JP2012157263A - アルツハイマー病治療に向けたヒト脂肪組織由来間葉系幹細胞 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】間葉系幹細胞の初代培養方法であって、ヒト脂肪組織由来の間葉系幹細胞を、血清を含まない培地を用いて培養することを特徴とする方法。好ましくは、培地には、還元型グルタチオンおよびフィブロネクチンを加える。さらに、培地にエコチンおよび超低分子ヒアルロン酸を加えてもよい。さらに、該方法を用いて培養することにより得られる間葉系幹細胞集団、ならびにこのようにして得られる間葉系幹細胞集団を有効成分として含むアルツハイマー病治療剤。
【選択図】図1
Description
間葉系幹細胞は、脂肪、臍帯、骨髄中、滑膜などに存在する、多分化能を有する体性幹細胞である。間葉系幹細胞は種々の中胚葉細胞,例えば,骨芽細胞,軟骨細胞,骨格筋細胞,心筋細胞,および血管内皮細胞に分化することができる。間葉系幹細胞はその多分化能から、骨、関節、筋肉、肝臓、腎臓、心臓、中枢神経系および膵臓等の臓器再生医療への応用が期待されており、例えば、間葉系幹細胞の移植による心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、自己免疫疾患、慢性腎不全、変形性関節症、脳梗塞、ならびに脳神経系疾患(例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病)等の治療に関する研究が進められている。
間葉系幹細胞は、骨髄、臍帯血、脂肪および滑膜に存在するが、生体組織から採取できる細胞の数は少ないため、細胞治療に用いるためには、これらの細胞を生体外で培養して増殖させることが必要である。間葉系幹細胞は通常、ウシ胎児血清や患者の自己血清を添加した血清含有培地を用いて培養される。血清には、細胞の増殖や培養皿への接着を促進するための成長因子等の生理活性物質や細胞外基質タンパク質が含まれている。しかし、血清を用いて培養した細胞を患者に臨床応用する際には、外来ウイルスによる汚染、異種タンパク質の混入による投与時のアレルギー反応、培地成分のロット間の性能変動と、それに伴う細胞の不均一性などが問題となる。また、一般的な無血清培地においては、その細胞増殖速度が血清添加培地と比較すると減少するが、それはすなわち、治療までに時間を要することとなる。十分な増殖速度を達成することも治療の機を逃さないためにも重要である。
アルツハイマー病(Alzheimer's Disease:AD)は、世界で約1800万人が罹患する最も一般的な認知症の1つである。その最大の危険因子は加齢であるが、若年層で発症が認められる家族性アルツハイマー病におけるアミロイドβペプチド(Aβ)の蓄積は、遺伝的要因によるAβの産生の増進が原因と考えられる。一方で、孤発性アルツハイマー病においては、Aβの分解系の異常に起因するAβの異常蓄積にあるとされる。全アルツハイマー病の9割以上は“孤発性アルツハイマー病”が占めており、最も治療で重要な点は、Aβの分解促進に寄与する治療法の開発である。
アルツハイマー病の病理所見においては、大脳皮質・辺縁系におけるシナプスの崩壊や神経細胞の脱落に伴う能の委縮、および老人班などの異常が認められる。老人班はAβが細胞外で凝集魂を形成したものである。Aβの蓄積はアルツハイマー病発症初期に起こる疾患特異性の高い病理造として知られ、孤発性アルツハイマー病では、Aβ分解系の機能低下によりAβが蓄積するものと考えられている。その分解に関わる主要な酵素は、II型膜貫通型のメタロプロテアーゼであるネプリライシンであると知られている。ネプリライシンは神経細胞のプレシナプスに存在し、シナプス間隙のAβ濃度の調節に寄与する。ネプリライシンのノックアウトマウスの脳では、著しいAβ分解活性の低下と内在性Aβ量の上昇が認められ(Iwata N, Tsubuki S, Takaki Y, et al. Metabolic regulation of brain Aβ by neprilysin. Science.2001;292:1550-1552.)、逆に神経細胞で過剰発現すると、Aβの細胞内外での蓄積が減少する(Hama E, Shirotani K, Masumoto H, Sekine-Aizawa Y, Aizawa H, Saido TC. Clearance of extracellular and cell-associated amyloid β peptide through viral expression of neprilysin in primary neurons. J Biochem.2001;130:721-726.)。アルツハイマー病の発症前予防と発症後の治療のためには、脳内Aβ量を低下させることが必要であり、そのためにネプリライシン活性に着目したアルツハイマー病治療戦略が取られている。
近年、間葉系幹細胞が中枢神経系の治療に利用されつつあるが、アルツハイマー病の治療においても同細胞が効果的であることが、下記の通り報告されている(図1を参照)。
1. 2009年にJongらは、Aβ1-42をC57BL/6マウスの海馬歯状回に注入して作製した急性アルツハイマー病モデルマウスモデルにおいて、骨髄由来間葉系幹細胞の脳内直接投与により脳内Aβ量が減少することを明らかにし、これはミクログリアの活性化によるものであるとしている(Neurosci Lett. 2009 Jan 30;450(2):136-41. Epub 2008 Dec 6.)。Jongらが唱える機序としては、間葉系幹細胞が病態環境によるミクログリアのファゴサイトーシスなどの機能を活性化し、ミクログリアによるAβのクリアランス効率を上昇させることで、Aβ沈着に伴うプラーク形成を抑制するというものである。一方で本論文においてJongらは、慢性化アルツハイマー病などの治療においても間葉系幹細胞の投与が効果的であるかについては、さらなる検証が必要としている。
2. 続いて2010年にJongらは、骨髄由来間葉系幹細胞が免疫系を調節することでAβ沈着を抑制すると報告している。彼らはアルツハイマー病モデルマウスであるアミロイド前駆体蛋白質(amyloid precursor protein ; APP) と プレセニリン・ワン(presenilin one; PS1)のダブルトランスジェニックマウス(APP/PS1)の脳内に骨髄由来間葉系幹細胞を注入することで、Aβ40とAβ42の両ペプチドの集積が海馬と皮質の両方で顕著に減少することを確認した(Stem Cells. 2010 Feb;28(2):329-43.)。著者らは、Aβの分解に関与するインスリン分解酵素(insulin degrading enzyme; IDE)、ネプリライシン(NEP)、マトリクスメタロプロテアーゼ(matrix metalloproteinase)9(MMP-9)などの酵素のミクログリアからの分泌が、骨髄由来間葉系幹細胞の投与により増加することを示し、同時にTNF-αやIL-1βなどの炎症性サイトカインンの発現の減少を確認している。また、アルツハイマー病の発症にはAβの沈着と同時にtauのリン酸化が必要とされているが、APP/PS1マウスへの骨髄由来間葉系幹細胞の投与により、tauのリン酸化がコントロールのPBS投与群と比較して約40%抑制される。さらに行動学的にも、モリス水迷路試験で成績の改善を認めており、分子レベルの機序から治療効果まで検証されている。
3. 2010年のHabischらの報告により、間葉系幹細胞を神経外胚葉に分化させた際、F-sapondinとCD10(ネプリライシン)が顕著な発現誘導を受けることが示された(それぞれ4,992±697倍と692±226倍)。両タンパク質は、Aβペプチドの形成と分解に関与する。間葉系幹細胞それ自体の神経系への分化が、アルツハイマー病の治療に効果的であることを示した(Stem Cells Dev. 2010 May;19(5):629-33.)。
間葉系幹細胞によるアルツハイマー病治療の有効性は十分に推察されるが、解決すべき課題が存在する。第1の課題としては、細胞治療剤の安全性の担保が上げられる。ヒトに投与する際には動物血清を使用しないことが望ましく、また、ヒト自己血清を使用する場合においても、その患者が何らかのウイルス感染症に罹患する場合においては、免疫系から隔離されたin vitroにおける培養系で爆発的にそのウイルスが増殖する危険性がある。また、培養効率の上昇の効果に血清には個人差があることから、各患者に安定的に細胞を供給するためには、血清から離脱した完全無血清培養が必要とされる。また、治療のために細胞数を達成する必要から、PD8程度まで継代培養を繰り返すことも想定されるが、培養過程で細胞が何らかの形質転換を生じないことも極めて重要である。第2の課題としては、アルツハイマー病治療に適した間葉系幹細胞を調製することである。スタートの組織、培地組成、培養器材、培養方法などにより、間葉系幹細胞のプロファイルは劇的に変化する。アルツハイマー病の治療機序が分子レベルで解明されつつある今、間葉系幹細胞の培養系をそれに適したものにコントロールすることにより、疾患特異的細胞治療剤として用意することが重要である。
[1] 間葉系幹細胞の初代培養方法であって、ヒト脂肪組織由来の間葉系幹細胞を、血清を含まない培地を用いて培養することを特徴とする方法;
[2] 培地が還元型グルタチオンおよびフィブロネクチンを含む、上記[1]に記載の方法;
[3] 培地中の還元型グルタチオンの濃度が20μg/ml〜200μg/mlである、上記[2]に記載の方法;
[4] 培地中のフィブロネクチンがカイコ発現リコンビナントタンパク質である、上記[2]または[3]に記載の方法;
[5] 培地がエコチンをさらに含む、上記[1]−[4]のいずれかに記載の方法;
[6] 培地が分子量4,000以下から成る超低分子ヒアルロン酸をさらに含む、上記[1]−[5]のいずれかに記載の方法;
[7] 上記[1]〜[6]のいずれかに記載の方法により得られるヒト脂肪組織由来間葉系幹細胞集団;
[8] FCSを用いた培養法で得られた細胞集団と比較して、ネプリライシンの発現および活性が高い、上記[7]に記載のヒト脂肪組織由来間葉系幹細胞集団;
[9] アルツハイマー病治療に対して効果を有する、上記[7]または[8]に記載のヒト脂肪組織由来間葉系幹細胞集団;
[10] 超低免疫性NOGマウス造腫瘍性試験、染色体異常試験、軟寒天コロニー試験において、造腫瘍性または染色体異常が否定される、上記[7]〜[9]のいずれかに記載の細胞集団;
[11] 細胞が、Nanog、Oct3/4、ネスチン、CD105、CD271、CMAHからなる群より選択される1またはそれ以上の幹細胞マーカーを発現する、上記[7]〜[10]のいずれかに記載の細胞集団;
[12] 細胞がTSG-6、VEGF、HGF、STC-1、TGF-βおよびb-FGFを発現する、上記[7]〜[11]のいずれかに記載の細胞集団;
[13] 上記[9]〜[12]のいすれかに記載のヒト脂肪組織間葉系幹細胞集団を主要有効成分として含む、アルツハイマー病治療剤;
[14] 上記[13]に記載の治療剤をアルツハイマー病患者に投与することを含む、アルツハイマー病治療方法;
[15] 上記[13]に記載の治療剤を被験者に投与することを含む、アルツハイマー病の再発予防方法、
を提供する。
最初に、被験者から皮下脂肪組織を無菌的に採取する。採取部位の選択肢としては、腹部または臀部が望ましいが、その他の部位でもよい。脂肪組織をコラゲナーゼで処理することで細胞を分散し、遠心に供してSVFを回収する。PBS(-)などでSVFを洗浄した後、DMEM/F12に20μg/mlの還元型グルタチオン、5μg/mlのフィブロネクチンおよび100nMのエコチンを加えた初代培養用無血清培地に懸濁し、適切なサイズのTフラスコに播種したうえで、37℃/5%CO2条件下で約95%コンフルエントに達するまで培養する。その間、必要に応じて、培地交換を初代培養用無血清培地で行う。初代培養用無血清培地はその他に、リコンビナントタンパク質として供給される0.15%(w/v)ヒト型血清アルブミン、500μM LiCl、100μg/ml Ascorbic Acid、10μg/mlGentasinを等を含有する。
回収した脂肪組織由来間葉系幹細胞を高度に含む細胞集団について、フローサイトメーター法や細胞免疫染色法により、その特性解析と品質確認を行う。陽性マーカーとしては、Nanog、Oct3/4、ネスチン、CD105、CD271、CMAH、CD10などを用い、陰性マーカーとしては、CD34、CD45などを用いる。陽性マーカーは90%以上の細胞における発現を基準値とし、陰性は10%以下の細胞での発現を基準とする。その他、安全性試験としてエンドトキシン試験や無菌性試験、ウイルス否定試験とマイコプラズマ否定試験を行った後、最後に投与1時間以内に投与細胞の生存率試験を行い、70%以上の細胞生存率が確認された場合において投与に用いる。
品質試験をクリアした細胞について、静脈注射により投与する。本発明よる間葉系幹細胞は、脳関門を突破して患部にホーミングし、直接患部でβアミロイドを分解する活性を有する。従来の血清培地で培養された細胞は、投与された後に患部の栄養源の枯渇、炎症、虚血環境などにより、投与後著しい生存率の低下を伴い、それが要因で期待される治療効果に結び付かないことがある一方、本発明による無血清培地で培養された間葉系幹細胞は、それから大量に分泌されるTSG-6などの強力な抗炎症性因子による炎症環境の改善の作用もあり、投与細胞の生存率が従来法と比較して高く保たれ、結果的に高い治療効果をもたらすことになる。
本発明よる脂肪組織由来間葉系幹細胞を重症例のアルツハイマー病患者に投与した場合、投与約2週間目から徐々に、時間の認識、自己の認識、好きな食べ物や家族の認知など、これまで不可能であったこれらの事象についての認識を回復し始め、投与3ヶ月後には息子の名前を答えるようになり、治療のために病院に行った際も、「あなたはなぜここにきているのですか?」とのいつもの医師からの問いに対して、「認知症の治療のためです」と問答が可能となった。
Claims (15)
- 間葉系幹細胞の初代培養方法であって、ヒト脂肪組織由来の間葉系幹細胞を、血清を含まない培地を用いて培養することを特徴とする方法。
- 培地が還元型グルタチオンおよびフィブロネクチンを含む、請求項1に記載の方法。
- 培地中の還元型グルタチオンの濃度が20μg/ml〜200μg/mlである、請求項2に記載の方法。
- 培地中のフィブロネクチンがカイコ発現リコンビナントタンパク質である、請求項2または3に記載の方法。
- 培地がエコチンをさらに含む、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 培地が分子量4,000以下から成る超低分子ヒアルロン酸をさらに含む、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の方法により得られるヒト脂肪組織由来間葉系幹細胞集団。
- FCSを用いた培養法で得られた細胞集団と比較して、ネプリライシンの発現および活性が高い、請求項7に記載のヒト脂肪組織由来間葉系幹細胞集団。
- アルツハイマー病治療に対して効果を有する、請求項7または8に記載のヒト脂肪組織由来間葉系幹細胞集団。
- 超低免疫性NOGマウス造腫瘍性試験、染色体異常試験、軟寒天コロニー試験において、造腫瘍性または染色体異常が否定される、請求項7〜9のいずれかに記載の細胞集団。
- 細胞が、Nanog、Oct3/4、ネスチン、CD105、CD271、CMAHからなる群より選択される1またはそれ以上の幹細胞マーカーを発現する、請求項7〜10のいずれかに記載の細胞集団。
- 細胞がTSG-6、VEGF、HGF、STC-1、TGF-βおよびb-FGFを発現する、請求項7〜11のいずれかに記載の細胞集団。
- 請求項9〜12のいずれかに記載のヒト脂肪組織間葉系幹細胞集団を主要有効成分として含む、アルツハイマー病治療剤。
- 請求項13に記載の治療剤をアルツハイマー病患者に投与することを含む、アルツハイマー病治療方法。
- 請求項13に記載の治療剤を被験者に投与することを含む、アルツハイマー病の再発予防方法。
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