JP2022059988A - 皮膚の健康状態を増進及び/又は改善するための組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
(発明1)
皮膚の健康状態を増進及び/又は改善するための組成物であって、前記組成物は、ヒアルロン酸を添加した培地で間葉系幹細胞を培養することによって得られる幹細胞、培養上清、及び/又は細胞分泌物を含む、組成物。
(発明2)
発明1の組成物であって、前記ヒアルロン酸の重量平均分子量が、5,000以下である、組成物。
(発明3)
発明1または2の組成物であって、前記ヒアルロン酸の濃度が、20μg/ml以上、1000μg/ml以下である、組成物。
(発明4)
化粧品用組成物である、発明1~3のいずれか1つに記載の組成物。
(発明5)
健康食品用組成物である、発明1~3のいずれか1つに記載の組成物。
(発明6)
アトピー治療用組成物である、発明1~3のいずれか1つに記載の組成物。
(発明7)
以下のいずれか1種以上の遺伝子に関連する皮膚疾患治療用である、発明1~3のいずれか1つに記載の組成物。
(a)Col3A1、
(b)Meprin-α、
(c)Elastin、
(d)p16INK4a、及び、
(e)HAS1
(発明8)
創傷治癒用である、発明1~3のいずれか1つに記載の組成物。
(発明9)
発毛及び/又は育毛促進剤である、発明1~3のいずれか1つに記載の組成物。
(発明10)
発明1~9のいずれか1つに記載の組成物であって、前記組成物は、間葉系幹細胞をヒアルロン酸を添加した培地で培養することによって得られる培養上清及び/又はこれらの加工物を含む、組成物。
(発明11)
発明1~10のいずれか1つに記載の組成物であって、前記組成物は、ヒアルロン酸を添加した培地で培養した間葉系幹細胞を含む、組成物。
一実施形態において、本開示は、皮膚の健康状態を増進及び/又は改善するための組成物に関する。こうした組成物は、ヒアルロン酸を添加した培地で間葉系幹細胞を培養することによって得られる。より具体的には、前記組成物は、間葉系幹細胞を培養することによって得られる培養上清及び/又はこれらの加工物を含むことができる。別の具体例としては、前記組成物は、ヒアルロン酸を添加した培地で培養した間葉系幹細胞及び/又は当該細胞の分泌物を含む。或いは、前記組成物は、これら幹細胞、培養上清、及び/又は細胞分泌物の任意の組み合わせを含んでもよい。
本明細書で記載される用語「皮膚の健康状態を増進及び/又は改善するため」は、皮膚に関する特定の疾患を改善するという目的を包含する。更には、当該用語は、治療目的に限定されない。例えば、当該用語は、特定の疾患を有さないとしても、皮膚の見た目の向上(つや、はり等)させる目的を包含する。
一実施形態において、本開示の組成物は、以下(1)~(2)のうち少なくともいずれか一方を含むことができる。
(1)間葉系幹細胞又はこれらの分泌物
(2)培養上清又はこれらの加工物
製品化する際の取扱いの簡便さ等を考慮すると、(2)の方が好ましい。
一実施形態において、本開示は、皮膚の健康状態を増進及び/又は改善するための組成物の製造方法に関する。
前記製造方法は、少なくとも以下の工程を含む。
・培地にヒアルロン酸を添加する。
・添加後の培地で、間葉系幹細胞を培養する。
・培養後の培養上清及び/又は細胞を回収する。
間葉系幹細胞は、特定の組織由来の物に限定されず、任意の組織に由来する物であってもよい。例えば、骨髄由来、臍帯血由来、胎盤由来、脂肪組織由来等が挙げられる。典型的には、骨髄由来、及び/又は脂肪組織由来の間葉系幹細胞を使用することができる。
培地に添加するヒアルロン酸は、特に限定されないが、低分子量のヒアルロン酸が好ましい。より具体的には、重量平均分子量が5,000以下であり、好ましくは2,000以下であり、更に好ましくは、1,500以下であり、最も好ましくは、1,000以下である。また好ましい使用濃度は20~1000μg/mlである。ヒアルロン酸の分子量は、サイズ排除クロマトグラフィーと光散乱検出器を組み合わせた手法(SEC-LS)で算出されるものをいう。
培地は、特に限定されず、当分野で公知の培地(例えば、DMEM、F12、RPMI等)を使用することができる。培地の例としては、インビトロジェン製の間葉系幹細胞基礎培地、三光純薬製の間葉系幹細胞基礎培地、TOYOBO社製のMF培地、バイオミメティクスシンパシーズ社のsf-DOT(登録商標)等が挙げられる。
培養条件は、特に限定されず、当分野で公知の条件であればよい。例えば、温度は、35℃~40℃、典型的には37℃であってもよい。適宜、CO2が5%になるようインキュベータを制御してもよい。培養期間は、特に限定されないが、少なくとも24h、好ましくは48h以上培養することが好ましい。上限は特に限定されないが、168h以下である。以下の説明は、発明の範囲を限定することを意図するものではないが、ヒアルロン酸の刺激によって、間葉系幹細胞が変化し、何かしらの有用な成分を分泌すると考えられる。従って、ヒアルロン酸の刺激後、間葉系幹細胞が変化するまで、一定時間を要するという理由から、ある程度の培養期間は必要となる。
培養後は、培養上清及び/又は細胞を回収し、更なる処理に供してもよい。例えば、培養上清の場合には、フィルターで処理したり、濃縮処理したりしてもよい。細胞の場合には、凍結保存のためにDMSO添加の培地に移してもよい。
また、一実施形態において、本開示の組成物は、特定の用途の製品用に特定の形状に加工されてもよい。例えば、組成物は、固体であってもよいし、液体であってもよいし、半固体(ゲル状)であってもよい。固体の場合には、粉末状に加工してもよいし、タブレット状に加工してもよい。組成物の成分が細胞である場合には、保存液などに細胞を懸濁した状態であってもよい。
一実施形態において、本開示の組成物は、様々な用途に利用することができる。例えば、本開示の組成物は、化粧品、健康食品、治療薬等に応用することができる。上述したように、ヒアルロン酸の刺激によって、間葉系幹細胞が変化し、何かしらの有用な成分を分泌すると考えられる。従って、培養上清及び培養後の細胞のうち少なくともいずれか一方が組成物に含まれていれば、有用な成分が含まれていることになる。また、培養後の細胞の場合には、細胞外に有用な成分を分泌することができる。そして、当該有用な成分が、肌等の組織(例えば、皮膚線維芽細胞、表皮角化細胞等)に良好な影響を及ぼすことができる。
一実施形態において、本開示の組成物は、化粧品に応用することができ、特に、肌の化粧品に好適である。投与形態は、特に限定されないが、肌の化粧品用途の場合には、肌に塗るのに適した形態が好ましい。例えば、本開示の組成物は、ペースト状、液体状、又はゲル状が好ましい。
一実施形態において、本開示の組成物は、健康食品に応用することができ、特に、肌への有用な効果を有する健康食品用組成物であってもよい。投与形態は、特に限定されないが、消化器官での消化及び吸収を考慮して、適切なカプセル・腸溶カプセルなどに内包させてもよい。健康食品用組成物の場合には、投与形態は経口摂取となる。従って、例えば、本開示の組成物は、固体状、液体状、又はゲル状が好ましい。より具体的には、組成物は咀嚼及び/又は嚥下によって摂取可能な形態であればよい。従って、組成物は、サプリメントのタブレット、ビスケット等の固形物のみならず、ゼリー、飲料などの液体状又はゲル状であってもよい。
一実施形態において、本開示の組成物は、アトピー治療に応用することができ、特に、肌への有用な効果を有するアトピー治療用組成物であってもよい。投与形態は、特に限定されないが、例えば、塗布、皮下注射、経口投与等が挙げられる。従って、例えば、本開示の組成物は、固体状、液体状、ペースト状、又はゲル状が好ましい。
一実施形態において、本開示の組成物は、他の用途(例、創傷治癒用、皮膚疾患治療用、発毛及び/又は育毛促進剤用等)に応用することができる。特に、本開示の組成物は、以下から選択される少なくとも1つのタンパク質の発現の増減に関連する疾患に有用となる可能性がある。
(a)Col3A1、
(b)Meprin-α、
(c)Elastin、
(d)p16INK4a、及び、
(e)HAS1
3-1.実施例1(間葉系幹細胞の初代培養)
はじめに、脂肪組織由来間葉系幹細胞を準備した。具体的には、脂肪組織由来間葉系幹細胞を用いた再生医療を受ける予定の患者より、皮下脂肪組織を分取した。当該皮下脂肪組織は、投与用細胞の調製に必要な原料となる。当該皮下脂肪組織を分取した後の剰余を、初代培養に供した。なお、予め、患者から研究利用に関する同意を取得しておいた。
3日に1回の頻度で培地全交換を実施した。上澄みは破棄して、フラスコ底面上で増殖する細胞を選択的に増殖させた。セミコンフルエントまで増殖したT-25フラスコ内の細胞に対して、2mLの酵素溶液(TrypLE Express;Thermo Fisher Scientific,12604021)を添加し、細胞をフラスコの底面から剥離した(37℃、5分間静置)。細胞をPBS(-)で希釈し、遠心分離(400×gで5分間)に供した。沈殿した細胞を培養液sf-DOTで懸濁し、一部を分取してトリパンブルー染色法による細胞数計測を行った。新たなT75フラスコ(CellBIND;Corning,3290)にsf-DOTで懸濁した細胞を播種し、インキュベータ内(37℃,5%CO2)に静置して継代培養を行った(P0→P1)。その後も同様の手順で継代培養を行い、必要な細胞数を得た(P1→P2)。
まず脂肪組織由来間葉系幹細胞を上述の通りsf-DOTで培養した。同培地で脂肪組織由来間葉系幹細胞をT75フラスコ1枚当たり3000cells/cm2で播種した。セミコンフルエントに到達した3日目に、PBS(-)で一回洗浄した。その後、培養上清用に、以下の2つの培地を用意した。
(i) 基本培地(DMEM/F12;SIGMA,D8900)、
(ii)基本培地(DMEM/F12;SIGMA,D8900)+低分子量ヒアルロン酸HA4(100μg/ml 添加)
CM1: 上記(i)に由来する培養上清
H-CM:上記(ii)に由来する培養上清
CM2: 上記(i)に由来する培養上清に、低分子量ヒアルロン酸HA4(100μg/ml)を添加した物
正常ヒト皮膚線維芽細胞(Normal Human Dermal Fibroblast(NHDF);Takara,C-12302)を準備した。当該細胞は、Fibroblast medium(Sciencell,2301)で継代及び維持した。NHDFを12 well plate(Corning,3336)の各ウェルに3000cells/cm2で播種し、一晩培養した。
正常ヒト表皮角化細胞(Normal Human Epidermal Keratinocyte(NHEK);Takara,C-12006)を準備した。当該細胞は、Keratinocyte-SFM(ThermoFisher Scientific,17005042)で継代及び維持した。NHEKを12 well plate(Corning,3336)の各ウェルに10000cells/cm2で播種し、一晩培養した。
5xPrimeScript RT Master Mix 2μl(最終濃度 1 x)
Total RNA 500ng
RNase free H2O 合計10μlに調整
37℃ 15分
↓
85℃ 5秒
↓
4℃ ∞
より具体的には、当該希釈物を、以下の条件で混合した。
2×THUNDERBIRD Probe qPCR Mix 10μl
5mM Forward Primer 0.4μl
5mM Reverse Primer 0.4μl
H2O 8.2μl
cDNA(10倍希釈) 1μl
1.95℃ 1分 (初期変性)
2.95℃ 15秒 (変性)
3.60℃ 30秒 (伸長)
(2~3のステップを40回繰り返し、ステップ3が終わるたびに蛍光シグナルを検出)
4.65℃~95℃まで0.5℃刻みで温度を上昇させ、5秒ずつ温度を保持してから蛍光シグナルを検出
各遺伝子を検出するためのプライマー配列は以下の通りであった。
GAPDH Forward primer: 5’ - agccacatcgctcagacac - 3’
GAPDH Reverse primer: 5’ - gcctaatacgaccaaatcc - 3’
Col3A1 Forward primer: 5’ - ctggaccccagggtcttc - 3’
Col3A1 Reverse primer: 5’ - gaccatctgatccagggtttc - 3’
Meprin-α Forward primer: 5’ - gcaccacaactcacactctttt - 3’
Meprin-α Reverse primer: 5’ - ttccacagatgtttgccttc - 3’
Elastin Forward primer: 5’ - ggaggtgttcccggagtc - 3’
Elastin Reverse primer: 5’ - ggtccccactccgtacttg - 3’
p16INK4a Forward primer: 5’ - gtggacctggctgaggag - 3’
p16INK4a Reverse primer: 5’ - ctttcaatcggggatgtctg - 3’
HAS1 Forward Primer: 5’ - acgtgcggatccttaaccc - 3’
HAS1 Reverse Primer: 3’ - aggcctagaggaccgctgat - 3’
各遺伝子の発現量は、定量PCRで得られた各遺伝子の発現量を、さらにGAPDHの発現量で割って標準化したものを示している。さらに、上清を処理していないコントロール条件での発現量を「1」になるように標準化している。以上のプライマーを用いて増幅したPCR産物は全て単一のものであること(つまり、同一のプライマーで、複数種類の配列が増幅されていないこと)をMelting curveによって確認した。
実施例1~2と同じ手順にて、脂肪組織由来間葉系幹細胞を準備した。脂肪組織由来間葉系幹細胞をT75フラスコ1枚当たり3000cells/cm2で播種した。セミコンフルエントに到達した3日目に、PBS(-)で一回洗浄した。その後、培養上清用に、以下の2つの培地を用意した。
(i) 基本培地(DMEM/F12;SIGMA,D8900)、
(ii)基本培地(DMEM/F12;SIGMA,D8900)+低分子量ヒアルロン酸HA4(100μg/ml 添加)
Claims (11)
- 皮膚の健康状態を増進及び/又は改善するための組成物であって、前記組成物は、ヒアルロン酸を添加した培地で間葉系幹細胞を培養することによって得られる幹細胞、培養上清、及び/又は細胞分泌物を含む、組成物。
- 請求項1の組成物であって、前記ヒアルロン酸の重量平均分子量が、5,000以下である、組成物。
- 請求項1または2の組成物であって、前記ヒアルロン酸の濃度が、20μg/ml以上、1000μg/ml以下である、組成物。
- 化粧品用組成物である、請求項1~3のいずれか一項に記載の組成物。
- 健康食品用組成物である、請求項1~3のいずれか一項に記載の組成物。
- アトピー治療用組成物である、請求項1~3のいずれか一項に記載の組成物。
- 以下のいずれか1種以上の遺伝子に関連する皮膚疾患治療用である、請求項1~3のいずれか一項に記載の組成物。
(a)Col3A1、
(b)Meprin-α、
(c)Elastin、
(d)p16INK4a、及び、
(e)HAS1 - 創傷治癒用である、請求項1~3のいずれか一項に記載の組成物。
- 発毛及び/又は育毛促進剤である、 請求項1~3のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1~9のいずれか1項に記載の組成物であって、前記組成物は、間葉系幹細胞をヒアルロン酸を添加した培地で培養することによって得られる培養上清及び/又はこれらの加工物を含む、組成物。
- 請求項1~10のいずれか1項に記載の組成物であって、前記組成物は、ヒアルロン酸を添加した培地で培養した間葉系幹細胞を含む、組成物。
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