの変異体
を含む。
-SEQ ID NO:9の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:65の配列を含むVL領域を含む抗体と、組織因子結合において競合しない、および
-SEQ ID NO:37の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:93の配列を含むVL領域を含む抗体と組織因子結合において競合する。
a)
-SEQ ID NO:32、
-SEQ ID NO:36、
-SEQ ID NO:40、
-SEQ ID NO:56
に示した配列、または
b)前記配列のいずれかの変異体、例えば、最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、好ましくは、置換、例えば、保存的置換を有する変異体
を有するVH CDR3領域を含む。
a)SEQ ID NO:30、31および32のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO:86、87および88のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、
b)SEQ ID NO:34、35および36のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO:90、91および92のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、
c)SEQ ID NO:38、39および40のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO:94、95および96のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、
d)SEQ ID NO:54、55および56のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO:110、11および112のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、または
e)前記配列内に、好ましくは、最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、より好ましくは、アミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換を有する、前記抗体のいずれかの変異体
を含む。
a)SEQ ID NO:29、33、37および53からなる群より選択されるVH領域配列と、少なくとも80%の同一性、例えば、少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは少なくとも98%、もしくは100%の同一性、または
b)SEQ ID NO:29、33、37および53からなる群より選択されるVH領域配列と比較して、最大で20個、例えば、15個、または10個、または5個、4個、3個、2個、もしくは1個のアミノ酸修飾、より好ましくは、アミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換
を有するVHを含む。
a)SEQ ID NO:85、89、93、および109からなる群より選択されるVL領域配列と、少なくとも80%の同一性、例えば、少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは少なくとも98%、もしくは100%の同一性、または
b)SEQ ID NO:85、89、93、および109からなる群より選択されるVH領域配列と比較して、最大で20個、例えば、15個、または10個、または5個、4個、3個、2個、もしくは1個のアミノ酸修飾、より好ましくは、アミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換
を有するVLを含む。
a)SEQ ID NO:29の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:85の配列を含むVL領域、
b)SEQ ID NO:33の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:89の配列を含むVL領域、
c)SEQ ID NO:37の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:93の配列を含むVL領域、
d)SEQ ID NO:53の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:109の配列を含むVL領域、または
e)前記配列内に、好ましくは、最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、より好ましくは、アミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換を有する、前記抗体のいずれかの変異体
を含む。
a)
-SEQ ID NO:4、
-SEQ ID NO:44、
-SEQ ID NO:48
に示した配列、または
b)前記配列のいずれかの変異体、例えば、最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、好ましくは、置換、例えば、保存的置換を有する変異体
を有するVH CDR3領域を含む。
a)SEQ ID NO:2、3および4のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO:58、59および60のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、
b)SEQ ID NO:42、43および44のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO:98、99および100のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、
c)SEQ ID NO:46、47および48のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO:102、103および104のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、または
d)前記配列内に、好ましくは、最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、より好ましくは、アミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換を有する、前記抗体のいずれかの変異体
を含む。
a)SEQ ID NO:1、41および45からなる群より選択されるVH領域配列と、少なくとも80%の同一性、例えば、少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは少なくとも98%、もしくは100%の同一性、または
b)SEQ ID NO:1、41および45からなる群より選択されるVH領域配列と比較して、最大で20個、例えば、15個、または10個、または5個、4個、3個、2個、もしくは1個のアミノ酸修飾、より好ましくは、アミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換
を有するVHを含む。
c)SEQ ID NO:57、97、および101からなる群より選択されるVL領域配列と、少なくとも80%の同一性、例えば、少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは少なくとも98%、もしくは100%の同一性、または
d)SEQ ID NO:57、97および101からなる群より選択されるVH領域配列と比較して、最大で20個、例えば、15個、または10個、または5個、4個、3個、2個、もしくは1個のアミノ酸修飾、より好ましくは、アミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換
を有するVLを含む。
a)SEQ ID NO:1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:57の配列を含むVL領域、
b)SEQ ID NO:41の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:97の配列を含むVL領域、
c)SEQ ID NO:45の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:101の配列を含むVL領域、または
d)前記配列内に、好ましくは、最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、より好ましくは、アミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換を有する、前記抗体のいずれかの変異体
を含む。
a)SEQ ID NO:9の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:65の配列を含むVL領域、
b)SEQ ID NO:1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:57の配列を含むVL領域、
c)SEQ ID NO:5の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:61の配列を含むVL領域、
d)SEQ ID NO:13の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:69の配列を含むVL領域、
e)SEQ ID NO:17の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:73の配列を含むVL領域、
f)SEQ ID NO:21の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:77の配列を含むVL領域、
g)SEQ ID NO:25の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:81の配列を含むVL領域、
h)SEQ ID NO:29の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:85の配列を含むVL領域、
i)SEQ ID NO:33の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:89の配列を含むVL領域、
j)SEQ ID NO:37の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:93の配列を含むVL領域、
k)SEQ ID NO:41の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:97の配列を含むVL領域、
l)SEQ ID NO:45の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:101の配列を含むVL領域、
m)SEQ ID NO:49の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:105の配列を含むVL領域、または
n)SEQ ID NO:53の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:109の配列を含むVL領域
を含む抗体と組織因子結合において競合する。
a)SEQ ID NO:9の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:65の配列を含むVL領域、
b)SEQ ID NO:1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:57の配列を含むVL領域、
c)SEQ ID NO:5の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:61の配列を含むVL領域、
d)SEQ ID NO:13の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:69の配列を含むVL領域、
e)SEQ ID NO:17の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:73の配列を含むVL領域、
f)SEQ ID NO:21の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:77の配列を含むVL領域、
g)SEQ ID NO:25の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:81の配列を含むVL領域、
h)SEQ ID NO:29の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:85の配列を含むVL領域、
i)SEQ ID NO:33の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:89の配列を含むVL領域、
j)SEQ ID NO:37の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:93の配列を含むVL領域、
k)SEQ ID NO:41の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:97の配列を含むVL領域、
l)SEQ ID NO:45の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:101の配列を含むVL領域、
m)SEQ ID NO:49の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:105の配列を含むVL領域、または
n)SEQ ID NO:53の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:109の配列を含むVL領域
を有する抗体と同じ、組織因子上のエピトープに結合する。
-IGHV1-18*01、IGHV3-23*01、IGHV3-30*01、IGHV3-33*01、IGHV3-33*03、IGHV1-69*02、IGHV1-69*04、およびIGHV5-51*01からなる群より選択されるヒト生殖系列VH配列に由来する重鎖可変領域、ならびに/または
-IGKV3-20*01、IGKV1-13*02、IGKV3-11*01、およびIGKV1D-16*01からなる群より選択されるヒト生殖系列Vκ配列に由来する軽鎖可変領域
を含む。
a)SEQ ID NO:65、57、61、69、73、77、81、85、89、93、97、101、または105からなる群より選択される配列を有するVL領域、およびSEQ ID NO:9、1、5、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、もしくは53からなる群より選択される配列を有するVH領域、
b)前記のいずれかの変異体、好ましくは、前記配列において保存的置換しか有さない変異体
を含む。
a)最大で25個のアミノ酸修飾、例えば、20個、例えば、最大で15個、14個、13個、12個、もしくは11個のアミノ酸修飾、例えば、10個、9個、8個、7個、6個、5個、4個、3個、2個、もしくは1個のアミノ酸修飾、例えば、欠失もしくは挿入、好ましくは、置換、例えば、保存的置換、または
b)SEQ ID NO:9またはSEQ ID NO:65それぞれと少なくとも80%の同一性、例えば、少なくとも85%の同一性もしくは90%の同一性もしくは95%の同一性、例えば、96%の同一性もしくは97%の同一性もしくは98%の同一性もしくは99%の同一性
のいずれかを有する、変異体
を含む。
a)最大で25個のアミノ酸修飾、例えば、20個、例えば、最大で15個、14個、13個、12個、もしくは11個のアミノ酸修飾、例えば、10個、9個、8個、7個、6個、5個、4個、3個、2個、もしくは1個のアミノ酸修飾、例えば、欠失もしくは挿入、好ましくは、置換、例えば、保存的置換、または
b)SEQ ID NO:1またはSEQ ID NO:57それぞれと少なくとも80%の同一性、例えば、少なくとも85%の同一性もしくは90%の同一性もしくは95%の同一性、例えば、96%の同一性もしくは97%の同一性もしくは98%の同一性もしくは99%の同一性
のいずれかを有する、変異体
を含む。
a)最大で25個のアミノ酸修飾、例えば、20個、例えば、最大で15個、14個、13個、12個、もしくは11個のアミノ酸修飾、例えば、10個、9個、8個、7個、6個、5個、4個、3個、2個、もしくは1個のアミノ酸修飾、例えば、欠失もしくは挿入、好ましくは、置換、例えば、保存的置換、または
b)SEQ ID NO:5またはSEQ ID NO:61それぞれと少なくとも80%の同一性、例えば、少なくとも85%の同一性もしくは90%の同一性もしくは95%の同一性、例えば、96%の同一性もしくは97%の同一性もしくは98%の同一性もしくは99%の同一性
のいずれかを有する、変異体
を含む。
a)最大で25個のアミノ酸修飾、例えば、20個、例えば、最大で15個、14個、13個、12個、もしくは11個のアミノ酸修飾、例えば、10個、9個、8個、7個、6個、5個、4個、3個、2個、もしくは1個のアミノ酸修飾、例えば、欠失もしくは挿入、好ましくは、置換、例えば、保存的置換、または
b)SEQ ID NO:13またはSEQ ID NO:69それぞれと少なくとも80%の同一性、例えば、少なくとも85%の同一性もしくは90%の同一性もしくは95%の同一性、例えば、96%の同一性もしくは97%の同一性もしくは98%の同一性もしくは99%の同一性
のいずれかを有する、変異体
を含む。
a)最大で25個のアミノ酸修飾、例えば、20個、例えば、最大で15個、14個、13個、12個、もしくは11個のアミノ酸修飾、例えば、10個、9個、8個、7個、6個、5個、4個、3個、2個、もしくは1個のアミノ酸修飾、例えば、欠失もしくは挿入、好ましくは、置換、例えば、保存的置換、または
b)SEQ ID NO:17またはSEQ ID NO:73それぞれと少なくとも80%の同一性、例えば、少なくとも85%の同一性もしくは90%の同一性もしくは95%の同一性、例えば、96%の同一性もしくは97%の同一性もしくは98%の同一性もしくは99%の同一性
のいずれかを有する、変異体
を含む。
a)最大で25個のアミノ酸修飾、例えば、20個、例えば、最大で15個、14個、13個、12個、もしくは11個のアミノ酸修飾、例えば、10個、9個、8個、7個、6個、5個、4個、3個、2個、もしくは1個のアミノ酸修飾、例えば、欠失もしくは挿入、好ましくは、置換、例えば、保存的置換、または
b)SEQ ID NO:21またはSEQ ID NO:77それぞれと少なくとも80%の同一性、例えば、少なくとも85%の同一性もしくは90%の同一性もしくは95%の同一性、例えば、96%の同一性もしくは97%の同一性もしくは98%の同一性もしくは99%の同一性
のいずれかを有する、変異体
を含む。
a)最大で25個のアミノ酸修飾、例えば、20個、例えば、最大で15個、14個、13個、12個、もしくは11個のアミノ酸修飾、例えば、10個、9個、8個、7個、6個、5個、4個、3個、2個、もしくは1個のアミノ酸修飾、例えば、欠失もしくは挿入、好ましくは、置換、例えば、保存的置換、または
b)SEQ ID NO:25またはSEQ ID NO:81それぞれと少なくとも80%の同一性、例えば、少なくとも85%の同一性もしくは90%の同一性もしくは95%の同一性、例えば、96%の同一性もしくは97%の同一性もしくは98%の同一性もしくは99%の同一性
のいずれかを有する、変異体
を含む。
a)最大で25個のアミノ酸修飾、例えば、20個、例えば、最大で15個、14個、13個、12個、もしくは11個のアミノ酸修飾、例えば、10個、9個、8個、7個、6個、5個、4個、3個、2個、もしくは1個のアミノ酸修飾、例えば、欠失もしくは挿入、好ましくは、置換、例えば、保存的置換、または
b)SEQ ID NO:29またはSEQ ID NO:85それぞれと少なくとも80%の同一性、例えば、少なくとも85%の同一性もしくは90%の同一性もしくは95%の同一性、例えば、96%の同一性もしくは97%の同一性もしくは98%の同一性もしくは99%の同一性
のいずれかを有する、変異体
を含む。
a)最大で25個のアミノ酸修飾、例えば、20個、例えば、最大で15個、14個、13個、12個、もしくは11個のアミノ酸修飾、例えば、10個、9個、8個、7個、6個、5個、4個、3個、2個、もしくは1個のアミノ酸修飾、例えば、欠失もしくは挿入、好ましくは、置換、例えば、保存的置換、または
b)SEQ ID NO:33またはSEQ ID NO:89それぞれと少なくとも80%の同一性、例えば、少なくとも85%の同一性もしくは90%の同一性もしくは95%の同一性、例えば、96%の同一性もしくは97%の同一性もしくは98%の同一性もしくは99%の同一性
のいずれかを有する、変異体
を含む。
a)最大で25個のアミノ酸修飾、例えば、20個、例えば、最大で15個、14個、13個、12個、もしくは11個のアミノ酸修飾、例えば、10個、9個、8個、7個、6個、5個、4個、3個、2個、もしくは1個のアミノ酸修飾、例えば、欠失もしくは挿入、好ましくは、置換、例えば、保存的置換、または
b)SEQ ID NO:37またはSEQ ID NO:93それぞれと少なくとも80%の同一性、例えば、少なくとも85%の同一性もしくは90%の同一性もしくは95%の同一性、例えば、96%の同一性もしくは97%の同一性もしくは98%の同一性もしくは99%の同一性
のいずれかを有する、変異体
を含む。
a)最大で25個のアミノ酸修飾、例えば、20個、例えば、最大で15個、14個、13個、12個、もしくは11個のアミノ酸修飾、例えば、10個、9個、8個、7個、6個、5個、4個、3個、2個、もしくは1個のアミノ酸修飾、例えば、欠失もしくは挿入、好ましくは、置換、例えば、保存的置換、または
b)SEQ ID NO:41またはSEQ ID NO:97それぞれと少なくとも80%の同一性、例えば、少なくとも85%の同一性もしくは90%の同一性もしくは95%の同一性、例えば、96%の同一性もしくは97%の同一性もしくは98%の同一性もしくは99%の同一性
のいずれかを有する、変異体
を含む。
a)最大で25個のアミノ酸修飾、例えば、20個、例えば、最大で15個、14個、13個、12個、もしくは11個のアミノ酸修飾、例えば、10個、9個、8個、7個、6個、5個、4個、3個、2個、もしくは1個のアミノ酸修飾、例えば、欠失もしくは挿入、好ましくは、置換、例えば、保存的置換、または
b)SEQ ID NO:45またはSEQ ID NO:101それぞれと少なくとも80%の同一性、例えば、少なくとも85%の同一性もしくは90%の同一性もしくは95%の同一性、例えば、96%の同一性もしくは97%の同一性もしくは98%の同一性もしくは99%の同一性
のいずれかを有する、変異体
を含む。
a)最大で25個のアミノ酸修飾、例えば、20個、例えば、最大で15個、14個、13個、12個、もしくは11個のアミノ酸修飾、例えば、10個、9個、8個、7個、6個、5個、4個、3個、2個、もしくは1個のアミノ酸修飾、例えば、欠失もしくは挿入、好ましくは、置換、例えば、保存的置換、または
b)SEQ ID NO:49またはSEQ ID NO:105それぞれと少なくとも80%の同一性、例えば、少なくとも85%の同一性もしくは90%の同一性もしくは95%の同一性、例えば、96%の同一性もしくは97%の同一性もしくは98%の同一性もしくは99%の同一性
のいずれかを有する、変異体
を含む。
a)最大で25個のアミノ酸修飾、例えば、20個、例えば、最大で15個、14個、13個、12個、もしくは11個のアミノ酸修飾、例えば、10個、9個、8個、7個、6個、5個、4個、3個、2個、もしくは1個のアミノ酸修飾、例えば、欠失もしくは挿入、好ましくは、置換、例えば、保存的置換、または
b)SEQ ID NO:53またはSEQ ID NO:109それぞれと少なくとも80%の同一性、例えば、少なくとも85%の同一性もしくは90%の同一性もしくは95%の同一性、例えば、96%の同一性もしくは97%の同一性もしくは98%の同一性もしくは99%の同一性
のいずれかを有する、変異体
を含む。
i)一価抗体の軽鎖をコードする核酸構築物を準備する工程であって、前記構築物は、選択された抗原特異的TF抗体のVL領域をコードするヌクレオチド配列、およびIgの定常CL領域をコードするヌクレオチド配列を含み、前記選択された抗原特異的抗体のVL領域をコードするヌクレオチド配列および前記IgのCL領域をコードするヌクレオチド配列は一緒に機能的に連結され、IgG1サブタイプの場合、ポリクローナルヒトIgGの存在下で、または動物もしくはヒトに投与された時に、CL領域の同一のアミノ酸配列を含む他のペプチドとジスルフィド結合または共有結合を形成することができるアミノ酸をCL領域が含有しないように、CL領域をコードするヌクレオチド配列は改変されている、工程;
ii)前記一価抗体の重鎖をコードする核酸構築物を準備する工程であって、前記構築物は、選択された抗原特異的抗体のVH領域をコードするヌクレオチド配列およびヒトIgの定常CH領域をコードするヌクレオチド配列を含み、ヒンジ領域に対応する領域、およびIgサブタイプにより必要とされる場合には、CH領域の他の領域、例えば、CH3領域が、ポリクローナルヒトIgGの存在下で、または動物もしくはヒトに投与された時に、ヒトIgのCH領域の同一のアミノ酸配列を含む他のペプチドとのジスルフィド結合、または共有結合もしくは安定した非共有結合による重鎖間結合の形成に関与するアミノ酸残基を含まないように、CH領域をコードするヌクレオチド配列は修飾されており、前記選択された抗原特異的抗体のVH領域をコードするヌクレオチド配列および前記IgのCH領域をコードするヌクレオチド配列は一緒に機能的に連結されている、工程;
iii)前記一価抗体を産生するための細胞発現系を準備する工程;
iv)(iii)の細胞発現系の細胞において、(i)および(ii)の核酸構築物を同時発現させることによって、前記一価抗体を産生する工程
を含む方法によって抗TF抗体が構築される、一価抗体である。
(i)本明細書に記載の本発明の抗体の可変領域または前記領域の抗原結合部分、ならびに
(ii)ヒンジ領域に対応する領域および、免疫グロブリンがIgG4サブタイプでない場合は、CH領域の他の領域、例えば、CH3領域が、ポリクローナルヒトIgGの存在下で、同一のCH領域とジスルフィド結合を形成することができるアミノ酸残基、または同一のCH領域と他の共有結合もしくは安定した非共有結合による重鎖間結合をすることができるアミノ酸残基を含まないように改変されている、免疫グロブリンのCH領域、またはCH2領域およびCH3領域を含むその断片
を含む、一価抗体である。
a)本明細書において前述された本発明のハイブリドーマまたは宿主細胞を培養する工程、および
b)培地から本発明の抗体を精製する工程を含む方法に関する。
-本明細書において定義される抗TF抗体または本明細書において定義される二重特異性分子、および
-薬学的に許容される担体
を含む、薬学的組成物に関する。
●膵臓癌を治療するためには、抗TF抗体と、代謝拮抗剤、例えば、5-フルオロウラシルおよび/またはゲムシタビンとの併用、可能性があれば、90Y-hPAM4、ARC-100、ARQ-197、AZD-6244、バルドキソロン(bardoxolone)メチル、シクスツムマブ(cixutumumab)、(IMC-A12)、フォリチキソリン(folitixorin)カルシウム、GVAX、イピリムマブ、KRX-0601、メルバロン、MGCD-0103、MORAb-009、PX-12、Rh-Apo2L、TLN-4601、トラベデルセン(trabedersen)、ボロシキシマブ(volociximab)(M200)、WX-671、ペメトレキセド、ルビテカン(rubitecan)、イクサベピロン、OCX-0191Vion、216586-46-8、ラパチニブ、マツズマブ、イマチニブ、ソラフィニブ(sorafinib)、トラスツズマブ、エキサベピロン(exabepilone)、エルロチニブ、アバスチン、およびセツキシマブより選択される1種類または複数の種類の化合物との併用。
●乳癌を治療するためには、抗TF抗体と、代謝拮抗物質、アントラサイクリン、タキサン、アルキル化剤、エポシロン、抗ホルモン(フェマーラ(femar)、タモキシフェンなど)、ErbB2(Her2/neu)阻害剤(例えば、ハーセプチンおよび類似の薬剤)、CAF/FAC(シクロホスファミド(cyclofosfamide)、ドキソルビシン(doxorubicine)、5FU)、AC(cyclo、doxo)、CMF(cyclo、メトトレキセート、5FU)、ドセタキセル+カペシタビン、GT(パクリタキセル、ゲムシタビン)、FEC(cyclo、epi、5FU)とハーセプチン(herceptine)との併用:パクリタキセル+/-カルボプラチン、ビノレルビン、ドセタキセル、CTとラパチニブとの併用;カペシタビンより選択される1種類または複数の種類の化合物との併用。
●膀胱を治療するためには、抗TF抗体と、代謝拮抗物質(ゲムシタビン、アリムタ、メトトレキセート)、白金類似体(シスプラチン、カルボプラチン)、EGFr阻害剤(例えば、セツキシマブまたはザルツムマブ)、VEGF阻害剤(例えば、Avastin)、ドキソルビシン、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ゲフィチニブ、トラスツズマブ、有糸分裂阻害剤、例えば、タキサン、例えば、パクリタキセル、およびビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチンより選択される1種類または複数の種類の化合物との併用。
●前立腺癌を治療するためには、抗TF抗体と、ホルモン/抗ホルモン療法;例えば、抗アンドロゲン、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)アゴニスト、および化学療法剤、例えば、タキサン、ミトキサントロン、エストラムスチン、5FU、ビンブラスチン、イクサベピロンより選択される1種類または複数の種類の化合物との併用。
●卵巣癌を治療するためには、抗TF抗体と、有糸分裂阻害剤、例えば、タキサンおよびビンカアルカロイド、カエリクス(caelyx)、トポテカンより選択される1種類または複数の種類の化合物との併用。
本発明の抗TF抗体は診断目的でも使用することができる。従って、さらなる局面において、本発明は、本明細書において定義された抗TF抗体を含む診断用組成物に関する。
-試料と、本発明の抗TF抗体または本発明の二重特異性分子とを、抗体とTFとの複合体が形成する条件下で接触させる工程;および
-複合体が形成したかどうか分析する工程
を含む方法に関する。
-本発明の抗TF抗体または本発明の二重特異性分子;および
-キットを使用するための説明書
を含む、試料中のTF抗原またはTF発現細胞の存在を検出するためのキットに関する。
組織因子(TF)の発現構築物
HEK細胞、NS0細胞、またはCHO細胞においてTFまたはその細胞外ドメインを発現させるために、完全にコドン最適化された構築物を作製した。これらの構築物によってコードされるタンパク質は、TFについてのGenBankアクセッションNP_001984と同一である。この構築物は、クローニングに適した制限部位および最適Kozak配列(Kozak, 1987)を含んだ。この構築物を、哺乳動物発現ベクターpEE13.4(Lonza Biologies)(Bebbington, Renner et al. 1992)にクローニングして、pEE13.4TFを得た。PCRを用いて、6個のHis残基を含むC末端Hisタグを付加して、合成構築物からTF細胞外ドメイン(ECD)(アミノ酸1-251)をコードする部分(TFECDHis)を増幅した。この構築物をpEE13.4にクローニングし、構築物が正しいことを確認するために全配列決定した。
HEK-293F細胞における一過的発現
Freestyle(商標)293-F(懸濁増殖およびFreestyle合成培地に順応させたHEK-293サブクローン)細胞(HEK-293F)をInvitrogenから入手し、293fectin(Invitrogen)を使用し、製造業者の説明書に従って、適切なプラスミドDNAでトランスフェクトした。抗体発現の場合には、実施例10に記載されているように、適切な重鎖ベクターおよび軽鎖ベクターを同時発現させた。
NS0細胞における準安定発現
pEE13.4TFをNS0細胞において安定にトランスフェクトし、グルタミンの非存在下および7.5μMのメチルスルホキシミン(methylsulphoximine)(MSX)の存在下での増殖に関して、安定クローンを選択した。選択圧を維持しながら、1プールのクローンを懸濁培養で増殖させた。FACS分析によって、複数のプールをTF発現について試験し、さらなる使用のために確保した。
CHO細胞における安定発現
pEE13.4TFをCHO-K1SV(Lonza Biologics)細胞において安定にトランスフェクトし、グルタミンの非存在下でおよび50μM MSXの存在下での増殖に関して、安定クローンを選択した。シングルクローンをつつき、増殖させ、下記のようにFACS分析によってTF発現について試験した。高発現クローンを選択し、さらなる使用のために確保した。
Hisタグ化TFの精製
HEK-293F細胞においてTFECDhisを発現させた。TFECDHisの中のhisタグを用いると、固定化金属アフィニティクロマトグラフィーにより精製を行うことができる。このプロセスでは、クロマトグラフィー樹脂上に固定されたキレート剤にCo2+カチオンが充填されている。TFECDHisを含有する上清を、バッチ形式(すなわち、溶液中)で樹脂とインキュベートする。Hisタグ化タンパク質は樹脂ビーズに強く結合するのに対して、培養上清中に存在する他のタンパク質は強く結合しない。インキュベーション後に、ビーズを上清から回収し、カラムに詰める。弱く結合しているタンパク質を除去するために、カラムを洗浄する。次いで、HisとCo2+の結合と競合するイミダゾールを含有する緩衝液を用いて、強く結合しているTFECDHisタンパク質を溶出する。脱塩カラムでの緩衝液交換によって、タンパク質から溶出剤を除去する。
トランスジェニックマウスの免疫手順
HuMabマウスを、2週間毎に、5x106個の準安定トランスフェクトNS0-TF細胞または20μgのTFECDHisタンパク質を交互に用いて免疫した。全部で8回の免疫、4回は腹腔内(IP)免疫、4回は尾のつけ根での皮下(SC)免疫を行った。細胞による1回目の免疫は、完全フロイントアジュバント(CFA; Difco Laboratories, Detroit, MI, USA)に溶解して行った。他の全ての免疫については、細胞をPBSに溶解してIP注射し、TFECDHisを、不完全フロイントアジュバント(IFA; Difco Laboratories, Detroit, MI, USA)を用いてSC注射した。血清力価が十分であると分かった時に(実施例7に記載されているように、少なくとも2回の連続した隔週スクリーニング事象での抗原特異的スクリーニングアッセイにおいて、1/50以下の血清希釈が陽性であると分かった時に)、融合の4日前および3日前に、10μgのTFECDHisタンパク質を溶解したPBS 100μlを用いて、静脈内(IV)に2回、マウスをさらに追加免疫した。細胞による1回目の免疫はCFAに溶解して行い、他の全ての(7回の)免疫については、細胞をPBSに溶解してIP注射した。血清力価が十分であると分かった時に、融合の4日前および3日前に、1x106個の一過的準安定トランスフェクトNS0-TF細胞を溶解したPBS 100μlを用いて、IVに2回、マウスをさらに追加免疫した。
均一抗原特異的スクリーニングアッセイ
抗TF抗体が免疫マウスの血清中またはHuMab(ヒトモノクローナル抗体)ハイブリドーマもしくはトランスフェクトーマの培養上清中に存在するかどうかを、蛍光微量アッセイ技術(FMAT; Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)を用いた、均一抗原特異的スクリーニングアッセイ(4クワドラント(four quadrant))によって確かめた。
HuMabハイブリドーマの作製
(前記のように規定した)十分な抗原特異的力価が生じたHuMabマウスを安楽死させ、脾臓、ならびに腹大動脈および大静脈に隣接するリンパ節を集めた。脾細胞およびリンパ節細胞とマウス骨髄腫細胞株との融合は、CEEF 50 Electrofusion System(Cyto Pulse Sciences, Glen Burnie, MD, USA)を使用し、本質的に製造業者の説明書に従って電気融合によって行った。得られたHuMabハイブリドーマの選択および培養は、標準的なプロトコール(例えば、Coligan J. E., Bierer, B. E., Margulies, D. H., Shevach, E. M. and Strober, W., eds. Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, Inc., 2006に記載)に基づいて行った。
精製された抗体の質量分析
6ウェルまたはHyperflaskステージからの抗体含有上清0.8mlの少量のアリコートを、Sciclone ALH 3000ワークステーション(Caliper Lifesciences, Hopkinton, USA)に搭載されているプロテインG樹脂(PhyNexus Inc., San Jose, USA)を含むPhyTipカラムを用いて精製した。PhyTtipカラムは製造業者の説明書に従って使用したが、緩衝液は、結合用緩衝液PBS(B.Braun, Medical B. V., Oss, Netherlands)および溶出用緩衝液0.1Mグリシン-HCl pH2.7(Fluka Riedel-de Haen, Buchs, Germany)と交換した。精製後に、試料を2M Tris-HCl pH9.0(Sigma-Aldrich, Zwijndrecht, Netherlands)で中和した。または、場合によっては、プロテインAアフィニティカラムクロマトグラフィーを用いて、さらに大量の培養上清を精製した。
抗TF HuMab可変ドメインの配列分析および発現ベクターへのクローニング
5x106個のハイブリドーマ細胞から抗TF HuMabの総RNAを調製し、SMART RACE cDNA Amplificationキット(Clontech)を使用し、製造業者の説明書に従って、100ngの総RNAから、5'-RACE-Complementary DNA(cDNA)を調製した。VH(重鎖可変領域)コード領域およびVL(軽鎖可変領域)コード領域をPCR増幅し、Zero Blunt PCRクローニングキット(Invitrogen)を用いて、pCR-BluntII-TOPOベクター(Invitrogen)にクローニングした。それぞれのHuMabについて、16個のVLクローンおよび8個のVHクローンを配列決定した。
抗体の精製
培養上清を0.2μmデッドエンドフィルターで濾過し、5mlプロテインAカラム(rProtein A FF, Amersham Bioscience)にロードし、0.1Mクエン酸-NaOH、pH3を用いて溶出した。すぐに、溶出液を2M Tris-HCl、pH9で中和し、12.6mM NaH2PO4、140mM NaCl、pH7.4(B.Braun)に対して一晩、透析した。透析後、試料を0.2μmデッドエンドフィルターで濾過滅菌した。SDS-PAGEによって純度を求め、比濁分析および280nmでの吸光度によって、濃度を測定した。精製された抗体を分注し、-80℃で保管した。精製された抗体アリコートを解凍したら、4℃に保った。実施例9に記載されているようにハイブリドーマによって発現された抗体重鎖および軽鎖の分子量を特定するために、質量分析を行った。
サンドイッチ-ELISAを用いた抗体交差競合研究
ELISAプレートウェルを、PBSで希釈した抗TF HuMab(0.5μg/mlまたは2μg/ml、100μL/ウェル)でそれぞれ、+4℃で一晩コーティングした。ELISAウェルをPBSで洗浄し、2%(v/v)ニワトリ血清(Gibco, Paisley, Scotland)を溶解したPBSを用いて室温で1時間ブロックし、PBSで再洗浄した。その後に、50μLの抗TF HuMab(10μg/mL)を添加した後に、50μLのTFECDHis(0.5μg/mlまたは1μg/ml)(Genmabで作製;実施例5)を添加し、(振盪しながら)RTで1時間インキュベートした。プレートをPBST(PBS+0.05%tween)で3回洗浄し、1:2000で希釈した抗hisビオチンBAM050とRTで1時間(振盪しながら)インキュベートした。プレートを洗浄し、ストレプトアビジン-ポリ-HRP(Sanquin, Amsterdam, The Netherlands)とRTで20分間インキュベートし、再洗浄した。さらに、反応物を、ABTS(Roche Diagnostics)を用いて、RT、暗所で発色させ、15分後に2%(w/v)シュウ酸を添加して止め、405nmでの吸光度を測定した。
白色の囲みは結合において競合が無いことを示し、薄灰色の囲みは結合において部分的な競合があることを示し、濃灰色の囲みはTFECDHisとの結合において競合があることを示す。
ELISAにおける抗TF HuMabとTF細胞外ドメインとの結合
得られた抗TF HuMabの特異性をELISAによって評価した。ELISAプレート(Microlon; Greiner Bio-One)を+4℃で一晩、0.5μg/mLのTFECDHisを含むPBS、pH7.4でコーティングした。コーティングされたELISAプレートを空にし、2%(v/v)ニワトリ血清(Gibco, Paisley, Scotland)を含むPBSを用いて室温で1時間ブロックし、0.05%Tween 20(PBST)を含有するPBSで洗浄した。その後に、HuMabをPBSTC(2%(v/v)ニワトリ血清および0.05%(v/v)Tween-20を添加したPBS)で連続希釈し、振盪条件(300rpm)下で、RTで1時間インキュベートした。結合したHuMabは、PBSTCで1:5,000に希釈したHRP結合体化ヤギ抗ヒトIgG抗体(Jackson ImmunoResearch)を用いて検出した。これらは、RTで1時間、振盪条件下(300rpm)インキュベートした。さらに、反応物を、ABTS(Roche Diagnostics)を用いて、RT、暗所で発色させ、15〜30分後に2%(w/v)シュウ酸を添加して止め、405nmでの吸光度を測定した。HuMab-KLH (KLH(キーホールリンペットヘモシアニン)に対するヒトモノクローナル抗体)を負の対照として使用した。マウス抗ヒトTF(ERL)を正の対照として使用した(結合体としてのHRP標識抗マウスIgG)。非線形回帰(可変傾き(variable slope)を伴うシグモイド型用量反応)を使用し、GraphPad Prism V4.03ソフトウェアを用いて、結合曲線を分析した。
抗TF HuMabと膜結合型TFとの結合
抗TF HuMabと膜結合型TFとの結合を、TFでトランスフェクトされたCHO細胞またはTF発現腫瘍細胞株MDA-MB-231、(ルシフェラーゼでトランスフェクトされた)A431、およびBx-PC3を用いたFACS分析によって確かめた。細胞をPBS(2x106細胞/ml)に再懸濁し、96ウェルV底プレート(50μl/ウェル)に入れた。FACS緩衝液(0.1%BSAおよび0.02%アジ化ナトリウムを添加したPBS)で連続希釈したHuMab 50μlを細胞に添加し、氷上で30分間インキュベートした。FACS緩衝液で3回洗浄した後に、FACS緩衝液で1:100に希釈したフィコエリトリン(PE)結合体化ヤギ抗ヒトIgGFc(Jackson ImmunoResearch)50μlを添加した。氷上で30分間(暗所)の後に、細胞を3回洗浄し、HuMabとの特異的結合を、FACSCalibur(BD Biosciences)によってフローサイトメトリーで検出した。HuMab-KLHは負の対照として使用した。マウス抗TFに続くPE結合体化抗マウスIgGFcを正の対照として使用した。非線形回帰(可変傾きを伴うシグモイド型用量反応)を使用し、GraphPad Prism V4.03ソフトウェア(GraphPad Software, San Diego, CA, USA)を用いて、結合曲線を分析した。
EC50値はnMで表した。MDA-MB-231、BxPC3、およびA431細胞については、30μg/mL抗体での最大MFI。S1015-TFについては、7.5μg/mL抗体での最大MFI。
FVIIaとTFとの結合の阻害
TF-HuMabによるFVIIaとTFECDHisとの結合の阻害をELISAによって測定した。ELISAプレートをTFECDHis(0.5μg/mL、100μL/ウェル)で一晩コーティングした。プレートを空にし、2%(v/v)ニワトリ血清を含むPBSを用いてブロックし(1時間、RT)、再度、空にした。TF-HuMabまたはHuMab-KLH(負の対照)の4倍連続希釈液をウェルに添加した後に、EC50濃度(100nM)でFVIIaを添加し、プレートを、(300rpmで振盪しながら)RTで1時間インキュベートした。プレートを洗浄し、前記のようにウサギ抗FVIIa(2.5μg/mL;Abcam)とインキュベートした。プレートを洗浄し、ブタ抗ウサギIgG-HRP抗体(1:2,500;DAKO)とインキュベートした。洗浄後、基質としてABTSを用いて、免疫複合体を視覚化した。2%v/vシュウ酸を添加して反応を止めた後に、ELISAリーダーを用いて405nmでの光学密度を測定した。GraphPad prism(非線形回帰分析)を用いて、50%阻害(IC50)を得るのに必要な抗体濃度を計算した。
FVIIa誘導性ERKリン酸化の阻害
凝固因子VIIa(FVIIa)がTFに結合すると、マイトジェン活性化キナーゼ(p42およびp44 MAPKまたはERK1およびERK2)のリン酸化が誘発される。類表皮癌細胞株A431は高レベルのTFを発現し、FVIIaによる刺激後10分以内に、最適な(3〜5倍の)ERKリン酸化(ERK-P)が誘導され、AlphaScreen Surefire ERKアッセイ(Perkin Elmer)によって測定される。
FVIIa誘導性IL-8放出の阻害
FVIIa誘導性IL-8放出をTF特異的HuMabが阻害する能力を、MDA-MB-231細胞を用いて試験した。細胞を96ウェルプレート(60,000個細胞/ウェル)に播種し、CS、ピルビン酸ナトリウム、l-グルタミン、MEM NEAA、およびペニシリン/ストレプトマイシンを含有するDMEM中で培養した(O/N、37℃、5%CO2)。組織培地を除去し、細胞を無血清高カルシウム培地(ペニシリン/ストレプトマイシンを含有するDMEM)で2回洗浄し、この培地中で、さらに105分間培養した。抗体の連続希釈液を添加し、細胞を15分間培養した。FVIIa(Novo Nordisk;最終濃度10nM)を添加し、細胞を5時間培養した。上清を除去し、遠心分離した(300xg、RT)。上清中のIL-8濃度は、IL-8 ELISAキットを使用し、製造業者のプロトコール(Sanquin)に従って測定した。
FXa生成の阻害
TF特異的HuMabがFXa生成を阻害する能力は、比色(colometric)FXa特異的基質を用いて、TF/FVIIa複合体によるFXからFXaへの変換を測定するアッセイにおいて試験した。TF(Innovin)を、TF特異的HuMabの連続希釈液、正の対照(マウス抗TF)、または負の対照(HuMab-KLH)(全て3mM CaCl2を含有するHepes緩衝液で希釈した)と共に平底96ウェルプレートに添加した。プレートをRTで30分間インキュベートし、FVIIa(最終濃度1nM)およびFX(ERL;最終濃度200nM)を添加した。プレートを37℃で30分間インキュベートした。各ウェルから50μlを、(余熱済み、37℃)停止緩衝液(5mM EDTAを含むHepes緩衝液)100mlを含む96ウェルプレートに移した。FXa特異的基質Chromogenix-2765(Instrumation Laboratory Company)を添加し、プレートを37℃で60分間インキュベートした。37℃でのOD405nmを測定した。
血液凝固の阻害
TF-HuMabによる血液凝固の阻害は、TFにより誘導される凝固時間を求めるアッセイにおいて測定した。17μlの100mM CaCl2 (最終濃度17mM)、10μlの1:100インノビン(innovin)(最終濃度1:1000)、23μlの1xHEPES緩衝液、および50μlの連続希釈抗体の混合物を96ウェルプレートに入れて調製した。50μlのプールしたヒト血漿をImmulon2Bプレート(Thermo Electron)のウェルに添加した。50μlの調製済み抗体混合物をImmulon 2Bプレートに添加し、405nmでの凝固発生を、キネティックプレートリーダーを用いて、25分間、15秒毎に測定した。時間内の光学密度の増加をプロットし、凝固時間(t1/2)を計算した。凝固時間を抗体濃度に対してプロットした。これから、非線形回帰分析によって、GraphPad Prismを用いて、抗体により誘導される凝固阻害のIC50を計算した。
抗体依存性細胞媒介性細胞傷害
標的細胞の調製:
TF発現標的細胞(5x106個のBx-PC3細胞、MDA-MB-231細胞、またはA431細胞)を収集し、洗浄し(PBS、1500rpm、5分で2回)、Cosmic Calf Serum、ピルビン酸ナトリウム、L-グルタミン、MEM NEAA、およびペニシリン/ストレプトマイシンを添加したRPMI1640培地1mlに入れて集め、これに、100μCi51Cr(クロム-51; Amersham Biosciences Europe GmbH, Roosendaal, The Netherlands)を添加した。混合物を振盪水浴中で37℃で1時間インキュベートした。細胞を洗浄した後に(PBS、1500rpm、5分で2回)、培地に再懸濁した。生細胞をトリパンブルー排除によって計数した。生細胞の濃度を1x105細胞/mlにした。
末梢血単核球(PBMC)を、新鮮バフィーコート(Sanquin, Amsterdam, The Netherlands)から、標準的なFicoll密度遠心分離を使用し、製造業者の説明書(リンパ球分離培地; Lonza, Verviers, France)に従って単離した。細胞を培地に再懸濁した後、細胞をトリパンブルー排除によって計数し、細胞の濃度を1x107細胞/mlにした。
50μlの51Cr標識標的細胞をマイクロタイターウェルに移し、50μlの連続希釈抗体を添加し、培地で希釈した。細胞をインキュベートし(RT、15分)、50μlのエフェクター細胞を添加して、100:1のエフェクター:標的比にした。最大溶解レベルを求めるために、エフェクター細胞の代わりに、100μlの5%Triton-X100を添加した。自発性溶解レベルを求めるために、100μlの培地を添加した。抗体非依存性溶解レベルを求めるために、50μlのエフェクター細胞および50μlの培地を添加した。その後に、細胞をO/N、37℃、5%CO2でインキュベートした。細胞をスピンダウンした後に(1200rpm、3分)、75μlの上清をミクロンチューブに移した。放出された51Crをガンマカウンターで計数し、抗体を介した溶解のパーセントを、以下の通りに計算した。
((cpm試料-cpm抗体非依存性溶解)/(cpm最大溶解-cpm自発性溶解))x100%
式中、cpmはカウント毎分である。
補体沈着
TF-HuMabとインキュベートされた標的細胞への補体断片C3cおよびC4cの沈着をFACS分析によって測定した。TF発現標的細胞(Bx-PC3またはMDA-MB-231細胞)を、96ウェル丸底プレート(1x10e5細胞/ウェル)に入れて、1%BSAを含有するRPMI中でプレートした。抗体(30μg/mL)を添加し、細胞をRTで15分間インキュベートした。25μlのプールしたヒト血清を補体源として添加し、熱失活ヒト血清を用いて自発性補体結合を求めた。細胞を37℃で45分間インキュベートした。細胞を1回洗浄し、FACS緩衝液に溶解した抗ヒトC3c FITCまたは抗ヒトC4c FITC(DAKO)とインキュベートし、氷上で30分間インキュベートした。試料を、FACS Cantoを用いて分析した。
アビディティ/親和性の研究
親和性の決定:
抗体とTFとの結合を、表面プラズモン共鳴によってBIAcore 3000(GE Healthcare)において分析した。TFECDHisを分析に使用した。製造業者により推奨される手順に従って、HuMab抗体(500共鳴単位)をCM-5センサーチップ上に固定した。簡単に述べると、EDCおよびNHSによる表面活性化後に、pHが4.0〜5.5の10mM酢酸ナトリウム中で、活性化CM-5表面上にHuMab抗体を5μl/minで注入した後に、非活性化のために1Mエタノールアミンを注入した。HBS-EP緩衝液に溶解したTFECDHisの濃度シリーズを、固定化抗体上に30μl/minの流速で180秒間、注入した。HuMab表面の再生は、10mMグリシン-HCl pH2.0または10mM酢酸ナトリウムpH3.0を注入することで行った。動力学分析は、ダブルレファレンスサブトラクション(double reference subtraction)およびモデル1:1(ラングミュア)結合分析を用いて行った。
TF(TFECDHis)とTF特異的HuMabとの結合は本質的に前記のように確かめた。TFECDHisをCM-5センサーチップ上に固定化し(300共鳴単位)、Humab抗体の濃度シリーズを動力学分析に使用した。動力学分析は、ダブルレファレンスサブトラクションおよびモデル1:1(ラングミュア)結合分析を用いて行った。
正常ヒト組織および膵臓腫瘍との結合の免疫組織化学分析
TF-HuMabと、TFを発現することが知られている様々なヒト組織(結腸、心臓、腎臓、皮膚、肺、および脳)との結合を免疫組織化学(IHC)によって確かめた。
凍結組織切片を切断し(4〜6μmの厚さ)、アセトンで固定した。内因性組織ペルオキシダーゼ(PO)をブロックし、後で適用される抗体と内因性Fc受容体との非特異的結合を阻止するために、組織スライドを正常ヒト血清とプレインキュベートした。ヒトTFに対するマウスAb(および負の対照マウスAb)を最適希釈で組織に適用し、その後に、Powervision-PO(ヤギ抗マウス/-ウサギIgG)-POを用いて検出した。TF特異的HuMabをFab'ヤギ抗ヒトIgG(Fc)-FITCと共役させ、その後に、予め決められていた最適希釈を含む3種類の希釈で凍結組織スライドに適用した。その後に、HuMab-Fab-FITC複合体を、ウサギ抗FITCおよびPowervision-POによって検出した。PO活性は、AECを基質として用いて視覚化し、核は、ヘマトキシリンを用いて視覚化した。染色は明視野顕微鏡によって分析した。
FFPE組織生検材料を4μmで切断し、脱パラフィンし、内因性組織ペルオキシダーゼについてブロックし、抗原賦活化(pH6、クエン酸塩緩衝液)に供した。マウス-Abとのインキュベーションの前に、内因性Fc受容体との非特異的結合を阻止するために、組織スライドを正常ヒト血清中でプレインキュベートした。ヒトTFに対するマウスAb(および負の対照マウスAb)を最適希釈で組織スライドに適用し、その後に、Powervision-PO(ヤギ抗マウス/-ウサギIgG)-POを用いて検出した。PO活性は、AECを基質として用いて視覚化し、核は、ヘマトキシリンを用いて視覚化した。染色は明視野顕微鏡によって分析した。
SCIDマウスの乳房脂肪パッドにおける確立したMDA-MB-231腫瘍異種移植片の治療
TF-HuMabのインビボ効力を、SCIDマウスの確立した同所MDA-MB-231異種移植片腫瘍において確かめた。2x106腫瘍細胞を含むPBSを、雌SCIDマウスの2番目の乳房脂肪パッドにs.c.注射した後に、腫瘍サイズが測定可能になった時から、TF-HuMabまたは対照mAb(HuMab-KLH)を用いて治療した。抗体は、21日目(260μg/マウス)、28日目(130μg/マウス)、および42日目(130μg/マウス)に注射した。腫瘍量は少なくとも2x/週で求めた。体積(mm3)は、カリパス(PLEXX)測定値から0.52x(長さ)x(幅)2として計算した。
カニクイザルにおけるTF特異的HuMabの試験的反復投薬
TF特異的HuMabが凝固カスケードを妨害する能力、従って、曝露された動物における出血リスクを潜在的に上げる能力の評価を含む、TF特異的HuMabの毒物学的特性に関する初期情報を得るために、カニクイザルにおいて試験的反復投薬研究を行った。
-研究の1日目:0mg/kg(ビヒクルのみ)
-8日目:1mg/kg;1mL/分
-15日目:10mg/kg;1mL/分
-22日目:100mg/kg;1mL/分
-臨床観察:歯肉、眼からの出血の徴候を、毎日、確かめた。
-機能性出血時間および失血:1日目、8日目、15日目、および22日目(投薬の1時間後、24時間後、および120時間後)に、ならびに2つの試験前時点で、確かめた。
-血液/血液の痕跡/血餅:全組織のHE染色(最終的に屠殺した時に得た組織で確かめた)。
-尿、糞便、吐瀉物の中の血液:毎日/毎週、確かめた。
SCIDマウスにおけるBxPC3腫瘍異種移植片の予防処置および治療処置
SCIDマウスにおけるBxPC3細胞異種移植片の予防処置および治療処置におけるTF-HuMabのインビボ効力を確かめた。10x106個のBxPC3腫瘍細胞を含むPBSを雌SCIDマウスにs.c.注射した後に、TF-HuMabまたは対照mAb(HuMab-KLH)によって治療した。予防処置には、腫瘍誘導の1時間後に、抗体(400μg/マウス)をi.p.注射した。治療処置には、腫瘍誘導後の8日目に、抗体注射(300μg/マウス)を開始し、その後に、毎週、抗体注射(150μg/マウス)を行った。腫瘍量は少なくとも2x/週で求めた。体積(mm3)は、カリパス(PLEXX)測定値から0.52x(長さ)x(幅) 2として計算した。
抗TF HuMabの結合に重要なドメインを決定するための、マウスTFとヒトTFとの間のDNAシャフリング
抗TF HuMabとヒトTFとの結合に重要なドメインを決定するために、ヒトTFおよびマウスTFとの間でDNAシャフリングを行った。シャッフル構築物は、ヒトTFをコードするDNAから、ヒトドメインとマウスドメインを交換することによって、およびマウスTFをコードするDNAから、マウスドメインとヒトドメインを交換することによって調製した。ヒトTFの中のドメインが抗TF HuMabとの結合に重要であれば、このドメインとマウスドメインが交換されると、結合は失われる。ヒトTFおよびマウスTFはタンパク質レベルで57%相同である。図17Aおよび17Bは、マウスTFドメインを含有するヒトTFの構築物(TFhs、TFmmドメインを含む)、およびヒトTFドメインを含むマウスTFの構築物を示す。HEK293F細胞を、構築物またはベクター(pcDNA3.3SP;モック)のみで一過的にトランスフェクトした。FACS分析は、本質的に前記のように、30μg/mLの精製された親材料を用いて行った。HuMab-KLHは対照Abとして使用した。
ELISAによって確かめた、抗TF HuMabのFab断片とTF細胞外ドメインとの結合、およびFACSによって確かめた、抗TF HuMabのFab断片とBxPC3細胞上の細胞TFとの結合
抗TF HuMabのFab断片とTFとの結合を、ELISA(コーティングされたTF細胞外ドメイン)およびFACS(BxPC3細胞上のTF)によって測定した。ELISAは本質的に前記のように行った。結合したFab断片は、HRP結合体化ロバ抗ヒトH+Lを用いて検出した。FACS分析は本質的に前記のように行った。FITC結合体化ヤギ抗ヒトIgG(H+L)(Jackson)を用いて、結合したリード候補を検出した。蛍光はFACSCantoIIによって測定した。結合曲線は、前記のように、GraphPad Prism 5ソフトウェアを用いて分析した。
EC50値はμg/mLで示した。
na-検出できなかった。
抗TF HuMabと、異なるレベルのTFを発現する細胞株との結合
抗TF HuMabと、異なるレベルのTFを発現する細胞株上の膜結合型TFとの結合を、FACS分析によって、本質的に前記のように確かめた。正の対照として、マウス抗TF抗体の後にPE結合体化抗マウスIgGFcを使用した。蛍光はFACSCantoIIによって測定した。結合曲線は本質的に前記のように、GraphPad Prism 5ソフトウェアを用いて分析した。細胞株上のTF分子の量は、Qifiキット(Dako, Glostrup, Denmark)によって、製造業者の説明書に従って確かめた。SW480細胞は、細胞1個あたり約20,000個のTF分子を発現し、SK-OV-3細胞は、細胞1個あたり約60,000個の分子を発現し、AsPC-1細胞は、細胞1個あたり約175,000個の分子を発現し、MDA-MB-231細胞は、細胞1個あたり約900,000個の分子を発現すると確かめられた。
Claims (88)
- ヒト組織因子に結合するヒト抗体。
- 実施例13のアッセイに記載されているように確かめられた時に、3nM以下、例えば、0.50nM以下、例えば、0.35nM以下、例えば、0.20nM以下、例えば、0.1nM以下の見かけの親和性(EC50)で、組織因子の細胞外ドメインに結合する、請求項1記載の抗体。
- 実施例14のアッセイに記載されているように確かめられた時に、好ましくは、10nM以下、例えば、8nM以下、例えば、5nM以下、例えば、2nM以下、例えば、1nM以下、例えば、0.5nM以下、例えば、0.3nM以下の見かけの親和性(EC50)で、組織因子を発現する哺乳動物細胞、例えば、組織因子をコードする構築物でトランスフェクトされたA431細胞に結合する、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
- 実施例20のアッセイに記載されているように確かめられた時に、好ましくは、2nM以下、例えば、1nM以下、例えば、0.7nM以下、または0.3nM以下、例えば、0.2nM以下、または0.1nM以下、または0.05nM以下のEC50値で、A431細胞において抗体依存性細胞傷害を誘導することができる、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
- 実施例24に記載の方法によって確かめられた時に、確立したMDA-MB-231腫瘍の成長の阻害において有効である、および/または実施例26に記載の方法によって確かめられた時に、確立したBxPC3腫瘍の成長の阻害において有効である、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
- 実施例19のアッセイに記載されているように確かめられた時に、組織因子によって誘導される血液凝固を、好ましくは、10nM未満、例えば、5nM未満、例えば、2nM未満、例えば、1nM未満の中央値阻害濃度で阻害する、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
- 実施例15のアッセイに記載されているように確かめられた時に、FVIIaと組織因子との結合を、好ましくは、80%超、例えば、90%超の阻害の最大阻害値で阻害する、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
- 実施例17のアッセイに記載されているように確かめられた時に、MDA-MB-231細胞によるFVIIa誘導性IL-8放出を、好ましくは、40%超、例えば、50%超、例えば、60%超の阻害の最大阻害値で阻害する、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
- 実施例18のアッセイに記載されているように確かめられた時に、TF/FVIIa複合体によるFXからFXaへの変換を、好ましくは、50%未満、例えば、40%未満、例えば、1〜30%の範囲で阻害する、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
- SEQ ID NO:9の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:65の配列を含むVL領域とを含む抗体と、組織因子結合において競合する、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
- 組織因子との結合が、組織因子の位置45にあるアミノ酸W、位置46にあるアミノ酸K、または位置94にあるアミノ酸Yのいずれか1つに関与しない、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
- SEQ ID NO:37の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:93の配列を含むVL領域とを含む抗体と、組織因子結合において競合する、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
- 実施例16のアッセイに記載されているように確かめられた時に、FVIIa誘導性ERKリン酸化を、好ましくは、10nM未満、例えば、5nM未満、例えば、2nM未満の中央値阻害濃度で阻害する、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
- 実施例16のアッセイに記載されているように確かめられた時に、ERKリン酸化を、好ましくは、10nM未満、例えば、5nM未満、例えば、2nM未満の中央値阻害濃度で阻害し、実施例17のアッセイに記載のFVII誘導性IL-8放出を最大10%を超えて阻害しない、請求項1〜7および9〜13のいずれか一項記載の抗体。
- C3cおよびC4cの沈着を誘導することができる、好ましくは、実施例21において確かめられた時にC3cおよびC4cの沈着を誘導することができる、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
- 抗体のFab断片が、実施例28に記載されているようにELISAによって測定された時に、0.1μg/mLより低い、例えば、0.05μg/mLより低い、例えば、0.04μg/mLより低いEC50値で組織因子の細胞外ドメインに結合する、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
- 抗体のFab断片が、実施例28に記載されているようにELISAによって測定された時に、1.0μg/mLを上回るEC50で、組織因子の細胞外ドメインに結合する、請求項1〜15のいずれか一項記載の抗体。
- 抗体のFab断片が、実施例28に記載されているように、10μg/mLより低い、例えば、1μg/mLより低い、例えば、0.5μg/mLより低い、または0.2μg/mLより低いEC50値で組織因子の細胞外ドメインに結合する、請求項1〜15のいずれか一項記載の抗体。
- 実施例27に記載されているように、ヒト組織因子に結合し、マウス組織因子に結合せず、ヒトTFとの結合を、アミノ酸42-84以外はヒトTF配列を含有し、アミノ酸42-84がマウス配列で置換されているシャッフル構築物42-84mmとの結合と比較した時に弱い結合を示す、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
- 実施例27に記載されているように、ヒト組織因子に結合し、マウス組織因子に結合せず、ヒトTFとの結合を、アミノ酸85-122以外はヒトTF配列を含有し、アミノ酸85-122がマウス配列で置換されているシャッフル構築物85-122mmとの結合を比較した時に弱い結合を示す、請求項1〜18のいずれか一項記載の抗体。
- 実施例27に記載されているように、ヒト組織因子に結合し、マウス組織因子に結合せず、ヒトTFとの結合を、アミノ酸123-137以外はヒトTF配列を含有し、アミノ酸123-137がマウス配列で置換されているシャッフル構築物123-137mmとの結合と比較した時に弱い結合を示す、請求項1〜18のいずれか一項記載の抗体。
- 実施例27に記載されているように、ヒト組織因子に結合し、マウス組織因子に結合せず、ヒトTFとの結合を、アミノ酸185-225以外はヒトTF配列を含有し、アミノ酸185-225がマウス配列で置換されているシャッフル構築物185-225mmとの結合と比較した時に弱い結合を示す、請求項1〜18のいずれか一項記載の抗体。
- 実施例27に記載されているように、ヒト組織因子に結合し、マウス組織因子に結合せず、ヒトTFとの結合を、アミノ酸226-250以外はヒトTF配列を含有し、アミノ酸226-250がマウス配列で置換されているシャッフル構築物226-250mmとの結合と比較した時に弱い結合を示す、請求項1〜18のいずれか一項記載の抗体。
- ヒトTFと複数のシャッフル構築物との結合を比較した時に弱い結合を示す、例えば、
●請求項19において定義されたシャッフル構築物42-84mmおよび請求項20において定義されたシャッフル構築物85-122mmとの結合を比較した時に弱い結合を示す、または
●請求項21において定義されたシャッフル構築物123-137mm、および請求項22において定義されたシャッフル構築物185-225mm、および請求項23において定義されたシャッフル構築物226-250mmとの結合を比較した時に弱い結合を示す、
請求項19〜23のいずれか一項記載の抗体。 - -SEQ ID NO:9の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:65の配列を含むVL領域とを含む抗体と組織因子結合において競合する、
-SEQ ID NO:37の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:93の配列を含むVL領域とを含む抗体と、組織因子結合において競合しない、
前記請求項のいずれか一項記載の抗体。 - a)
-SEQ ID NO:12、
-SEQ ID NO:16、
-SEQ ID NO:20、
-SEQ ID NO:24、
-SEQ ID NO:28
に示した配列、または
b)該配列のいずれかの変異体、例えば、最大で1個、2個、3個、4個、または5個のアミノ酸修飾、好ましくは、置換、例えば、保存的置換を有する変異体
を有するVH CDR3領域を含む、請求項25記載の抗体。 - SEQ ID NO:12に示した配列またはその変異体を有するVH CDR3領域を含み、該変異体が、位置2、3、6、9、および11の1つまたは複数において修飾を含み、好ましくは、修飾が置換であり、より好ましくは、該置換が、
a)Rが位置2にある時の、RからKへの置換、
b)Sが位置3にある時の、SからAまたはTへの置換、
c)Gが位置6にある時の、GからTへの置換、
d)Lが位置9にある時の、LからFへの置換、および
e)Sが位置11にある時の、SからYへの置換
からなる群より選択される、請求項26記載の抗体。 - a)SEQ ID NO:10、11および12のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO:66、67および68のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、
b)SEQ ID NO:14、15、および16のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO:70、71および72のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、
c)SEQ ID NO:18、19、20のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO:74、75および76のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、
d)SEQ ID NO:22、23、および24のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO:78、79および80のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、
e)SEQ ID NO:26、27、および28のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO:82、83、および84のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、または
f)該配列内に、好ましくは、最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、より好ましくは、アミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換を有する、該抗体のいずれかの変異体
を含む、請求項1または26記載の抗体。 - a)SEQ ID NO:9、13、17、21、および25からなる群より選択されるVH領域配列と、少なくとも80%の同一性、例えば、少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは少なくとも98%、もしくは100%の同一性、または
b)SEQ ID NO:9、13、17、21、21および25からなる群より選択されるVH領域配列と比較して、最大で20個、例えば、15個、または10個、または5個、4個、3個、2個、もしくは1個のアミノ酸修飾、より好ましくは、アミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換
を有するVHを含む、請求項26記載の抗体。 - a)SEQ ID NO:65、69、73、77、および81からなる群より選択されるVL領域配列と、少なくとも80%の同一性、例えば、少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは少なくとも98%、もしくは100%の同一性、または
b)SEQ ID NO:65、69、73、77、および81からなる群より選択されるVH領域配列と比較して、最大で20個、例えば、15個、または10個、または5個、4個、3個、2個、もしくは1個のアミノ酸修飾、より好ましくは、アミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換
を有するVLを含む、請求項26記載の抗体。 - a)SEQ ID NO:9の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:65の配列を含むVL領域、
b)SEQ ID NO:13の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:69の配列を含むVL領域、
c)SEQ ID NO:17の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:73の配列を含むVL領域、
d)SEQ ID NO:21の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:77の配列を含むVL領域、
e)SEQ ID NO:25の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:81の配列を含むVL領域、または
f)該配列内に、好ましくは、最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、より好ましくは、アミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換を有する、該抗体のいずれかの変異体
を含む、請求項26記載の抗体。 - -SEQ ID NO:9の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:65の配列を含むVL領域とを含む抗体と組織因子結合において競合する、および
-SEQ ID NO:37の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:93の配列を含むVL領域とを含む抗体と組織因子結合において競合する、
請求項1〜24のいずれか一項記載の抗体。 - a)
-SEQ ID NO:8、
-SEQ ID NO:52
に示した配列、または
b)該配列のいずれかの変異体、例えば、最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、好ましくは、置換、例えば、保存的置換を有する変異体
を有するVH CDR3領域を含む、請求項32記載の抗体。 - a)SEQ ID NO:6、7および8のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO:62、63および64のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、
b)SEQ ID NO:50、51および52のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO:106、107、および108のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、または
c)該配列内に、好ましくは、最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、より好ましくは、アミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換を有する、該抗体のいずれかの変異体
を含む、請求項1または32のいずれか一項記載の抗体。 - a)SEQ ID NO:5および49からなる群より選択されるVH領域配列と、少なくとも80%の同一性、例えば、少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは少なくとも98%、もしくは100%の同一性、または
b)SEQ ID NO:5および49からなる群より選択されるVH領域配列と比較して、最大で20個、例えば、15個、または10個、または5個、4個、3個、2個、もしくは1個のアミノ酸修飾、より好ましくは、アミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換
を有するVHを含む、請求項32記載の抗体。 - a)SEQ ID NO:61および105からなる群より選択されるVL領域配列と、少なくとも80%の同一性、例えば、少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは少なくとも98%、もしくは100%の同一性、または
b)SEQ ID NO:61および105からなる群より選択されるVH領域配列と比較して、最大で20個、例えば、15個、または10個、または5個、4個、3個、2個、もしくは1個のアミノ酸修飾、より好ましくは、アミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換
を有するVLを含む、請求項32記載の抗体。 - a)SEQ ID NO:5の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:61の配列を含むVL領域、
b)SEQ ID NO:49の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:105の配列を含むVL領域、または
c)該配列内に、好ましくは、最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、より好ましくは、アミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換を有する、該抗体のいずれかの変異体
を含む、請求項32記載の抗体。 - -SEQ ID NO:9の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:65の配列を含むVL領域とを含む抗体と、組織因子結合において競合しない、ならびに
-SEQ ID NO:37の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:93の配列を含むVL領域とを含む抗体と組織因子結合において競合する、
請求項1〜24のいずれか一項記載の抗体。 - a)
-SEQ ID NO:32、
-SEQ ID NO:36、
-SEQ ID NO:40、
-SEQ ID NO:56
に示した配列、または
b)該配列のいずれかの変異体、例えば、最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、好ましくは、置換、例えば、保存的置換を有する変異体
を有するVH CDR3領域を含む、請求項38記載の抗体。 - a)SEQ ID NO:30、31および32のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO:86、87および88のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、
b)SEQ ID NO:34、35および36のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO:90、91および92のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、
c)SEQ ID NO:38、39および40のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO:94、95および96のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、
d)SEQ ID NO:54、55および56のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO:110、11および112のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、または
e)該配列内に、好ましくは、最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、より好ましくは、アミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換を有する、該抗体のいずれかの変異体
を含む、請求項1または38記載の抗体。 - a)SEQ ID NO:29、33、37および53からなる群より選択されるVH領域配列と、少なくとも80%の同一性、例えば、少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは少なくとも98%、もしくは100%の同一性、または
b)SEQ ID NO:29、33、37および53からなる群より選択されるVH領域配列と比較して、最大で20個、例えば、15個、または10個、または5個、4個、3個、2個、もしくは1個のアミノ酸修飾、より好ましくは、アミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換
を有するVHを含む、請求項38記載の抗体。 - a)SEQ ID NO:85、89、93、および109からなる群より選択されるVL領域配列と、少なくとも80%の同一性、例えば、少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは少なくとも98%、もしくは100%の同一性、または
b)SEQ ID NO:85、89、93、および109からなる群より選択されるVL領域配列と比較して、最大で20個、例えば、15個、または10個、または5個、4個、3個、2個、もしくは1個のアミノ酸修飾、より好ましくは、アミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換
を有するVLを含む、請求項38記載の抗体。 - a)SEQ ID NO:29の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:85の配列を含むVL領域、
b)SEQ ID NO:33の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:89の配列を含むVL領域、
c)SEQ ID NO:37の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:93の配列を含むVL領域、
d)SEQ ID NO:53の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:109の配列を含むVL領域、または
e)該配列内に、好ましくは、最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、より好ましくは、アミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換を有する、該抗体のいずれかの変異体
を含む、請求項38記載の抗体。 - SEQ ID NO:41の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:97の配列を含むVL領域とを含む抗体と組織因子結合において競合する、前記請求項1〜24のいずれか一項記載の抗体。
- a)
-SEQ ID NO:4、
-SEQ ID NO:44、
-SEQ ID NO:48
に示した配列、または
b)該配列のいずれかの変異体、例えば、最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、好ましくは、置換、例えば、保存的置換を有する変異体
を有するVH CDR3領域を含む、請求項44記載の抗体。 - a)SEQ ID NO:2、3および4のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO:58、59および60のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、
b)SEQ ID NO:42、43および44のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO:98、99および100のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、
c)SEQ ID NO:46、47および48のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO:102、103および104のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、または
d)該配列内に、好ましくは、最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、より好ましくは、アミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換を有する、該抗体のいずれかの変異体
を含む、請求項1または44記載の抗体。 - a)SEQ ID NO:1、41および45からなる群より選択されるVH領域配列と、少なくとも80%の同一性、例えば、少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは少なくとも98%、もしくは100%の同一性、または
b)SEQ ID NO:1、41および45からなる群より選択されるVH領域配列と比較して、最大で20個、例えば、15個、または10個、または5個、4個、3個、2個、もしくは1個のアミノ酸修飾、より好ましくは、アミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換
を有するVHを含む、請求項44記載の抗体。 - a)SEQ ID NO:57、97、および101からなる群より選択されるVL領域配列と、少なくとも80%の同一性、例えば、少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは少なくとも98%、もしくは100%の同一性、または
b)SEQ ID NO:57、97および101からなる群より選択されるVH領域配列と比較して、最大で20個、例えば、15個、または10個、または5個、4個、3個、2個、もしくは1個のアミノ酸修飾、より好ましくは、アミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換
を有するVLを含む、請求項44記載の抗体。 - a)SEQ ID NO:1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:57の配列を含むVL領域、
b)SEQ ID NO:41の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:97の配列を含むVL領域、
c)SEQ ID NO:45の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:101の配列を含むVL領域、または
d)該配列内に、好ましくは、最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、より好ましくは、アミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換を有する、該抗体のいずれかの変異体
を含む、請求項44記載の抗体。 - 本明細書の実施例22に記載されているように確かめられた時に、5nM未満、例えば、3.5nM未満、例えば、2nM未満の、組織因子に対する親和性を有する、請求項1〜5のいずれか一項記載の抗体。
- 本明細書の実施例22に記載の方法によって確かめられた時に10-3sec-1を超えるkdを有する、および/または本明細書の実施例22に記載の方法によって確かめられた時に5x104,mol-1sec-1を超えるkaを有する、請求項1〜5のいずれか一項記載の抗体。
- 本明細書の実施例22に記載の親和性方法によって確かめられた時に10-3sec-1を超えるkdを有し、本明細書の実施例22に記載のアビディティ方法によって確かめられた時に、5nM未満、例えば、1nM未満、例えば、0.2nM未満のアビディティを有する、請求項1〜5のいずれか一項記載の抗体。
- 実施例23に記載のアッセイにおいて確かめられた時に健康組織への結合を示さず、特に、ヒト糸球体への結合を示さないが、例えば、本明細書の実施例23に記載のアッセイにおいて確かめられた時に膵臓腫瘍への結合を示す、請求項1〜5のいずれか一項、または51、または52記載の抗体。
- 本明細書の実施例26に記載の方法によって確かめられた時に、確立したBX-PC3腫瘍の成長の阻害において有効である、請求項1〜5または51〜53のいずれか一項記載の抗体。
- 以下の特性:増殖の阻害、腫瘍血管形成の阻害、腫瘍細胞アポトーシスの誘導、オルタナティブスプライシングされた組織因子との結合の1つまたは複数をさらに有する、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
- a)SEQ ID NO:9の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:65の配列を含むVL領域、
b)SEQ ID NO:1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:57の配列を含むVL領域、
c)SEQ ID NO:5の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:61の配列を含むVL領域、
d)SEQ ID NO:13の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:69の配列を含むVL領域、
e)SEQ ID NO:17の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:73の配列を含むVL領域、
f)SEQ ID NO:21の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:77の配列を含むVL領域、
g)SEQ ID NO:25の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:81の配列を含むVL領域、
h)SEQ ID NO:29の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:85の配列を含むVL領域、
i)SEQ ID NO:33の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:89の配列を含むVL領域、
j)SEQ ID NO:37の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:93の配列を含むVL領域、
k)SEQ ID NO:41の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:97の配列を含むVL領域、
l)SEQ ID NO:45の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:101の配列を含むVL領域、
m)SEQ ID NO:49の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:105の配列を含むVL領域、または
n)SEQ ID NO:53の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:109の配列を含むVL領域
を含む抗体と組織因子結合において競合する、請求項1〜5のいずれか一項記載の抗体。 - a)SEQ ID NO:9の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:65の配列を含むVL領域、
b)SEQ ID NO:1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:57の配列を含むVL領域、
c)SEQ ID NO:5の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:61の配列を含むVL領域、
d)SEQ ID NO:13の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:69の配列を含むVL領域、
e)SEQ ID NO:17の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:73の配列を含むVL領域、
f)SEQ ID NO:21の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:77の配列を含むVL領域、
g)SEQ ID NO:25の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:81の配列を含むVL領域、
h)SEQ ID NO:29の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:85の配列を含むVL領域、
i)SEQ ID NO:33の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:89の配列を含むVL領域、
j)SEQ ID NO:37の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:93の配列を含むVL領域、
k)SEQ ID NO:41の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:97の配列を含むVL領域、
l)SEQ ID NO:45の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:101の配列を含むVL領域、
m)SEQ ID NO:49の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:105の配列を含むVL領域、または
n)SEQ ID NO:53の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:109の配列を含むVL領域
を有する抗体と同じ、組織因子上のエピトープに結合する、請求項1〜5のいずれか一項記載の抗体。 - -IGHV1-18*01、IGHV3-23*01、IGHV3-30*01、IGHV3-33*01、IGHV3-33*03、IGHV1-69*02、IGHV1-69*04、およびIGHV5-51*01からなる群より選択されるヒト生殖系列VH配列に由来する重鎖可変領域、ならびに/または
-IGKV3-20*01、IGKV1-13*02、IGKV3-11*01、およびIGKV1D-16*01からなる群より選択されるヒト生殖系列Vκ配列に由来する軽鎖可変領域
を含む、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。 - 完全長抗体、好ましくは、IgG1抗体、特に、IgG1,κ抗体である、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
- 別の部分、例えば、細胞傷害性部分、放射性同位体、または薬物と結合体化している、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
- エフェクター機能欠損性抗体である、請求項1〜3または15〜49のいずれか一項記載の抗体。
- エフェクター機能欠損性の抗組織因子抗体が、安定化されたヒトIgG4抗体、例えば、ヒトIgG4の重鎖定常領域にある位置409のアルギニンが、リジン、スレオニン、メチオニン、もしくはロイシン、好ましくは、リジンで置換されている、および/またはヒンジ領域がCys-Pro-Pro-Cys配列を含む抗体である、請求項61記載の抗体。
- 一価抗体である、請求項1〜3または15〜49のいずれか一項記載の抗体。
- 一価抗体が、
i)一価抗体の軽鎖をコードする核酸構築物を準備する工程であって、該構築物は、選択された抗原特異的抗体のVL領域をコードするヌクレオチド配列、およびIgの定常CL領域をコードするヌクレオチド配列を含み、該選択された抗原特異的抗体のVL領域をコードするヌクレオチド配列および該IgのCL領域をコードするヌクレオチド配列は一緒に機能的に連結され、IgG1サブタイプの場合、ポリクローナルヒトIgGの存在下で、または動物もしくはヒトに投与された時に、CL領域の同一のアミノ酸配列を含む他のペプチドとジスルフィド結合または共有結合を形成することができるアミノ酸をCL領域が含有しないように、CL領域をコードするヌクレオチド配列は修飾されている、前記工程;
ii)該一価抗体の重鎖をコードする核酸構築物を準備する工程であって、該構築物は、選択された抗原特異的抗体のVH領域をコードするヌクレオチド配列およびヒトIgの定常CH領域をコードするヌクレオチド配列を含み、ヒンジ領域に対応する領域、およびIgサブタイプにより必要とされる場合には、CH領域の他の領域、例えば、CH3領域が、ポリクローナルヒトIgGの存在下で、または動物もしくはヒトに投与された時に、ヒトIgのCH領域の同一のアミノ酸配列を含む他のペプチドとのジスルフィド結合または共有結合もしくは安定した非共有結合による重鎖間結合の形成に関与するアミノ酸残基を含まないように、CH領域をコードするヌクレオチド配列は修飾されており、該選択された抗原特異的抗体のVH領域をコードするヌクレオチド配列および該IgのCH領域をコードするヌクレオチド配列は一緒に機能的に連結されている、前記工程;
iii)該一価抗体を産生するための細胞発現系を準備する工程;
iv)(iii)の細胞発現系の細胞において、(i)および(ii)の核酸構築物を同時発現させることによって、該一価抗体を産生する工程
を含む方法によって構築される、請求項63記載の抗体。 - 一価抗体が、
(i)請求項1〜26のいずれか一項記載の抗体の可変領域または該領域の抗原結合部分、ならびに
(ii)ヒンジ領域に対応する領域および、免疫グロブリンがIgG4サブタイプでない場合は、CH領域の他の領域、例えば、CH3領域が、ポリクローナルヒトIgGの存在下で同一のCH領域とジスルフィド結合を形成することができるアミノ酸残基、または同一のCH領域と他の共有結合もしくは安定した非共有結合による重鎖間結合をすることができるアミノ酸残基を含まないように修飾されている、免疫グロブリンのCH領域、またはCH2領域およびCH3領域を含むその断片
を含む、請求項63記載の抗体。 - ヒンジ全体が欠失されるように重鎖が修飾されている、請求項63〜65のいずれか一項記載の抗体。
- 請求項1〜62のいずれか一項記載の抗体、および第2の結合特異性、例えば、ヒトエフェクター細胞、ヒトFc受容体、またはT細胞受容体に対する結合特異性を含む、二重特異性分子。
- SEQ ID NO:1〜SEQ ID NO:112からなる群より選択されるアミノ酸配列の1つまたは複数をコードするヌクレオチド配列を含む、発現ベクター。
- ヒト抗体の軽鎖、重鎖、または軽鎖および重鎖の両方の定常領域をコードするヌクレオチド配列をさらに含む、請求項68記載の発現ベクター。
- 請求項1〜59または61〜66のいずれか一項において定義された抗体を産生する、組換え真核宿主細胞または組換え原核宿主細胞。
- 請求項1〜54のいずれか一項において定義された抗体、請求項67において定義された二重特異性分子、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- 医用薬剤として使用するための、請求項1〜66のいずれか一項において定義された抗体または請求項67において定義された二重特異性分子。
- 使用が、癌を治療するためのものである、請求項72記載の抗体または二重特異性分子。
- 癌が、中枢神経系の腫瘍、頭頚部癌、肺癌、乳癌、食道癌、胃癌、肝臓癌および胆道癌、膵臓癌、結腸直腸癌、膀胱癌、腎臓癌、前立腺癌、子宮内膜癌、卵巣癌、悪性黒色腫、肉腫、原発起源不明の腫瘍、骨髄癌、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、および非ホジキンリンパ腫、皮膚癌、神経膠腫、脳癌、子宮癌、および直腸癌からなる群より選択される、請求項73記載の抗体または二重特異性分子。
- 使用が、膵臓癌を治療するためのものである、請求項72記載の抗体または二重特異性分子。
- 使用が、結腸直腸癌を治療するためのものである、請求項72記載の抗体または二重特異性分子。
- 使用が、卵巣癌を治療するためのものである、請求項72記載の抗体または二重特異性分子。
- 使用が、乳癌を治療するためのものである、請求項72記載の抗体または二重特異性分子。
- 使用が、前立腺癌を治療するためのものである、請求項72記載の抗体または二重特異性分子。
- 使用が、膀胱癌を治療するためのものである、請求項72記載の抗体または二重特異性分子。
- 医用薬剤が、1種類または複数の種類のさらなる治療剤、例えば、化学療法剤と組み合わせて癌を治療するためのものである、請求項72記載の抗体または二重特異性分子。
- 癌を治療するための医用薬剤を製造するための、請求項1〜66のいずれか一項記載の抗体または請求項697記載の二重特異性分子の使用。
- 請求項74〜81のいずれか一項記載のさらなる特徴を含む、請求項82記載の使用。
- 組織因子を発現する腫瘍細胞の成長および/または増殖を阻害するための方法であって、以下の工程を含む方法:
組織因子を発現する腫瘍細胞の成長および/または増殖の阻害を必要とする個体に、請求項1〜66のいずれか一項記載の抗体または請求項67において定義された二重特異性分子を投与する工程。 - 請求項1〜59または61〜66のいずれか一項記載の抗体を産生するための方法であって、以下の工程を含む方法:
a)請求項70記載の宿主細胞を培養する工程、および
b)培地から抗体を精製する工程。 - 請求項1〜67のいずれか一項において定義された抗体を含む、診断用組成物。
- 試料中の組織因子の存在を検出するための方法であって、以下の工程を含む方法:
-試料と、請求項1〜66のいずれか一項記載の抗体または請求項67記載の二重特異性分子とを、抗体または二重特異性分子と組織因子との複合体が形成する条件下で接触させる工程;および
-複合体が形成したかどうか分析する工程。 - -請求項1〜66のいずれか一項記載の抗体または請求項67記載の二重特異性分子;および
-キットを使用するための説明書
を含む、試料中の組織因子の存在を検出するためのキット。
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