JP2012197282A5

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Publication number: JP2012197282A5
Application number: JP2012115710A
Authority: JP
Filing date: 2012-05-21
Publication date: 2012-11-29
Anticipated expiration: 2027-07-10

Claims

式ＩＩＩ

のＮ−デメチル−チオトロピウムの調製方法であって、
式Ｉ

のメチル−ジ−（２−チエニル）−グリコレートと、０．５重量％〜４０重量％の無機塩を含有する式ＩＩ−ｓ

（式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、ＳＯ₄、ＭｅＣＯＯ、ＰＯ₄、ＭｅＳＯ₃、酒石酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ホウ酸及びアミドスルホン酸から成る群から選択される）のスコピン塩を反応させる工程を含んで成る、方法。
前記方法が、式Ｉ

のメチル−ジ−（２−チエニル）−グリコレート、弱無機塩基、極性有機溶媒、及び０．５重量％〜４０重量％の無機塩を含有する式ＩＩ−ｓのスコピン塩を混合し、混合物を得、そして該混合物を加熱する工程を含んで成る、請求項１に記載の方法。
前記混合の前に前記スコピン塩が新たな懸濁液を提供する極性有機溶媒中で懸濁される、請求項２に記載の方法。
前記弱無機塩基が、前記懸濁液に添加される、請求項３に記載の方法。
前記弱無機塩基が無水である、請求項４に記載の方法。
前記弱無機塩基が、８〜１２のｐＫａを有する、請求項５に記載の方法。
前記弱無機塩基が、Ｋ₂ＣＯ₃、ＮａＨＣＯ₃、Ｌｉ₂ＣＯ₃、Ｃｓ₂ＣＯ₃、ｔ−ＢｕｔＯＫ、及びｔ−ＢｕｔＯＬｉから成る群から選択される、請求項６に記載の方法。
前記弱無機塩基が、Ｋ₂ＣＯ₃である、請求項７に記載の方法。
前記弱無機塩基の添加後、前記メチル−ジ−（２−チエニル）−グリコレート及び前記弱無機塩基の他の部分を前記新たな懸濁液に添加し、混合物を供する、請求項４に記載の方法。
前記メチル−ジ−（２−チエニル）−グリコレートが、極性有機溶媒中の溶液において添加される、請求項２に記載の方法。
前記極性有機溶媒が、Ｃ₁−Ｃ₄アミド、Ｃ₂−Ｃ₄スルホキシド、Ｃ₂−Ｃ₄スルホン、Ｃ₇−Ｃ₈芳香族炭化水素、及びＣ₂−Ｃ₄ニトリルから成る群から選択される、請求項２に記載の方法。
前記極性有機溶媒が、ジメチルホルムアミドである、請求項１１に記載の方法。
前記弱無機塩基の量が、前記スコピン塩のモル等量あたり０．４５〜２．５モルである、請求項２に記載の方法。
前記弱無機塩基の添加が、２５℃〜６５℃の温度で行われる、請求項４に記載の方法。
前記混合物が、７０℃以下の温度に加熱される、請求項２に記載の方法。
さらに、前記Ｎ−デメチル−チオトロピウムを回収する工程を含んで成る、請求項２に記載の方法。
さらに、得られた混合物からメタノールを除去する工程を含んで成る、請求項２に記載の方法。
前記メタノールを除去する工程が、窒素の通気中、減圧下において行われる、請求項１７に記載の方法。
臭化チオトロピウムの調製方法であって、以下の工程：
ａ．請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法により、Ｎ−デメチル−チオトロピウムを調製する工程；そして
ｂ．有機溶媒中で該Ｎ−デメチル−チオトロピウムと臭化メチルを反応させ、臭化チオトロピウムを形成する工程、
を含んで成る方法。
前記有機溶媒が、Ｃ_2-4ニトリル、Ｃ_4-8直状若しくは環状エーテル、Ｃ_2-4ニトリルとＣ_4-8直状若しくは環状エーテルの混合物、Ｃ_7-8芳香族炭化水素とＣ_2-4ニトリルの混合物、及びＣ_2-4ニトリルとＣ_3-10ケトンの混合物から成る群から選択される、請求項１９に記載の方法。
前記有機溶媒が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトニトリルとテトラヒドロフランの混合物、トルエンとアセトニトリルの混合物及びアセトンとアセトニトリルの混合物から成る群から選択される、請求項２０に記載の方法。
前記有機溶媒が、アセトニトリルである、請求項２１に記載の方法。
請求項１に記載の式ＩＩＩのＮ−デメチル−チオトロピウム又は臭化チオトロピウムの製造のための方法における、０．５重量％〜４０重量％の無機塩を含有する式ＩＩ−ｓ

（式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、ＳＯ ₄ 、ＭｅＣＯＯ、ＰＯ ₄ 、ＭｅＳＯ ₃ 、酒石酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ホウ酸及びアミドスルホン酸から成る群から選択される）のスコピン塩の使用。
式Ｉ

のメチル−ジ−（２−チエニル）−グリコレートと式ＩＩ−ｓのスコピン塩とを反応させ、式ＩＩＩのＮ−デメチル−チオトロピウムを調製する工程を含んで成る、請求項２３に記載の使用。
前記反応工程が、式Ｉのメチル−ジ−（２−チエニル）−グリコレート、８〜１２のｐＫａを有する弱無機塩基、極性有機溶媒、及び式ＩＩ−ｓのスコピン塩を混合し、そして該混合物を加熱する工程を含んで成る、請求項２４に記載の使用。
有機溶媒中で式ＩＩＩのＮ−デメチル−チオトロピウムと臭化メチルとを反応させ、臭化チオトロピウムを形成する工程を含む、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の使用。
前記式ＩＩ−ｓのスコピン塩が、以下の工程：
ａ．スコピン塩基及び不溶性無機塩を含有する反応混合物から固形物を濾過し、濾液を産生する工程、
ｂ．前記固形物を極性有機溶媒で洗浄する工程；
ｃ．前記濾液に水を添加し、不溶性無機塩を沈殿させる工程；
ｄ．前記不溶性無機塩を該濾液から濾過する工程；
ｅ．酸を前記濾液に添加し、前記スコピン塩を沈殿させる工程；
ｆ．沈殿したスコピン塩を回収する工程；そして
ｇ．前記沈殿したスコピン塩を極性有機溶媒で洗浄する工程、
を含んで成る、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の使用。