JP2011527322A - Fgf−r4受容体特異的拮抗薬 - Google Patents
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Abstract
Description
a.マウスを免疫化するステップ、
b.マウスからリンパ節を採取するステップ、及び
c.ハイブリドーマ上清をスクリーニングするステップ
を含む、FGF−R4受容体特異的拮抗薬モノクローナル抗体の選択方法である。
本発明の詳細な説明
本発明の対象は、血管形成及び腫瘍成長を阻害するための(FGF−R1、R2又はR3との交差反応なしで)FGF−R4に対して特異的な抗体の使用である。
血管形成の制御におけるFGF−R4の役割を実証するため、インビトロでの血管形成実験を、幾つかのFGF:FGF2(FGF受容体のほとんどを活性化するリガンド)、FGF19(FGF−R4を特異的に活性化するリガンド)及びFGF4(FGF−R4を活性化しないリガンド)によって刺激したHUVEC型のヒト内皮細胞によって実施した。
FGFR成長因子受容体、及び特にFGF−R1、FGF−R2、FGF−R3、FGF−R4の細胞外ドメインを、標識(Histag)又は、免疫グロブリンFcドメインに融合する。
A−免疫化によって得られる抗体
6から8週齢の5匹のBALB/cJマウス(Charles River)(各々は、Kilpatrickら(1997年、Hybridoma16:381389)によって記載されるRIMMS法及びClonaCell(商標)−HY Hybridoma Cloning Kit(StemCell Technologies、ref03800)に記載される融合プロトコルによって合計24μgのhFGFR4−Histagによって免疫化される)におけるhFGFR4−Histagイムノゲンによる免疫化によってモノクローナル抗体を得た。
hFGFR4−Histagによるファージディスプレイによって得られたモノクローナル抗体の一次スクリーニングを、捕獲抗原としてhFGFR4−Histagを使用してELISAアッセイによって行った。捕獲抗原は、Immulon−2酵素結合プレート(VWR Scientific Inc.Swedesboro、NJ)に結合した。続いて、ファージを感染させた大腸菌からの培養液上清を添加し、次いでペルオキシダーゼコンジュゲート抗M13マウス抗体(GE Healthcare、ref.27−9421−01、1:5000に希釈)を使用して検出を行った。明示化をTMB−H2O2基質(Interchim、ref UP664780)によって実施し、光学密度(O.D.)測定を450nmで行った。
5’位におけるキメラFGF−R4−hMpl受容体の前のHA標識の存在を得るため、突然変異pEF6/V5−His Aベクターに、hMplの細胞内ドメインを有する翻訳融合としてFGF−R4の細胞外及び膜貫通ドメインをクローン化した。
pDisplay(Invitrogen、reference V660−20)のIgGkのシグナルペプチドの下に配置されるHA標識と会合するMCS(マルチクローニング部位)を一体化するため、pEF6/V5−His Aベクター(Invitrogen、reference V961−20)を改善させた。これを行うため、HA標識及びそのシグナルペプチドと会合するMCSを、配列番号51の配列のセンスプライマーと配列番号52の配列の後方プライマーとの間でPCRによって増幅し、それによって、5’位においてKpnl制限部位を、3’位においてXbal制限部位を挿入することが可能になった。PCRフラグメントを、Kpnl及びXbal酵素によって消化させ、次いで同じ酵素によって切開されるpEF6/V5−His Aベクターにクローン化した。最後に、MCSの第1のBamHI部位を、新しく形成されたベクターをKpnl及びSpel酵素によって消化し、これらの部位の間に、相互にハイブリダイズされ、BsrGI酵素部位を含む配列番号53及び配列番号54の配列のプライマーを挿入することによってBsrGI部位と置換した。得られたベクターを、pEF6mut−HAと呼んだ。
Mplの細胞内ドメインを、Sacl消化部位の挿入を可能にする配列番号55の配列のセンスプライマーと一般にrevBGHと呼ばれる配列番号56の配列の後方プライマーとの間のベクターpEF6/V5−His TOPO(Invitrogen、reference K9610−20)において増幅した。次いで、生成したPCRフラグメントを、Sacl及びNotl酵素によって消化させた。
「pEF6mut−HA FGF−R4αIIIcmut−hMpl2」構築物を、BaF/3マウス細胞のゲノムにエレクトロポレーションによって安定して導入した。得られた系を、20ng/mlのFGF2(R&D、reference 234−FSE−025)及び100ng/mlのヘパリン(Sigma、reference H3149)の存在下で選択した。次いで、トランスフェクトされ、選択された系は、クローン型である。
BaF/3 FGFR4―hMpl細胞を、20ng/mlのFGF2(R&D Systems、ref234−FSE)及び3ng/mlのヘパリン(Sigma、ref H3149)を補充した完全RPMI1640培地(Invitrogen、ref.32404−014)(10%FCS(Hyclone、ref.SH30070.03)、2mMグルタミン、1×MEM非必須アミノ酸(Gibco、ref11140−035)、1×MEMピルビン酸ナトリウム(Gibco、ref11360−039))において培養し、維持した。Day1に、20ng/mlのFGF2と3ng/mlのヘパリンとを補充した完全RPMI1640培地において細胞を0.4×106個/mlで播種する。翌日、20ng/mlのFGF2と3ng/mlのヘパリンとを補充した完全RPMI1640培地における0.2×106個/mlの50μlのBaF/3 FGFR4−hMpl細胞懸濁液を96ウェルプレート(Porvair、ref214006)に分注した後、試験される抗体を含む50μlのハイブリドーマ上清を分注した。次いで、プレートを37℃で24から30時間、5%CO2で配置した。細胞増殖を読み取るため、ATPの量を、100μlのCell Titer Glo Luminesent Cell Viability Assay(Promega、ref G7571)を添加することによって定量し、ルミノメータを使用してルミネセンスを読み取った。
A−FGF−R4に対する抗FGFR4抗体40−12の特異性
各抗体の特異性を、実施例4に記載されるプロトコルに従ってELISAによって確立する。このようにして、各FGF−Rに結合する各抗体の能力を観察する。この実験は、抗体40−12がFGF−R4だけを認識し、したがってFGF−R4に対して特異的であることを明らかに示す。抗体64−12は、主にFGF−R4に結合し得るが、FGF−R3にも弱く結合する(図7)。
各抗体の特異性を、以下のプロトコルに従ってELISAによって確立する。Fab形態の抗体を示すその表面におけるファージの懸濁液を、大腸菌細菌の感染によって生成する。捕獲抗原は、Immulon−2酵素結合皿(VWR Scientific Inc.Swedesboro、NJ)に結合した。続いて、ファージ懸濁液を添加し、次いでペルオキシダーゼコンジュゲート抗M13ファージマウス抗体(GE Healthcare、ref.27−9421−01、1:5000に希釈)を使用して検出を行った。明示化をTMB−H2O2基質(Interchim、ref UP664780)によって実施し、光学密度(OD)測定を450nmで行った。得られた結果を表2にまとめる。
ヒト内皮細胞血管形成の経過に亘る抗FGFR4モノクローナル抗体40−12の生物学的活性を決定するため、1から30μg/mlの漸増投与量で抗体40−12又は対照抗体の存在下でFGF2によって刺激されるHUVEC細胞を使用してインビトロにおける血管形成実験を行った(図8A及び8B)。
抗FGFR4拮抗薬モノクローナル抗体40−12の抗腫瘍効果を決定するため、増殖及びそれをもたらすシグナル伝達経路がリガンド−受容体対:FGF19/FGF−R4に依存するHep3bヒト肝臓癌細胞において実験を行った。
この薬理学的モデルのため、C57BI/6J遺伝的背景を有する雌性Rip1−Tag2マウス(Charles River Laboratory、France)を使用する。出生後Week9から開始して、動物は、5%のショ糖が補充された飲料水を飲む。マウスを、週に1回、25mg/kgの投与量で抗FGFR4抗体40−12又は対照抗体の皮下注射によって、介入治療プロトコルにおいてWeek10からWeek12.5まで治療する(図14A)。このプロトコルは、Sanofi−Aventis Rechercheの「Comite experimentation Animale(Animal Care and Use Committee)」によって承認される。我々の畜産施設、動物への注目、更に治療プロトコルは、治療期間後、又は腫瘍負荷及び/又は副作用によって義務的な研究から中止する際に屠殺される脊椎動物の保護におけるEuropean Conventionによって置かれる原理に従う。
第1に、競合結合実験を行った。これを行うため、FGF2に、供給業者の推奨に従ってAlexaFluor(登録商標)488nmC−5マレイミド(Molecular Probes、A10254)を2つの遊離システイン上で標識した。このFGF2−AF488は、10ng/mlで、トランスフェクトされた300−19細胞の表面において発現したヒトFGF−R4に結合することができる(図8)。過剰な非標識FGF2の添加がFGF2/FGF−R4相互作用を置き換えることを可能にすることから、この結合は特異的である(図8A)。同じ実験を、抗体40−12又は添加される対照抗体64−12の投与量の増加と共に行った。拮抗薬抗体40−12だけは、3500ng/mlのIC50、即ち23nMによってFGF2−AF488/FGF−R4結合を置き換えることができるが、このことは、この抗体の拮抗的効果がFGF/FGF−R4結合を置き換えるその能力に起因することを示す。
A−抗FGFR4抗体40−12によって認識されるエピトープの決定
ELISAアッセイによって、抗体40−12によって認識されるFGFR4の特異的ドメインを決定するためにスクリーニングを行った。ELISAにおいて、FGF−R4のD1ドメインの欠失型を用いることにより、抗体40−12が、FGF−R4のD2−D3ドメインと相互作用したことが確立された(図12)。
抗体8、31、33及び36によって認識されるFGFR4の特異的ドメインを決定するため、D2及びD3ドメイン(配列番号42)又はhFGFR4−Histagタンパク質(SABVA4614、配列番号40)のいずれかを含む構築物を捕獲抗原として使用するELISAアッセイによってスクリーニングを行った。捕獲抗原は、Immulon−4酵素結合プレート(VWR Scientific Inc.Swedesboro、NJ)に結合した。続いて、抗体8、31、33及び36の分泌を可能にするプラスミドを一過性にトランスフェクトしたHEK293細胞からの培養液上清を添加し、次いでペルオキシダーゼコンジュゲート抗ヒトIgGウサギ抗体(DakoCytomation、ref.P0214、1:5000に希釈)を使用して検出を行った。明示化をTMB−H2O2基質(Interchim、ref UP664780)によって実施し、光学密度(OD)測定を450nmで行った。得られた結果を以下の表6にまとめる。
Claims (32)
- FGF−R4に特異的に結合する抗体であることを特徴とするFGF−R4受容体拮抗薬。
- FGF−R4受容体のD2−D3ドメインに結合することを特徴とする、請求項1に記載の拮抗薬。
- FGF−R4受容体のD2ドメインに結合することを特徴とする、請求項1又は2に記載の抗体。
- FGF−R4受容体に対して、Surface Plasmon Resonance(Biacore)法によって決定される10−8M未満のKDを有することを特徴とする、請求項1から3の一項に記載の拮抗薬。
- ヒトFGF−R4及びマウスFGF−R4の両方に対して活性であることを特徴とする、請求項1から4の一項に記載の拮抗薬。
- 抗体であり、配列番号9、10、11、12、13、14、73、74、75、78、79、80、83、84、85、88、89、90、93、94、95、98、99、100、103、104、105、108、109若しくは110の配列の1つと同一の配列を有する少なくとも1つのCDRを含むことを特徴とする、請求項1から5の一項に記載の拮抗薬。
- 抗体であり、配列番号9、10、11、12、13及び14、又は73、74、75、78、79及び80、又は83、84、85、88、89及び90、又は93、94、95、98、99及び100、又は103、104、105、108、109及び110の配列のCDRを含み、CDRの1つが前記配列の少なくとも1つと比較して1又は2つのアミノ酸だけ異なっていてもよいが、前記抗体が、その結合特異性を保持することを特徴とする、請求項1から6の一項に記載の拮抗薬。
- その重鎖の可変領域が配列番号5、76、86、96又は106の配列と少なくとも80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む抗体であることを特徴とする、請求項1から7の一項に記載の拮抗薬。
- その軽鎖の可変領域が配列番号7、71、81、91又は101の配列と少なくとも80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む抗体であることを特徴とする、請求項1から8の一項に記載の拮抗薬。
- 抗体であり、その配列が配列番号2及び4、又は6及び8、又は72及び77、又は82及び87、又は92及び97、又は102及び107のポリペプチド配列を含むことを特徴とする、請求項1から9の一項に記載の拮抗薬。
- FGF−R4によって制御される細胞シグナル伝達経路の阻害を誘導することを特徴とする、請求項1から10のいずれか一項に記載の拮抗薬。
- 血管形成の阻害を誘導することを特徴とする、請求項1から11のいずれか一項に記載の拮抗薬。
- 腫瘍細胞増殖の阻害を誘導することを特徴とする、請求項1から12のいずれか一項に記載の拮抗薬。
- FGF−R4に対するその親和性が他のFGF受容体に対するその親和性よりも10倍大きいことを特徴とする、請求項1から13のいずれか一項に記載の拮抗薬。
- ヒト化抗体であることを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の拮抗薬。
- ヒト抗体であることを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の拮抗薬。
- 配列番号30又は32のポリペプチド配列の1つと少なくとも80%の同一性を有する可変軽鎖を含むことを特徴とする、請求項15に記載の拮抗薬。
- 配列番号34、36又は38の配列と少なくとも80%の同一性を有する可変重鎖を含むことを特徴とする、請求項15に記載の拮抗薬。
- 抗体であり、細胞毒性薬とコンジュゲートすることを特徴とする、請求項1から18のいずれか一項に記載の拮抗薬。
- 病理学的血管形成を伴う疾患の治療における、請求項1から19のいずれか一項に記載の拮抗薬の使用。
- 肝臓癌又は他の任意の種類の肝癌の治療における、請求項1から20のいずれか一項に記載の拮抗薬の使用。
- 膵臓癌の治療における、請求項1から21のいずれか一項に記載の拮抗薬の使用。
- 請求項1から19のいずれか一項に記載の拮抗薬及び賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項1から19のいずれか一項に記載の抗体を患者に投与することを含むことを特徴とする、病理学的血管形成に関連する疾患の治療方法。
- 請求項1から19のいずれか一項に記載の抗体を患者に投与することを含むことを特徴とする、癌の治療方法。
- 請求項1から19に記載の抗体を産生する細胞系。
- 請求項26に記載の細胞系を培養することを含むことを特徴とする、請求項1から19のいずれか一項に記載の抗体の作製方法。
- 請求項1から19のいずれか一項に記載の拮抗薬を含む薬物。
- 配列番号2、4、6、8、9、10、11、12、13、14、30、32、34、36、38、72、73、74、75、77、78、79、80、82、83、84、85、87、88、89、90、92、93、94、95、97、98、99、100、103、104、105、107、108、109又は110の配列の1つと少なくとも80%の同一性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド。
- 配列番号1、3、5、7、29、31、33、35又は37、71、76、81、86、91、96、101又は106の配列の1つと少なくとも80%の同一性を有する配列を有することを特徴とするポリヌクレオチド。
- 請求項29又は30に記載の核酸を含む組換えベクター。
- 請求項31に記載のベクターを含む宿主細胞。
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WO (1) | WO2010004204A2 (ja) |
ZA (1) | ZA201100209B (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016520516A (ja) * | 2013-03-12 | 2016-07-14 | ザ・トランスレーショナル・ジェノミクス・リサーチ・インスティチュート | 線維芽細胞増殖因子4に対するハイブリドーマクローンおよびモノクローナル抗体 |
JP2017522052A (ja) * | 2014-07-21 | 2017-08-10 | 曁南大学 | ヒトFGFR2c細胞外ドメイン146−356とそれをコードする遺伝子及びそれらの応用 |
JP2017526671A (ja) * | 2014-08-11 | 2017-09-14 | ダイイチサンキョウヨーロッパ ゲーエムベーハー | ヒト抗−fgfr4抗体 |
KR20200040772A (ko) * | 2017-08-16 | 2020-04-20 | 엑시리스 에스.알.엘. | 모노클로날 항체 항-fgfr4 |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011139985A1 (en) * | 2010-05-03 | 2011-11-10 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
US8906649B2 (en) | 2010-09-27 | 2014-12-09 | Janssen Biotech, Inc. | Antibodies binding human collagen II |
EP2621950A4 (en) * | 2010-09-27 | 2015-09-02 | Janssen Biotech Inc | ANTIBODIES FOR BINDING HUMAN COLLAGEN II |
MX342240B (es) | 2011-04-07 | 2016-09-21 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-fgfr4 y metodos de uso. |
JO3283B1 (ar) | 2011-04-26 | 2018-09-16 | Sanofi Sa | تركيب يتضمن أفليبيرسيبت, حمض فولينيك, 5- فلورويوراسيل (5- Fu) وإرينوسيتان (FOLFIRI) |
CN102219860B (zh) * | 2011-05-20 | 2012-09-12 | 烟台荣昌生物工程有限公司 | FGFR-Fc融合蛋白及其用途 |
US20140294820A1 (en) * | 2011-06-24 | 2014-10-02 | University Of Miami | Fibroblast growth factor receptor inhibition for the treatment of disease |
SG10201806648TA (en) | 2011-07-01 | 2018-09-27 | Ngm Biopharmaceuticals Inc | Compositions, uses and methods for treatment of metabolic disorders and diseases |
US9290557B2 (en) | 2012-11-28 | 2016-03-22 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising variants and fusions of FGF19 polypeptides |
US9963494B2 (en) | 2012-11-28 | 2018-05-08 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Methods of using compositions comprising variants and fusions of FGF19 polypeptides for reducing glucose levels in a subject |
US9273107B2 (en) | 2012-12-27 | 2016-03-01 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Uses and methods for modulating bile acid homeostasis and treatment of bile acid disorders and diseases |
CN105008548B (zh) | 2012-12-27 | 2020-11-27 | 恩格姆生物制药公司 | 用于调节胆汁酸体内稳态以及治疗胆汁酸紊乱和疾病的方法 |
WO2014105849A1 (en) * | 2012-12-28 | 2014-07-03 | Xoma (Us) Llc | Antibodies specific for fgfr4 and methods of use |
US9957313B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-05-01 | Remegen, Ltd. | FGFR-FC fusion proteins and the use thereof |
SG11201602183QA (en) | 2013-10-25 | 2016-05-30 | Novartis Ag | Ring-fused bicyclic pyridyl derivatives as fgfr4 inhibitors |
MX2016004822A (es) | 2013-10-28 | 2016-08-17 | Ngm Biopharmaceuticals Inc | Modelos de cancer y metodos asociados. |
TW201612518A (en) * | 2014-01-17 | 2016-04-01 | Sanofi Sa | Methods of identifying patients suffering from liver cancer who will most likely benefit from a treatment with an antagonist anti-FGFR4 antibody |
LT3097122T (lt) | 2014-01-24 | 2020-07-27 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Antikūnai, surišantys beta kloto domeną 2, ir jų panaudojimo būdai |
US10398758B2 (en) | 2014-05-28 | 2019-09-03 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising variants of FGF19 polypeptides and uses thereof for the treatment of hyperglycemic conditions |
CA2951153A1 (en) | 2014-06-16 | 2015-12-23 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Methods and uses for modulating bile acid homeostasis and treatment of bile acid disorders and diseases |
TR201909951T4 (tr) | 2014-07-18 | 2019-07-22 | Sanofi Sa | Kanser olduğundan şüphelenilen bir hastanın aflibersept ile tedavisinin sonucunun öngörülmesine yönelik yöntem. |
EP3200786B1 (en) | 2014-10-03 | 2019-08-28 | Novartis AG | Use of ring-fused bicyclic pyridyl derivatives as fgfr4 inhibitors |
IL251834B2 (en) | 2014-10-23 | 2023-09-01 | Ngm Biopharmaceuticals Inc | Pharmaceutical compositions containing peptide variants and methods of using them |
WO2016073855A1 (en) | 2014-11-07 | 2016-05-12 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Methods for treatment of bile acid-related disorders and prediction of clinical sensitivity to treatment of bile acid-related disorders |
CA2976766A1 (en) | 2015-03-25 | 2016-09-29 | Novartis Ag | Formylated n-heterocyclic derivatives as fgfr4 inhibitors |
EP3095465A1 (en) | 2015-05-19 | 2016-11-23 | U3 Pharma GmbH | Combination of fgfr4-inhibitor and bile acid sequestrant |
US10800843B2 (en) | 2015-07-29 | 2020-10-13 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Beta klotho-binding proteins |
CA3003616C (en) | 2015-11-09 | 2020-07-28 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Methods for treatment of bile acid-related disorders |
CN108602890A (zh) | 2015-12-11 | 2018-09-28 | 瑞泽恩制药公司 | 用于减少或预防对egfr和/或erbb3阻滞剂具有抗性的肿瘤生长的方法 |
EP3414267B1 (en) | 2016-02-10 | 2023-12-27 | BioInvent International AB | Combination of human anti-fgfr4 antibody and sorafenib |
MX2018010485A (es) * | 2016-03-04 | 2019-01-10 | Jn Biosciences Llc | Anticuerpos para inmunoreceptor de celulas t con dominios de ig e itim (tigit). |
AU2017315459B2 (en) | 2016-08-26 | 2023-06-29 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Methods of treating fibroblast growth factor 19-mediated cancers and tumors |
WO2018055503A1 (en) | 2016-09-20 | 2018-03-29 | Novartis Ag | Combination comprising a pd-1 antagonist and an fgfr4 inhibitor |
RU2742033C2 (ru) | 2016-11-02 | 2021-02-01 | Новартис Аг | Комбинации ингибиторов fgfr4 и секвестрантов желчных кислот |
JP7265476B2 (ja) * | 2016-11-22 | 2023-04-26 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Fgfr1を対象とするモノクローナル抗体 |
CN109725159B (zh) * | 2018-12-28 | 2021-10-08 | 江苏众红生物工程创药研究院有限公司 | 人β2-微球蛋白的定量检测试纸卡与临床应用 |
CN115551538A (zh) * | 2020-01-21 | 2022-12-30 | 拓维创新生物科技(香港)有限公司 | 干扰IL-1β受体信号转导的药剂 |
WO2021247591A1 (en) | 2020-06-02 | 2021-12-09 | Arcus Biosciences, Inc. | Antibodies to tigit |
WO2022098662A2 (en) * | 2020-11-03 | 2022-05-12 | Twist Bioscience Corporation | Methods and compositions relating to chemokine receptor variants |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007136893A2 (en) * | 2006-02-10 | 2007-11-29 | Genentech, Inc. | Anti-fgf19 antibodies and methods using same |
JP2008501302A (ja) * | 2003-10-16 | 2008-01-24 | イムクローン システムズ インコーポレイティド | 繊維芽細胞増殖因子レセプター−1阻害物質及びその治療方法 |
WO2008052796A1 (en) * | 2006-11-03 | 2008-05-08 | U3 Pharma Gmbh | Fgfr4 antibodies |
WO2008052798A2 (en) * | 2006-11-03 | 2008-05-08 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Fgfr4 promotes cancer cell resistance in response to chemotherapeutic drugs |
JP2010520881A (ja) * | 2007-03-09 | 2010-06-17 | ノバルティス アーゲー | 黒色腫の処置 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8308235D0 (en) * | 1983-03-25 | 1983-05-05 | Celltech Ltd | Polypeptides |
US4816567A (en) * | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US5807715A (en) * | 1984-08-27 | 1998-09-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and transformed mammalian lymphocyte cells for producing functional antigen-binding protein including chimeric immunoglobulin |
US5530101A (en) * | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5565332A (en) * | 1991-09-23 | 1996-10-15 | Medical Research Council | Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach |
WO2001049698A1 (en) * | 1999-12-29 | 2001-07-12 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic agents comprising modified doxorubicins and daunorubicins and their therapeutic use |
-
2008
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2010
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2011
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-
2014
- 2014-10-17 JP JP2014212724A patent/JP2015057398A/ja active Pending
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2015
- 2015-08-05 CY CY20151100681T patent/CY1116847T1/el unknown
- 2015-08-06 HR HRP20150836TT patent/HRP20150836T1/hr unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008501302A (ja) * | 2003-10-16 | 2008-01-24 | イムクローン システムズ インコーポレイティド | 繊維芽細胞増殖因子レセプター−1阻害物質及びその治療方法 |
WO2007136893A2 (en) * | 2006-02-10 | 2007-11-29 | Genentech, Inc. | Anti-fgf19 antibodies and methods using same |
WO2008052796A1 (en) * | 2006-11-03 | 2008-05-08 | U3 Pharma Gmbh | Fgfr4 antibodies |
WO2008052798A2 (en) * | 2006-11-03 | 2008-05-08 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Fgfr4 promotes cancer cell resistance in response to chemotherapeutic drugs |
JP2010520881A (ja) * | 2007-03-09 | 2010-06-17 | ノバルティス アーゲー | 黒色腫の処置 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
JPN6013043195; R.Pai et al.: Cancer Research Vol.68, No.13, 20080701, p.5086-5095 * |
JPN6013043197; C.Chen et al.: Hybridoma Vol.24, No.3, 2005, p.152-159 * |
JPN6013043200; Z.R.Qian et al.: The Journal of Clinical Endoclinology & Metabolism Vol.89, No.4, 2004, p.1904-1911 * |
JPN6013043202; V.Fuhrmann et al.: Journal of Molecular Neuroscience Vol.13, 1999, p.187-197 * |
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016520516A (ja) * | 2013-03-12 | 2016-07-14 | ザ・トランスレーショナル・ジェノミクス・リサーチ・インスティチュート | 線維芽細胞増殖因子4に対するハイブリドーマクローンおよびモノクローナル抗体 |
US9611319B2 (en) | 2013-03-12 | 2017-04-04 | The Translational Genomics Research Institute | Hybridoma clones and monoclonal antibodies to fibroblast growth factor 4 |
JP2017522052A (ja) * | 2014-07-21 | 2017-08-10 | 曁南大学 | ヒトFGFR2c細胞外ドメイン146−356とそれをコードする遺伝子及びそれらの応用 |
JP2017526671A (ja) * | 2014-08-11 | 2017-09-14 | ダイイチサンキョウヨーロッパ ゲーエムベーハー | ヒト抗−fgfr4抗体 |
JP2020183418A (ja) * | 2014-08-11 | 2020-11-12 | ダイイチサンキョウヨーロッパ ゲーエムベーハー | ヒト抗−fgfr4抗体 |
JP7011939B2 (ja) | 2014-08-11 | 2022-01-27 | ダイイチサンキョウヨーロッパ ゲーエムベーハー | ヒト抗-fgfr4抗体 |
KR20200040772A (ko) * | 2017-08-16 | 2020-04-20 | 엑시리스 에스.알.엘. | 모노클로날 항체 항-fgfr4 |
JP2020537490A (ja) * | 2017-08-16 | 2020-12-24 | エクシリス・ソチエタ・ア・レスポンサビリタ・リミタータExiris S.R.L. | モノクローナル抗体抗fgfr4 |
JP7235723B2 (ja) | 2017-08-16 | 2023-03-08 | エクシリス・ソチエタ・ア・レスポンサビリタ・リミタータ | モノクローナル抗体抗fgfr4 |
KR102644658B1 (ko) | 2017-08-16 | 2024-03-08 | 엑시리스 에스.알.엘. | 모노클로날 항체 항-fgfr4 |
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