JP2011530492A - シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法 - Google Patents
シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
の化合物であって、式中、
Raは、フェニルまたは1−フェニルエチル基を示し、フェニル核は、それぞれの場合において基R1〜R3で置換されており、
R1およびR2は、同一または異なっていてもよく、水素、または、
F、Cl、Br、I、OCH2F、OCHF2、OCF3、CH2F、CHF2、CF3、CN、NO2、NH2およびOHの中から選択される基、
または、
C1-4−アルキル、C1-4−アルキル−O、C2-3−アルケニル、C2-3−アルキニル、フェニル、フェニル−O、フェニル−C1-3−アルキル−およびフェニル−C1-3−アルキル−O、ヘテロアリール、ヘテロアリール−O、ヘテロアリール−C1-3−アルキルおよびヘテロアリール−C1-3−アルキル−Oの中から選択される基を示し、上述のフェニル基は、R5基で一置換または二置換されており、
R3は、水素、
または、
F、Cl、BrおよびCH3の中から選択される基を示し、
Rbは、水素、または、C1-6−アルキル、C3-6−シクロアルキルおよびC3-6−シクロアルキル−C1-3−アルキルの中から選択される置換されていてもよい基を示し、
Rcは、水素、または、C1-6−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C3-6−シクロアルキル−C1-3−アルキル、C1-6−アルキル−CO、C3-6−シクロアルキル−CO、C3-6−シクロアルキル−C1-3−アルキル−CO、C1-6−アルキル−SO2、C3-6−シクロアルキル−SO2、C3-6−シクロアルキル−C1-3−アルキル−SO2、フェニル−CO−およびフェニル−SO2の中から選択される置換されていてもよい基を示し、
Rdは、水素、または、
F、Cl、Br、I、OH、C1-4−アルキル、C1-4−アルキル−O、1〜3個のフッ素原子で置換されているC1-2−アルキル−O、C3-7−シクロアルキル−O、C3-7−シクロアルキル−C1-4−アルキル−O、テトラヒドロフラン−3−イル−O、テトラヒドロピラン−3−イル−O、テトラヒドロ−ピラン−4−イル−O、テトラヒドロフラニル−C1-4−アルキル−Oおよびテトラヒドロピラニル−C1-4−アルキル−Oの中から選択される基、
または、
R4−C1-4−アルキル(式中、基R4の結合は、アルキル基の各C原子を介して生じ得る)、
または、
R4−C2-4−アルキル−O(式中、基R4は、少なくとも2個のC原子により酸素原子から隔てられている)、
または、
ピロリジン−2−イル−C1-4−アルキル−O、ピロリジン−3−イル−C1-4−アルキル−O、ピペリジン−2−イル−C1-4−アルキル−O、ピペリジン−3−イル−C1-4−アルキル−O、ピペリジン−4−イル−C1-4−アルキル−O、アゼパン−2−イル−C1-4−アルキル−O、アゼパン−3−イル−C1-4−アルキル−O、アゼパン−4−イル−C1-4−アルキル−O、モルホリン−2−イル−C1-4−アルキル−O、モルホリン−3−イル−C1-4−アルキル−O、1−(C1-3−アルキル)−ピロリジン−2−イル−C1-4−アルキル−O、1−(C1-3−アルキル)−ピロリジン−3−イル−C1-4−アルキル−O、1−(C1-3−アルキル)−ピペリジン−2−イル−C1-4−アルキル−O、1−(C1-3−アルキル)−ピペリジン−3−イル−C1-4−アルキル−O、1−(C1-3−アルキル)−ピペリジン−4−イル−C1-4−アルキル−O、1−(C1-3−アルキル)−アゼパン−2−イル−C1-4−アルキル−O、1−(C1-3−アルキル)−アゼパン−3−イル−C1-4−アルキル−O、1−(C1-3−アルキル)−アゼパン−4−イル−C1-4−アルキル−O、4−(C1-3−アルキル)−モルホリン−2−イル−C1-4−アルキル−Oおよび4−(C1-3−アルキル)−モルホリン−3−イル−C1-4−アルキル−Oの中から選択される基を示し、
R4は、
OH、C1-3−アルキル−O、C3-6−シクロアルキル−O、NH2、C1-3−アルキル−NH、(C1-3−アルキル)2N、(2−メトキシエチル)2N、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、アゼパン−1−イル、モルホリン−4−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル、3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル、8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル、ピペラジン−1−イル、4−(C1-3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、1,4−ジアゼパン−1−イル、4−(C1-3−アルキル)−1,4−ジアゼパン−1−イル、HCO−NH、C1-4−アルキル−CO−NH、C1-3−アルキル−O−C1-3−アルキル−CO−NH、C1-4−アルキル−O−CO−NH、H2NCONH、C1-3−アルキル−NH−CO−NH、(C1-3−アルキル)2N−CONH、ピロリジン−1−イル−CO−NH、ピペリジン−1−イル−CO−NH、ピペラジン−1−イル−CO−NH、4−(C1-3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−CO−NH、モルホリン−4−イル−CO−NHおよびC1-4−アルキル−SO2−NHの中から選択される、同一または異なっていてもよい基を示し、
基Rdの定義において上述したピロリジニル、ピペリジニル、アゼパン−1−イル、ピペラジニル、1,4−ジアゼパン−1−イル、モルホリニルおよび1,4−オキサゼパン−4−イル基は、それぞれ、追加的に1個または2個のC1-3−アルキル基で置換されていてもよく、
上述のフェニル基は、基R5で一置換または二置換されており、
R5は、水素、または、
F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-3−アルキル、C1-3−アルキル−O、CHF2、CF3、−O−CHF2および−O−CF3の中から選択される、同一または異なっていてもよい基を示し、
別段の記載がない限り、上述のアルキル基は、直鎖または分岐鎖であってもよく、
Aは、−COまたは−C1−C3−アルキレンを示し、
−C1−C3−アルキレン基は、基R6で1−、2−、3−または4−置換されていてもよく、
R6は、同一または異なっていてもよく、水素、または、
OH、C1−C4−アルキルおよび−O−C1−C4−アルキルの中から選択される基を示し、
その互変異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび混合物の形態であってもよく、またその薬理学的に許容される酸付加塩、ならびにその溶媒和物および水和物であってもよい化合物に関する。
Raが、3−クロロ−2−フルオロ−フェニル、3−クロロ−4−フルオロ−フェニル、5−クロロ−2−フルオロ−フェニル、2−フルオロ−3−メチル−フェニル、2−フルオロ−5−メチル−フェニル、4−フルオロ−3−メチル−フェニルおよび3−クロロ−2−メチル−フェニルの中から選択される基を示し、
RbおよびRcが、同一または異なっていてもよく、
水素またはC1-3−アルキルを示し、
Rdが、C1-3−アルキル−Oを示し、
別段の記載がない限り、上述のアルキル基は、直鎖または分岐鎖であってもよく、
Aが、−CH2CH2を示し、−CH2CH2−基は、1個または2個のメチル基で置換されていてもよく、
その互変異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび混合物の形態であってもよく、またその薬理学的に許容される酸付加塩、ならびにその溶媒和物および水和物であってもよい化合物である。
・6−ヒドロキシ−8−{1−ヒドロキシ−2−[2−(4−メトキシ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン
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・N−(5−{2−[1,1−ジメチル−3−(2−オキソ−4,4−ジプロピル−4H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−1−イル)−プロピルアミノ]−1−ヒドロキシ−エチル}−2−ヒドロキシ−フェニル)−メタンスルホンアミド
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・8−ヒドロキシ−5−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−(6−フェネチルアミノ−ヘキシルアミノ)−エチル]−1H−キノリン−2−オン
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・4−((1R)−2−{6−[2−(2,6−ジクロロ−ベンジルオキシ)−エトキシ]−ヘキシルアミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−ヒドロキシメチル−フェノール
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・3−(3−{7−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−ヘプチルオキシ}−プロピル)−ベンゼンスルホンアミド
・4−((1R)−2−{6−[4−(3−シクロペンタンスルホニル−フェニル)−ブトキシ]−ヘキシルアミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−ヒドロキシメチル−フェノール
・N−1−アダマンタニル−2−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド
・(1R)−5−{2−[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニル−エトキシ)−ヘキシルアミノ]−1−ヒドロキシ−エチル}−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン
・(R,S)−4−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)−4−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)−4−(2−{[4,4−ジフルオロ−6−(4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)−4−(2−{[6−(4,4−ジフルオロ−4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)−5−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
・(R,S)−[2−({6−[2,2−ジフルオロ−2−(3−メチルフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
・4−(1R)−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)−2−(ヒドロキシメチル)−4−(1−ヒドロキシ−2−{[4,4,5I5−テトラフルオロ−6−(3−フェニルプロポキシ)−ヘキシル]アミノ}エチル)フェノール
・(R,S)−[5−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−ヒドロキシフェニル]ホルムアミド
・(R,S)−4−[2−({6−[2−(3−ブロモフェニル)−2,2−ジフルオロエトキシ]ヘキシル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)−N−[3−(1,1−ジフルオロ−2−{[6−({2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]−尿素
・3−[3−(1,1−ジフルオロ−2−{[6−({2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}−アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン
・(R,S)−4−[2−({6−[2,2−ジフルオロ−2−(3−メトキシフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
・5−((1R)−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
・4−((1R)−2−{[4,4−ジフルオロ−6−(4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)−4−(2−{[6−(3,3−ジフルオロ−3−フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)−4,4−ジフルオロヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)−4−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−3−フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
・3−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−N−(2−ジエチルアミノ−エチル)−N−{2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−7−イル)−エチルアミノ]−エチル}−プロピオンアミド
・N−(2−ジエチルアミノ−エチル)−N−{2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−7−イル)−エチルアミノ]−エチル}−3−(2−ナフタレン−1−イル−エトキシ)−プロピオンアミド
・7−[2−(2−{3−[2−(2−クロロ−フェニル)−エチルアミノ]−プロピルスルファニル}−エチルアミノ)−1−ヒドロキシ−エチル]−4−ヒドロキシ−3H−ベンゾチアゾール−2−オンの中から選択される化合物であって、
そのラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態であってもよく、またその薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物または水和物の形態であってもよい化合物である。本発明によれば、β模倣薬の酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−p−トルエンスルホン酸塩の中から選択される。
−トロペノール2,2−ジフェニルプロピオネートメトブロミド、
−スコピン2,2−ジフェニルプロピオネートメトブロミド、
−スコピン2−フルオロ−2,2−ジフェニルアセテートメトブロミド、
−トロペノール2−フルオロ−2,2−ジフェニルアセテートメトブロミド;
−トロペノール3,3’,4,4’−テトラフルオロベンジレートメトブロミド、
−スコピン3,3’,4,4’−テトラフルオロベンジレートメトブロミド、
−トロペノール4,4’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
−スコピン4,4’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
−トロペノール3,3’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
−スコピン3,3’−ジフルオロベンジレートメトブロミド;
−トロペノール9−ヒドロキシ−フルオレン−9−カルボキシレートメトブロミド;
−トロペノール9−フルオロ−フルオレン−9−カルボキシレートメトブロミド;
−スコピン9−ヒドロキシ−フルオレン−9−カルボキシレートメトブロミド;
−スコピン9−フルオロ−フルオレン−9−カルボキシレートメトブロミド;
−トロペノール9−メチル−フルオレン−9−カルボキシレートメトブロミド;
−スコピン9−メチル−フルオレン−9−カルボキシレートメトブロミド;
−シクロプロピルトロピンベンジレートメトブロミド;
−シクロプロピルトロピン2,2−ジフェニルプロピオネートメトブロミド;
−シクロプロピルトロピン9−ヒドロキシ−キサンテン−9−カルボキシレートメトブロミド;
−シクロプロピルトロピン9−メチル−フルオレン−9−カルボキシレートメトブロミド;
−シクロプロピルトロピン9−メチル−キサンテン−9−カルボキシレートメトブロミド;
−シクロプロピルトロピン9−ヒドロキシ−フルオレン−9−カルボキシレートメトブロミド;
−シクロプロピルトロピンメチル4,4’−ジフルオロベンジレートメトブロミド。
−トロペノール9−ヒドロキシ−キサンテン−9−カルボキシレートメトブロミド;
−スコピン9−ヒドロキシ−キサンテン−9−カルボキシレートメトブロミド;
−トロペノール9−メチル−キサンテン−9−カルボキシレートメトブロミド;
−スコピン9−メチル−キサンテン−9−カルボキシレートメトブロミド;
−トロペノール9−エチル−キサンテン−9−カルボキシレートメトブロミド;
−トロペノール9−ジフルオロメチル−キサンテン−9−カルボキシレートメトブロミド;
−スコピン9−ヒドロキシメチル−キサンテン−9−カルボキシレートメトブロミド
である。
・プレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン、6−フルオロ−11−ヒドロキシ−16,17−[(1−メチルエチリデン)ビス(オキシ)]−21−[[4−[(ニトロオキシ)メチル]ベンゾイル]オキシ]−、(6−α,11−β,16−α)−(9CI)(NCX−1024)
・16,17−ブチリデンジオキシ−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−17−(メチルチオ)アンドロスト−4−エン−3−オン(RPR−106541)、
・(S)−フルオロメチル6,9−ジフルオロ−17−[(2−フラニルカルボニル)オキシ]−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボチオネート
・(S)−(2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3S−イル)6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボチオネート、
・シアノメチル6−α,9−α−ジフルオロ−11−β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−17α−(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレートの中から選択される化合物であって、
そのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態であってもよく、またその塩および誘導体、その溶媒和物および/または水和物の形態であってもよい化合物を使用することが好ましい。ステロイドのいかなる言及も、存在し得るその任意の塩または誘導体、水和物または溶媒和物の言及を含む。ステロイドの可能な塩および誘導体の例は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩等、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩またはフロ酸塩であってもよい。
・5−[(N−(2,5−ジクロロ−3−ピリジニル)−カルボキサミド]−8−メトキシ−キノリン(D−4418)、
・N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニル)−カルボキサミド]−8−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)−キノリン(D−4396(Sch−351591))、
・N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−インドール−3−イル]グリオキシル酸アミド(AWD−12−281(GW−842470))、
・9−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−メチル−2−(トリフルオロメチル)−9H−プリン−6−アミン(NCS−613)、
・4−[(2R)−2−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−2−フェニルエチル]−ピリジン(CDP−840)、
・N−[(3R)−3,4,6,7−テトラヒドロ−9−メチル−4−オキソ−1−フェニルピロロ[3,2,1−jk][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル]−4−ピリジンカルボキサミド(PD−168787)、
・4−[6,7−ジエトキシ−2,3−ビス(ヒドロキシメチル)−1−ナフタレニル]−1−(2−メトキシエチル)−2(1H)−ピリジノン(T−440)、
・2−[4−[6,7−ジエトキシ−2,3−ビス(ヒドロキシメチル)−1−ナフタレニル]−2−ピリジニル]−4−(3−ピリジニル)−1(2H)−フタラジノン(T−2585)、
・(3−(3−シクロペニルオキシ−4−メトキシベンジル)−6−エチルアミノ−8−イソプロピル−3H−プリン(V−11294A)、
・β−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−プロパンアミド(CDC−801)、
・イミダゾ[1,5−a]ピリド[3,2−e]ピラジン−6(5H)−オン、9−エチル−2−メトキシ−7−メチル−5−プロピル−(D−22888)
・5−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−3−[(3−メチルフェニル)メチル]−、(3S,5S)−2−ピペリジノン(HT−0712)、
・4−[1−[3,4−ビス(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−(3−メチル−1−オキシド−4−ピリジニル)エチル]−α,α−ビス(トリフルオロメチル)−ベンゼンメタノール(L−826141)
・N−(3,5−ジクロロ−1−オキソ−ピリジン−4−イル)−4−ジフルオルメトキシ−3−シクロプロピルメトキシベンズアミド
・(−)p−[(4aR*,10bS*)−9−エトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロ−8−メトキシ−2−メチルベンゾ[s][1,6]ナフチリジン−6−イル]−N,N−ジイソプロピルベンズアミド
・(R)−(+)−1−(4−ブロモベンジル)−4−[(3−シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−2−ピロリドン
・3−(シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−1−(4−N’−[N−2−シアノ−S−メチル−イソチオウレイド]ベンジル)−2−ピロリドン
・シス[4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸]
・2−カルボメトキシ−4−シアノ−4−(3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン−1−オン
・シス[4−シアノ−4−(3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオルメトキシフェニル)シクロヘキサン−1−オール]
・(R)−(+)−エチル[4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)ピロリジン−2−イリデン]アセテート
・(S)−(−)−エチル[4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)ピロリジン−2−イリデン]アセテート
・9−シクロペンチル−5,6−ジヒドロ−7−エチル−3−(2−チエニル)−9H−ピラゾロ[3,4−c]−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン
・9−シクロペンチル−5,6−ジヒドロ−7−エチル−3−(tert−ブチル)−9H−ピラゾロ[3,4−c]−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジンの中から選択される化合物であって、
そのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態であってもよく、またその薬理学的に許容される酸付加塩、その溶媒和物および/または水和物の形態であってもよい化合物である。本発明によれば、酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−p−トルエンスルホン酸塩の中から選択される。
・4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]−アミノ}−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジエチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]−アミノ}−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・4−[(R)−(1−フェニル−エチル)アミノ]−6−{[4−(モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{[4−((R)−6−メチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{[4−((R)−6−メチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−[(S)−(テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ]−キナゾリン
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{[4−((R)−2−メトキシメチル−6−オキソ−モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[2−((S)−6−メチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−7−メトキシ−キナゾリン4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−({4−[N−(2−メトキシ−エチル)−N−メチル−アミノ]−1−オキソ−2−ブテン−1−イル}アミノ)−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、
・4−[(R)−(1−フェニル−エチル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ビス−(2−メトキシ−エチル)−アミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・4−[(R)−(1−フェニル−エチル)アミノ]−6−({4−[N−(2−メトキシ−エチル)−N−エチル−アミノ]−1−オキソ−2−ブテン−1−イル}アミノ)−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・4−[(R)−(1−フェニル−エチル)アミノ]−6−({4−[N−(2−メトキシ−エチル)−N−メチル−アミノ]−1−オキソ−2−ブテン−1−イル}アミノ)−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・4−[(R)−(1−フェニル−エチル)アミノ]−6−({4−[N−(テトラヒドロピラン−4−イル)−N−メチル−アミノ]−1−オキソ−2−ブテン−1−イル}アミノ)−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−((R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−キナゾリン
・4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−({4−[N−(2−メトキシ−エチル)−N−メチル−アミノ]−1−オキソ−2−ブテン−1−イル}アミノ)−7−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N−シクロプロピル−N−メチル−アミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−[(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−[(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン、
・4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6,7−ビス−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−[3−(モルホリン−4−イル)−プロピルオキシ]−6−[(ビニルカルボニル)アミノ]−キナゾリン、
・4−[(R)−(1−フェニル−エチル)アミノ]−6−(4−ヒドロキシ−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
・3−シアノ−4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−エトキシ−キノリン、
・4−{[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]アミノ}−6−(5−{[(2−メタンスルホニル−エチル)アミノ]メチル}−フラン−2−イル)キナゾリン、
・4−[(R)−(1−[フェニル−エチル)アミノ]−6−{[4−((R)−6−メチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−[(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−({4−[N,N−ビス−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−1−オキソ−2−ブテン−1−イル}アミノ)−7−[(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン、
・4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−{[4−(5,5−ジメチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[2−(2,2−ジメチル−6−オキソ−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[2−(2,2−ジメチル−6−オキソ−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−7−[(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−7−[2−(2,2−ジメチル−6−オキソ−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−6−[(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{2−[4−(2−オキソ−モルホリン−4−イル)−ピペリジン−1−イル]−エトキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[1−(tert.−ブチルオキシカルボニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(トランス−4−アミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(トランス−4−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(テトラヒドロピラン−3−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(メトキシメチル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(ピペリジン−3−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[1−(2−アセチルアミノ−エチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)−7−エトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−7−ヒドロキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{トランス−4−[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]−シクロヘキサン−1−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{トランス−4−[(モルホリン−4−イル)カルボニルアミノ]−シクロヘキサン−1−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{トランス−4−[(モルホリン−4−イル)スルホニルアミノ]−シクロヘキサン−1−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)−7−(2−アセチルアミノ−エトキシ)−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)−7−(2−メタンスルホニルアミノ−エトキシ)−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(ピペリジン−1−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−アミノカルボニルメチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(シス−4−{N−[(テトラヒドロピラン−4−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(シス−4−{N−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(シス−4−{N−[(モルホリン−4−イル)スルホニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(トランス−4−エタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−エトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[1−(2−メトキシ−アセチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(シス−4−アセチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−[1−(tert.−ブチルオキシカルボニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(シス−4−{N−[(ピペリジン−1−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(シス−4−{N−[(4−メチル−ピペラジン−1−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{シス−4−[(モルホリン−4−イル)カルボニルアミノ]−シクロヘキサン−1−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン、
・4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(1−アセチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−イソプロピルオキシカルボニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(シス−4−メチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{シス−4−[N−(2−メトキシ−アセチル)−N−メチル−アミノ]−シクロヘキサン−1−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−[1−(2−メトキシ−アセチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−{1−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(シス−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(2−メチル−モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(S,S)−(2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(N−メチル−N−2−メトキシエチル−アミノ)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−エチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(2−メトキシエチル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(3−メトキシプロピル−アミノ)−カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[シス−4−(N−メタンスルホニル−N−メチル−アミノ)−シクロヘキサン−1−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[シス−4−(N−アセチル−N−メチル−アミノ)−シクロヘキサン−1−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(トランス−4−メチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[トランス−4−(N−メタンスルホニル−N−メチル−アミノ)−シクロヘキサン−1−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(トランス−4−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(トランス−4−{N−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[2−(2,2−ジメチル−6−オキソ−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−7−[(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−シアノ−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、
・3−シアノ−4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−エトキシ−キノリン;
・[4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{[4−(ホモモルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−[(S)−(テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ]−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−7−(2−{4−[(S)−(2−オキソ−テトラヒドロフラン−5−イル)カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−エトキシ)−6−[(ビニルカルボニル)アミノ]−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−7−[2−((S)−6−メチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−6−[(ビニルカルボニル)アミノ]−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−7−[4−((R)−6−メチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−ブチルオキシ]−6−[(ビニルカルボニル)アミノ]−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−7−[4−((S)−6−メチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−ブチルオキシ]−6−[(ビニルカルボニル)アミノ]−キナゾリン,および
・4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−[(4−{N−[2−(エトキシカルボニル)−エチル]−N−[(エトキシカルボニル)メチル]アミノ}−1−オキソ−2−ブテン−1−イル)アミノ]−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリンの中から選択される化合物であって、
そのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態であってもよく、またその薬理学的に許容される酸付加塩、その溶媒和物および/または水和物の形態であってもよい化合物である。好ましくは、本発明によれば、酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−p−トルエンスルホン酸塩の中から選択される。
・4−[6−アセチル−3−[3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロピルフェニルチオ)プロポキシ]−2−プロピルフェノキシ]−酪酸(MN−001)
・1−(((R)−(3−(2−(6,7−ジフルオロ−2−キノリニル)エテニル)フェニル)−3−(2−(2−ヒドロキシ−2−プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン−酢酸、
・1−(((1(R)−3(3−(2−(2,3−ジクロロチエノ[3,2−b]ピリジン−5−イル)−(E)−エテニル)フェニル)−3−(2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸
・[2−[[2−(4−tert−ブチル−2−チアゾリル)−5−ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸の中から選択される化合物であって、
そのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態であってもよく、またその薬理学的に許容される酸付加塩、その溶媒和物および/または水和物の形態であってもよい化合物である。好ましくは、本発明によれば、酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−p−トルエンスルホン酸塩の中から選択される。LTD4受容体拮抗薬が形成可能であってもよい塩または誘導体は、例えば、アルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩等、アルカリ土類金属塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩またはフロ酸塩を意味する。
・6−(2−クロロフェニル)−8,9−ジヒドロ−1−メチル−8−[(4−モルホリニル)カルボニル]−4H,7H−シクロ−ペンタ−[4,5]チエノ−[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピンの中から選択される化合物であって、
そのラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態であってもよく、またその薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物または水和物の形態であってもよい化合物である。本発明によれば、これらの酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−p−トルエンスルホン酸塩の中から選択される。
・5−(キノキサリン−6−イルメチレン)チアゾリジン−2,4−ジオン(AS−605240)、
・2−[(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)メチル]−5−メチル−3−(2−メチルフェニル)−4(3H)−キナゾリノン(C−87114)、
・2−メチル−2−[4−[3−メチル−2−オキソ−8−(キノリン−3−イル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]フェニル]プロピオニトリル(BEZ−235)の中から選択される化合物であって、
そのラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態であってもよく、またその薬理学的に許容される酸付加塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物の形態であってもよい化合物である。
「置換されていてもよい」という用語は、本発明の範囲内において、より低分子の基で置換されていてもよい上述の基を意図する。化学的に重要であるとみなされるより低分子の基の例は、1〜25個の原子からなる基である。好ましくは、そのような基は、化合物の薬理学的効能に対し悪影響を及ぼさない。例えば、基は、以下を含み得る。
・ヘテロ原子により中断されていてもよく、環、ヘテロ原子または他の一般的な官能基で置換されていてもよい、直鎖または分岐鎖の炭素鎖。
・官能基で置換されていてもよい、炭素原子および任意選択でヘテロ原子からなる芳香族または非芳香族環系。
・ヘテロ原子により中断されていてもよく、ヘテロ原子または他の一般的な官能基で置換されていてもよい、1個または複数の炭素鎖により結合されていてもよい、炭素原子および任意選択でヘテロ原子からなる複数の芳香族または非芳香族環系。
また、1個または複数の水素原子、例えば1個、2個、3個、4個または5個の水素原子が重水素で置換されている、その塩を含む本発明による化合物も本発明の主題に含まれる。
・アルコール、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、オクタノール、シクロヘキサノール;
・グリコール、好ましくはエチレングリコール、ジエチレングリコール;
・エーテル/グリコールエーテル、好ましくはジエチルエーテル、tert−ブチル−メチルエーテル、ジブチルエーテル、アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノ、ジ−、トリ−、ポリエチレングリコールエーテル;
・ケトン、好ましくはアセトン、ブタノン、シクロヘキサノン;
・エステル、好ましくは酢酸エステル、グリコールエステル;
・アミドおよびその他の窒素化合物、好ましくはジメチルホルムアミド、ピリジン、N−メチルピロリドン、アセトニトリル;
・硫黄化合物、好ましくは二硫化炭素、ジメチルスルホキシド、スルホラン;
・ニトロ化合物、好ましくはニトロベンゼン;
・ハロゲン化炭化水素、好ましくはジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン(tetrachlormethane)、トリ−およびテトラクロロエタン、1,2−ジクロロエタン、クロロフルオロカーボン;
・脂肪族または脂環式炭化水素、好ましくはベンジン、石油エーテル、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン、テルペン−L(terpene−L);もしくは、
・芳香族炭化水素、好ましくはベンゼン、トルエン、o−キシレン、m−キシレン、p−キシレン;
またはそれらの対応する混合物。
「C1-3−アルキレン」(他の基の一部であるものを含む)という用語は、1〜3個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキレン基を意味する。1個から2個の炭素原子を有するアルキレン基が好ましい。例には、メチレン、エチレン、プロピレンおよび1−メチルエチレンが含まれる。別段の記載がない限り、プロピレンの定義には、同じ数の炭素を有する問題となる基のすべての可能な異性体が含まれる。したがって、例えば、プロピレンにはまた1−メチルエチレンが含まれる。
「C2-3−アルケニル」(他の基の一部であるものを含む)という用語は、少なくとも1個の二重結合を有する場合の、2〜3個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。例には、エテニルまたはビニルが含まれる。別段の記載がない限り、「C2-3−アルケニル」の定義には、同じ数の炭素を有する問題となる基のすべての可能な異性体が含まれる。したがって、例えば、プロペニルには、1−プロペン−1−イル、1−プロペン−2−イルおよび2−プロペン−1−イルが含まれる。
「C2-3−アルキニル」(他の基の一部であるものを含む)という用語は、少なくとも1個の三重結合を有する場合の、2〜3個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。例には、エチニルまたはプロピニルが含まれる。別段の記載がない限り、「C2-3−アルキニル」の定義には、同じ数の炭素を有する問題となる基のすべての可能な異性体が含まれる。したがって、例えば、プロピニルには、プロピン−1−イルおよび2−プロピン−1−イルが含まれる。
「C3-7−シクロアルキル」(他の基の一部であるものを含む)は、3〜7個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルが含まれる。別段の記載がない限り、環状アルキル基は、メチル、エチル、iso−プロピル、tert−ブチル、ヒドロキシおよびフッ素の中から選択される1個または複数の基で置換されていてもよい。
「アリール」(他の基の一部であるものを含む)という用語は、6個、10個または14個の炭素原子を有する芳香族環系を意味する。例には、フェニル、ナフチル、アントラセニルまたはフェナントレニルが含まれ、好ましいアリール基はフェニルである。別段の記載がない限り、芳香族基は、1個または複数の基R5で置換されていてもよい。特に好ましくは、「アリール」という用語は、それぞれの場合において、R5で一置換または二置換されているフェニル基を示し、置換基R5は、同一または異なっていてもよく、
R5は、水素、または、
F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-3−アルキル、C1-3−アルキル−O、CHF2、CF3、−O−CHF2および−O−CF3の中から選択される、同一または異なっていてもよい基を示す。
「ヘテロアリール」という用語は、5〜10員単環式または二環式ヘテロアリール環を意味し、最大3個のC原子が、酸素、窒素または硫黄の中から選択される1個または複数のヘテロ原子で置換されていてもよく、これらの環は、芳香族系を形成するのに十分な共役二重結合を含有する。また、上述のヘテロ環のそれぞれは、融合してベンゼン環となっていてもよい。別段の記載がない限り、ヘテロアリール環は、例えば1個または複数の置換基を保有していてもよい。環は、炭素原子、または可能な場合は窒素原子を介して分子に結合され得る。以下は、5員または6員ヘテロ環芳香族基の例である。
F、Cl、Br、I、OH、C1-4−アルキル、C1-4−アルキル−O、1〜3個のフッ素原子で置換されているC1-2−アルキル−O、C3-7−シクロアルキル−O、C3-7−シクロアルキル−C1-4−アルキル−O、テトラヒドロフラン−3−イル−O、テトラヒドロピラン−3−イル−O、テトラヒドロ−ピラン−4−イル−O、テトラヒドロフラニル−C1-4−アルキル−O−およびテトラヒドロピラニル−C1-4−アルキル−Oの中から選択される基、
または、
R4−C1-4−アルキル(式中、基R4の結合は、アルキル基の各C原子を介して生じ得る)、
または、
R4−C2-4−アルキル−O(式中、基R4は、少なくとも2個のC原子により酸素原子から隔てられている)、
または、
ピロリジン−2−イル−C1-4−アルキル−O、ピロリジン−3−イル−C1-4−アルキル−O、ピペリジン−2−イル−C1-4−アルキル−O、ピペリジン−3−イル−C1-4−アルキル−O、ピペリジン−4−イル−C1-4−アルキル−O、アゼパン−2−イル−C1-4−アルキル−O、アゼパン−3−イル−C1-4−アルキル−O、アゼパン−4−イル−C1-4−アルキル−O、モルホリン−2−イル−C1-4−アルキル−O、モルホリン−3−イル−C1-4−アルキル−O、1−(C1-3−アルキル)−ピロリジン−2−イル−C1-4−アルキル−O、1−(C1-3−アルキル)−ピロリジン−3−イル−C1-4−アルキル−O、1−(C1-3−アルキル)−ピペリジン−2−イル−C1-4−アルキル−O、1−(C1-3−アルキル)−ピペリジン−3−イル−C1-4−アルキル−O、1−(C1-3−アルキル)−ピペリジン−4−イル−C1-4−アルキル−O、1−(C1-3−アルキル)−アゼパン−2−イル−C1-4−アルキル−O、1−(C1-3−アルキル)−アゼパン−3−イル−C1-4−アルキル−O、1−(C1-3−アルキル)−アゼパン−4−イル−C1-4−アルキル−O、4−(C1-3−アルキル)−モルホリン−2−イル−C1-4−アルキル−Oおよび4−(C1-3−アルキル)−モルホリン−3−イル−C1-4−アルキル−O−の中から選択される基、
好ましくはC1-3−アルキル−O−、特に好ましくはCH3−O−を示し得、
基Rdの定義において上述したピロリジニル、ピペリジニル、アゼパン−1−イル、ピペラジニル、1,4−ジアゼパン−1−イル、モルホリニルおよび1,4−オキサゼパン−4−イル基は、それぞれ、追加的に1個または2個のC1-3−アルキル基で置換されていてもよく、
上述のフェニル基は、基R5で一置換または二置換されている。
F、Cl、Br、I、OCH2F、OCHF2、OCF3、CH2F、CHF2、CF3、CN、NO2、NH2およびOHの中から選択される基、
または、
C1-4−アルキル、C1-4−アルキル−O、C2-3−アルケニル、C2-3−アルキニル、
フェニル、フェニル−O、フェニル−C1-3−アルキル−およびフェニル−C1-3−アルキル−O、ヘテロアリール、ヘテロアリール−O、ヘテロアリール−C1-3−アルキルおよびヘテロアリール−C1-3−アルキル−Oの中から選択される基(上述のフェニル基は、基R5で一置換または二置換されている)、
好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素またはメチル、特に好ましくは水素、フッ素、塩素またはメチルを示し得る。
F、Cl、Br、I、OCH2F、OCHF2、OCF3、CH2F、CHF2、CF3、CN、NO2、NH2およびOHの中から選択される基、
または、
C1-4−アルキル、C1-4−アルキル−O、C2-3−アルケニル、C2-3−アルキニル、フェニル、フェニル−O、フェニル−C1-3−アルキルおよびフェニル−C1-3−アルキル−O、ヘテロアリール、ヘテロアリール−O、ヘテロアリール−C1-3−アルキルおよびヘテロアリール−C1-3−アルキル−Oの中から選択される基(上述のフェニル基は、R5基で一置換または二置換されている)、
好ましくは水素、フッ素、塩素またはメチル、特に好ましくは水素、フッ素または塩素を表し得る。
F、Cl、BrおよびCH3の中から選択される基、
好ましくは水素を表し得る。
OH、C1-3−アルキル−O、C3-6−シクロアルキル−O、NH2、C1-3−アルキル−NH、(C1-3−アルキル)2N、(2−メトキシエチル)2N、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、アゼパン−1−イル、モルホリン−4−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル、3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル、8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル、ピペラジン−1−イル、4−(C1-3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、1,4−ジアゼパン−1−イル、4−(C1-3−アルキル)−1,4−ジアゼパン−1−イル、HCO−NH、C1-4−アルキル−CO−NH、C1-3−アルキル−O−C1-3−アルキル−CO−NH、C1-4−アルキル−O−CO−NH、H2NCONH、C1-3−アルキル−NH−CO−NH、(C1-3−アルキル)2N−CONH、ピロリジン−1−イル−CO−NH、ピペリジン−1−イル−CO−NH、ピペラジン−1−イル−CO−NH、4−(C1-3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−CO−NHおよびモルホリン−4−イル−CO−NH−およびC1-4−アルキル−SO2−NH−の中から選択される、同一または異なっていてもよい基を表し得る。
F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-3−アルキル、C1-3−アルキル−O、CHF2、CF3、−O−CHF2および−O−CF3の中から選択される、同一または異なっていてもよい基を表し得る。
Aは、−COまたは−C1−C3−アルキレン、好ましくは−CH2CH2を示し得、
−C1−C3−アルキレン基は、基R6で、1−、2−、3−または4−置換、好ましくは1−または2−置換されていてもよい。置換基R6は、同一または異なっていてもよく、水素、または、OH、C1−C4−アルキルおよび−O−C1−C4−アルキルの中から選択される基、好ましくはメチルを表し得る。Aの特に好ましい定義は、−CH2CH2−である。
以下の方法は、例えば、一般式(I)の化合物の調製に好適である。
(式中、
RaおよびRdは、上に定義される通りである)の化合物を、一般式
(式中、
Rb、RcおよびAは、上に定義される通りであり、Z1は、ハロゲン原子、例えば塩素もしくは臭素原子、メタンスルホニルオキシもしくはp−トルエンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基、またはヒドロキシ基等の脱離基を示す)の化合物と反応させる。
Z1がハロゲン原子またはスルホニルオキシ基を示す一般式(III)の化合物の場合、反応は、好ましくは、炭酸カリウム、カリウム−tert−ブトキシド、水素化ナトリウムまたはN−エチル−ジイソプロピルアミン等の塩基の存在下、20℃〜160℃の範囲内の温度、例えば60℃〜140℃の範囲内の温度で、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはN−メチルピロリジノン等の溶媒中で好都合に行われる。
(式中、
RaおよびRdは、上に定義される通りである)の化合物を、アルカリ金属シアン化物および炭酸アンモニウムと反応させる。
Meusel,M.;Guetschow,M.、Organic Preparations and Procedures International(2004)、36(5)、391〜443。
(式中、Rb、Rc、RdおよびAは、上に定義される通りである)の化合物を、ハロゲン化剤、例えば塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、またはトリフェニルホスフィン/四塩化炭素もしくはトリフェニルホスフィン/N−クロロスクシンイミド等の酸ハロゲン化物と反応させ、一般式(VI)
(式中、Rb、Rc、RdおよびAは、上に定義される通りであり、Z2は、塩素または臭素原子等のハロゲン原子を示す)の中間化合物を得、
次に一般式(VII)
Ra−NH2 (VII)
(式中、Raは、上に定義される通りである)の化合物、またはその塩と反応させる。
一般式
(式中、Ra、Rb、RcおよびAは、上に定義される通りである)の化合物を、一般式
Z3−Rd' (IX)
(式中、Rd'は、C1-4−アルキル、C1-2−アルキル(フッ素原子1〜3個で置換)、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1-4−アルキル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−3−イル、テトラヒドロ−ピラン−4−イル、テトラヒドロフラニル−C1-4−アルキルおよびテトラヒドロピラニル−C1-4−アルキルの中から選択される基、
または、
R4−C2-4−アルキル(式中、基R4は、少なくとも2個のC原子によりZ3から隔てられている)、
または、
ピロリジン−2−イル−C1-4−アルキル、ピロリジン−3−イル−C1-4−アルキル、ピペリジン−2−イル−C1-4−アルキル、ピペリジン−3−イル−C1-4−アルキル、ピペリジン−4−イル−C1-4−アルキル、アゼパン−2−イル−C1-4−アルキル、アゼパン−3−イル−C1-4−アルキル、アゼパン−4−イル−C1-4−アルキル、モルホリン−2−イル−C1-4−アルキル、モルホリン−3−イル−C1-4−アルキル、1−(C1-3−アルキル)−ピロリジン−2−イル−C1-4−アルキル、1−(C1-3−アルキル)−ピロリジン−3−イル−C1-4−アルキル、1−(C1-3−アルキル)−ピペリジン−2−イル−C1-4−アルキル、1−(C1-3−アルキル)−ピペリジン−3−イル−C1-4−アルキル、1−(C1-3−アルキル)−ピペリジン−4−イル−C1-4−アルキル、1−(C1-3−アルキル)−アゼパン−2−イル−C1-4−アルキル、1−(C1-3−アルキル)−アゼパン−3−イル−C1-4−アルキル、1−(C1-3−アルキル)−アゼパン−4−イル−C1-4−アルキル、4−(C1-3−アルキル)−モルホリン−2−イル−C1-4−アルキル、4−(C1-3−アルキル)−モルホリン−3−イル−C1-4−アルキルの中から選択される基を示し、
Z3は、ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシまたはヒドロキシ基等の脱離基を示す)の化合物と反応させる。
NH2、C1-3−アルキル−NH、(C1-3−アルキル)2N、(2−メトキシエチル)2N、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、アゼパン−1−イル、モルホリン−4−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル、3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル、8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル、ピペラジン−1−イル、4−(C1-3−アルキル)ピペラジン−1−イル、1,4−ジアゼパン−1−イル、4−(C1-3−アルキル)−1,4−ジアゼパン−1−イルの中から選択される基を示す)を示す一般式Iの化合物を調製するために、
一般式
(式中、Ra、Rb、RcおよびAは、上に定義される通りであり、Z4は、ハロゲン原子、例えば塩素もしくは臭素原子、またはメタンスルホニルオキシもしくはp−トルエンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基等の脱離基を示す)の化合物を、
H−R4' (XI)
(式中、R4'は、上に定義される通りである)と反応させる。
一般式
(式中、Ra、Rc、RdおよびAは、上に定義される通りであり、Rb'は、保護基、例えば置換されていてもよいベンジル基、tert−ブチル基または2−(トリメチルシリル)エチル基を示す)の化合物から、保護基を開裂させる。
その他の好適な保護基ならびにそれらの可能な導入および開裂手法は、例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」、Theodora W.GreeneおよびPeter G.M.Wuts著、Wiley−VCH、またはPhilip Kocienski、Protecting Groups、第3版、2004、THIEMEに記載されている。
一般式
(式中、Ra、Rb、RdおよびAは、上に定義される通りであり、Rc'は、保護基、例えば置換されていてもよいベンジル基またはホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニル基を示す)の化合物から、保護基を開裂させる。
置換されていてもよいベンジル基、またはベンジルオキシカルボニルベンジル基は、例えば水素化分解で、例えばパラジウム/木炭等の触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチルまたは氷酢酸等の好適な溶媒中、任意選択で塩酸等の酸を添加して、0℃から100℃の間の温度であるが、好ましくは20℃から60℃の間の周囲温度で、また1〜7バールであるが、好ましくは3〜5バールの水素圧下で、水素により開裂される。
tert−ブチルオキシカルボニル基は、好ましくは、任意選択で塩化メチレン、ジオキサン、メタノールまたはジエチルエーテル等の溶媒を使用して、トリフルオロ酢酸または塩酸等の酸で処理することにより開裂される。
トリフルオロアセチル基は、好ましくは、任意選択で酢酸等の溶媒の存在下、50℃から120℃の間の温度で、塩酸等の酸で処理することにより、または、任意選択でテトラヒドロフラン等の溶媒の存在下、0℃から50℃の間の温度で、水酸化ナトリウム溶液で処理することにより開裂される。
一般式
(式中、Ra、Rb、RcおよびRdは、上に定義される通りであり、A’は、−C2−C3−アルキレン基を示し、Z5は、ハロゲン原子、ヒドロキシまたはアルキルオキシ基等の脱離基を示す)の化合物を環化させる。
脱離基がヒドロキシ基である場合、反応は、N,N’−カルボニルジイミダゾール、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’N’−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボレート(TBTU)またはO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート(HATU)等の脱水剤の存在下、好都合には塩化メチレン、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはエチレングリコールジエチルエーテル等の溶媒中、−50℃から100℃の間の温度であるが、好ましくは−20℃から60℃の間の温度で行われる。
脱離基がアルキルオキシ基である場合、反応は、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミンまたはN−エチル−ジイソプロピルアミン等の塩基の存在下、好都合にはメタノール、エタノール、イソプロパノール、塩化メチレン、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはエチレングリコールジエチルエーテル等の溶媒中、−50℃から120℃の間の温度であるが、好ましくは0℃から80℃の間の温度で行われてもよい。
本発明に従い、アミノ、アルキルアミノもしくはイミノ基を含有する一般式Iの化合物が得られる場合、この化合物は、アシル化もしくはスルホニル化により、一般式Iの対応するアシルもしくはスルホニル化合物に変換されてもよく、使用されるアシル化剤は、例えば、カルボン酸ハロゲン化物、カルボン酸無水物およびカルボン酸とともに、活性剤、例えばN,N’−カルボニルジイミダゾール、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくはO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’N’−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボレート、およびスルホニル化剤としてのスルホニルハロゲン化物であってもよく、ならびに/または、
アミノ、アルキルアミノもしくはイミノ基を含有する一般式Iの化合物が得られる場合、この化合物は、アルキル化もしくは還元アルキル化により、一般式Iの対応するアルキル化合物に変換されてもよく、ならびに/または、
アルコキシカルボニル基を含有する一般式Iの化合物が得られる場合、この化合物は、エステル開裂により、カルボン酸に変換されてもよく、ならびに/または、
アルコキシカルボニル基を含有する一般式Iの化合物が得られる場合、この化合物は、アミンとの反応により、カルボン酸アミド誘導体に変換されてもよく、ならびに/または、
カルボキシ基を含有する一般式Iの化合物が得られる場合、この化合物は、アミンとの反応により、カルボン酸アミド誘導体に変換されてもよい。
上述の反応において、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノまたはイミノ基等の存在する任意の反応基は、反応後に再び開裂される従来の保護基により、反応中保護され得る。
例えば、ヒドロキシ基に対する保護基は、トリメチルシリル、アセチル、トリチル、ベンジルまたはテトラヒドロピラニル基であってもよい。
使用される任意の保護基は、後に、例えば、水性溶媒中、例えば水、イソプロパノール/水、酢酸/水、テトラヒドロフラン/水またはジオキサン/水中で加水分解により、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸等の酸の存在下、または水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等のアルカリ金属塩基の存在下、または非プロトン性で、例えばヨードトリメチルシランの存在下で、0℃から120℃の間の温度、好ましくは10℃から100℃の間の温度で開裂されてもよい。
トリフルオロアセチル基は、好ましくは、任意選択で酢酸等の溶媒の存在下、50℃から120℃の間の温度で、塩酸等の酸で処理することにより、または、任意選択でテトラヒドロフラン等の溶媒の存在下、0℃から50℃の間の温度で、水酸化ナトリウム溶液で処理することにより開裂される。
その他の好適な保護基ならびにそれらの可能な導入および開裂手法は、例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」、Theodora W.GreeneおよびPeter G.M.Wuts著、Wiley−VCH、またはPhilip Kocienski、Protecting Groups、第3版、2004、THIEMEに記載されている。
したがって、例えば、得られるシス/トランス混合物は、クロマトグラフィーによりそのシスおよびトランス異性体に分割することができ、ラセミ化合物として生じる、得られる一般式Iの化合物は、それ自体知られた方法により(Allinger N.L.およびEliel E.L.、「Topics in Stereochemistry」、第6巻、Wiley Interscience、1971を参照)、その光学対掌体に分離することができ、また少なくとも2個の非対称炭素原子を有する一般式Iの化合物は、その物理化学的な差異に基づき、それ自体知られた方法を用いて、例えばクロマトグラフィーおよび/または分別晶出により、そのジアステレオマーに分割することができ、これらの化合物がラセミ形態で得られる場合、それらの化合物は、後に上述のように鏡像異性体に分割することができる。
鏡像異性体は、好ましくは、キラル相に対するカラム分離により、または光学活性溶媒からの再結晶化により、またはラセミ化合物と例えばエステルもしくはアミド等の塩もしくは誘導体、特に酸およびその活性化誘導体もしくはアルコールを形成する光学活性物質と反応させ、そのようにして得られた塩または誘導体のジアステレオマー混合物を、例えばその溶解度の差に基づき分離することにより分離され、一方遊離対掌体は、好適な薬剤の作用により、純粋なジアステレオマー塩または誘導体から遊離され得る。一般に使用される光学活性酸は、例えば、酒石酸もしくはジベンゾイル酒石酸、ジ−o−トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンファースルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、またはキナ酸のDおよびL型である。光学活性アルコールは、例えば、(+)または(−)−メントールであってもよく、またアミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+)−または(−)−メンチルオキシカルボニルであってもよい。
出発材料を調製するための標準的プロセスは、例えば、「March’s Advanced Organic Chemistry」、Michael B.SmithおよびJerry March著、Wiley−VCHまたはThiemeにより出版された「Science of Synthesis/Houben−Weyl」に記載されている。
PGがベンジルを示す場合、水素により、例えばパラジウム/木炭等の触媒の存在下で、一般式(XVI)の化合物からの保護基の開裂を行い、一般式(V)の化合物を得る。また、PGが4−メトキシベンジルまたは2,4−ジメトキシベンジルを示す場合、保護基の開裂は、酸化的に(例えば硝酸セリウム(IV)−アンモニウムにより、もしくは2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノンにより)、または酸により(例えばアニソール、チオアニソール、ペンタメチルベンゼンもしくはトリエチルシランの存在下でトリフルオロ酢酸により)行うことができる。次いで、一般式(V)の化合物は、前述のプロセスc)に記載のように、一般式(VI)の化合物に変換することができる。スキーム1の化合物におけるRb、Rc、Rd、A、Z1およびZ2の意味は、上述のように定義される。
すでに上述したように、本発明による一般式(I)の化合物およびその生理学的に許容される塩は、有益な薬理学的特性、特に上皮成長因子受容体(EGF−R)が媒介する信号伝達に対する阻害効果を有するが、これは、例えば、リガンド結合、受容体の二量体化、またはチロシンキナーゼ自体を阻害することにより達成され得る。また、さらに下流側に位置する成分への信号の伝送を遮断することもできる。
以下の例は、本発明を制限することなく例示することを意図する。
例I:
メチルシス/トランス−(S)−[(2−アミノ−エチル)−メチル−アミノ]−{4−[4−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イルオキシ]−シクロヘキシル}−アセテート
収量:700mg(理論の85%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=546、548[M+H]+
以下の化合物は、例Iと同様に得られる。
質量スペクトル(ESI+):m/z=489、491[M+H]+
メチルシス/トランス−(S)−[(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−{4−[4−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イルオキシ]−シクロヘキシル}−アセテート
収量:970mg(理論の95%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=646、648[M+H]+
以下の化合物は、例IIと同様に得られる。
メチルシス/トランス−(S)−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ)−{4−[4−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イルオキシ]−シクロヘキシル}−アセテート
質量スペクトル(ESI+):m/z=632、634[M+H]+
以下の化合物は、例IIIと同様に得られる。
質量スペクトル(ESI+):m/z=646、648[M+H]+
メチルシス/トランス−(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−{4−[4−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イルオキシ]−シクロヘキシル}−アセテート
収量:5.90g(理論の32%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=589、591[M+H]+
以下の化合物は、例IVと同様に得られる。
収量:21.70g(理論の97%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=383[M+NH4]+
以下の化合物は、例Vと同様に得られる。
質量スペクトル(ESI+):m/z=366[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=366[M+H]+
例1
シス/トランス−(S)−3−{4−[4−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イルオキシ]−シクロヘキシル}−4−メチル−ピペラジン−2−オン
収量:300mg(理論の46%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=514、516[M+H]+
以下の化合物は、例1と同様に得られる。
質量スペクトル(ESI+):m/z=500、502[M+H]+
カラム:Daicel ASH 20×250mm
溶離液:CO2/メタノール(+0.2%ジエチルアミン)(60:40)
流量:70ml/分
注入体積:450μl
試料濃度:100mg/ml
質量スペクトル(ESI+):m/z=514、516[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=528、530[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=500、502[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=500、502[M+H]+
生物学的試験
新規化合物の生物学的特性を、例えば以下のように調査する。
試験は以下のように行う。
細胞をRPMI/1640培地中で培養する。ヒトEGF(Promega社製)20ng/mlで増殖を刺激する。本発明による化合物の阻害活性を調査するために、これらの化合物を100%ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、最大DMSO濃度を1%として様々な希釈度で培養物に添加する。培養物を37℃で48時間インキュベートする。
本発明による化合物の阻害活性を決定するために、Cell Titer 96TM AQueous Non−Radioactive Cell Proliferation Assay(Promega社製)を使用し、O.D.ユニットで相対細胞数を測定する。相対細胞数は、対照のパーセンテージとして計算し、それから細胞の増殖を50%阻害する活性物質の濃度(IC50)を導出する。
適応
判明しているように、式(I)の化合物は、治療分野におけるその多用途性を特徴とする。具体的には、本発明による式(I)の化合物がその薬学的効用に基づきチロシン阻害薬として好ましく使用される可能な用途を挙げるべきであろう。
したがって、本発明による一般式(I)の化合物は、ヒトEGF受容体の例により実証されるように、チロシンキナーゼによる信号伝達を阻害し、したがってチロシンキナーゼの機能亢進により引き起こされる病態生理学的過程の治療に有用である。これらは、例えば、良性または悪性腫瘍、具体的には上皮性および神経上皮性起源の腫瘍、転移、ならびに血管内皮細胞の異常増殖(血管新生)である。
本発明による化合物はまた、例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎、喘息、気管支拡張症、アレルギー性もしくは非アレルギー性鼻炎もしくは副鼻腔炎、嚢胞性線維症、α1−抗トリプシン欠乏症、または咳、肺気腫、肺線維症および気道過敏症等の気道の炎症性疾患における、チロシンキナーゼの刺激により引き起こされる粘液産生の増加もしくは改変を伴う、気道および肺の疾患の予防および治療に有用である。
本発明による化合物は、経口、経皮、吸入、非経口または舌下経路で投与することができる。本発明による化合物は、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、トローチ剤、粉末、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、坐剤、経皮系等、従来の製剤中、例えば本質的に不活性医薬キャリアおよび有効用量の活性物質からなる組成物中の活性成分として存在する。本発明による化合物の有効用量は、経口投与の場合は0.1mg/用量から5000mg/用量の間、好ましくは1mg/用量から500mg/用量の間、より好ましくは5〜300mg/用量の間であり、静脈内、皮下または筋肉内投与の場合は0.001mg/用量から50mg/用量の間、好ましくは0.1mg/用量から10mg/用量の間である。吸入の場合、本発明によれば、0.01〜1.0%、好ましくは0.1〜0.5%の活性物質を含有する溶液が好適である。吸入による投与の場合、粉末、エタノール溶液または水溶液の使用が好ましい。また、本発明の化合物を、輸液用溶液として、好ましくは生理食塩水または栄養食塩水中で使用することもできる。
本発明による化合物は、それ自体で、または本発明による他の活性物質と併せて使用することができ、また、他の薬理学的に活性な物質と併せて使用されてもよい。好適な製剤には、例えば、錠剤、カプセル剤、坐剤、溶液、シロップ、エマルジョンまたは分散可能な粉末が含まれる。対応する錠剤は、例えば、活性物質を、既知の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくは乳糖等の不活性希釈剤、トウモロコシデンプンもしくはアルギン酸等の崩壊剤、デンプンもしくはゼラチン等の結合剤、ステアリン酸マグネシウムもしくはタルク等の潤滑剤、および/または、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、もしくはポリ酢酸ビニル等の遅延放出用薬剤と混合することにより得ることができる。錠剤はまた、いくつかの層を備えてもよい。したがって、錠剤被覆に通常使用される物質、例えばコリドン(collidone)もしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは砂糖で、錠剤と同じように生成されたコアを被覆することにより、被覆錠剤を調製することができる。遅延放出を達成する、または不適合を防止するために、コアはまた、複数の層からなることができる。同様に、錠剤被覆は、おそらくは錠剤に関して上述された賦形剤を使用して、遅延放出を達成するための複数の層からなることができる。
1種または複数の活性物質または活性物質の組合せを含有するカプセル剤は、例えば、活性物質を、乳糖またはソルビトール等の不活性キャリアと混合し、それらをゼラチンカプセル内に封入することにより調製することができる。
好適な坐薬は、例えば、この目的のために提供されるキャリア、例えば中性脂肪またはポリエチレングリコールまたはその誘導体と混合することにより作製することができる。
以下の例は、その範囲を制限することなく本発明を例示する。
A)活性物質を75mg含有する被覆錠剤
組成:
1個の錠剤コアは以下を含有する。
活性物質 75.0mg
リン酸カルシウム 93.0mg
コーンスターチ 35.5mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 15.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
230.0mg
活性物質を、リン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビニル−ピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび記載量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合する。直径13mmのブランクを打錠機内で製造し、次いでこれらのブランクを好適な機械を使用して1.5mmのメッシュサイズを有する篩を通して摺り切り、ステアリン酸マグネシウムの残りと混合する。この粒子を打錠機内で圧縮し、所望の形状の錠剤を形成する。
コアの質量:230mg
ダイ:9mm、凸状
このようにして製造された錠剤コアを、本質的にヒドロキシプロピルメチルセルロースからなるフィルムで被覆する。最終的なフィルム被覆錠剤を蜜蝋で研磨する。
被覆錠剤の質量:245mg。
B)活性物質を100mg含有する錠剤
組成:
1個の錠剤は以下を含有する。
活性物質 100.0mg
乳糖 80.0mg
コーンスターチ 34.0mg
ポリビニルピロリドン 4.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
220.0mg
活性物質、乳糖およびスターチを互いに混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で均一に湿らせる。湿った組成物を篩い分けし(2.0mmメッシュサイズ)、ラック式乾燥器内で50℃で乾燥させた後、再び篩い分けし(1.5mmメッシュサイズ)、潤滑剤を添加する。最終混合物を圧縮して錠剤を形成する。
錠剤の質量:220mg
直径:10mm、二平面、両側でカットされ一方の側に切り込みが入っている。
C)活性物質を150mg含有する錠剤
組成:
1個の錠剤は以下を含有する。
活性物質 150.0mg
粉末乳糖 89.0mg
コーンスターチ 40.0mg
コロイド状シリカ 10.0mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
300.0mg
乳糖、コーンスターチおよびシリカと混合された活性物質を、20%ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、1.5mmのメッシュサイズを有する篩に通す。45℃で乾燥させた粒子を、再び同じ篩に通し、記載量のステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物から錠剤を加圧成形する。
錠剤の質量:300mg
ダイ:10mm、平坦
D)活性物質を150mg含有する硬ゼラチンカプセル剤
組成:
1個のカプセル剤は以下を含有する。
活性物質 150.0mg
コーンスターチ(乾燥) 約180.0mg
乳酸(粉末) 約87.0mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
約420.0mg
活性物質を賦形剤と混合し、0.75mmのメッシュサイズを有する篩に通し、好適な装置を使用して均質に混合する。最終混合物をサイズ1の硬ゼラチンカプセル内に封入する。
カプセル充填量:約320mg
カプセルの殻:サイズ1の硬ゼラチンカプセル。
E)活性物質を150mg含有する坐剤
組成:
1個の坐剤は以下を含有する。
活性物質 150.0mg
ポリエチレングリコール1500 550.0mg
ポリエチレングリコール6000 460.0mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート 840.0mg
2,000.0mg
多量の坐薬を溶融した後、活性物質をその中に均質に配合し、溶融物を冷やした型に注ぎ込む。
F)活性物質を50mg含有する懸濁液
組成:
懸濁液100mlは以下を含有する。
活性物質 1.00g
カルボキシメチルセルロース−Na−塩 0.10g
メチルp−ヒドロキシベンゾエート 0.05g
プロピルp−ヒドロキシベンゾエート 0.01g
グルコース 10.00g
グリセロール 5.00g
70%ソルビトール溶液 20.00g
香味料 0.30g
蒸留水 100mlまで添加
蒸留水を70℃に加熱する。そこにメチルおよびプロピルp−ヒドロキシベンゾエートを、グリセロールおよびカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩とともに、撹拌しながら溶解する。溶液を周囲温度に冷却し、そこに撹拌しながら活性物質を添加して均質に分散させる。砂糖、ソルビトール溶液および香味料を添加して溶解した後、懸濁液を撹拌しながら脱気して空気を排除する。懸濁液5mlは、活性物質50mgを含有する。
G)活性物質を10mg含有するアンプル
組成:
活性物質 10.0mg
0.01N塩酸適量
再蒸留水 2.0mlまで添加
活性物質を、所要量の0.01N HCl中に溶解し、食塩で等張性とし、滅菌濾過して2mlアンプル内に移す。
H)活性物質を50mg含有するアンプル
組成:
活性物質 50.0mg
0.01N塩酸適量
再蒸留水 10.0mlまで添加
活性物質を、所要量の0.01N HCl中に溶解し、食塩で等張性とし、滅菌濾過して10mlアンプル内に移す。
I)活性物質を5mg含有する粉末吸入用カプセル剤
1個のカプセル剤は以下を含有する。
活性物質 5.0mg
吸入用乳糖 15.0mg
20.0mg
活性物質を、吸入用乳糖と混合する。混合物をカプセル製造機内でカプセル内に封入する(空のカプセルの質量は約50mg)。
カプセルの質量:70.0mg
カプセルのサイズ=3
J)活性物質を2.5mg含有する手持ち式噴霧器の吸入用溶液
1個のスプレーは以下を含有する。
活性物質 2.500mg
塩化ベンザルコニウム 0.001mg
1N塩酸適量
エタノール/水(50/50) 15.000mgまで添加
活性物質および塩化ベンザルコニウムを、エタノール/水(50/50)中に溶解する。溶液のpHを1N塩酸で調節する。得られる溶液を濾過し、手持ち式噴霧器における使用のための好適な容器(カートリッジ)内に移す。
容器の内容物:4.5g
Claims (10)
- 一般式(I)
の化合物であって、
Raは、フェニルまたは1−フェニルエチル基を示し、フェニル核は、それぞれの場合において基R1〜R3で置換されており、
R1およびR2は、同一または異なっていてもよく、水素、または、
F、Cl、Br、I、OCH2F、OCHF2、OCF3、CH2F、CHF2、CF3、CN、NO2、NH2およびOHの中から選択される基、
または、
C1-4−アルキル、C1-4−アルキル−O、C2-3−アルケニル、C2-3−アルキニル、
フェニル、フェニル−O、フェニル−C1-3−アルキル、フェニル−C1-3−アルキル−O、ヘテロアリール、ヘテロアリール−O、ヘテロアリール−C1-3−アルキル、ヘテロアリール−C1-3−アルキル−Oの中から選択される基を示し、上述のフェニル基は、R5基で一置換または二置換されており、
R3は、水素、
または、
F、Cl、BrおよびCH3の中から選択される基を示し、
Rbは、水素、または、C1-6−アルキル、C3-6−シクロアルキルおよびC3-6−シクロアルキル−C1-3−アルキルの中から選択される置換されていてもよい基を示し、
Rcは、水素、または、
C1-6−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C3-6−シクロアルキル−C1-3−アルキル、C1-6−アルキル−CO、C3-6−シクロアルキル−CO、C3-6−シクロアルキル−C1-3−アルキル−CO、C1-6−アルキル−SO2、C3-6−シクロアルキル−SO2、C3-6−シクロアルキル−C1-3−アルキル−SO2、フェニル−CO−およびフェニル−SO2の中から選択される置換されていてもよい基を示し、
Rdは、水素、または、
F、Cl、Br、I、OH、C1-4−アルキル、C1-4−アルキル−O、C1-2−アルキル−O(フッ素原子1〜3個で置換)、C3-7−シクロアルキル−O、C3-7−シクロアルキル−C1-4−アルキル−O、テトラヒドロフラン−3−イル−O、テトラヒドロピラン−3−イル−O、テトラヒドロ−ピラン−4−イル−O、テトラヒドロフラニル−C1-4−アルキル−O−およびテトラヒドロピラニル−C1-4−アルキル−Oの中から選択される基、
または、
R4−C1-4−アルキル(式中、基R4の結合は、アルキル基の各C原子を介して生じ得る)、
または、
R4−C2-4−アルキル−O(式中、基R4は、少なくとも2個のC原子により酸素原子から隔てられている)、
または、
ピロリジン−2−イル−C1-4−アルキル−O、ピロリジン−3−イル−C1-4−アルキル−O、ピペリジン−2−イル−C1-4−アルキル−O、ピペリジン−3−イル−C1-4−アルキル−O、ピペリジン−4−イル−C1-4−アルキル−O、アゼパン−2−イル−C1-4−アルキル−O、アゼパン−3−イル−C1-4−アルキル−O、アゼパン−4−イル−C1-4−アルキル−O、モルホリン−2−イル−C1-4−アルキル−O、モルホリン−3−イル−C1-4−アルキル−O、1−(C1-3−アルキル)−ピロリジン−2−イル−C1-4−アルキル−O、1−(C1-3−アルキル)−ピロリジン−3−イル−C1-4−アルキル−O、1−(C1-3−アルキル)−ピペリジン−2−イル−C1-4−アルキル−O、1−(C1-3−アルキル)−ピペリジン−3−イル−C1-4−アルキル−O、1−(C1-3−アルキル)−ピペリジン−4−イル−C1-4−アルキル−O、1−(C1-3−アルキル)−アゼパン−2−イル−C1-4−アルキル−O、1−(C1-3−アルキル)−アゼパン−3−イル−C1-4−アルキル−O、1−(C1-3−アルキル)−アゼパン−4−イル−C1-4−アルキル−O、4−(C1-3−アルキル)−モルホリン−2−イル−C1-4−アルキル−Oおよび4−(C1-3−アルキル)−モルホリン−3−イル−C1-4−アルキル−Oの中から選択される基を示し、
R4は、
OH、C1-3−アルキル−O、C3-6−シクロアルキル−O、NH2、C1-3−アルキル−NH、(C1-3−アルキル)2N、(2−メトキシエチル)2N、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、アゼパン−1−イル、モルホリン−4−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル、3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル、8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル、ピペラジン−1−イル、4−(C1-3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、1,4−ジアゼパン−1−イル、4−(C1-3−アルキル)−1,4−ジアゼパン−1−イル、HCO−NH、C1-4−アルキル−CO−NH、C1-3−アルキル−O−C1-3−アルキル−CO−NH、C1-4−アルキル−O−CO−NH、H2NCONH、C1-3−アルキル−NH−CO−NH、(C1-3−アルキル)2N−CONH、ピロリジン−1−イル−CO−NH、ピペリジン−1−イル−CO−NH、ピペラジン−1−イル−CO−NH、4−(C1-3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−CO−NH、モルホリン−4−イル−CO−NHおよびC1-4−アルキル−SO2−NHの中から選択される、同一または異なっていてもよい基を示し、
基Rdの定義において上述したピロリジニル、ピペリジニル、アゼパン−1−イル、ピペラジニル、1,4−ジアゼパン−1−イル、モルホリニルおよび1,4−オキサゼパン−4−イル基は、それぞれ、追加的に1個または2個のC1-3−アルキル基で置換されていてもよく、
上述のフェニル基は、R5基で一置換または二置換されており、
R5は、水素、または、
F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-3−アルキル、C1-3−アルキル−O、CHF2、CF3、−O−CHF2および−O−CF3の中から選択される、同一または異なっていてもよい基を示し、
別段の記載がない限り、上述のアルキル基は、直鎖または分岐鎖であってもよく、
Aは、−COまたは−C1−C3−アルキレンを示し、
−C1−C3−アルキレン基は、基R6で1−、2−、3−または4−置換されていてもよく、
R6は、同一または異なっていてもよく、水素、または、
OH、C1−C4−アルキルおよび−O−C1−C4−アルキルの中から選択される基を示すことを特徴とし、
その互変異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび混合物の形態であってもよく、またその薬理学的に許容される酸付加塩であってもよい化合物。 - Raが、3−クロロ−2−フルオロ−フェニル、3−クロロ−4−フルオロ−フェニル、5−クロロ−2−フルオロ−フェニル、2−フルオロ−3−メチル−フェニル、2−フルオロ−5−メチル−フェニル、4−フルオロ−3−メチル−フェニルおよび3−クロロ−2−メチル−フェニル基の中から選択される基を示し、
RbおよびRcが、同一または異なっていてもよく、
水素またはC1-3−アルキルを示し、
Rdが、C1-3−アルキル−Oを示し、
別段の記載がない限り、上述のアルキル基は、直鎖または分岐鎖であってもよく、
Aが、−CH2CH2を示し、−CH2CH2−基は、1個または2個のメチル基で置換されていてもよいことを特徴とし、
その互変異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび混合物の形態であってもよく、またその薬理学的に許容される酸付加塩であってもよい、請求項1に記載の化合物。 - 医薬として使用するための、請求項1または2に記載の式(I)の化合物。
- 気道の炎症性またはアレルギー性疾患に関連することを特徴とする、請求項3に記載の使用。
- 慢性気管支炎、急性気管支炎、細菌もしくはウイルス感染または真菌または蠕虫により引き起こされる気管支炎、アレルギー性気管支炎、中毒性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、喘息(内因性またはアレルギー性)、小児喘息、気管支拡張症、アレルギー性肺胞炎、アレルギー性または非アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、嚢胞性線維症または線維嚢胞症、α−1−抗トリプシン欠乏症、咳、肺気腫、間質性肺炎、肺胞炎、気道過敏症、鼻ポリープ、肺水腫、異なる起源の肺炎、例えば放射線誘発性もしくは吸入により引き起こされる肺炎または感染性肺炎、膠原病、例えば紅斑性狼瘡、全身性強皮症、サルコイドーシスおよびベック病の中から選択される疾患に関連することを特徴とする、請求項3または4に記載の使用。
- 自己免疫反応が関与する炎症性またはアレルギー性の病状に関連することを特徴とする、請求項3に記載の使用。
- 良性または悪性腫瘍の形態の疾患に関連することを特徴とする、請求項3または6に記載の使用。
- 請求項1または2に記載の式(I)の化合物を含有する医薬製剤。
- 請求項1または2に記載の式(I)の化合物を含有する、請求項8に記載の経口投与医薬製剤。
- 1種または複数の請求項1または2に記載の式(I)の化合物に加え、さらなる活性物質として、β模倣薬、抗コリン薬、コルチコステロイド、さらなるPDE4阻害薬、LTD4拮抗薬、EGFR阻害薬、ドーパミン作動薬、H1抗ヒスタミン薬、PAF拮抗薬およびPI3キナーゼ阻害薬の分類の中から選択される1種または複数の化合物、またはこれらの2重もしくは3重の組合せを含有する、組合せ医薬。
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