JP7265476B2 - Ｆｇｆｒ１を対象とするモノクローナル抗体 - Google Patents

Description

本発明は、ＦＧＦＲ１に対して特異性を有する抗体に関する。より詳細には、本発明は、高い親和性でＦＧＦＲ１と結合し且つこれを中和する、モノクローナル抗体、より好ましくは完全なヒトモノクローナル抗体に関する。本発明はまた、該抗体をコード化する核酸、これらの核酸が発現するためのベクター、及び該抗体を製造するための宿主細胞にも関する。さらに、本発明は、がんの診断法及び／又は治療法における該抗体に使用に関する。

線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）（Ｂｅｅｎｋｅｎ ｅｔ ａｌ．）は、様々な細胞の機能を調節するヘパリン結合たんぱく質（当座では、２３員）のファミリーである。これらは、腫瘍及び内皮細胞を含む様々なタイプの細胞の増殖、遊走、及び分化に影響を及ぼす、発生中及び血管新生中の形態形成といった多くの生理的プロセスに関与する（Ｆｅｒｎｉｇ ａｎｄ Ｇａｌｌａｇｈｅｒ １９９４，Ｅｓｗａｒａｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．２００５）。これらは数々の病理過程において重要な役割を果たす。

共通の構造的特徴を有する線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）には、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、及びＦＧＦＲ４の４つの主要な型がある。これらは全て、３つのＩｇ様ドメイン（Ｄ１～Ｄ３；したがって、これらは免疫グロブリンスーパーファミリーに属する）を含有する細胞外リガンド結合ドメイン、並びに独特の膜貫通領域及び細胞質領域を有する。これらはまた、ＦＧＦ結合の修飾因子として見かけ上働くＩｇドメインＤ１及びＤ２間に、いわゆる「アシッドボックス（ａｃｉｄ ｂｏｘ）」を有する。それぞれの受容体はいくつかのＦＧＦによって結合され得る（Ｏｒｎｉｔｚ ｅｔ ａｌ．１９９６）。

ＦＧＦＲ１は、がん及び関節炎といった疾患に関与している。ＦＧＦＲ１遺伝子増幅は、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん及び食道がん、神経膠芽腫、頭頸部腫瘍、又は骨肉腫といった様々ながんと関連している（Ｋａｔｏｈ ａｎｄ Ｎａｋａｇａｍａ ２０１４，Ｔｏｕａｔ ｅｔ ａｌ．２０１５）。ＦＧＦＲ１にはいくつかの選択的スプライシング形態があり、最も一般的な形態は、（１）ＦＧＦＲ１－ＩＩＩｂ及びＦＧＦＲ１－ＩＩＩｃと称され、ドメインＤ３の点で異なる２つの形態（Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｗｉｌｌｉａｍｓ １９９３）、並びに（２）ＦＧＦＲ１ａ及びＦＧＦＲ１ｂと称され、Ｄ１ドメインの有無の点で異なる２つの形態である。前者の置換は、受容体の結合ドメインの一部であると考えられているものを構成するため、これらは異なるリガンド特異性を有し、且つしたがってＦＧＦ／ＦＧＦＲ経路に対して異なる効果を有するよう２つのスプライシング形態をもたらす可能性が最も高い。２つの形態はまた異なって発現することも示されており、これはＦＧＦＲ１によって仲介される複雑な機能の精巧な制御機構の一部である可能性がある。

これらの知見より、ＦＧＦＲ１はがん治療、又は肥満若しくは糖尿病といった他の状態に対する魅力的な標的である（Ｊｉａｏ ｅｔ ａｌ．２０１１，Ｗｕ ｅｔ ａｌ．２０１１）。過去数年間に、ＦＧＦＲを標的とする特異的抗体及びその治療的用途について記載したいくつかの文献が発表されている。それらの中でも、国際公開第２００５０３７２３５号パンフレットは、ＦＧＦＲ１－ＩＩＩｂ、ＦＧＦＲ１－ＩＩＩｃ、及び／又はＦＧＦＲ４に特異的な抗体を開示している。これらの抗体は、例えば、肥満又は糖尿病の治療として、ＦＧＦＲ１及び／又はＦＧＦＲ４ＩＩＩｃを拮抗及び中和するものとして記載された。別の例は国際公開第２０１２１０８７８２号パンフレットであり、これは、ＦＧＦＲ１のドメインＤ２及びＤ３を特異的に標的とするモノクローナル抗体、並びに腫瘍増殖を阻害するためのそれらの使用に関する。

期待される効果に応じてアゴニスト効果を有する抗体は、対象であり得る。これらのいくつかは、例えば、国際公開第２０１２１５８７０４号パンフレットにて開示されている。あるいは、ＦＧＦＲ１の２つの異なるドメインを標的とする抗体は、国際公開第２０１１０００３８４号パンフレットに開示されているもののように対象となり得る。

受容体の特異的ドメイン（例えば、Ｄ２並びにＤ３－ＩＩＩｂ及び－ＩＩＩｃ）だけでの結合によって受容体を中和するアンタゴニストを用いるＦＧＦ／ＦＧＦＲ１経路のブロッキングは、腫瘍増殖の阻害又はスローダウンをもたらすべきである。しかしながら、ＦＧＦＲ１及び同様のものに対する異なる抗体が既に報告されているにも関わらず、ＦＧＦＲ１を標的とする有効な抗がん剤はまだ市場に出回っていない。

公衆衛生に対するがんの主要な影響を考慮すると、薬物として有用な抗体といった更なるＦＧＦＲ１アンタゴニストが依然として必要である。本発明は、過剰増殖及び新血管新生に関連する疾患を治療することができる、ＦＧＦ／ＦＧＦＲ１経路のそのようなアンタゴニストを提供する。特に、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）及び小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、頭頚部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、悪性胸膜中皮腫、骨肉腫、軟部組織肉腫、神経膠芽腫、転移性腎細胞癌（ｍＲＣＣ）、乳がん、又は肝がん等のがんを治療するための薬剤として有用であり得る新規分子が必要である。

本発明は、ＦＧＦＲ１、特に完全ヒト抗体又はその活性断片に特異的に結合する、新規のモノクローナル抗体を提供する。これらのＦＧＦＲ１抗体は、結合するだけでなく、ＦＧＦＲ１を中和（又は拮抗）することもできる。したがって、これらは、ＮＣＩ－Ｈ５２０（ＡＴＣＣ番号第ＨＴＢ－１８２号）、ＮＣＩ－Ｈ１５８１（ＡＴＣＣ番号第ＣＲＬ－５８７８号）、ＤＭＳ１１４（ＡＴＣＣ番号第ＣＲＬ－２０６６号）、又はＤＭＳ５３（ＡＴＣＣ番号第ＣＲＬ－２０６２号）といったＦＧＦＲ１＋細胞と、特に結合することができる。

第一の実施形態において、本発明は、相補性決定領域（ＣＤＲ）配列を介してＦＧＦＲ１に結合する抗体又はその一部分について記載する。該ＣＤＲを含む抗体は、ＣＤＲが得られた親分子のＦＧＦＲ１結合特異性を保持する。

更なる実施形態において、該抗体のフレームワーク領域（ＦＲ）が記載される。該ＦＲは、本発明に係るＣＤＲと組み合わせられる。

別の実施形態において、対象となる抗体の可変重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列、並びにそれらを組み合わせることができる好ましい定常領域もまた開示される。

本発明のさらに別の実施形態は、本発明の抗体をコード化するポリヌクレオチド配列、該ポリヌクレオチド配列を含むベクター及び細胞系からなる。

本発明に係る抗体の製造方法についてもまた記載する。

本発明の別の実施形態は、対象となる抗体の１つ又は少なくとも１つを含む医薬組成物である。

更なる実施形態において、本発明に係るモノクローナル抗体は、抗体薬物複合体としての使用といった、ＦＧＦＲ１アンタゴニストとして使用するためのものであるか、又は単にＦＧＦＲ１バインダーとして使用するためのものである。特に、これらは、ＦＧＦＲ１又はＦＧＦＲ１経路に関連する障害、特にＦＧＦＲ１過剰発現に関連する障害の治療に用いることができる。したがって、本発明に係るモノクローナル抗体は、自己免疫疾患又は炎症性疾患の治療に使用することができる。特に、このような障害又は疾患は、多発性硬化症、関節リウマチ、又はシェーグレン症候群から選択される。これらはまた、ＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ、ＨＮＳＣＣ、悪性胸膜中皮腫、骨肉腫、軟部組織肉腫、神経膠芽腫、ｍＲＣＣ、乳がん、又は肝がんといった、既知のＦＧＦＲ１増幅を伴うがんの治療に使用することもできる。

最後の実施形態において、本発明は、ＦＧＦＲ１の細胞外ドメイン上に存在するエピトープと結合する抗体又はその一部分について記載する。特に、それらは、ドメインＤ２のみ（例えば、ｍＡｂ＃Ａ０８のエピトープを形成するもの）又はドメインＤ３（例えば、ｍＡｂ＃Ａ０５のエピトープを形成するもの）に由来するアミノ酸残基を含むＦＧＦＲ１の断片と結合する。

定義
－用語「免疫グロブリン」（Ｉｇ）とは、免疫グロブリン遺伝子により実質的にコード化された１つ以上のポリペプチドからなるたんぱく質を指す。免疫グロブリンの１つの形態は、抗体の基本的な構造単位を構成する。この形態は四量体であり、且つ免疫グロブリン鎖の２つの相同対からなり、各対は１本の軽鎖及び１本の重鎖を有する。軽鎖は可変ドメイン（ＶＬ）と定常ドメイン（ＣＬ）との２つの部分を有し、軽鎖の文脈では定常領域とも呼ばれる。重鎖は可変ドメイン（ＶＨ）と定常領域（ＣＨ）との２つの部分を有する。各ペアにおいて、軽鎖及び重鎖可変ドメインは共に抗原への結合に関与し、定常領域は抗体エフェクター機能に関与する。完全長免疫グロブリン「軽鎖」（通常、約２５ｋＤａ）は、Ｎ末端における可変ドメイン遺伝子（通常、約１１０アミノ酸）、及びＣ末端におけるカッパ又はラムダ定常ドメイン（それぞれ、Ｃ_Ｋ及びＣλ）遺伝子によってコード化される。完全長免疫グロブリン「重鎖」（通常、約５０ｋＤａ）は、可変ドメイン遺伝子（通常、約１１６アミノ酸）、及び後述する他の定常領域遺伝子（通常、約３３０アミノ酸）の１つによって同様にコード化される。哺乳類の重鎖には、ギリシャ文字で［アルファ］、［デルタ］、［イプシロン］、［ガンマ］、及び［ミュー］の５つの型がある。重鎖の型は、抗体のアイソタイプを、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭとしてそれぞれ規定する。定常領域は同じアイソタイプの全抗体において同一であるが、異なるアイソタイプの抗体では異なる。重鎖［ガンマ］、［アルファ］、及び［デルタ］は、３つのＩｇ定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３）からなる定常領域、並びに更なる柔軟性のためのヒンジ領域を有する。重鎖［ミュー］及び［イプシロン］は、４つのＩｇ定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、及びＣＨ４）、並びにヒンジ領域からなる定常領域を有する。

免疫グロブリン軽鎖又は重鎖可変ドメインは、３つの超可変領域によって分断された「フレームワーク」領域からなる。したがって、用語「超可変領域」とは、抗原結合に関与する抗体のアミノ酸残基を指す。超可変領域は、「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」由来のアミノ酸残基、すなわち、軽鎖可変ドメインにおけるＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、及びＬ－ＣＤＲ３、並びに重鎖可変ドメイン（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．１９９１）におけるＨ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２、及びＨ－ＣＤＲ３、並びに／又は「超可変ループ」（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ １９８７）由来の残基を含む。「フレームワーク領域」又は「ＦＲ」残基は、本明細書中で定義される超可変領域残基以外の可変ドメイン残基である。異なる軽鎖（すなわち、Ｌ－ＦＲ１、Ｌ－ＦＲ２、Ｌ－ＦＲ３、及びＬ－ＦＲ４）又は重鎖（すなわち、Ｈ－ＦＲ１、Ｈ－ＦＲ２、Ｈ－ＦＲ３、及びＨ－ＦＲ４）のフレームワーク領域の配列は、種内において比較的保存されている。したがって、「ヒトフレームワーク領域」は、天然に存在するヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域と実質的に同一（約８５％以上、通常９０～９５％以上）なフレームワーク領域である。抗体のフレームワーク領域、すなわち、構成する軽鎖及び重鎖の組合せフレームワーク領域は、ＣＤＲを配置及び整列させるのに役立つ。ＣＤＲは主に、抗原のエピトープに対する結合と関与する。

－本明細書において使用される場合、用語「抗体（ａｎｔｉｂｏｄｙ）」及びその複数形「抗体（ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）」とは、とりわけ、ポリクローナル抗体、アフィニティー精製したポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、並びにＦ（ａｂｓ’）２などの抗原結合断片、Ｆａｂたんぱく質分解断片、及び単鎖可変領域断片（ｓｃＦｖ）を含む。これは、一本腕（一価）又は二本腕（二価）の抗体の両方を指す。この用語にはまた、ＳＥＥＤ体（ＳＥＥＤｂｏｄｉｅｓ）（Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．２０１０又は米国特許第８，８７１，９１２号明細書）も含まれる。キメラ抗体、ｓｃＦｖ及びＦａｂ断片、並びに合成抗原結合ペプチド及びポリペプチドといった、遺伝子操作された無傷の抗体又は断片もまた含まれる。

－用語「ヒト化」免疫グロブリンとは、ヒトフレームワーク領域、及び非ヒト（通常、マウス又はラット）免疫グロブリンに由来する１つ以上のＣＤＲを含む免疫グロブリンを指す。ＣＤＲを提供する非ヒト免疫グロブリンは「ドナー」と呼ばれ、フレームワークを提供するヒト免疫グロブリンは「アクセプター」と呼ばれる（非ヒトＣＤＲをヒトフレームワーク領域及び定常領域へ移植するか、又は非ヒト可変ドメイン全体をヒト定常領域（キメラ化）へ組み込むことによる、ヒト化）。定常領域が存在する必要はないが、もし存在する場合、これらはヒト免疫グロブリン定常領域と実質的に同一でなければならず、すなわち、少なくとも約８５～９０％、好ましくは約９５％以上同一でなければならない。したがって、エフェクター機能の調節が必要な場合には、おそらくＣＤＲ及び重鎖定常領域のいくつかの残基を除いて、ヒト化免疫グロブリンの全部位は、天然ヒト免疫グロブリン配列の対応する部分と実質的に同一である。「ヒト化抗体」は、ヒト化軽鎖可変ドメイン及びヒト化重鎖可変ドメインを含む抗体である。場合によっては、ヒト化抗体は、ヒトフレームワーク領域内の非ヒト残基を保持することで適切な結合特性を維持してもよく、並びに／又はいくつかのアミノ酸変異は、抗体の結合親和性を改善するため、及び／若しくは免疫原性を低下させるため、及び／若しくはヒト度合い（ｄｅｇｒｅｅ ｏｆ ｈｕｍａｎｎｅｓｓ）を増加させるため、及び／若しくは生化学的／生物物理学的特性を改善するために、ＣＤＲ内へ導入してもよい。ヒト化抗体により、生物学的半減期が増加し、ヒトへの投与による有害な免疫反応の可能性が減少する可能性がある。

－用語「完全ヒト」免疫グロブリンとは、ヒトフレームワーク領域及びヒトＣＤＲの両方を含む免疫グロブリンを指す。定常領域が存在する必要はないが、もし存在する場合、これらはヒト免疫グロブリン定常領域と実質的に同一でなければならず、すなわち、少なくとも約８５～９０％、好ましくは約９５％以上同一でなければならない。したがって、エフェクター機能又は薬物速度論的特性の調節が必要な場合には、おそらく重鎖定常領域のわずかな残基を除いて、完全ヒト免疫グロブリンの全部位は、天然ヒト免疫グロブリン配列の対応する部分と実質的に同一である。「完全ヒト抗体」又は「完全ヒトモノクローナル抗体」は、完全ヒト軽鎖可変ドメイン及び完全ヒト重鎖可変ドメインを含む抗体である。場合によっては、アミノ酸変異は、抗体の結合親和性の改善するため、及び／又は免疫原性を低下させるため、及び／又は生化学的／生物物理学的特性を改善するために、ＣＤＲ、フレームワーク領域、又は定常領域内へ導入してもよい。

－用語「組換え抗体」とは、アミノ酸配列が天然抗体の配列から変化している抗体を意味する。抗体の産生における組換えＤＮＡ技術の関連性のために、天然抗体中に見出されるアミノ酸の配列に限定される必要はなく、所望の特性を得るために抗体を再設計してもよい。可能性のある変化は多く、１つ又は少数のアミノ酸の変化から、例えば可変ドメイン又は定常領域の完全な再設計の範囲にまで渡る。定常領域における変化は、概して、補体結合（例えば、補体依存性細胞傷害、ＣＤＣ）、Ｆｃ受容体との相互作用、及び他のエフェクター機能（例えば、抗体依存性細胞傷害、ＡＤＣＣ）、薬物速度論的特性（例えば、新生児Ｆｃ受容体への結合；ＦｃＲｎ）といった特性を改善、低減、又は変化させるために行われる。可変ドメインの変化は、抗原結合特性を改善するために行われる。抗体に加えて、免疫グロブリンは、例えば、単鎖、又はＦｖ、Ｆａｂ、及び（Ｆａｂ’）２、並びに二重特異性抗体、線状抗体、多価又は多選択性ハイブリッド抗体を含む、種々の他の形態で存在し得る。

－本明細書中で使用される場合、用語「抗体部分」とは、無傷又は完全長の鎖又は抗体の断片、通常、結合又は可変領域を指す。該部分又は断片は、無傷の鎖／抗体の少なくとも１つの活性を維持すべきであって、すなわち、これらは「機能部分」又は「機能断片」である。これらが少なくとも１つの活性を維持する場合、これらは好ましくは標的結合特性を維持する。抗体部分（又は抗体断片）の例としては、「単鎖Ｆｖ」、「単鎖抗体」、「Ｆｖ」、又は「ｓｃＦｖ」が挙げられるが、これらに限定されない。これらの用語は、重鎖及び軽鎖に由来する可変ドメインを含むが、定常領域を欠き、全てが単一のポリペプチド鎖内にある抗体断片を指す。概して、単鎖抗体は、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間にポリペプチドリンカーを更に含むことによって、抗原結合を可能にする所望の構造を形成することができる。特定の実施形態において、単鎖抗体はまた、二特異性及び／又はヒト化であり得る。

－「Ｆａｂ断片」は、１つの軽鎖、並びに１つの重鎖の可変及びＣＨ１ドメインからなる。Ｆａｂ分子の重鎖は別の重鎖分子とジスルフィド結合を形成できない。１つの軽鎖及び１つの重鎖を含有し、且つ２つの重鎖の間に鎖間ジスルフィド結合が形成されるようにＣＨ１ドメインとＣＨ２ドメインとの間の定常領域をより多く含有し「Ｆａｂ断片」を、Ｆ（ａｂｓ’）２分子と称する。「Ｆ（ａｂ’）２」は、鎖間ジスルフィド結合が２つの重鎖の間に形成されるように、ＣＨ１ドメインとＣＨ２ドメインとの間の定常領域の一部分を含有する２つの軽鎖及び２つの重鎖を含有する。いくつかの重要な用語を定義したことにより、本発明の特定の実施形態に注目することが可能となった。

－ＳＥＥＤ体（ＳＥＥＤとは、Ｓｔｒａｎｄ－Ｅｘｃｈａｎｇｅ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ Ｄｏｍａｉｎ；複数形：ＳＥＥＤ体（ＳＥＥＤｂｏｄｉｅｓ））という用語は、ヒトＩｇＧ及びＩｇＡ ＣＨ３ドメインの誘導体を含み、ヒトＩｇＧ及びＩｇＡ ＣＨ３配列の交互のセグメントからなる相補的なヒトＳＥＥＤ ＣＨ３ヘテロ二量体を形成する、特定の型の抗体を指す（図１）。これらは不斉融合たんぱく質である。ＳＥＥＤ体及びＳＥＥＤ技術は、その全体が本明細書に援用されるＤａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．２０１０又は米国特許第８，８７１，９１２号明細書に記載されている。

－本発明の文脈における用語「治療」とは、減弱、低減、及び減少を含む疾患の進行に対するあらゆる有益な効果、又は疾患の発症後における病理学的発達の減少を指す。

－用語「薬剤的に許容可能な」とは、活性成分の生物活性の有効性を妨害せず、且つそれが投与される宿主に対して毒性でない、あらゆる担体を包含することを意味する。例えば、非経口投与の場合、活性たんぱく質は、生理食塩水、ブドウ糖液、血清アルブミン、及びリンゲル液といった媒体中に注射するための単位投与形態で製剤化することができるが、これらに限定されるものではない。

－ヒト免疫系は、無数のウイルス、微生物、及びその他の脅威と戦うように進化してきた。体液成分、すなわち抗体反応は、免疫系の重要な構成要素である。抗体は、外来の侵入者をコーティング、ブロック、及び処理することができ、重要なことに、免疫エフェクター細胞を動員して、攻撃者に対抗するための多様な防御をもたらすことができる。ヒト免疫系には複数の抗体クラス及びアイソタイプがあり、侵入する病原体の性質に合わせたエフェクター機能がそれぞれに恐らく備わっている。組換え抗体医薬はヒトの配列から作られ、且つ殆どの場合ＩｇＧクラスに由来する。今日まで、抗体医薬の大部分は、ＩｇＧ２及びＩｇＧ４によって二次的に誘導されるＩｇＧ１アイソタイプに由来する。ＩｇＧ１アイソタイプは、免疫エフェクター細胞及び補体と結合するその組み込み能力のために、広範な有用性を有する。抗体及びエフェクター細胞によって媒介されるエフェクター機能には、主として、細胞溶解（ＡＤＣＣ＝抗体依存性細胞傷害）、食作用（ＡＤＣＰ＝抗体依存性細胞食作用）、及び補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）が含まれる。これらのエフェクター機能に関する我々の理解の多くは、抗体媒介殺傷のインビトロ分析から得られる。例えば、ヒトＰＢＭＣ（末梢血単核球）と標的細胞（典型的には、腫瘍細胞株）及び標的特異的抗体とのインキュベーションは、数時間にわたる標的細胞の溶解をもたらす。このＡＤＣＣの全部ではないにしても、大部分は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞によって行われる。古典的なＩｇＧエフェクター機能は、適切に命名されたＦｃγ受容体を介して媒介されることが決定されている（Ｎｉｍｍｅｒｊａｈｎ ａｎｄ Ｒａｖｅｔｃｈ ２０１１）。ヒトにおいて、ＦｃγＲは、３つの活性化受容体、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ、及びＦｃγＲＩＩＩａを含み、且つこれらは、白血球上において様々なレベル及び排他性で発現される。ＩＴＡＭ細胞内ドメインを介する全てのシグナルは、シグナルカスケードを導くことで、各ＦｃγＲ発現細胞の同族エフェクター機能をもたらす。ＮＫ細胞は殆ど例外なくＦｃγＲＩＩＩａを発現し、且つこの受容体はインビトロＡＤＣＣの媒介に決定的に関与する。抗体Ｆｃと補体たんぱく質Ｃ１ｑとの会合によって引き起こされる古典的（抗体依存性）補体経路には、非細胞性機構及び細胞性機構、並びに補体経路とＦｃγＲ経路との相乗作用が含まれる。

本明細書中で使用する場合、用語「線維芽細胞増殖因子受容体１又はＦＧＦＲ１」とは、特に明記しない限り、ヒト、マウス、又はラット源といったあらゆる哺乳類源由来のあらゆる野生型ＦＧＦＲ１を指す。この用語は、「完全長」ＦＧＦＲ１、並びにあらゆるプロセッシングされた形態のＦＧＦＲ１（例えば、成熟型）、又は細胞外ドメイン（本発明の抗体のエピトープを含む）を含む。この用語はまた、ＦＧＦＲ１の天然に存在する変異体、例えばスプライス変異体又は対立遺伝子変異体も包含する。ＦＧＦＲ１細胞外ドメインのアミノ酸配列は、例えば、配列番号８０～８５として開示されている。用語「エピトープ」とは、抗体によって結合される抗原の部分を指す。本発明のフレームにおいて、抗原はＦＧＦＲ１である。エピトープは、線状エピトープ（すなわち、所与のアミノ酸配列内の連続した残基からなる）、又は立体構造エピトープ（すなわち、所与のアミノ酸配列内の非隣接残基からなるが、特定の３Ｄ構造を形成する）のいずれかであり得る。

本発明は、新規のモノクローナル抗体、又はその一部、特にＦＧＦＲ１により特異的な完全ヒトモノクローナル抗体の発見に基づく。特に、これらはヒト、マカク、及びマウス形態のＦＧＦＲ１（すなわち、それらは交差反応性である）に特異的である。全てがＦＧＦＲ１に拮抗するこれらの抗体又はその一部分は、ＮＳＣＬＣ（扁平上皮がん、腺がん、若しくは大細胞がん）、ＳＣＬＣ、ＨＮＳＣＣ、悪性胸膜中皮腫、骨肉腫、軟部組織肉腫、神経膠芽腫、ｍＲＣＣ、乳がん、又は肝がんといったがんの治療に有用であり得る。

本発明は、ＦＧＦＲ１、好ましくはヒト型、マカク型、及びマウス型のＦＧＦＲ１に、結合及び中和（又は拮抗）する、新規のモノクローナル抗体又はその一部分を提供する。特に、本発明は、ＦＧＦＲ１、好ましくはヒト型、マカク型、及びマウス型のＦＧＦＲ１に、結合、修飾、及び中和（又は拮抗）する、新規の軽鎖又は重鎖可変ドメインを提供する。好ましくは、本発明に係るモノクローナル抗体又はその一部分は、ＦＧＦＲ１ｂのアイソフォームＩＩＩｂ及びＩＩＩｃのみに結合することで、患者をより良好に治療できる。さらに好ましくは、本発明に係るモノクローナル抗体又はその一部分は、ＦＧＦＲ１ａ及びＦＧＦＲ１ｂの両方のアイソフォームＩＩＩｂ及びＩＩＩｃの、ドメインＤ２のみ又はドメインＤ３のみに結合する。

本発明に係るモノクローナル抗体又はその一部分は、細胞ＦＧＦＲ１の活性を阻害することができるということが示されている（実施例の項を参照）。これらは強力な抗腫瘍活性を有する。これらはまた、無進行生存（ＰＦＳ）を増加させ、ＦＧＦＲ１＋細胞株に対するＡＤＣＣを増強することもできる。興味深いことに、本発明に係るモノクローナル抗体又はその断片は、ホルモンＦＧＦ２３レベルに影響を与えないため、安全性プロフィールが改善される。

本発明に係る抗体の軽鎖及び重鎖可変ドメイン、又はその断片は、それぞれ、軽鎖のカッパ又はラムダ定常ドメイン、及びあらゆるアイソタイプ（ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭ）の中から選択される重鎖の定常領域と融合することができ、且つ種々の宿主細胞中で発現され得る。好ましくは、選択される定常領域はＩｇＧの領域であり、より好ましくはＩｇＧ１、ＩｇＧ２、又はＩｇＧ４の領域であり、さらにより好ましくは、ＩｇＧ１の領域である。或いは、本発明に係る抗体は、ＳＥＥＤ抗体（又はＳＥＥＤ体）である（例えば、図１参照）。本発明に係る抗体又はその一部分は、グリコシル化／アグリコシル化及び／又はフコシル化／アフコシル化のいずれかであり得る。

第１の実施形態によれば、ＦＧＦＲ１と結合する、本発明に係るモノクローナル抗体のいずれか１つ又はその一部分は、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２、及びＨ－ＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン、並びにＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、及びＬ－ＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインを含む。（１）Ｈ－ＣＤＲ１は、配列番号３、配列番号６、配列番号７、及び配列番号６０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、又はこのアミノ酸配列からなる；Ｈ－ＣＤＲ２は、配列番号４、配列番号８、及び配列番号６１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、又はこのアミノ酸配列からなる；並びに、Ｈ－ＣＤＲ３は、配列番号５、配列番号９～１７、配列番号６２、及び配列番号９０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、又はこのアミノ酸配列からなる。そして、（２）Ｌ－ＣＤＲ１は、配列番号１８、配列番号２１、及び配列番号６３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、又はこのアミノ酸配列からなる；Ｌ－ＣＤＲ２は、配列番号１９及び配列番号６４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、又はこのアミノ酸配列からなる；並びに、Ｌ－ＣＤＲ３は、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２３、配列番号６５、及び配列番号６６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、又はこのアミノ酸配列からなる。更により好ましくは、本発明に係るモノクローナル抗体は、（１）アミノ酸配列の配列番号３、配列番号４、及び配列番号５、（２）アミノ酸配列の配列番号６０、配列番号６１、及び配列番号６２、又は（３）アミノ酸配列の配列番号３、配列番号４、及び配列番号９０をそれぞれ含むか、又はそれぞれからなる、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２、及びＨ－ＣＤＲ３のこれらのセットを有する。同様に、モノクローナル抗体は好ましくは、（１）アミノ酸配列の配列番号１８、配列番号１９、及び配列番号２０、（２）アミノ酸配列の配列番号６３、配列番号６４、及び配列番号６６をそれぞれ含むか、又はそれぞれからなる、Ｌ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、及びＬ－ＣＤＲ３のこれらのセットを有する。

別の実施形態によれば、本発明は、モノクローナル抗体又はその一部分を本明細書に記載の通りに提供する。（１）モノクローナル抗体の重鎖可変ドメインは、フレームワーク領域（ＦＲ）Ｈ－ＦＲ１、Ｈ－ＦＲ２、Ｈ－ＦＲ３、及びＨ－ＦＲ４を含む。Ｈ－ＦＲ１は、配列番号３０及び配列番号６７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、又はこのアミノ酸配列からなる。Ｈ－ＦＲ２は、配列番号３１及び配列番号６８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、又はこのアミノ酸配列からなる。Ｈ－ＦＲ３は、配列番号３２及び配列番号６９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、又はこのアミノ酸配列からなる。そして、Ｈ－ＦＲ４は、配列番号３３及び配列番号７０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、又はこのアミノ酸配列からなる。そして、（２）軽鎖可変ドメインは、Ｌ－ＦＲ１、Ｌ－ＦＲ２、Ｌ－ＦＲ３、及びＬ－ＦＲ４を含む。Ｌ－ＦＲ１は、配列番号３４及び配列番号７１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、又はこのアミノ酸配列からなる。Ｌ－ＦＲ２は、配列番号３５及び配列番号７２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、又はこのアミノ酸配列からなる。Ｌ－ＦＲ３は、配列番号３６及び配列番号７３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、又はこのアミノ酸配列からなる。そして、Ｌ－ＦＲ４は、配列番号３７及び配列番号７４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、又はこのアミノ酸配列からなる。好ましくは、本発明に係るＨ－ＦＲ及びＬ－ＦＲは、上述のＨ－ＣＤＲ及びＬ－ＣＤＲに関連する。好ましくは、本発明に係るモノクローナル抗体は、（１）アミノ酸配列の配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、及び配列番号３３、又は（２）アミノ酸配列の配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、及び配列番号７０をそれぞれ含むか、又はそれぞれからなる、Ｈ－ＦＲ１、Ｈ－ＦＲ２、Ｈ－ＦＲ３、及びＨ－ＦＲ４のこれらのセットを有する。同様に、モノクローナル抗体は好ましくは、（１）アミノ酸配列の配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、及び配列番号３７、又は（２）アミノ酸配列の配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、及び配列番号７４をそれぞれ含むか、又はそれぞれからなる、Ｌ－ＦＲ１、Ｌ－ＦＲ２、Ｌ－ＦＲ３、及びＬ－ＦＲ４のこれらのセットを有する。

更に別の実施形態において、本発明は、モノクローナル抗体又はその一部分、好ましくは完全ヒトモノクローナル抗体又はその一部分を提供する。重鎖可変ドメインは、配列番号１、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２７、及び配列番号９１～９８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、又はこのアミノ酸配列からなり、且つ軽鎖可変ドメインは、配列番号２、配列番号２５、配列番号２８、及び配列番号２９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、又はこのアミノ酸配列からなる。好ましい実施形態において、本発明は、モノクローナル抗体を提供する。重鎖可変ドメインは、配列番号１及び配列番号２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、又はこのアミノ酸配列からなり、且つ軽鎖可変ドメインは、配列番号２及び配列番号２５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、又はこのアミノ酸配列からなる。好ましくは、可変重鎖と可変軽鎖との組み合わせは、（１）配列番号２４及び配列番号２５（ｍＡｂ＃Ａ０８リード）、（２）配列番号２７及び配列番号２９（ｍＡｂ＃Ａ０５リード）からなる群から選択される。代替的な実施形態において、可変重鎖と可変軽鎖との組合せはまた、（１）配列番号１及び配列番号２（ｍＡｂ＃Ａ０８ヒット）、（２）配列番号２６及び配列番号２８（ｍＡｂ＃Ａ０５ヒット）、（３）配列番号９３及び配列番号２５（ｍＡｂ＃Ａ０２）、又は（４）配列番号９７及び配列番号２５（ｍＡｂ＃Ｃ０１）からなる群から選択することもできる。最良の結果が＃Ａ０８ヒット及び＃Ａ０８リードで得られた。＃Ａ０８リードは、＃Ａ０８ヒットと比較してその重鎖において突然変異Ｎ９２Ｓ（ＩＭＧＴ命番方式；Ｌｅｆｆｒａｎｃ、１９９７を参照）、並びに＃Ａ０８ヒットと比較してその軽鎖において突然変異Ｑ１Ｓ及びＡ２Ｙを有する。

本明細書に開示される重鎖可変領域配列と、少なくとも９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、又は少なくとも９９％以上の配列相同性を有する、更なる重鎖可変領域アミノ酸配列もまた提供される。本明細書に開示される軽鎖可変領域配列と、少なくとも９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、又は少なくとも９９％以上の配列相同性を有する、更なる軽鎖可変領域アミノ酸配列もまた提供される。

本発明に係る操作されたモノクローナル抗体、好ましくは完全ヒト抗体は、ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、及びＩｇＥを含むあらゆるクラスの抗体、並びに特にＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４を含むあらゆるサブクラス（アイソタイプ）に由来する、あらゆるタイプの重鎖定常ドメイン又はその一部分を含んでなっていてもよい。抗体が細胞傷害活性を示すことが望ましい場合、重鎖定常ドメインは通常、補体結合定常ドメインであり、且つクラスは、典型的にはＩｇＧ１クラスである。そのような細胞傷害活性が望ましくない場合、定常ドメインは、ＩｇＧ２又はＩｇＧ４クラスであってもよい。操作された抗体は、１つ以上のクラス又はアイソタイプ由来の配列を含んでなり得る。本発明の文脈において、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、又はＩｇＧ４クラスのＩｇＧを使用することができる。例えば、重鎖定常領域について以下のアミノ酸配列を使用することができる：（１）配列番号３８に開示されているアロタイプＧ１ｍ（３）のＩｇＧ１、又は（２）配列番号３９に開示されている配列を有するＩｇＧ２アイソタイプ。上記の定常領域配列は、そのＣＨ１、ＣＨ２及び／又はＣＨ３部分のように、その全部又は一部のみに使用することができることを理解されたい。可変ドメイン及び定常ドメインの両方を含有する重鎖の非限定的な例は、配列番号４５に開示されるアミノ酸配列である。本発明に係る抗体がＩｇＧ定常ドメインを含む場合、それらは通常二価形態である（すなわち、それらは通常二量体を形成する）。あるいは、ＳＥＥＤ体の定常領域、（１）配列番号４０若しくは配列番号４３に開示されているＳＥＥＤ（ＡＧ）配列、又は（２）配列番号４１又は配列番号４２に開示されている配列を有するＳＥＥＤ（ＧＡ）などを使用することができる。本発明に係る抗体がＳＥＥＤ鎖を含む場合、それらは通常一価形態である（すなわち、それらは通常、２つの完全な重鎖ＧＡ／ＧＡ又はＡＧ／ＡＧを含むホモ二量体を形成しない）。好ましい定常鎖は、少なくとも１つのＳＥＥＤ鎖である。可変ドメイン及び定常ＳＥＥＤドメインの両方を含有する重鎖の非限定的な例は、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、及び配列番号９９～１０６に開示されるアミノ酸配列である。

本発明に係る操作されたモノクローナル抗体はまた、あらゆるタイプの軽鎖免疫グロブリン定常ドメイン、すなわちカッパ又はラムダドメインを含んでなり得る。好ましくは、軽鎖定常ドメインについて以下のアミノ酸配列である、配列番号４４に記載されるようなラムダ定常遺伝子を使用することができる。可変ドメイン及び定常ドメインの両方を含有する軽鎖の非限定的な例は、配列番号５０及び配列番号５１に開示されるアミノ酸配列である。

本発明の抗体が一価ＳＥＥＤ体である場合、一価ＳＥＥＤ体は、可変ドメイン及び定常ドメインの両方を含む１本の完全軽鎖（例えば、配列番号５０及び配列番号５１として開示される軽鎖）、可変ドメイン及び定常ドメインの両方を含む１本の完全重鎖（例えば、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、及び配列番号９９～１０６として開示される重鎖）、並びにＳＥＥＤ体の定常ドメインＣＨ２及びＣＨ３のみを含む１本の部分的な重鎖（例えば、配列番号４１及び配列番号４３として開示されている重鎖）からなる。部分的重鎖は、完全重鎖上の対応物に対して非対称である。完全重鎖が「ＡＧ鎖」である場合、部分的重鎖は「ＧＡ鎖」であり、そして完全重鎖が「ＧＡ鎖」である場合、部分的重鎖は「ＡＧ鎖」である。したがって、例えば、完全重鎖が配列番号４６によるアミノ酸配列を有する場合、部分的重鎖は配列番号４１によるアミノ酸配列を有する。あるいは、例えば、完全重鎖が配列番号４７によるアミノ酸配列を有する場合、部分的重鎖は配列番号４３によるアミノ酸配列を有する。本発明に係るＳＥＥＤ体の非限定的な例は、例えば、（一価ＳＥＥＤ体として）以下の通りである：（１）配列番号５０によるアミノ酸配列を含むか若しくはこれからなる軽鎖、配列番号４６によるアミノ酸配列を含むか若しくはこれからなる完全重鎖、及び配列番号４１によるアミノ酸配列を含むか若しくはこれからなる部分重鎖を含むＳＥＥＤ体、（２）配列番号５０によるアミノ酸配列を含むか若しくはこれからなる軽鎖、配列番号４７によるアミノ酸配列を含むか若しくはこれからなる重鎖、及び配列番号４３によるアミノ酸配列を含むか若しくはこれからなる部分重鎖を含むＳＥＥＤ体、（３）配列番号５１によるアミノ酸配列を含むか若しくはこれからなる軽鎖、配列番号４８によるアミノ酸配列を含むか若しくはこれからなる完全重鎖、及び配列番号４１によるアミノ酸配列を含むか若しくはこれからなる部分重鎖を含むＳＥＥＤ体、（４）配列番号５１によるアミノ酸配列を含むか若しくはこれからなる軽鎖、配列番号４９によるアミノ酸配列を含むか若しくはこれからなる完全重鎖、及び配列番号４３によるアミノ酸配列を含むか若しくはこれからなる部分重鎖を含むＳＥＥＤ体、又は（５）配列番号５０によるアミノ酸配列を含むか若しくはこれからなる軽鎖、配列番号９９～１０６によるアミノ酸配列を含むか若しくはこれからなる完全重鎖、及び配列番号４１によるアミノ酸配列を含むか若しくはこれからなる部分重鎖を含むＳＥＥＤ体。一価ＳＥＥＤ体は、副作用として体重を減少させることなく、がん細胞に対する本発明に係る抗体の良好な阻害効果を可能にするので好ましい形態である。

二価抗ＦＧＦＲ１ ＳＥＥＤ体形態もまた、本発明に包含されることを理解されたい。二価抗ＦＧＦＲ１ ＳＥＥＤ体は、２本の軽鎖、１本の完全「ＡＧ」重鎖、及び１本の完全「ＧＡ」重鎖からなる。したがって、例えば、本発明は、（１）配列番号５０によるアミノ酸配列を含むか若しくはこれからなる軽鎖、配列番号４６によるアミノ酸配列を含むか若しくはこれからなる完全重鎖、及び配列番号４７によるアミノ酸配列を含むか若しくはこれからなる完全重鎖、又は（２）配列番号５１によるアミノ酸配列を含むか若しくはこれからなる軽鎖、配列番号４８によるアミノ酸配列を含むか若しくはこれからなる完全重鎖、及び配列番号４９によるアミノ酸配列を含むか若しくはこれからなる完全重鎖を含む、ＳＥＥＤ体を包含する。

本発明の別の態様において、抗体又はその一部分は、ＦＧＦＲ１の細胞外ドメイン上に存在するエピトープと結合する。特に、これらは、ドメインＤ２のみからのアミノ酸残基を含むＦＧＦＲ１の断片と結合する。好ましくは、本発明に係る抗体又はその一部分は、＃Ａ０８抗体の１つと同じエピトープに結合する。より好ましくは、これらは、配列番号８１のアミノ酸配列残基５２～６３及び７９～９５を含む、２つのペプチド又はその近くに位置する立体構造エピトープと結合する。立体構造エピトープは、例えば、残基Ａｌａ５８、Ａｌａ５９、Ｌｙｓ６０、Ｔｈｒ６１、Ｌｙｓ６３、Ｌｙｓ９５、Ａｒｇ９７、Ｉｌｅ１０４、及びＡｓｐ１０６からなる。したがって、本発明はまた、ｍＡｂ＃Ａ０８と同じエピトープと結合し、ＦＧＦＲ１と拮抗する、モノクローナル抗体又はその一部も包含する。好ましくは、該モノクローナル抗体又はその一部分は、配列番号８１のアミノ酸配列残基５２～６３及び７９～９５を含む、２つのペプチド又はその近くに位置する立体構造エピトープと結合する。立体構造エピトープは、例えば、残基Ａｌａ５８、Ａｌａ５９、Ｌｙｓ６０、Ｔｈｒ６１、Ｌｙｓ６３、Ｌｙｓ９５、Ａｒｇ９７、Ｉｌｅ１０４、及びＡｓｐ１０６からなる。

あるいは、抗体又はその一部分は、ドメインＤ３のみからのアミノ酸残基を含む、ＦＧＦＲ１の細胞外ドメイン上に存在するエピトープと結合する。好ましくは、本発明に係る抗体又はその一部分は、＃Ａ０５と同じエピトープに結合する。

本発明のさらなる実施形態は、本明細書中に記載される抗体若しくはその一部分のいずれか又はその相補鎖若しくは変性配列をコード化する、単離された核酸分子又はポリヌクレオチドである。この点に関して、用語「核酸分子」又は互換的な「ポリヌクレオチド」が、制限デオキシリボ核酸（例えば、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｇＤＮＡ、合成ＤＮＡ等）、リボ核酸（例えば、ＲＮＡ）及びペプチド核酸（ＰＮＡ）を制限無く含む、異なるタイプの核酸を包含する。好ましい態様において、核酸分子は、二本鎖ＤＮＡ分子又はｃＤＮＡ分子といったＤＮＡ分子である。用語「孤立した」とは、天然源において通常それが結合している、少なくとも１つの混入核酸分子から同定及び分離されている核酸分子を意味する。単離された核酸分子は、それが自然界で見出される形態又は状況以外の核酸分子である。したがって、単離された核酸分子は、天然細胞中に存在する特定の核酸分子とは区別される。縮重配列は、同一のアミノ酸配列をコード化するあらゆるヌクレオチド配列を基準ヌクレオチド配列として示すが、遺伝暗号の縮重の結果として異なるヌクレオチド配列を含む。

別の実施形態において、ポリヌクレオチドとも称される核酸分子は、本発明のモノクローナル抗体（一価ＳＥＥＤ体の場合には、部分重鎖及び完全重鎖のそれぞれをコード化する核酸分子を含む）のいずれか１つの重鎖又はその一部分、例えば重鎖可変ドメインなどをコード化し、別のポリヌクレオチドは、本発明の抗体のいずれか１つの軽鎖又はその一部分、例えば軽鎖可変ドメインなどをコード化する。代替的な実施形態において、ユニークなポリヌクレオチドは、本発明の抗体のいずれか１つの重鎖（一価ＳＥＥＤ体の場合には、部分重鎖及び完全重鎖を含む）並びに軽鎖、又はその一部分、例えば可変ドメイン又はＦａｂ領域などをコード化する。

好ましい実施形態において、本発明の抗体の重鎖可変ドメインをコード化するポリヌクレオチドは、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、又は配列番号５７を含むか、又はこれらからなる。好ましい実施形態において、本発明の抗体の軽鎖可変ドメインをコード化するポリヌクレオチドは、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５８、又は配列番号５９を含むか、又はこれらからなる。代替的な実施形態において、ユニークなポリヌクレオチドは、本発明の抗体のいずれか１つの重鎖及び軽鎖可変ドメインの両方をコード化する。ポリヌクレオチドは、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、又は配列番号５７を含むか又はこれらからなる重鎖可変ドメインをコード化し、そしてポリヌクレオチドは、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５８、又は配列番号５９を含むか又はこれらからなる軽鎖可変ドメインをコード化する。重鎖及び軽鎖をコード化するポリヌクレオチド配列は、通常、リーダー配列が先行する。

遺伝暗号の縮重のために、本発明に係る抗体をコード化するポリヌクレオチドを最適化することができるということを理解されたい。したがって、本明細書に開示される重鎖可変領域配列をコード化するポリヌクレオチド配列と、少なくとも９０％以上、少なくとも９５％以上、又は少なくとも９９％以上の配列相同性を有するポリヌクレオチド配列、例えば上記に列挙した好ましいポリヌクレオチド配列もまた、提供される。同様に、本明細書に開示される軽鎖可変領域配列をコード化するポリヌクレオチド配列と、少なくとも９０％以上、少なくとも９５％以上、又は少なくとも９９％以上の配列相同性を有するポリヌクレオチド配列、例えば上記に列挙した好ましいポリヌクレオチド配列もまた、提供される。

本発明の更なる実施形態は、可変ドメイン（重鎖及び／若しくは軽鎖可変ドメイン）又はＦａｂ領域といった、本明細書に記載される抗体のいずれか又はその一部分をコード化するＤＮＡを含むベクターである。ベクターは、あらゆる原核細胞又は真核細胞において機能性であり、組込み的又は自律的に複製する、あらゆるクローニング又は発現ベクターであり得る。特にベクターは、プラスミド、コスミド、ウイルス、ファージ、エピソーム、人工染色体、及び同様のものであってよい。ベクターは、重鎖及び軽鎖の両方についてのコード配列の全体若しくは一部、又は軽鎖及び重鎖コード配列のいずれか若しくはそれらのいずれかの部分を含んでなっていてもよい。ベクターが、重鎖及び軽鎖の両方、又はその一部分についてコード配列を含む場合、これらのコード配列は、それぞれプロモーターに動作可能に連結され得る。プロモーターは、重鎖及び軽鎖コード配列、又はその一部分について同一であっても又は異なっていてもよい。重鎖及び軽鎖コード配列又はその一部分はまた、１つの単一プロモーターへ動作可能に連結されていてもよく、この場合、重鎖及び軽鎖のコード配列又はその一部分は、好ましくは、内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）によって分離されていてもよい。真核生物遺伝子発現のための好適なプロモーターは、例えば、マウス若しくはヒトサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、マウス双方向ＣＭＶプロモーター、ラウス肉腫ウイルス（ＲＳＶ）プロモーター、又はヒト伸長因子－１アルファ（ＥＦ－１α）プロモーターといったウイルス遺伝子に由来するプロモーターであり、これらは当業者には周知である。ベクターは、例えば、プロモーター、ターミネーター、エンハンサー、選択マーカー、複製開始点、インスレーター等の調節エレメントを含んでなっていてもよい。適切な核酸配列は、種々の手順によってベクターへ挿入され得る。概して、ＤＮＡは、当技術分野で公知の技術を用いて適切な制限エンドヌクレアーゼ部位へ挿入される。これらの成分の１つ以上を含有する好適なベクターの構成は、当業者に公知である標準的なライゲーション技術を使用する。

本発明の更なる実施形態は組換え宿主細胞であり、該細胞は、上述された１つ以上の核酸分子／ポリヌクレオチド又は１つ以上のベクターを含む。宿主細胞は、原核細胞又は真核細胞であってもよい。原核細胞の例には大腸菌といったバクテリアが含まれる。真核細胞の例として、あらゆる初代細胞培養又は樹立細胞系（例えば、３Ｔ３、Ｖｅｒｏ、ＨＥＫ２９３、ＴＮ５等）を含む、酵母細胞、植物細胞、哺乳類細胞、及び昆虫細胞が挙げられる。グリコシル化たんぱく質の発現に好適な宿主細胞は、多細胞生物に由来する。好ましい有用な哺乳類宿主細胞株の例には、ＣＨＯ（例えば、ＣＨＯ－Ｓ、ＥｘｐｉＣＨＯ、ＣＨＯ－ｋ１、又はＣＨＯ－ＬＦ）、ＨＥＫ２９３（例えば、２９３、２９３－６Ｅ、又はＥｘｐｉ２９３）、ＮＳ０、ＳＰ２／０、及びＣＯＳ細胞が含まれる。本発明の抗体は、組換え技術、化学合成、クローニング、ライゲーション、又はそれらの組み合わせといった、当技術分野で公知のあらゆる技術によって産生することができる。より低いグリコシル化レベルである抗体を得る必要がある場合、アグリコシル化抗体又はそのアグリコシル化部分、例えば、アグリコシル化Ｆｃ部分、酵母発現系、又は遺伝子操作／糖操作されたＣＨＯ細胞株を有利に使用してもよい。同様に、より低いフルコシル化レベルである抗体を得る必要があれば、アフコシル化抗体又はそのアフコシル化部分、例えば、アフコシル化Ｆｃ部分、遺伝子操作／糖操作された酵母発現系、又は遺伝子操作／糖操作されたＣＨＯ細胞株を有利に使用してもよい。

したがって、本発明の別の実施形態は、可変ドメイン（重鎖及び／又は軽鎖可変ドメイン）又はＦａｂ領域といった本発明の抗体又はその一部分を産生する方法であって、本発明の組換え宿主細胞を、本明細書に記載される抗体又はその一部分をコード化する核酸分子の発現を可能にする条件下において培養すること、及び産生されたポリペプチドを回収／単離することを含む方法である。生成されたポリペプチドは、使用される宿主細胞型に応じて、グリコシル化されていてもいなくてもよいか、フコシル化されていてもいなくてもよいか、又は他の翻訳後修飾を含有していてもよい。本発明の抗体又はその一部分を製造する方法は、抗体若しくはその一部分を精製するステップ、及び／又は該抗体若しくはその一部分を医薬組成物に処方するステップを更に含んでなってもよい。

可変ドメイン（重鎖及び／若しくは軽鎖可変ドメイン）又はＦａｂ領域といった、本明細書中に記載される抗体であって、その一部分を含む抗体をコード化するポリヌクレオチド（ＤＮＡ及びＲＮＡを含む）を調製するための他の方法は、当該分野において周知である。全ＲＮＡは、ＣｓＣＩ勾配での遠心分離による単離の前にグアニジニウムイソチオシアネート抽出を用いて調製することができる（Ｃｈｉｒｇｗｉｎ ｅｔ ａｌ．１９７９）。Ａｖｉｖ及びＬｅｄｅｒの方法を用いて、ポリ（Ａ）＋ＲＮＡを全ＲＮＡから調製する（Ａｖｉｖ ａｎｄ Ｌｅｄｅｒ １９７２）。既知の方法を用いて、相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）をポリ（Ａ）＋ＲＮＡから調製する。あるいは、ゲノムＤＮＡを単離することができる。次いで、ＦＧＦＲ１抗体又はその一部分をコード化するポリヌクレオチドを同定し、例えばハイブリダイゼーション又はＰＣＲによって単離する。

可変ドメイン（重鎖及び／若しくは軽鎖可変ドメイン）又はＦａｂ領域といった部分を含む本明細書に開示された抗体は、組換え技術、化学合成、クローニング、ライゲーション、又はこれらの組み合わせといった当技術分野で公知のあらゆる技術によって産生することができる。多くの本及び総説は、ベクター及び原核性又は真核性宿主細胞を用いて、組換えたんぱく質をクローニング及び生産する方法についての教示を提供する。

本発明の更なる実施形態は、可変ドメイン（重鎖及び／若しくは軽鎖可変ドメイン）又はＦａｂ領域といった、本明細書に係るモノクローナル抗体又はその一部分を含む医薬組成物である。好ましくは、該医薬組成物は、例えば、緩衝剤、安定剤、界面活性剤、担体、希釈剤、媒体等の少なくとも１つの更なる賦形剤を更に含むことができる。

本発明に係る医薬組成物は、ＮＳＣＬＣ（扁平上皮がん、腺がん、若しくは大細胞がん）、ＳＣＬＣ、ＨＮＳＣＣ、悪性胸膜中皮腫、骨肉腫、軟部組織肉腫、神経膠芽腫、ｍＲＣＣ、乳がん、又は肝がんといった、様々なタイプのがん予防並びに／又は治療（局所／全身）に有用である。本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの薬剤的に許容可能な担体と共に投与され得る。

別の態様において、本発明は、がんの予防又は治療のための薬剤を調製するための、本発明に係るモノクローナル抗体の使用を提供する。好ましくは、該がんは、ＮＳＣＬＣ（扁平上皮がん、腺がん、若しくは大細胞がん）、ＳＣＬＣ、ＨＮＳＣＣ、悪性胸膜中皮腫、骨肉腫、軟部組織肉腫、神経膠芽腫、ｍＲＣＣ、乳がん、又は肝がんである。

更なる態様において、本発明は、本発明に係る医薬組成物若しくは抗体のいずれか１つ又はその一部分を患者に投与することを含む、がんを予防又は治療する方法に関する。好ましくは、がんは、扁平上皮ＮＳＣＬＣ（扁平上皮がん、腺がん、若しくは大細胞がん、ＳＣＬＣ、ＨＮＳＣＣ、悪性胸膜中皮腫、骨肉腫、軟部組織肉腫、神経膠芽腫、ｍＲＣＣ、乳がん、又は肝がんである。

本発明に係る医薬組成物は、静脈内、筋肉内、皮下、又は皮内といったあらゆる好適な方法で投与することができる。

非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、皮内）投与のために、本発明の医薬組成物は、薬剤的に許容可能な非経口媒体（例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖液）、並びに等張性又は化学安定性を維持する添加物（例えば、保存料及び緩衝剤）と関連して、溶液、懸濁液、エマルジョン、又は凍結乾燥粉末として製剤化することができる。製剤は、一般的に使用される技術によって滅菌される。

本発明はまた、上記のものと機能的に等価であるＦＧＦＲ１に対する組換え抗体又はその一部分、例えば、可変ドメイン（重鎖及び／若しくは軽鎖可変ドメイン）又はＦａｂ領域なども含む。改良された安定性及び／又は治療効果を提供する、修飾された抗体又はその一部分もまた含まれる。修飾された抗体又はその一部分の例には、アミノ酸残基の保存的置換、及び抗原結合有用性を有意に有害な変化をさせないアミノ酸の１以上の欠失又は付加を有するものが含まれる。置換は、治療的有用性が維持される限り、１以上のアミノ酸残基の変化又は修飾から領域の完全な再設計までの範囲であり得る。本発明の抗体又はその一部分は、翻訳後に修飾することができるか（例えば、アセチル化、酸化、脱アミド化、ラセミ化、及びリン酸化）、又は合成的に修飾することができる（例えば、標識化群の添付）。本方法によって設計された抗体又はその一部分は、抗原結合又は他の免疫グロブリン機能に対し実質的に影響を及ぼさない、更なる保存アミノ酸置換を有し得ることが理解されよう。

本発明のモノクローナル抗体又はその一部分、例えば、可変ドメイン（重鎖及び／若しくは軽鎖可変ドメイン）又はＦａｂ領域などは、誘導体を含むことができる。例として、限定ではないが、誘導体は、例えば、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、既知の保護／ブロッキング基による誘導体化、たんぱく質切断、細胞リガンド又は他のたんぱく質への結合等によって修飾されているような抗体を含む。その上、誘導体は、１つ以上の非古典的及び／又は非天然アミノ酸を含有してもよい。本発明のモノクローナル抗体のインビボ半減期は、Ｆｃ領域とＦｃＲｎ受容体との間の相互作用に関与するものとして同定されたアミノ酸残基を修飾（例えば、置換、削除、又は付加）することによって増加させることができる。

学術論文若しくは抄録、特許出願、又は他の参照文献を含む、本明細書に引用されている全ての参照文献は、引用されている参照文献に提示される全てのデータ、表、図、及びテキストを含めて、全体が参照により本明細書に援用される。さらに、本明細書に引用された参考文献の中で引用されている参考文献の全内容もまた、参照により全体が援用される。

図１（Ａ）は、２つの異なるＦａｂドメインを有し、ＣＨ３ドメインのヘテロ二量体類似体により対をなす、二価ＳＥＥＤ体分子の説明である。ハッシュされた灰色の部分はＩｇＧ由来の部分を表し、白色はＩｇＡ由来の部分を表す。図１（Ｂ）は、ＣＨ３ドメインのヘテロ二量体類似体と対をなす、一価ＳＥＥＤ体分子の説明である。 図２は、ｍＡｂ＃Ａ０８の結合センサグラム、並びにＦＧＦＲ１－ＩＩＩｂ及び－ＩＩＩｃ、ＦＧＦＲ２及びＦＧＦＲ３に対する緩衝剤を図示する。結合シグナル（応答ユニット、ＲＵ）を時間に対してプロットする。緩衝剤対照及びｍＡｂ＃Ａ０８を、ｈｕＦＧＦＲ１ｂ－ＩＩＩｂ、－ＩＩＩｃ、ｈｕＦＧＦＲ２、及びｈｕＦＧＦＲ３への結合について試験した。 図３は、（ａ）ＤＭＳ５３及び（ｂ）ＮＣＩ－Ｈ５２０細胞に対する抗ＦＧＦＲ１ ＥＥＤ体のＡＤＣＣ活性を示す。発光量対対照（エフェクター細胞なし）を、濃度（モル、Ｍ）に対してプロットした。アフコシル化抗ＣＤ２０抗体（強化ＡＤＣＣ機能）を、陰性対照として用いた。アフコシル化抗ＥＧＦＲ抗体（強化ＡＤＣＣ機能）を、ＤＭＳ５３細胞における陽性対照（ＥＧＦＲを発現する）及びＮＣＩ－Ｈ５２０細胞における陰性対照（ＥＧＦＲを発現しない）として用いた。ＳＥＥＤ体Ａ０８は、フコシル化（ＡＤＣＣ機能を伴う）又はアフコシル化（強化ＡＤＣＣ機能）として試験した。 図４は、ＤＭＳ５３異種移植片担持マウスにおける媒体と比較した、一価抗ＦＧＦＲ１分子（ＳＥＥＤＡ０８）のインビボ有効性研究を示す。結果は、（ａ）治療後の日に対してプロットした腫瘍量（ｍｍ３）により表した腫瘍量への影響、（ｂ）治療後の時間の関数として体重の％で表した、マウスの体重への影響として報告された。 図５は、最後の治療の１９日後に収集されたＤＭＳ５３腫瘍異種移植片におけるｐＦＧＦＲ１レベルを示す。 図６は、ＳＥＥＤ体Ａ０８、ｐａｎ－ＦＧＦＲ阻害（ＢＧＪ３９８）、及び血漿におけるマウスＦＧＦ２３レベルでの媒体対照のマウスへの注射から２４時間後のインビボ効果を示す。 図７は、ＥＬＩＳＡによる、ｍＡｂ＃Ａ０８、ｍＡｂ＃Ａ０５、及び対照抗体（抗鶏卵ライソザイム）に対するＩｇ－Ｄ２へのドメインマッピングを示す。４５０ｎｍで測定した光学密度を、抗体濃度（ｌｏｇ_１０スケール）に対してプロットした。 図８は、ＦＧＦＲ１ｂ－ＩＩＩｃの細胞外ドメイン（配列番号８１である６アミノ酸Ｈｉｓタグへ融合）の配列を示す。質量分析によって同定できるペプチドは、灰色のバーで示す。Ｆａｂの存在下における水素重水素交換からの保護を示したものを、黒い棒で示す。分析できなかったペプチドは、配列中に下線及びイタリック体で強調する。 図９は、ＦＧＦＲ１（３５～１３７）上のｍＡｂ＃Ａ０８のエピトープを示す。ＦＧＦＲ１の骨格をリボン表示で示す。アラニン又はグリシンに変異した（元のアミノ酸がアラニンである際）場合に、０．７ｋｃａｌ／ｍｏｌ以上でｍＡｂ＃Ａ０８－ＦＧＦＲ１結合を不安定化するアミノ酸を、棒で示す。 図１０は、ＥＬＩＳＡによって測定した、ヒトＦＧＦＲ１ｂ（ＩＩＩｂ）（ｈＦＧＦＲ１ｂ－ＩＩＩｂ）及びヒトＦＧＦＲ１ｂ（ＩＩＩｃ）（ｈＦＧＦＲ１ｂ－ＩＩＩｃ）に対する種々の親和性亢進ｍＡｂの結合を示す。（Ａ）ｍＡｂはＩｇＧ１フォーマットであり、（Ｂ）ｍＡｂは一価ＳＥＥＤ体フォーマットである。

表の説明
表１は、ヒトＦＧＦＲ１（ｈｕＦＧＦＲ１ｂ－ＩＩＩｂ、ｈｕＦＧＦＲ１ｂ－ＩＩＩｃ、及びｈｕＦＧＦＲ１ａ－ＩＩＩｃ）の異なるアイソフォームに対する、並びに異なる種であるマウス（ｍｕ）、ラット（ｒａｔ）、アカゲザル（ｒｈｅ）、及びカニクイザル（ｃｙ）からのＦＧＦＲ１ａ－ＩＩＩｃに対する、ｍＡｂ＃Ａ０５（二価ＩｇＧ）及びｍＡｂ＃Ａ０８（二価ＩｇＧ）について、ＳＰＲによって計算された親和性定数Ｋ_Ｄ（モル、Ｍ）を報告する。

表２は、ＦＧＦ１又はＦＧＦ２による非刺激又は刺激下におけるＮＣＩ－Ｈ５２０細胞中の、リガンドトラップ（ＦＰ－１０３９）及び２つの他の抗ＦＧＦＲ１（ＩＭＣ－Ｈ７及びＩＭＣ－Ａ１）抗体と比較した抗ＦＧＦＲ１ ｍＡｂ＃Ａ０５及びｍＡｂ＃Ａ０８による、ｐＦＧＦＲ１の阻害を報告する。分子の選択性及びこれらの算出ＩＣ_５０（モル、Ｍ）を報告している。アスタリスクは部分応答を強調する。ハッシュタグはＩＣ_５０を示す（適合性が低いため、正確に計算できなかった）。

表３は、ＮＣＩ－Ｈ５２０細胞において他の抗ＦＧＦＲ１（ＩＭＣ－Ｈ７）と比較した、二価（ＩｇＧ１）に対する算出ＩＣ_５０（モル、Ｍ）、並びにｍＡｂ＃Ａ０５、ｍＡｂ＃Ａ０８に対する一価（ＳＥＥＤ体）フォーマットとして報告されたｐＦＧＦＲ１阻害活性を報告する。アスタリスクは部分応答を強調する。

表４は、全ＦＧＦＲ１突然変異体に対する親和性定数Ｋ_Ｄ（ナノモル、ｎＭ）を報告する。自由エネルギーの変化は、抗体抗原結合の不安定化に従って強調されている。「＊＊」：＞２ｋｃａｌ／ｍｏｌである不安定化（結合ホットスポット）、「＊」：＞１ｋｃａｌ／ｍｏｌ。ＮＢＤとは「結合は検出されず」を示し、ＮＤＣとは「データは収集されず」を示し、ＮＤとは「決定されず」を示し、そしてＮＣとは「計算されず」を示す。

表５は、ヒトＦＧＦＲ１ｂ－ＩＩＩｂについて、ＩｇＧ及びＳＥＥＤ体へ再フォーマットされた親和性亢進クローンに対する親和性定数Ｋ_Ｄ（ナノモル、ｎＭ）を報告する。

配列リスト
配列番号１：抗体＃Ａ０８ヒット（アミノ酸配列）の可変重鎖
ＥＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＧＴＬＳＬＴＣＡＶＳＧＧＳＩＳＳＮＮＷＷＳＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＥＩＹＨＳＧＳＴＳＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＶＤＫＳＫＮＱＦＳＬＫＬＮＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＴＤＷＦＤＰＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

配列番号２：抗体＃Ａ０８ヒット（アミノ酸配列）の可変軽鎖
ＱＡＶＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＱＴＡＲＩＴＣＧＧＮＮＩＧＳＥＳＶＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＶＬＶＶＹＤＤＳＤＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＲＶＥＡＧＤＥＡＤＹＹＣＱＶＷＤＳＴＳＤＨＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ

配列番号３：抗体＃Ａ０８ヒット及びリード（アミノ酸配列）の重鎖のＣＤＲ－１
ＧＧＳＩＳＳＮＮＷ

配列番号４：抗体＃Ａ０８ヒット及びリード（アミノ酸配列）の重鎖のＣＤＲ－２
ＩＹＨＳＧＳＴ

配列番号５：抗体＃Ａ０８ヒット及びリード（アミノ酸配列）の重鎖のＣＤＲ－３
ＡＲＧＴＤＷＦＤＰ

配列番号６：抗体＃Ａ０８ヒット（アミノ酸配列）の重鎖の代替ＣＤＲ－１
ＧＧＳＩＳＧＮＮＷ

配列番号７：抗体＃Ａ０８ヒット（アミノ酸配列）の重鎖の代替ＣＤＲ－１
ＧＧＳＩＮＳＮＨＷ

配列番号８：抗体＃Ａ０８ヒット（アミノ酸配列）の重鎖の代替ＣＤＲ－２
ＩＹＨＳＧＳＶ

配列番号９：抗体＃Ａ０８ヒット（アミノ酸配列）の重鎖の代替ＣＤＲ－３であって、Ｘは、プロリン（Ｐ）、グルタミン（Ｑ）、アラニン（Ａ）、ロイシン（Ｌ）、ヒスチジン（Ｈ）、セリン（Ｓ）、又はスレオニン（Ｔ）からなる群から選択されるあらゆる残基である。
ＡＲＡＴＤＷＦＤＸ

配列番号１０：抗体＃Ａ０８ヒット（アミノ酸配列）の重鎖の代替ＣＤＲ－３
ＡＲＧＴＤＷＹＤＰ

配列番号１１：抗体＃Ａ０８ヒット（アミノ酸配列）の重鎖の代替ＣＤＲ－３
ＡＲＧＴＤＷＩＤＴ

配列番号１２：抗体＃Ａ０８ヒット（アミノ酸配列）の重鎖の代替ＣＤＲ－３
ＡＲＳＴＤＷＦＤＰ

配列番号１３：抗体＃Ａ０８ヒット（アミノ酸配列）の重鎖の代替ＣＤＲ－３
ＡＲＧＴＤＷＹＤＡ

配列番号１４：抗体＃Ａ０８ヒット（アミノ酸配列）の重鎖の代替ＣＤＲ－３
ＡＲＧＴＤＷＹＤＬ

配列番号１５：抗体＃Ａ０８ヒット（アミノ酸配列）の重鎖の代替ＣＤＲ－３であって、Ｘは、Ｓセリン（Ｓ）又はバリン（Ｖ）からなる群から選択されるあらゆる残基である。
ＡＲＸＴＤＷＦＤＰ

配列番号１６：抗体＃Ａ０８ヒット（アミノ酸配列）の重鎖の代替ＣＤＲ－３
ＡＲＡＫＤＷＦＤＡ

配列番号１７：抗体＃Ａ０８ヒット（アミノ酸配列）の重鎖の代替ＣＤＲ－３
ＡＲＡＴＤＷＹＤＰ

配列番号１８：抗体＃Ａ０８ヒット及びリード（アミノ酸配列）の軽鎖のＣＤＲ－１
ＮＩＧＳＥＳ

配列番号１９：抗体＃Ａ０８ヒット及びリード（アミノ酸配列）の軽鎖のＣＤＲ－２
ＤＤＳ

配列番号２０：抗体＃Ａ０８ヒット及びリード（アミノ酸配列）の軽鎖のＣＤＲ－３
ＱＶＷＤＳＴＳＤＨＲＶ

配列番号２１：抗体＃Ａ０８ヒット（アミノ酸配列）の軽鎖の代替ＣＤＲ－１
ＮＩＧＤＥＴ

配列番号２２：抗体＃Ａ０８ヒット（アミノ酸配列）の軽鎖の代替ＣＤＲ－３
ＱＶＷＤＳＳＶＤＱＡＶ

配列番号２３：抗体＃Ａ０８ヒット（アミノ酸配列）の軽鎖の代替ＣＤＲ－３
ＱＶＷＤＳＳＳＤＨＲＶ

配列番号２４：抗体＃Ａ０８リード（アミノ酸配列）の可変重鎖
ＥＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＧＴＬＳＬＴＣＡＶＳＧＧＳＩＳＳＮＮＷＷＳＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＥＩＹＨＳＧＳＴＳＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＶＤＫＳＫＮＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＴＤＷＦＤＰＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

配列番号２５：抗体＃Ａ０８リード（アミノ酸配列）の可変軽鎖
ＳＹＶＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＱＴＡＲＩＴＣＧＧＮＮＩＧＳＥＳＶＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＶＬＶＶＹＤＤＳＤＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＲＶＥＡＧＤＥＡＤＹＹＣＱＶＷＤＳＴＳＤＨＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ

配列番号２６：抗体＃Ａ０５ヒット（アミノ酸配列）の可変重鎖
ＱＭＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＨＴＦＴＧＹＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＰＮＳＧＧＴＮＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＭＴＲＤＴＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＲＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＬＦＷＳＬＳＳＧＷＳＩＨＰＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

配列番号２７：抗体＃Ａ０５リード（アミノ酸配列）の可変重鎖
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＨＴＦＴＧＹＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＰＮＳＧＧＴＮＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＭＴＲＤＴＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＲＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＬＦＷＳＬＳＳＧＷＳＩＨＰＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

配列番号２８：抗体＃Ａ０５ヒット（アミノ酸配列）の可変軽鎖
ＱＳＡＬＴＱＰＡＳＶＳＧＳＰＧＱＳＩＴＩＳＣＴＧＴＳＳＤＶＧＳＹＮＬＶＳＷＹＱＱＨＰＧＫＡＰＫＬＭＩＹＧＧＳＫＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＤＴＳＡＳＬＴＩＳＧＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＣＳＹＴＹＮＧＤＶＦＧＴＧＴＫＶＴＶＬ

配列番号２９：抗体＃Ａ０５リード（アミノ酸配列）の可変軽鎖
ＱＳＡＬＴＱＰＡＳＶＳＧＳＰＧＱＳＩＴＩＳＣＴＧＴＳＳＤＶＧＳＹＮＬＶＳＷＹＱＱＨＰＧＫＡＰＫＬＭＩＹＧＧＳＫＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＮＴＡＳＬＴＩＳＧＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＳＳＹＴＹＳＧＤＶＦＧＴＧＴＫＶＴＶＬ

配列番号３０：抗体＃Ａ０８ファミリー（アミノ酸配列）の重鎖のＦＲ－１であって、Ｘは、Ｑ及びＥ（グルタミン酸）からなる群から選択されるあらゆる残基である。
ＸＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＧＴＬＳＬＴＣＡＶＳ

配列番号３１：抗体＃Ａ０８ファミリー（アミノ酸配列）の重鎖のＦＲ－２
ＷＳＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＥ

配列番号３２：抗体＃Ａ０８ファミリー（アミノ酸配列）の重鎖のＦＲ－３であって、Ｘは、Ｓ又はＮ（アスパラギン）からなる群から選択されるあらゆる残基である。
ＳＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＶＤＫＳＫＮＱＦＳＬＫＬＸＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣ

配列番号３３：抗体＃Ａ０８ファミリー（アミノ酸配列）の重鎖のＦＲ－４
ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

配列番号３４：抗体＃Ａ０８ファミリー（アミノ酸配列）の軽鎖のＦＲ－１であって、Ｘ_１は、Ｑ及びＳからなる群から選択されるあらゆる残基であり、且つＸ_２は、Ａ、Ｓ、及びＹ（チロシン）からなる群から選択されるあらゆる残基である。
Ｘ１Ｘ２ＶＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＱＴＡＲＩＴＣＧＧＮ

配列番号３５：抗体＃Ａ０８ファミリー（アミノ酸配列）の軽鎖のＦＲ－２
ＶＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＶＬＶＶＹ

配列番号３６：抗体＃Ａ０８ファミリー（アミノ酸配列）の軽鎖のＦＲ－３
ＤＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＲＶＥＡＧＤＥＡＤＹＹＣ

配列番号３７：抗体＃Ａ０８ファミリー（アミノ酸配列）の軽鎖のＦＲ－４
ＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ

配列番号３８：重鎖定常領域－ヒトＩｇＧ１アロタイプＧ１ｍ３（アミノ酸配列）
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ

配列番号３９：重鎖定常領域－ヒトＩｇＧ２アロタイプＧ２ｈ（アミノ酸配列）
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＮＦＧＴＱＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＴＶＥＰＫＳＳＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＰＶＡＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＡＱＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＡＶＳＮＫＧＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ

配列番号４０：重鎖定常領域－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３－ＳＥＥＤ（ＡＧ）（アミノ酸配列）
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＦＲＰＥＶＨＬＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＡＲＧＦＹＰＫＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＳＲＱＥＰＳＱＧＴＴＴＦＡＶＴＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＴＩＳＬＳＰＧ

配列番号４１：重鎖定常領域－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３－ＳＥＥＤ（ＧＡ）（アミノ酸配列）
ＥＰＫＳＳＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＰＳＥＥＬＡＬＮＥＬＶＴＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＬＱＧＳＱＥＬＰＲＥＫＹＬＴＷＡＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＩＬＲＶＡＡＥＤＷＫＫＧＤＴＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＤＲＳＰＧ

配列番号４２：重鎖定常領域－ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３－ＳＥＥＤ（ＧＡ）（アミノ酸配列）
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＳＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＰＳＥＥＬＡＬＮＥＬＶＴＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＬＱＧＳＱＥＬＰＲＥＫＹＬＴＷＡＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＩＬＲＶＡＡＥＤＷＫＫＧＤＴＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＤＲＳＰＧ

配列番号４３：重鎖定常領域－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３－ＳＥＥＤ（ＡＧ）（アミノ酸配列）
ＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＦＲＰＥＶＨＬＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＡＲＧＦＹＰＫＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＳＲＱＥＰＳＱＧＴＴＴＦＡＶＴＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＴＩＳＬＳＰＧ

配列番号４４：軽鎖定常領域（ラムダ）（アミノ酸配列）
ＧＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＫＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＴＥＣＳ

配列番号４５：＃Ａ０８リード－ＩｇＧ１ｍ３抗体（アミノ酸配列）に対する重鎖
ＥＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＧＴＬＳＬＴＣＡＶＳＧＧＳＩＳＳＮＮＷＷＳＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＥＩＹＨＳＧＳＴＳＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＶＤＫＳＫＮＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＴＤＷＦＤＰＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ

配列番号４６：＃Ａ０８リード－ＳＥＥＤ（ＡＧ）抗体（アミノ酸配列）に対する重鎖
ＥＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＧＴＬＳＬＴＣＡＶＳＧＧＳＩＳＳＮＮＷＷＳＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＥＩＹＨＳＧＳＴＳＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＶＤＫＳＫＮＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＴＤＷＦＤＰＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＦＲＰＥＶＨＬＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＡＲＧＦＹＰＫＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＳＲＱＥＰＳＱＧＴＴＴＦＡＶＴＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＴＩＳＬＳＰＧ

配列番号４７：＃Ａ０８リード－ＳＥＥＤ（ＧＡ）抗体（アミノ酸配列）に対する重鎖
ＥＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＧＴＬＳＬＴＣＡＶＳＧＧＳＩＳＳＮＮＷＷＳＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＥＩＹＨＳＧＳＴＳＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＶＤＫＳＫＮＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＴＤＷＦＤＰＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＳＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＰＳＥＥＬＡＬＮＥＬＶＴＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＬＱＧＳＱＥＬＰＲＥＫＹＬＴＷＡＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＩＬＲＶＡＡＥＤＷＫＫＧＤＴＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＤＲＳＰＧ

配列番号４８：＃Ａ０５リード－ＳＥＥＤ（ＡＧ）抗体（アミノ酸配列）に対する重鎖
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＨＴＦＴＧＹＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＰＮＳＧＧＴＮＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＭＴＲＤＴＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＲＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＬＦＷＳＬＳＳＧＷＳＩＨＰＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＦＲＰＥＶＨＬＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＡＲＧＦＹＰＫＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＳＲＱＥＰＳＱＧＴＴＴＦＡＶＴＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＴＩＳＬＳＰＧ

配列番号４９：＃Ａ０５リード－ＳＥＥＤ（ＧＡ）抗体（アミノ酸配列）に対する重鎖
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＨＴＦＴＧＹＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＰＮＳＧＧＴＮＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＭＴＲＤＴＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＲＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＬＦＷＳＬＳＳＧＷＳＩＨＰＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＳＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＰＳＥＥＬＡＬＮＥＬＶＴＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＬＱＧＳＱＥＬＰＲＥＫＹＬＴＷＡＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＩＬＲＶＡＡＥＤＷＫＫＧＤＴＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＤＲＳＰＧ

配列番号５０：＃Ａ０８リード（アミノ酸配列）に対する軽鎖
ＳＹＶＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＱＴＡＲＩＴＣＧＧＮＮＩＧＳＥＳＶＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＶＬＶＶＹＤＤＳＤＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＲＶＥＡＧＤＥＡＤＹＹＣＱＶＷＤＳＴＳＤＨＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＫＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＴＥＣＳ

配列番号５１：＃Ａ０５リード（アミノ酸配列）に対する軽鎖
ＱＳＡＬＴＱＰＡＳＶＳＧＳＰＧＱＳＩＴＩＳＣＴＧＴＳＳＤＶＧＳＹＮＬＶＳＷＹＱＱＨＰＧＫＡＰＫＬＭＩＹＧＧＳＫＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＮＴＡＳＬＴＩＳＧＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＳＳＹＴＹＳＧＤＶＦＧＴＧＴＫＶＴＶＬＧＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＫＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＴＥＣＳ

配列番号５２：抗体＃Ａ０８ヒット（核酸配列）の可変重鎖
ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＴＴＣＧＧＧＧＡＣＣＣＴＧＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＧＣＴＧＴＣＴＣＴＧＧＴＧＧＣＴＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＴＡＡＴＡＡＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＧＧＡＡＡＴＣＴＡＴＣＡＴＡＧＴＧＧＧＡＧＣＡＣＣＡＧＣＴＡＣＡＡＣＣＣＧＴＣＣＣＴＣＡＡＧＡＧＴＣＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＡＴＣＡＧＴＡＧＡＣＡＡＧＴＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＴＴＣＴＣＣＣＴＧＡＡＧＣＴＧＡＡＣＴＣＴＧＴＧＡＣＣＧＣＣＧＣＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＧＡＧＧＣＡＣＣＧＡＣＴＧＧＴＴＣＧＡＣＣＣＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ

配列番号５３：抗体＃Ａ０８ヒット（核酸配列）の可変軽鎖
ｃａｇｇｃｔＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＣＧＧＴＧＴＣＡＧＴＧＧＣＣＣＣＡＧＧＡＣＡＧＡＣＧＧＣＣＡＧＧＡＴＴＡＣＣＴＧＴＧＧＧＧＧＡＡＡＣＡＡＣＡＴＴＧＧＡＡＧＴＧＡＡＡＧＴＧＴＧＣＡＣＴＧＧＴＡＣＣＡＡＣＡＧＡＡＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＴＧＣＴＧＧＴＣＧＴＣＴＡＴＧＡＴＧＡＴＡＧＣＧＡＣＣＧＧＣＣＣＴＣＡＧＧＧＡＴＣＣＣＴＧＡＧＣＧＡＴＴＣＴＣＴＧＧＣＴＣＣＡＡＣＴＣＴＧＧＧＡＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＧＧＴＣＧＡＡＧＣＣＧＧＧＧＡＴＧＡＧＧＣＣＧＡＣＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＡＧＧＴＧＴＧＧＧＡＴＡＧＴＡＣＴＡＧＴＧＡＴＣＡＴＣＧＧＧＴＡＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＡ

配列番号５４：抗体＃Ａ０８リード（核酸配列）の可変重鎖
ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＴＴＣＧＧＧＧＡＣＣＣＴＧＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＧＣＴＧＴＣＴＣＴＧＧＴＧＧＣＴＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＴＡＡＴＡＡＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＧＧＡＡＡＴＣＴＡＴＣＡＴＡＧＴＧＧＧＡＧＣＡＣＣＡＧＣＴＡＣＡＡＣＣＣＧＴＣＣＣＴＣＡＡＧＡＧＴＣＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＡＴＣＡＧＴＡＧＡＣＡＡＧＴＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＴＴＣＴＣＣＣＴＧＡＡＧＣＴＧＴＣＣＴＣＴＧＴＧＡＣＣＧＣＣＧＣＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＧＡＧＧＣＡＣＣＧＡＣＴＧＧＴＴＣＧＡＣＣＣＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ

配列番号５５：抗体＃Ａ０８リード（核酸配列）の可変軽鎖
ＴＣＣＴＡＣＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＣＧＧＴＧＴＣＡＧＴＧＧＣＣＣＣＡＧＧＡＣＡＧＡＣＧＧＣＣＡＧＧＡＴＴＡＣＣＴＧＴＧＧＧＧＧＡＡＡＣＡＡＣＡＴＴＧＧＡＡＧＴＧＡＡＡＧＴＧＴＧＣＡＣＴＧＧＴＡＣＣＡＡＣＡＧＡＡＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＴＧＣＴＧＧＴＣＧＴＣＴＡＴＧＡＴＧＡＴＡＧＣＧＡＣＣＧＧＣＣＣＴＣＡＧＧＧＡＴＣＣＣＴＧＡＧＣＧＡＴＴＣＴＣＴＧＧＣＴＣＣＡＡＣＴＣＴＧＧＧＡＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＧＧＴＣＧＡＡＧＣＣＧＧＧＧＡＴＧＡＧＧＣＣＧＡＣＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＡＧＧＴＧＴＧＧＧＡＴＡＧＴＡＣＴＡＧＴＧＡＴＣＡＴＣＧＧＧＴＡＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＡ

配列番号５６：抗体＃Ａ０５ヒット（核酸配列）の可変重鎖
ＣＡＡＡＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＡＣＡＡＴＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＡＧＧＴＣＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＴＴＣＴＧＧＡＣＡＣＡＣＣＴＴＣＡＣＣＧＧＣＴＡＣＴＡＴＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＧＣＧＡＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＧＡＣＡＡＧＧＧＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＧＧＧＡＴＧＧＡＴＣＡＡＣＣＣＴＡＡＣＡＧＴＧＧＴＧＧＣＡＣＡＡＡＣＴＡＴＧＣＡＣＡＧＡＡＧＴＴＴＣＡＧＧＧＣＡＧＧＧＴＣＡＣＣＡＴＧＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＧＴＣＣＡＴＣＡＧＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＧＡＧＣＴＧＡＧＣＡＧＧＣＴＧＡＧＡＴＣＴＧＡＣＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＧＡＧＡＴＣＴＴＴＴＣＴＧＧＴＣＣＴＴＧＡＧＣＡＧＴＧＧＣＴＧＧＴＣＴＡＴＣＣＡＴＣＣＧＴＡＣＴＡＣＴＴＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ

配列番号５７：抗体＃Ａ０５リード（核酸配列）の可変重鎖
ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＡＣＡＡＴＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＡＧＧＴＣＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＴＴＣＴＧＧＡＣＡＣＡＣＣＴＴＣＡＣＣＧＧＣＴＡＣＴＡＴＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＧＣＧＡＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＧＡＣＡＡＧＧＧＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＧＧＧＡＴＧＧＡＴＣＡＡＣＣＣＴＡＡＣＡＧＴＧＧＴＧＧＣＡＣＡＡＡＣＴＡＴＧＣＡＣＡＧＡＡＧＴＴＴＣＡＧＧＧＣＡＧＧＧＴＣＡＣＣＡＴＧＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＧＴＣＣＡＴＣＡＧＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＧＡＧＣＴＧＡＧＣＡＧＧＣＴＧＡＧＡＴＣＴＧＡＣＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＧＡＧＡＴＣＴＴＴＴＣＴＧＧＴＣＣＴＴＧＡＧＣＡＧＴＧＧＣＴＧＧＴＣＴＡＴＣＣＡＴＣＣＧＴＡＣＴＡＣＴＴＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ

配列番号５８：抗体＃Ａ０５ヒット（核酸配列）の可変軽鎖
ＣＡＧＴＣＴＧＣＣＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＴＧＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＴＧＧＧＴＣＴＣＣＴＧＧＡＣＡＧＴＣＧＡＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＴＧＣＡＣＴＧＧＡＡＣＣＡＧＣＡＧＴＧＡＴＧＴＴＧＧＧＡＧＴＴＡＴＡＡＣＣＴＴＧＴＣＴＣＣＴＧＧＴＡＣＣＡＡＣＡＧＣＡＣＣＣＡＧＧＣＡＡＡＧＣＣＣＣＣＡＡＡＣＴＣＡＴＧＡＴＴＴＡＴＧＧＧＧＧＣＡＧＴＡＡＧＣＧＧＣＣＣＴＣＡＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＴＧＧＣＴＣＣＡＡＧＴＣＴＧＡＣＡＣＣＴＣＡＧＣＣＴＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＴＣＴＧＧＧＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＴＧＡＴＴＡＴＴＡＣＴＧＣＴＧＣＴＣＡＴＡＴＡＣＡＴＡＣＡＡＴＧＧＧＧＡＴＧＴＣＴＴＣＧＧＡＡＣＴＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＡ

配列番号５９：抗体＃Ａ０５リード（核酸配列）の可変軽鎖
ＣＡＧＴＣＴＧＣＣＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＴＧＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＴＧＧＧＴＣＴＣＣＴＧＧＡＣＡＧＴＣＧＡＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＴＧＣＡＣＴＧＧＡＡＣＣＡＧＣＡＧＴＧＡＴＧＴＴＧＧＧＡＧＴＴＡＴＡＡＣＣＴＴＧＴＣＴＣＣＴＧＧＴＡＣＣＡＡＣＡＧＣＡＣＣＣＡＧＧＣＡＡＡＧＣＣＣＣＣＡＡＡＣＴＣＡＴＧＡＴＴＴＡＴＧＧＧＧＧＣＡＧＴＡＡＧＣＧＧＣＣＣＴＣＡＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＴＧＧＣＴＣＣＡＡＧＴＣＴＧＧＣＡＡＣＡＣＣＧＣＣＴＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＴＣＴＧＧＧＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＴＧＡＴＴＡＴＴＡＣＴＧＣＡＧＣＴＣＡＴＡＴＡＣＡＴＡＣＡＧＣＧＧＧＧＡＴＧＴＣＴＴＣＧＧＡＡＣＴＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＡ

配列番号６０：抗体＃Ａ０５ヒット及びリード（アミノ酸配列）の重鎖のＣＤＲ－１
ＧＨＴＦＴＧＹＹ

配列番号６１：抗体＃Ａ０５ヒット及びリード（アミノ酸配列）の重鎖のＣＤＲ－２
ＩＮＰＮＳＧＧＴ

配列番号６２：抗体＃Ａ０５ヒット及びリード（アミノ酸配列）の重鎖のＣＤＲ－３
ＡＲＤＬＦＷＳＬＳＳＧＷＳＩＨＰＹＹＦＤＹ

配列番号６３：抗体＃Ａ０５ヒット及びリード（アミノ酸配列）の軽鎖のＣＤＲ－１
ＳＳＤＶＧＳＹＮＬ

配列番号６４：抗体＃Ａ０５ヒット及びリード（アミノ酸配列）の軽鎖のＣＤＲ－２
ＧＧＳ

配列番号６５：抗体＃Ａ０５ヒット（アミノ酸配列）の軽鎖のＣＤＲ－３
ＣＳＹＴＹＮＧＤＶ

配列番号６６：抗体＃Ａ０５リード（アミノ酸配列）の軽鎖のＣＤＲ－３
ＳＳＹＴＹＳＧＤＶ

配列番号６７：抗体＃Ａ０５ファミリー（アミノ酸配列）の重鎖のＦＲ－１であって、Ｘ_１は、Ｑ及びＥからなる群から選択されるあらゆる残基であり、且つＸ_２は、Ｍ（メチオニン）及びＶ（バリン）からなる群から選択されるあらゆる残基である。
Ｘ１Ｘ２ＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳ

配列番号６８：抗体＃Ａ０５ファミリー（アミノ酸配列）の重鎖のＦＲ－２
ＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷ

配列番号６９：抗体＃Ａ０５ファミリー（アミノ酸配列）の重鎖のＦＲ－３
ＮＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＭＴＲＤＴＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＲＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣ

配列番号７０：抗体＃Ａ０５ファミリー（アミノ酸配列）の重鎖のＦＲ－４
ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

配列番号７１：抗体＃Ａ０５ファミリー（アミノ酸配列）の軽鎖のＦＲ－１
ＱＳＡＬＴＱＰＡＳＶＳＧＳＰＧＱＳＩＴＩＳＣＴＧＴ

配列番号７２：抗体＃Ａ０５ファミリー（アミノ酸配列）の軽鎖のＦＲ－２
ＶＳＷＹＱＱＨＰＧＫＡＰＫＬＭＩＹ

配列番号７３：抗体＃Ａ０５ファミリー（アミノ酸配列）の軽鎖のＦＲ－３であって、Ｘ_１は、Ｄ（アスパラギン酸）及びＧ（グリシン）からなる群から選択されるあらゆる残基であり、且つＸ_２は、Ｔ及びＮからなる群から選択されるあらゆる残基であり、且つＸ_３は、Ｓ及びＴからなる群から選択されるあらゆる残基である。
ＫＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＸ１Ｘ２Ｘ３ＡＳＬＴＩＳＧＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ

配列番号７４：抗体＃Ａ０５ファミリー（アミノ酸配列）の軽鎖のＦＲ－４
ＦＧＴＧＴＫＶＴＶＬ

配列番号７５：軽鎖定常領域（ラムダ）（核酸配列）
ＧＧＡＣＡＧＣＣＣＡＡＧＧＣＴＧＣＣＣＣＣＴＣＧＧＴＣＡＣＴＣＴＧＴＴＣＣＣＧＣＣＣＴＣＣＴＣＴＧＡＧＧＡＧＣＴＴＣＡＡＧＣＣＡＡＣＡＡＧＧＣＣＡＣＡＣＴＧＧＴＧＴＧＴＣＴＣＡＴＡＡＧＴＧＡＣＴＴＣＴＡＣＣＣＧＧＧＡＧＣＣＧＴＧＡＣＡＧＴＧＧＣＣＴＧＧＡＡＧＧＣＡＧＡＴＡＧＣＡＧＣＣＣＣＧＴＣＡＡＧＧＣＧＧＧＡＧＴＧＧＡＧＡＣＣＡＣＣＡＣＡＣＣＣＴＣＣＡＡＡＣＡＡＡＧＣＡＡＣＡＡＣＡＡＧＴＡＣＧＣＧＧＣＣＡＧＣＡＧＣＴＡＣＣＴＧＡＧＣＣＴＧＡＣＧＣＣＴＧＡＧＣＡＧＴＧＧＡＡＧＴＣＣＣＡＣＡＡＡＡＧＣＴＡＣＡＧＣＴＧＣＣＡＧＧＴＣＡＣＧＣＡＴＧＡＡＧＧＧＡＧＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＡＡＧＡＣＡＧＴＧＧＣＣＣＣＴＡＣＡＧＡＡＴＧＴＴＣＡ

配列番号７６：重鎖定常領域－ヒトＩｇＧ１アロタイプＧ１ｍ３（核酸配列）
ＧＣＴＡＧＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡＣＣＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＡＡＣＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＡＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＴＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＣＣＣＧＧＧＴ

配列番号７７：重鎖定常領域－ヒトＩｇＧ２アロタイプＧ２ｈ（核酸配列）
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配列番号７８：重鎖定常領域－ＳＥＥＤ（ＡＧ）（核酸配列）
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配列番号７９：重鎖定常領域－ＳＥＥＤ（ＧＡ）（核酸配列）
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配列番号８０：ヒトＦＧＦＲ１ｂ－ＩＩＩｂ細胞外ドメイン（アミノ酸配列）
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配列番号８１：ヒトＦＧＦＲ１ｂ－ＩＩＩｃ細胞外ドメイン（アミノ酸配列）
ＲＰＳＰＴＬＰＥＱＤＡＬＰＳＳＥＤＤＤＤＤＤＤＳＳＳＥＥＫＥＴＤＮＴＫＰＮＰＶＡＰＹＷＴＳＰＥＫＭＥＫＫＬＨＡＶＰＡＡＫＴＶＫＦＫＣＰＳＳＧＴＰＮＰＴＬＲＷＬＫＮＧＫＥＦＫＰＤＨＲＩＧＧＹＫＶＲＹＡＴＷＳＩＩＭＤＳＶＶＰＳＤＫＧＮＹＴＣＩＶＥＮＥＹＧＳＩＮＨＴＹＱＬＤＶＶＥＲＳＰＨＲＰＩＬＱＡＧＬＰＡＮＫＴＶＡＬＧＳＮＶＥＦＭＣＫＶＹＳＤＰＱＰＨＩＱＷＬＫＨＩＥＶＮＧＳＫＩＧＰＤＮＬＰＹＶＱＩＬＫＴＡＧＶＮＴＴＤＫＥＭＥＶＬＨＬＲＮＶＳＦＥＤＡＧＥＹＴＣＬＡＧＮＳＩＧＬＳＨＨＳＡＷＬＴＶＬＥＡＬＥＥＲＰＡＶＭＴＳＰＬＹＬＥ

配列番号８２：マウスＦＧＦＲ１ｂ－ＩＩＩｂ細胞外ドメイン（アミノ酸配列）
ＲＰＡＰＴＬＰＥＱＤＡＬＰＳＳＥＤＤＤＤＤＤＤＳＳＳＥＥＫＥＴＤＮＴＫＰＮＰＶＡＰＹＷＴＳＰＥＫＭＥＫＫＬＨＡＶＰＡＡＫＴＶＫＦＫＣＰＳＳＧＴＰＮＰＴＬＲＷＬＫＮＧＫＥＦＫＰＤＨＲＩＧＧＹＫＶＲＹＡＴＷＳＩＩＭＤＳＶＶＰＳＤＫＧＮＹＴＣＩＶＥＮＥＹＧＳＩＮＨＴＹＱＬＤＶＶＥＲＳＰＨＲＰＩＬＱＡＧＬＰＡＮＫＴＶＡＬＧＳＮＶＥＦＭＣＫＶＹＳＤＰＱＰＨＩＱＷＬＫＨＩＥＶＮＧＳＫＩＧＰＤＮＬＰＹＶＱＩＬＫＨＳＧＩＮＳＳＤＡＥＶＬＴＬＦＮＶＴＥＡＱＳＧＥＹＶＣＫＶＳＮＹＩＧＥＡＮＱＳＡＷＬＴＶＴＲＰＶＡＫＡＬＥＥＲＰＡＶＭＴＳＰＬＹＬＥ

配列番号８３：マウスＦＧＦＲ１ｂ－ＩＩＩｃ細胞外ドメイン（アミノ酸配列）
ＲＰＡＰＴＬＰＥＱＤＡＬＰＳＳＥＤＤＤＤＤＤＤＳＳＳＥＥＫＥＴＤＮＴＫＰＮＰＶＡＰＹＷＴＳＰＥＫＭＥＫＫＬＨＡＶＰＡＡＫＴＶＫＦＫＣＰＳＳＧＴＰＮＰＴＬＲＷＬＫＮＧＫＥＦＫＰＤＨＲＩＧＧＹＫＶＲＹＡＴＷＳＩＩＭＤＳＶＶＰＳＤＫＧＮＹＴＣＩＶＥＮＥＹＧＳＩＮＨＴＹＱＬＤＶＶＥＲＳＰＨＲＰＩＬＱＡＧＬＰＡＮＫＴＶＡＬＧＳＮＶＥＦＭＣＫＶＹＳＤＰＱＰＨＩＱＷＬＫＨＩＥＶＮＧＳＫＩＧＰＤＮＬＰＹＶＱＩＬＫＴＡＧＶＮＴＴＤＫＥＭＥＶＬＨＬＲＮＶＳＦＥＤＡＧＥＹＴＣＬＡＧＮＳＩＧＬＳＨＨＳＡＷＬＴＶＬＥＡＬＥＥＲＰＡＶＭＴＳＰＬＹＬＥ

配列番号８４：ヒトＦＧＦＲ１ Ｄ２－Ｈｉｓ６（アミノ酸配列）
ＲＰＳＰＴＬＰＥＱＤＡＬＰＳＳＥＤＤＤＤＤＤＤＳＳＳＥＥＫＥＴＤＮＴＫＰＮＰＶＡＰＹＷＴＳＰＥＫＭＥＫＫＬＨＡＶＰＡＡＫＴＶＫＦＫＣＰＳＳＧＴＰＮＰＴＬＲＷＬＫＮＧＫＥＦＫＰＤＨＲＩＧＧＹＫＶＲＹＡＴＷＳＩＩＭＤＳＶＶＰＳＤＫＧＮＹＴＣＩＶＥＮＥＹＧＳＩＮＨＴＹＱＬＤＶＶＥＲＳＰＨＲＨＨＨＨＨＨ

配列番号８５：ヒトＦＧＦＲ１－ＩＩＩｃ Ｄ３－Ｈｉｓ６（アミノ酸配列）
ＲＰＩＬＱＡＧＬＰＡＮＫＴＶＡＬＧＳＮＶＥＦＭＣＫＶＹＳＤＰＱＰＨＩＱＷＬＫＨＩＥＶＮＧＳＫＩＧＰＤＮＬＰＹＶＱＩＬＫＴＡＧＶＮＴＴＤＫＥＭＥＶＬＨＬＲＮＶＳＦＥＤＡＧＥＹＴＣＬＡＧＮＳＩＧＬＳＨＨＳＡＷＬＴＶＬＥＡＬＥＥＲＰＡＶＭＴＳＰＬＹＬＥＨＨＨＨＨＨ

配列番号８６：ＨＩＳタグを有するヒトＦＧＦＲ１ｂ－ＩＩＩｂ細胞外ドメイン（アミノ酸配列）
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配列番号８７：ＨＩＳタグを有するヒトＦＧＦＲ１ｂ－ＩＩＩｃ細胞外ドメイン（アミノ酸配列）
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配列番号８８：Ｈｉｓタグを有するマウスＦＧＦＲ１ｂ－ＩＩＩｂ細胞外ドメイン（アミノ酸配列）
ＲＰＡＰＴＬＰＥＱＤＡＬＰＳＳＥＤＤＤＤＤＤＤＳＳＳＥＥＫＥＴＤＮＴＫＰＮＰＶＡＰＹＷＴＳＰＥＫＭＥＫＫＬＨＡＶＰＡＡＫＴＶＫＦＫＣＰＳＳＧＴＰＮＰＴＬＲＷＬＫＮＧＫＥＦＫＰＤＨＲＩＧＧＹＫＶＲＹＡＴＷＳＩＩＭＤＳＶＶＰＳＤＫＧＮＹＴＣＩＶＥＮＥＹＧＳＩＮＨＴＹＱＬＤＶＶＥＲＳＰＨＲＰＩＬＱＡＧＬＰＡＮＫＴＶＡＬＧＳＮＶＥＦＭＣＫＶＹＳＤＰＱＰＨＩＱＷＬＫＨＩＥＶＮＧＳＫＩＧＰＤＮＬＰＹＶＱＩＬＫＨＳＧＩＮＳＳＤＡＥＶＬＴＬＦＮＶＴＥＡＱＳＧＥＹＶＣＫＶＳＮＹＩＧＥＡＮＱＳＡＷＬＴＶＴＲＰＶＡＫＡＬＥＥＲＰＡＶＭＴＳＰＬＹＬＥＨＨＨＨＨＨ

配列番号８９：Ｈｉｓタグを有するマウスＦＧＦＲ１ｂ－ＩＩＩｃ細胞外ドメイン（アミノ酸配列）
ＲＰＡＰＴＬＰＥＱＤＡＬＰＳＳＥＤＤＤＤＤＤＤＳＳＳＥＥＫＥＴＤＮＴＫＰＮＰＶＡＰＹＷＴＳＰＥＫＭＥＫＫＬＨＡＶＰＡＡＫＴＶＫＦＫＣＰＳＳＧＴＰＮＰＴＬＲＷＬＫＮＧＫＥＦＫＰＤＨＲＩＧＧＹＫＶＲＹＡＴＷＳＩＩＭＤＳＶＶＰＳＤＫＧＮＹＴＣＩＶＥＮＥＹＧＳＩＮＨＴＹＱＬＤＶＶＥＲＳＰＨＲＰＩＬＱＡＧＬＰＡＮＫＴＶＡＬＧＳＮＶＥＦＭＣＫＶＹＳＤＰＱＰＨＩＱＷＬＫＨＩＥＶＮＧＳＫＩＧＰＤＮＬＰＹＶＱＩＬＫＴＡＧＶＮＴＴＤＫＥＭＥＶＬＨＬＲＮＶＳＦＥＤＡＧＥＹＴＣＬＡＧＮＳＩＧＬＳＨＨＳＡＷＬＴＶＬＥＡＬＥＥＲＰＡＶＭＴＳＰＬＹＬＥＨＨＨＨＨＨ

配列番号９０：抗体＃Ａ０８ヒット（アミノ酸配列）の重鎖の代替ＣＤＲ－３であって、Ｘ_１は、Ｓ（セリン）、Ｇ（グリシン）、Ａ（アラニン）、又はＶ（バリン）からなる群から選択されるあらゆる残基であり、Ｘ_２は、Ｔ（スレオニン）又はＫ（リジン）からなる群から選択されるあらゆる残基であり、Ｘ_３は、Ｆ（フェニルアラニン）、Ｙ（チロシン）、又はＩ（イソロイシン）からなる群から選択されるあらゆる残基であり、且つＸ_４は、Ｐ（プロリン）、Ｌ（ロイシン）、Ａ（アラニン）、Ｔ（スレオニン）、及びＨ（ヒスチジン）からなる群から選択されるあらゆる残基である。
ＡＲＸ_１Ｘ_２ＤＷＸ_３ＤＸ_４

配列番号９１：抗体＃Ａ０８ヒット（アミノ酸配列）の代替的な可変重鎖であって、Ｘ_２は、Ｑ（グルタミン）又はＥ（グルタミン酸）からなる群から選択されるあらゆる残基であり、Ｘ_２は、Ｓ（セリン）、Ｇ（グリシン）、Ａ（アラニン）、又はＶ（バリン）からなる群から選択されるあらゆる残基であり、Ｘ_３は、Ｔ（スレオニン）又はＫ（リジン）からなる群から選択されるあらゆる残基であり、Ｘ_４は、Ｆ（フェニルアラニン）、Ｙ（チロシン）、又はＩ（イソロイシン）からなる群から選択されるあらゆる残基であり、且つＸ_５は、Ｐ（プロリン）、Ｌ（ロイシン）、Ａ（アラニン）、Ｔ（スレオニン）、及びＨ（ヒスチジン）からなる群から選択されるあらゆる残基である。
Ｘ１ＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＧＴＬＳＬＴＣＡＶＳＧＧＳＩＳＳＮＮＷＷＳＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＥＩＹＨＳＧＳＴＳＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＶＤＫＳＫＮＱＦＳＬＫＬＮＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＲＸ２Ｘ３ＤＷＸ４ＤＸ５ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

配列番号９２：＃Ｂ１０－ＳＥＥＤ（ＡＧ）抗体（アミノ酸配列）に対する可変重鎖
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配列番号９３：＃Ａ０２－ＳＥＥＤ（ＡＧ）抗体（アミノ酸配列）に対する可変重鎖
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配列番号９４：＃Ｇ０４－ＳＥＥＤ（ＡＧ）抗体（アミノ酸配列）に対する可変重鎖
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＧＴＬＳＬＴＣＡＶＳＧＧＳＩＳＳＮＮＷＷＳＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＥＩＹＨＳＧＳＴＳＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＶＤＫＳＫＮＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＴＤＷＹＤＬＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

配列番号９５：＃Ｄ０２－ＳＥＥＤ（ＡＧ）抗体（アミノ酸配列）に対する可変重鎖
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＧＴＬＳＬＴＣＡＶＳＧＧＳＩＳＳＮＮＷＷＳＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＥＩＹＨＳＧＳＴＳＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＶＤＫＳＫＮＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＴＤＷＩＤＴＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

配列番号９６：＃Ｄ０１－ＳＥＥＤ（ＡＧ）抗体（アミノ酸配列）に対する可変重鎖
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配列番号９７：＃Ｃ０１－ＳＥＥＤ（ＡＧ）抗体（アミノ酸配列）に対する可変重鎖
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配列番号９８：＃Ａ０７－ＳＥＥＤ（ＡＧ）抗体（アミノ酸配列）に対する可変重鎖
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＧＴＬＳＬＴＣＡＶＳＧＧＳＩＳＳＮＮＷＷＳＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＥＩＹＨＳＧＳＴＳＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＶＤＫＳＫＮＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＴＤＷＹＤＰＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

配列番号９９：＃Ａ０８リード－ＳＥＥＤ（ＡＧ）抗体（アミノ酸配列）の代替的な重鎖であって、Ｘ_１は、Ｑ（グルタミン）又はＥ（グルタミン酸）からなる群から選択されるあらゆる残基であり、Ｘ_２は、Ｓ（セリン）、Ｇ（グリシン）、Ａ（アラニン）、又はＶ（バリン）からなる群から選択されるあらゆる残基であり、Ｘ_３は、Ｔ（スレオニン）又はＫ（リジン）からなる群から選択されるあらゆる残基であり、Ｘ_４は、Ｆ（フェニルアラニン）、Ｙ（チロシン）、又はＩ（イソロイシン）からなる群から選択されるあらゆる残基であり、且つＸ_５は、Ｐ（プロリン）、Ｌ（ロイシン）、Ａ（アラニン）、Ｔ（スレオニン）、及びＨ（ヒスチジン）からなる群から選択されるあらゆる残基である。
Ｘ１ＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＧＴＬＳＬＴＣＡＶＳＧＧＳＩＳＳＮＮＷＷＳＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＥＩＹＨＳＧＳＴＳＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＶＤＫＳＫＮＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＲＸ２Ｘ３ＤＷＸ４ＤＸ５ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＦＲＰＥＶＨＬＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＡＲＧＦＹＰＫＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＳＲＱＥＰＳＱＧＴＴＴＦＡＶＴＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＴＩＳＬＳＰＧ

配列番号１００：＃Ｂ１０－ＳＥＥＤ（ＡＧ）抗体（アミノ酸配列）に対する重鎖
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＧＴＬＳＬＴＣＡＶＳＧＧＳＩＳＳＮＮＷＷＳＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＥＩＹＨＳＧＳＴＳＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＶＤＫＳＫＮＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＲＡＴＤＷＹＤＰＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＦＲＰＥＶＨＬＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＡＲＧＦＹＰＫＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＳＲＱＥＰＳＱＧＴＴＴＦＡＶＴＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＴＩＳＬＳＰＧ

配列番号１０１：＃Ａ０２－ＳＥＥＤ（ＡＧ）抗体（アミノ酸配列）に対する重鎖
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＧＴＬＳＬＴＣＡＶＳＧＧＳＩＳＳＮＮＷＷＳＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＥＩＹＨＳＧＳＴＳＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＶＤＫＳＫＮＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＲＡＴＤＷＦＤＬＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＦＲＰＥＶＨＬＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＡＲＧＦＹＰＫＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＳＲＱＥＰＳＱＧＴＴＴＦＡＶＴＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＴＩＳＬＳＰＧ

配列番号１０２：＃Ｇ０４－ＳＥＥＤ（ＡＧ）抗体（アミノ酸配列）に対する重鎖
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＧＴＬＳＬＴＣＡＶＳＧＧＳＩＳＳＮＮＷＷＳＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＥＩＹＨＳＧＳＴＳＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＶＤＫＳＫＮＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＴＤＷＹＤＬＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＦＲＰＥＶＨＬＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＡＲＧＦＹＰＫＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＳＲＱＥＰＳＱＧＴＴＴＦＡＶＴＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＴＩＳＬＳＰＧ

配列番号１０３：＃Ｄ０２－ＳＥＥＤ（ＡＧ）抗体（アミノ酸配列）に対する重鎖
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＧＴＬＳＬＴＣＡＶＳＧＧＳＩＳＳＮＮＷＷＳＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＥＩＹＨＳＧＳＴＳＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＶＤＫＳＫＮＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＴＤＷＩＤＴＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＦＲＰＥＶＨＬＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＡＲＧＦＹＰＫＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＳＲＱＥＰＳＱＧＴＴＴＦＡＶＴＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＴＩＳＬＳＰＧ

配列番号１０４：＃Ｄ０１－ＳＥＥＤ（ＡＧ）抗体（アミノ酸配列）に対する重鎖
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＧＴＬＳＬＴＣＡＶＳＧＧＳＩＳＳＮＮＷＷＳＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＥＩＹＨＳＧＳＴＳＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＶＤＫＳＫＮＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＲＡＴＤＷＦＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＦＲＰＥＶＨＬＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＡＲＧＦＹＰＫＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＳＲＱＥＰＳＱＧＴＴＴＦＡＶＴＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＴＩＳＬＳＰＧ

配列番号１０５：＃Ｃ０１－ＳＥＥＤ（ＡＧ）抗体（アミノ酸配列）に対する重鎖
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＧＴＬＳＬＴＣＡＶＳＧＧＳＩＳＳＮＮＷＷＳＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＥＩＹＨＳＧＳＴＳＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＶＤＫＳＫＮＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＲＡＴＤＷＦＤＡＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＦＲＰＥＶＨＬＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＡＲＧＦＹＰＫＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＳＲＱＥＰＳＱＧＴＴＴＦＡＶＴＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＴＩＳＬＳＰＧ

配列番号１０６：＃Ａ０７－ＳＥＥＤ（ＡＧ）抗体（アミノ酸配列）に対する重鎖
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＧＴＬＳＬＴＣＡＶＳＧＧＳＩＳＳＮＮＷＷＳＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＥＩＹＨＳＧＳＴＳＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＶＤＫＳＫＮＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＴＤＷＹＤＰＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＦＲＰＥＶＨＬＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＡＲＧＦＹＰＫＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＳＲＱＥＰＳＱＧＴＴＴＦＡＶＴＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＴＩＳＬＳＰＧ

配列番号１０７：＃Ｂ１０－ＳＥＥＤ（ＡＧ）抗体（核酸配列）に対する重鎖
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＴＴＣＧＧＧＧＡＣＣＣＴＧＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＧＣＴＧＴＣＴＣＴＧＧＴＧＧＣＴＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＴＡＡＴＡＡＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＧＧＡＡＡＴＣＴＡＴＣＡＴＡＧＴＧＧＧＡＧＣＡＣＣＡＧＣＴＡＣＡＡＣＣＣＧＴＣＣＣＴＣＡＡＧＡＧＴＣＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＡＴＣＡＧＴＡＧＡＣＡＡＧＴＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＴＴＣＴＣＣＣＴＧＡＡＧＣＴＧＴＣＣＴＣＴＧＴＧＡＣＣＧＣＣＧＣＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＧＡＧＣＣＡＣＣＧＡＴＴＧＧＴＡＣＧＡＣＣＣＧＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＴＧＴＣＴＣＴＴＣＡＧＣＴＡＧＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡＣＣＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＧＣＣＣＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＴＡＧＡＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＡＡＣＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＧＡＴＡＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＴＴＣＣＧＧＣＣＡＧＡＧＧＴＣＣＡＣＣＴＧＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＡＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＣＡＣＧＣＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＡＧＧＡＧＣＣＣＡＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＡＣＣＡＣＣＴＴＣＧＣＴＧＴＧＡＣＣＴＣＧＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＡＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＣＣＡＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＣＣＣＧＧＧＴ

配列番号１０８：＃Ａ０２－ＳＥＥＤ（ＡＧ）抗体（核酸配列）に対する重鎖
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配列番号１０９：＃Ｇ０４－ＳＥＥＤ（ＡＧ）抗体（核酸配列）に対する重鎖
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配列番号１１０：＃Ｄ０２－ＳＥＥＤ（ＡＧ）抗体（核酸配列）に対する重鎖
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配列番号１１１：＃Ｄ０１－ＳＥＥＤ（ＡＧ）抗体（核酸配列）に対する重鎖
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配列番号１１２：＃Ｃ０１－ＳＥＥＤ（ＡＧ）抗体（核酸配列）に対する重鎖
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配列番号１１３：＃Ａ０７－ＳＥＥＤ（ＡＧ）抗体（核酸配列）に対する重鎖
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＴＴＣＧＧＧＧＡＣＣＣＴＧＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＧＣＴＧＴＣＴＣＴＧＧＴＧＧＣＴＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＴＡＡＴＡＡＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＧＧＡＡＡＴＣＴＡＴＣＡＴＡＧＴＧＧＧＡＧＣＡＣＣＡＧＣＴＡＣＡＡＣＣＣＧＴＣＣＣＴＣＡＡＧＡＧＴＣＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＡＴＣＡＧＴＡＧＡＣＡＡＧＴＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＴＴＣＴＣＣＣＴＧＡＡＧＣＴＧＴＣＣＴＣＴＧＴＧＡＣＣＧＣＣＧＣＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＧＡＧＧＴＡＣＴＧＡＣＴＧＧＴＡＴＧＡＣＣＣＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＣＴＡＧＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡＣＣＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＧＣＣＣＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＴＡＧＡＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＡＡＣＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＧＡＴＡＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＴＴＣＣＧＧＣＣＡＧＡＧＧＴＣＣＡＣＣＴＧＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＡＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＣＡＣＧＣＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＡＧＧＡＧＣＣＣＡＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＡＣＣＡＣＣＴＴＣＧＣＴＧＴＧＡＣＣＴＣＧＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＡＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＣＣＡＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＣＣＣＧＧＧＴ

以下に示す実施例は、本発明の特定の実施形態を例示することを意図しており且つ本明細書又は特許請求の範囲の趣旨を何れの方法でも限定することを意図していない。

実施例１－抗ＦＧＦＲ１アンタゴニスト抗体の作成及び性質決定
１．１．一過性且つ安定したヒト及びマウスＦＧＦＲ１発現の作成
ＮＣＢＩ参考文献ＮＰ＿０７５５９４、ＮＰ＿０５６９３４（それぞれ、配列番号８０～８３）に基づく、ヒト及びマウスのＦＧＦＲ１ｂ－ＩＩＩｂ及びＦＧＦＲ１ｂ－ＩＩＩｃの細胞外ドメインをコード化するｃＤＮＡを、Ｃ末端６－ヒスチジンタグを用いた遺伝子合成によって作成した。ｃＤＮＡを哺乳類発現ベクターｐＶＡＣ２ベクター（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）へサブクローニングして、胎盤アルカリ燐酸分解酵素のＧＰＩアンカードメインと融合されたＦＧＦＲ１たんぱく質をコード化した。

Ｅｘｐｉｆｅｃｔａｍｉｎｅ（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｃｈｅｒ）を用いてＥｘｐｉ２９３細胞をトランスフェクトし、Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍを用いてコード化するベクターによってＮｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ ＩＩ Ｄｅｖｉｃｅ（Ａｍａｘａ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いてＣＨＯ細胞をトランスフェクトし、続いてハイグロマイシンＢを用いて選択した。ミニプールを、ＦＡＣＳを用いてＦＧＦＲ１発現についてスクリーニングした。単一細胞を、ＦＡＣＳによって最良のミニプールからソートして拡大した。ＦＧＦＲ１の発現が最も高いクローンをＦＡＣＳにより選択した。

３日後、一次抗体として抗ＦＧＦＲ１－ＩｇＧ１（１μｇ／ｍＬ及び１０μｇ／ｍＬ）又は対照抗体（１μｇ／ｍＬ及び１０μｇ／ｍＬ）を用いてＦＡＣＳによってＦＧＦＲ１細胞表面発現を評価し、二次抗体としてＲ－フィコエリトリン共役型ＡｆｆｉｎｉＰｕｒｅ Ｆ（ａｂ’）２断片ヤギ抗ヒトＩｇＧである、Ｆｃγ Ｆｒａｇｍｅｎｔ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＃１０９－１１６－０９８）を用いた。

１．２．組換えたんぱく質の調製
組換えヒトＦＧＦＲ１ｂ－ＩＩＩｂ及びＦＧＦＲ１ｂ－ＩＩＩｃ細胞外ドメイン（配列番号８０、配列番号８１）を、６－ヒスチジンタグに融合させた。ＦＧＦＲ１融合構築物は、標準的な組換えＤＮＡ技術を用いて調製した。一過性発現のためにＰＥＩを用いてＨＥＫ２９３細胞へＤＮＡをトランスフェクトした。ニッケルキレートアフィニティーカラム及びイミダゾール溶出によって細胞上清からたんぱく質を精製した。精製たんぱく質についてＱＣ分析を行った：還元及び非還元条件下におけるＳＤＳ ＰＡＧＥ、純度及び見かけＭＷ測定のためのＳＥＣ、濃度測定のためのＵＶ分光法、並びにエンドトキシン汚染測定のためのＬｉｍｕｌｕｓ Ａｍｅｂｏｃｙｔｅ Ｌｙｓａｔｅアッセイ。ＦＧＦＲ１のＦＧＦ１又はＦＧＦ２誘導リン酸化を阻害する能力によって、たんぱく質をインビトロで機能的に試験した（実施例１．１０.を参照）。マウス、ラット、カニクイザル、及びアカゲザルのＦＧＦＲ１ａ－ＩＩＩｃ Ｈｉｓ６タグをＣｒｅａｔｉｖｅ ＢｉｏＭａｒｔ及びＳｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓから購入し、ヒトＦＧＦＲ２及びＦＧＦＲ３Ｈｉｓ６タグをＳｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓから購入した。

１．３．動物
抗ＦＧＦＲ１ヒトモノクローナル抗体を、ヒト抗体遺伝子であるヒト軽鎖（ＶＬＣＬ又はＶＫＣＫ）及びヒトＶＨを発現するトランスジェニックラット（Ｏｐｅｎ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．／Ｌｉｇａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．より認可されたＯｍｎｉＲａｔｓ）を用いて、重鎖のラット定常領域を発現させながら作製した（Ｇｅｕｒｔｓ ｅｔ ａｌ．２００９，Ｍｅｎｏｒｅｔ ｅｔ ａｌ．２０１０，Ｍａ ｅｔ ａｌ．２０１３，Ｏｓｂｏｒｎ ｅｔ ａｌ．２０１３）。

１．４．ファージディスプレイ技術を用いた抗ＦＧＦＲ１抗体の作成
ＦＧＦＲ１に特異的なモノクローナル抗体を、ファージディスプレイ技術、並びにＨｉｓタグ化ヒトＦＧＦＲ１ｂ－ＩＩＩｂ及びＦＧＦＲ１ｂ－ＩＩＩｃ抗原を用いて作成した。ドナー由来の重鎖及び軽鎖の自然な多様性を有するヒトファージｓｃＦｖ抗体ライブラリを、パニングに用いた。いくつかの異なるアームを使用して、ヒトＦＧＦＲ１と特異的に結合するｓｃＦｖを選択した（３～４回の選択）。１７９４４個のファージクローンをＥＬＩＳＡによってスクリーニングして、４５８個の個々のＦＧＦＲ１結合体を同定した。７９のクローンが、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、又はＦＧＦＲ４ではなく、ＦＧＦＲ１へ特異的に結合することがＥＬＩＳＡによって確認された。これらのうち、２５のクローンは、ＦＡＣＳによってＦＧＦＲ１を発現する細胞との結合を示した。２０のユニークなクローンを、ＩｇＧ１発現のため成功裏に再フォーマットした。ＦＧＦＲ１のリン酸化をブロックする能力に基づいて、ヒット候補を選択した（実施例１．１０．を参照）。ＦＧＦＲ１との結合は当初ＥＬＩＳＡによって測定され、後にＢｉａｃｏｒｅによって定量され（実施例１．８．を参照）、そしてＦＡＣＳによってＦＧＦＲ１発現細胞との結合が定量された（実施例１．７．を参照）。ｍＡｂ＃Ａ０５を含む３つの候補が事前定義されたプロファイルに適合した。

１．５．ラットハイブリドーマに由来する抗ＦＧＦＲ１抗体の作成
あるいは、ＦＧＦＲ１に対する完全ヒトモノクローナル抗体を作製するために、トランスジェニックラットであるＯｍｎｉＲａｔｓＴＭを、ヒトＦＧＦＲ１ｂ－ＩＩＩｂ及びＦＧＦＲ１ｂ－ＩＩＩｃ抗原（配列番号８０及び配列番号８１）のＨｉｓタグＤ２－Ｄ３で免疫した。前述のように、複数部位での反復免疫化のために一般免疫化スキームを使用した（Ｋｉｌｐａｔｒｉｃｋ ｅｔ ａｌ．１９９７）。血清免疫応答はＦＧＦＲ１過剰発現細胞を用いてＦＡＣＳによりモニターした。

リンパ節からの細胞を単離し、骨髄腫細胞と融合させて、従来のＰＥＧ法を用いてハイブリドーマを作成した。ＨＡＴ培地中のフラスコ内で１０日間培養した後、上清を回収し、細胞を凍結した。ＦＧＦＲ１を過剰発現する細胞への結合について、上清をＦＡＣＳによって試験した。

モノクローナルなハイブリドーマ細胞を９６ウェルプレート中で単一に選別し、ＨＡＴ培地中で数日間増殖させた。マウスＦＧＦＲ１を発現する細胞への結合について、７８９６上清を試験した。ＥＬＩＳＡによって４１４の上清がＦＧＦＲ１と結合することを確認した。１７７のユニークなクローンを再フォーマットし、ＩｇＧとして発現した。ＥＬＩＳＡによって２７のクローンがＦＧＦＲ１と結合することを確認し、ＦＡＣＳによってＦＧＦＲ１発現細胞と結合することを確認した（実施例１．７．を参照）。

ファージ又はハイブリドーマから選択されたいずれの抗体も、Ｄ２ドメイン（配列番号８４）と結合し（ＥＬＩＳＡによって試験した通り）、リガンドの非存在下においてｐＦＧＦＲ１を阻害することができなかった（データ示さず）。

次に、ＦＧＦＲ１ｂ－ＩＩＩｂ及びＦＧＦＲ１ｂ－ＩＩＩｃの混合物を用いてＯｍｎｉＲａｔｓの別の免疫化を行い、耐性を破壊して、多様性を増加させた。ＦＧＦＲ１発現細胞とのそれらの結合に基づいて１３８のハイブリドーマ上清を選択した。全てのユニークなクローンを再フォーマットし、ＩｇＧとして発現した。ｍＡｂ＃Ａ０８を含むＥＬＩＳＡによって、ＦＧＦＲ１ｂ－ＩＩＩｂ及びＦＧＦＲ１ｂ－ＩＩＩｃ、マウスＦＧＦＲ１ａ－ＩＩＩｃ及びＦＧＦＲ１のＤ２ドメインに、２１のクローンが結合することを確認した。

１．６．抗体発現及び精製
抗体の重鎖及び軽鎖を、ｐＴＴ５ベクター中へ別々にサブクローニングし、ＥｘｐｉＦｅｃｔａｍｉｎｅトランスフェクション試薬を用いたトランスフェクション後にＥｘｐｉ２９３細胞中で一時的に共発現させた。細胞を、５％ＣＯ_２加湿インキュベーター内において３７℃で振盪しながら７日間インキュベートした。条件培地を回収し、遠心分離して、細胞片を除去した。標準的な方法を用いてたんぱく質Ａアフィニティークロマトグラフィーによって、抗体を培養上清から精製した。精製たんぱく質について次のＱＣ分析を行った：還元及び非還元条件下におけるＳＤＳ ＰＡＧＥ、純度及び見かけＭＷ測定のためのＳＥＣ、濃度測定のためのＵＶ分光法、並びにエンドトキシン汚染測定のためのＬｉｍｕｌｕｓ Ａｍｅｂｏｃｙｔｅ Ｌｙｓａｔｅアッセイ。

１．７．抗ＦＧＦＲ１抗体に対する細胞ベース結合アッセイ
細胞株との抗ＦＧＦＲ１抗体の結合を、ＦＡＣＳによって評価した。簡単に述べれば、おおよそ１×１０^５のＦＧＦＲ１発現細胞を、１００～０ｎＭの範囲の抗ＦＧＦＲ１抗体の段階希釈を含有するＦＡＣＳ緩衝剤（１％ＦＢＳを有するＤＰＢＳ）中に再懸濁し、氷上で３０分間インキュベートした。細胞を洗浄し、ＦＩＴＣ共役ヤギ抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ＃１０９－０９６－０９８）を含有するＦＡＣＳ緩衝剤中に、氷上で３０分間再懸濁した。次いで、細胞を遠心分離し、７－ＡＡＤ及び１％中性緩衝ホルマリンを含有するＦＡＣＳ緩衝剤中に再懸濁した。分析はＧｕａｖａ ＥａｓｙＣｙｔｅ機器（ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＳｉｇｍａ）で行った。血流強度中央値（ＭＦＩ、Ｍｅｄｉａｎ Ｆｌｏｗ Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）を抗体濃度に対してプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてＥＣ_５０値を計算した。ｍＡｂｓ＃Ａ０８及び＃Ａ０５は、ヒト及びマウスＦＧＦＲ１発現細胞に対して高度に特異的であり、対照親Ｅｘｐｉ２９３細胞への結合を示さなかった（データ示さず）。

１．８．ＦＧＦＲ１に対する抗ＦＧＦＲ１ ｍＡｂ変異体のＫ_Ｄの判定
ＦＧＦＲ１に対する抗ＦＧＦＲ１抗体の結合親和性は、以下のようにＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＢＩＡｃｏｒｅ４０００装置を用いて表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によって測定した。製造業者によって記載された手順に従って、遊離アミノ基への直接カップリングを用いてＢＩＡｃｏｒｅカルボキシメチル化デキストランＣＭ５チップ上に、ヤギ抗ヒトＦｃ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ＃１０９－００５－０９８）を最初に固定化した。次いで、抗体をＣＭ５バイオセンサ・チップ上に捕獲して、おおよそ２００応答単位（ＲＵ）を達成した。結合測定は、実行中のＨＢＳ－ＥＰ＋緩衝剤を用いて行った。ＨｉｓタグＦＧＦＲ１たんぱく質の２倍希釈系列を、２５℃において３０μｌ／分の流速で注入した。会合速度（ｋ_ｏｎ、ｍｏｌ／秒ごと）及び解離速度（ｋ_ｏｆｆ、秒ごと）を、簡単な１：１Ｌａｎｇｍｕｉｒ結合モデル（Ｂｉａｃｏｒｅ ４０００ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて計算した。平衡解離定数（Ｋ_Ｄ、モル）をｋ_ｏｆｆ／ｋ_ｏｎ比として算出した。

上記のように同定された抗ＦＧＦＲ１抗体の１つ（ｍＡｂ＃Ａ０８）は、１０×１０－１２及び１７×１０－１２Ｍの類似する親和性で、ＦＧＦＲ１ｂ－ＩＩＩｂ及びＦＧＦＲ１ｂ－ＩＩＩｃと結合した（表１）。抗ＦＧＦＲ１抗体ｍＡｂ＃Ａ０５はＦＧＦＲ１ｂ－ＩＩＩｂとＦＧＦＲ１ｂ－ＩＩＩｃとの両方に結合していた（ＥＬＩＳＡ試験で示される通り）が、ＦＧＦＲ１ｂ－ＩＩＩｃに対するＳＰＲによって測定した結合は、１０×１０^－１２Ｍの親和性を示した。

１．９．他のファミリーメンバーに対するＦＧＦＲ１との結合選択性
抗体の結合選択性を、異なるＦＧＦＲファミリーメンバーである、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、及びＦＧＦＲ４に対してＥＬＩＳＡにより試験した。簡単に述べれば、１％ウシ血清アルブミンでブロッキングした後、異なるＨｉｓ６タグＦＧＦＲたんぱく質でプレートを一晩コーティングし、１又は０．１μｇ／ｍｌの抗ＦＧＦＲ１抗体を室温で１時間インキュベートした。洗浄後、結合した抗体をペルオキシダーゼａｆｆｉｎｉＰｕｒｅ Ｆ（ａｂ’）２断片ヤギ抗ヒトＦｃ（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ＃１０９－０３６－０９８）と共に室温で１時間インキュベートし、ＴＭＢ ＨＲＰ基質溶液（ＢｉｏＦｘ Ｌａｂ＃ＴＭＢＷ－１０００－０１号）を用いて検出を行った。０．１μｇ／ｍｌでは、ｍＡｂ＃Ａ０５のみがＦＧＦＲ２及びＦＧＦＲ４に対して強いシグナルを示したが、ｍＡｂ＃Ａ０８はＦＧＦＲ２と非常に弱い結合を示した（データ示さず）。

ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、及びＦＧＦＲ３に対するｍＡｂ＃Ａ０８の結合親和性は、実施例１．８．に開示したプロトコルと類似するプロトコルを用いてＳＰＲにより測定したが、以下の改変を加えた：ＦＧＦＲ２及びＦＧＦＲ３については、段階希釈を１０００ｎＭで開始した。動力学的プロファイル（図２）は、ｍＡｂ＃Ａ０８が緩衝剤陰性対照と類似するプロファイルを有するため、したがってＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３には結合しないということを明らかに示す。ｍＡｂ＃Ａ０８は、類似する親和性プロファイルで、ＦＧＦＲ１－ＩＩＩｂ及びＦＧＦＲ１－ＩＩＩｃと特異的に結合する（表１もまた参照されたい）。

１．１０．ＮＣＩ－Ｈ５２０細胞株におけるホスホＦＧＦＲ１（ｐＦＧＦＲ１）の阻害
ＦＧＦＲ１活性化の阻害については、ＮＣＩ－Ｈ５２０細胞（肺扁平上皮がん由来）を、１０％ＦＣＳ含有ＲＰＭＩ培地中で２×１０^４細胞／ウェルに蒔き、３７℃において５％ＣＯ_２で一晩インキュベートした。培地を無血清ＲＰＭＩ培地で置換することにより、細胞を２４時間絶食させた。抗ＦＧＦＲ１抗体又は一本腕分子（すなわち、一価ＳＥＥＤ体）の五倍段階希釈をＯｐｔｉｍｅｍ培地で調製し、３７℃で４５分間細胞に加えた。ヒトＦＧＦ１（Ｂｉｏｍｏｌ＃５０４４０．５０）又はＦＧＦ２（Ｂｉｏｍｏｌ＃５０３６１．５０）をヘパリン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ＃Ｈ３１４９）と混合し、３７℃で１０分間、１００ｎｇ／ｍｌのＦＧＦ１又は及びＦＧＦ２の５μｇ／ｍｌのヘパリンの最終濃度を細胞に添加した。細胞を洗浄し、トリトン溶解緩衝剤で氷上において２０分間溶解した。溶解した細胞を、遠心分離によって、可溶化液フィルタープレートを通して濾過した。Ｌｕｍｉｎｅｘ装置で検出するために、捕獲用ウサギ抗ＦＧＦＲ１（細胞シグナル伝達、クローンＤ８Ｅ４）、並びにマウス抗ホスホＦＧＦＲ（Ｔｙｒ６５３／６５４）（細胞シグナル伝達クローン５５Ｈ２）、及びロバ抗マウスＰＥ（Ｄｉａｎｏｖａ＃７１５－１１６－１５１）で被覆したビーズを用いて、リン酸化ＦＧＦＲ１（ｐＦＧＦＲ１）を定量した。未処理対照（非刺激性）を１００％として設定し、抗体処理試料を％対照として計算した。ｐＦＧＦＲ１の％対照を抗体濃度に対してプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてＩＣ_５０値を計算した（表２）。抗ＦＧＦＲ１抗体の活性を、ＦＧＦＲ１リガンドを捕捉するためにＦｃドメインへ融合したＦＧＦＲ１の細胞外ドメインからなる分子（国際公開第２００５０３７２３５号パンフレット）であるＦＧＦトラップの活性と比較し、ＦＰ－１０３９（国際公開第２００７０１４１２３号パンフレット）、並びにＦＧＦＲ１－ＩＩＩｂ及びＦＧＦＲ１－ＩＩＩｃと結合するＩＭＣ－Ｈ７とＦＧＦＲ１－ＩＩＩｃのみに結合するＩＭＣ－Ａ１との他の２つの抗ＦＧＦＲ１（国際公開第２００５０３７２３５号パンフレット）として示す。全ての分子はＦＧＦ－１及びＦＧＦ２誘導細胞においてｐＦＧＦＲ１を阻害したが、ＦＧＦ－１０３９及びｍＡｂ＃Ａ０８のみがＦＧＦ１の存在下においてｐＦＧＦＲ１を完全に阻害した。ｍＡｂ＃Ａ０８は４／０．２ｎＭのＩＣ_５０で最強の阻害活性を示し、ｍＡｂ＃Ａ０５はそれぞれＦＧＦ１－／ＦＧＦ２－誘導ｐＦＧＦＲ１に対して１／１ｎＭのＩＣ_５０を示した。このアッセイでは、ｍＡｂ＃Ａ０８及びＩＭＣ－Ｈ７のみがリガンド非依存性ｐＦＧＦＲ１を阻害した。

実施例２－ｍＡｂ＃Ａ０８及びｍＡｂ＃Ａ０５の最適化
２．１．重鎖及び軽鎖変異体
重鎖及び軽鎖可変領域におけるフレームワーク領域とＣＤＲ配列との両方を改変することによって、ｍＡｂ＃Ａ０８及びｍＡｂ＃Ａ０５重鎖（配列番号１及び配列番号２６；ＶＨ）の可変領域のアミノ酸配列、並びにｍＡｂ＃Ａ０８及びｍＡｂ＃Ａ０５軽鎖（配列番号２及び配列番号２８；ＶＬ）の可変領域のアミノ酸配列を、別々に改変した。これらの配列改変の目的は、その位置で見出される最も相同なヒト生殖系列残基にフレームワークアミノ酸残基を変異させること、関連する細胞アッセイにおける効力を増加させること、Ａｓｐ異性化、Ａｓｎ脱アミド化、及びＭｅｔ酸化を防止することによって分子の製造可能性を改善すること、又はインシリコ同定ヒトＴ細胞エピトープの抗体を枯渇させることでヒトにおける免疫原性を減少又は消滅させることのいずれかである。

ヒトＩｇＧ１重鎖アイソタイプとして２つの重鎖変異体（配列番号２４及び配列番号２７）を構築し、＃Ａ０８ＶＨリード（配列番号２４に対応する；＃Ａ０８リードの重鎖）及び＃Ａ０５ＶＨリード（配列番号２７、＃Ａ０５リードの重鎖）とそれぞれ示した。ＩＭＧＴ命番方式に従って、次の突然変異を作った：
－＃Ａ０８ ＶＨリード：Ｎ９２Ｓ
－＃Ａ０５ ＶＨリード：Ｑ１Ｅ、Ｍ２Ｖ

さらに、ｍＡｂＡ０８（配列番号６～１７）の重鎖可変領域のＣＤＲのアミノ酸配列中に、次のようないくつかの突然変異が生じた：
－＃Ａ０８ ＣＤＲ１：Ｓ３５Ｇ（配列番号６）又はＳ３１Ｎ、Ｎ３７Ｈ（配列番号７）
－＃Ａ０８ ＣＤＲ２：Ｔ６５Ｖ（配列番号８）
－＃Ａ０８ ＣＤＲ３：Ｇ１０７Ａ、Ｐ、Ｑ、Ａ、Ｌ、Ｈ、Ｓ、若しくはＴからなる群から選択されるあらゆる残基であるＸを有するＰ１１７Ｘ（配列番号９）；Ｇ１０７Ａ、Ｆ１１５Ｙ（配列番号１０）、Ｇ１０７Ａ、Ｆ１１５Ｉ、Ｐ１１７Ｔ（配列番号１１）、Ｇ１０７Ｓ（配列番号１２）、Ｆ１１５Ｉ、Ｐ１１７Ａ（配列番号１３）、Ｆ１１５Ｙ、Ｐ１１７Ｌ（配列番号１４）、Ｓ若しくはＶ（配列番号１５）からなる群から選択されるあらゆる残基であるＸを有するＧ１０７Ｘ、Ｇ１０７Ａ、Ｔ１０８Ｋ、Ｐ１１７Ａ（配列番号１６）、又はＧ１０７Ａ、Ｆ１１５Ｙ（配列番号１７）

ヒトラムダバックグラウンドにおいて、２つの軽鎖変異体を構築した。そして＃Ａ０８ ＶＬリード（配列番号２５、＃Ａ０８リードの軽鎖）が示され、且つ＃Ａ０５ ＶＬリード（配列番号２９、＃Ａ０５リードの軽鎖）が次の変異体を含む（ＩＭＧＴナンバリングに従う；下線を引いた残基はＣＤＲの１つに位置する）：
－＃Ａ０８ ＶＬリード：Ｑ１Ｓ、Ａ２Ｙ
－＃Ａ０５ ＶＬリード：Ｄ８４Ｇ、Ｔ８５Ｎ、Ｓ８６Ｔ、Ｃ１０５Ｓ、Ｎ１１４Ｓ

オリジナル及び変異体の重鎖及び軽鎖を可能な全ての対での組み合わせで組み合わせて、多数の機能的な完全ヒト抗ＦＧＦＲ１抗体を作成した。ヒット最適化候補をＦＧＦＲ１へのそれらの結合活性に基づいて選択した（ＥＬＩＳＡ及びＦＡＣＳによる）。

実施例３－ＳＥＥＤ体産生及び試験
３．１．バイオプロダクション、清澄、及び精製
配列番号４６並びに配列番号４１（重鎖）及び配列番号５０（軽鎖）に対応するアミノ酸配列を有する一価ＳＥＥＤ体＃Ａ０８を、ＣＨＯ－ＬＦ細胞から作製した（増強ＡＤＣＣのためのアフコシル化たんぱく質作成）。細胞培養は、２５０Ｌ単回使用バイオリアクタ中においてバッチモードで行った。３７℃でグルコースを補充した専用ＣＨＯ流加増殖培地中において、細胞を増殖させた。培養物には、接種後３、５、７、及び１０日目に、独自の飼料成分の混合物を与えた。

バイオリアクタ運転からの粗条件培地を、２．２ｍ^２のＭｉｌｌｉｓｔａｋ＋Ｐｏｄ Ｄ０ＨＣ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＭＤ０ＨＣ１０ＦＳ１）及び１．１ｍ２のＭｉｌｌｉｓｔａｋ＋Ｐｏｄ Ｘ０ＨＣ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ＃ＭＸ０ＨＣ０１ＦＳ１）フィルターを用いて浄化し、続いてＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｏｐｔｉｃａｐ ＸＬ３ ０．５／０．２μｍフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ＃ＫＨＧＥＳ０３ＨＨ３）により末端濾過した。

次いで、ＳＥＥＤ体を標準的な方法を用いて精製し、１０ｍＭヒスチジン中に製剤化した。このＳＥＥＤ体＃Ａ０８は、続く全アッセイで使用された（３．２．～３．８．項を参照）。＃Ａ０８の重鎖及び軽鎖をまた用いて、続いてのアッセイでもまた用いられた標準ＩｇＧ１抗体もまた構築した（３．２．項及び３．３．項を参照）。

３．２．親和性測定
抗ＦＧＦＲ１ ＳＥＥＤ体（一価）及びＩｇＧ１（二価）の親和性を、実施例１．８．に記載したプロトコルと類似するプロトコルを用いてＢｉａｃｏｒｅにより比較した。ＳＰＲ実験は、ＳＥＥＤ本体及びＩｇＧ１フォーマットについて、ＦＧＦＲ１ｂ－ＩＩＩｃに対する類似の結合親和性を測定した。一価分子へのフォーマッティングは、Ｆａｂ部分の結合動力学を変化させなかった（データ示さず）。

３．３．Ｈ５２０細胞におけるリガンド依存及び独立ｐＦＧＦＲ１の阻害
実施例１．１０．に記載されたプロトコルと類似するプロトコルを用いて、二価（ＩｇＧ１）及び一価（ＳＥＥＤ体）としての抗体の活性を比較した。データは、一価フォーマットへ再フォーマットされた場合、全ての抗体が約１０倍高いＩＣ_５０を有するということを示し、これはおそらく細胞面上における結合力の消失によるものである（表３）。クローン＃Ａ０８のみが、それぞれ７０、６、及び２０ｎＭのＩＣ_５０を有するＦＧＦ１、ＦＧＦ２誘導の両方において及びリガンドの非存在下において、一価分子として阻害活性を保持する。同様の知見がＦＲＳ２及びＥｒｋ１／２のリン酸化といった下流シグナル伝達イベントについても得られた（データ示さず）。

３．４．ＤＭＳ５３及びＮＣＩ－Ｈ５２０細胞によるＡＤＣＣアッセイ
ＡＤＣＣを誘導する抗ＦＧＦＲ１抗体の能力を、ＡＤＣＣレポーターバイオアッセイコアキット（Ｐｒｏｍｅｇａ＃Ｇ７０１８）を用いて評価した。簡単に述べれば、ＤＭＳ５３（ヒト小細胞肺がん由来）又はＮＣＩ－Ｈ５２０標的細胞を、９６ウェルプレート中の１．２５×１０^４細胞／ウェルに蒔き、低ＩｇＧ血清を含有する培地中で一晩増殖させた。次いで、予め加温したＡＤＣＣアッセイ緩衝剤で培地を置き換えた。抗体の五倍段階希釈を、予め加温したＡＤＣＣアッセイ緩衝剤中の６：１（エフェクター：標的細胞）の比で、エフェクター細胞（キットに付属のＪｕｒｋａｔ ＮＦＡＴ－ｌｕｃ）と共に細胞へ加えた。プレートを３７℃で６時間インキュベートした。プレートを室温で１５分間平衡化した後、Ｂｉｏ－Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ試薬を添加した。室温で５分間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ２１０４プレートリーダーを用いて発光を測定した。発光量は、シグナル（誘導マイナスバックグラウンド）／シグナル（抗体対照マイナスバックグラウンドなし）の比として計算した。発光量を抗体濃度に対してプロットした。フコースの存在又は非存在下におけるＣＨＯ－ＬＦ細胞中に産生された、対照のアフコシル化抗ＥＧＦＲ（ＥＧＦＲ陽性ＤＭＳ５３細胞の陽性対照）、アフコシル化抗ＣＤ２０（陰性対照）、抗ＦＧＦＲ１を、ＤＭＳ５３（図３ａ）及びＮＣＩ－Ｈ５２０（図３ｂ）細胞に対するＡＤＣＣ活性について比較した。アフコシル化抗ＦＧＦＲ１ ＳＥＥＤ体はＤＭＳ５３及びＮＣＩ－Ｈ５２０細胞の両方のＡＤＣＣを誘導したが、ＣＨＯ－ＬＦ細胞で作成されたフコシル化たんぱく質は中等度のＡＤＣＣを誘導した。

３．５．ＤＭＳ５３腫瘍異種移植片
７～９週齢のＨ２ｄ ＲＡＧ３マウス（Ｔａｃｏｎｉｃ）を、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（ＢＤ＃３５４２３４）で５×１０^６ＤＭＳ５３細胞と共に皮下注射した。腫瘍を増殖させ、動物を無作為に１０匹ずつ５群に分けて、平均腫瘍量をおおよそ１１５ｍｍ^３とした。群を、媒体（１０ｍＭヒスチジン緩衝剤中）又はＳＥＥＤ体＃Ａ０８と共に、２５、１２、６、３ｍｇ／ｋｇ（処方緩衝剤、実施例３．１．参照）で週に二回腹腔内投与した。動物を毎日チェックし、体重を週２回測定した。腫瘍は長さ及び幅をまとめて週２回測定した。腫瘍量は次の式を用いて算出した：長さ×幅×幅／２。

（一価）ＳＥＥＤ体抗ＦＧＦＲ１は、ＤＭＳ５３異種移植片の増殖を用量依存的に阻害し、６ｍｇ／ｋｇで強い腫瘍増殖阻害を既に誘導した（図４ａ）。ＤＭＳ５３モデルは媒体処理マウスで悪液質を誘発したが、ＳＥＥＤ体＃Ａ０８処理マウスでは安定した体重が観察された（図４ｂ）。

最後の治療から１９日後、実施例１．１０．に記載したものと類似するプロトコルを用いてｐＦＧＦＲ１のレベルを測定するために、腫瘍を採取した。

図５は、ＳＥＥＤ体＃Ａ０８での処理による、ＤＭＳ５３異種移植片中のｐＦＧＦＲ１の用量依存性インビボ阻害を示す。完全阻害（検出下限）は１２ｍｇ／ｋｇで得られた。

３．６．ＮＣＩ－Ｈ２２６異種移植片モデル
１１週齢のＨ２ｄ ＲＡＧ３マウス（Ｔａｃｏｎｉｃ）を、２．５×１０^６ＮＣＩ－Ｈ２２６細胞（ヒト肺扁平上皮がん、中皮腫由来）と共に脇腹へ皮下注射した。４７～９４ｍｍ^３の範囲の腫瘍量に達するまで腫瘍を増殖させ、動物を１０匹からなる６群にランダム化した。群を、媒体（１０ｍＭヒスチジン緩衝剤中）又はＳＥＥＤ体＃Ａ０８と共に５０ｍｇ／ｋｇ（実施例３．１．に従って処方）で週に二回腹腔内投与した。動物を毎日チェックし、体重を週２回測定した。腫瘍は長さ及び幅をまとめて週２回測定した。腫瘍量は次の式を用いて算出した：長さ×幅×幅／２。

（一価）ＳＥＥＤ体抗ＦＧＦＲ１は、標準治療（ペメトレキセル／シスプラチン）のうち１つと同様に、ＮＣＩ－Ｈ２２６異種移植片の増殖を阻害した（データ示さず）。体重は全群において影響を受け、モデルに関連した影響が示唆された（データ示さず）。

３．７．ＦＧＦ２３のマウス血漿レベルに対するＳＥＥＤ体の効果
ＳＥＥＤ体＃Ａ０８（一価の形態として）がｐａｎ－ＦＧＦＲ阻害剤と同様の作用をインビボで有するかどうかを試験することが重要であった。ＦＧＦ２３経路への干渉により、血漿ＦＧＦ２３レベルの上昇がした（Ｗｏｈｒｌｅ ｅｔ ａｌ．２０１３，Ｙａｎｏｃｈｋｏ ｅｔ ａｌ．２０１３）。媒体、２０ｍｇ／ｋｇのｐａｎ－ＦＧＦＲ阻害剤（ＢＧＪ３９）、並びに１２、５０、及び１００ｍｇ／ｋｇのＳＥＥＤ体＃Ａ０８を注射したマウスの血漿試料を、２４時間後に採取し、製造者の勧告に従いマウスＦＧＦ－２３ＥＬＩＳＡキット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ＃ＥＺＭＦＧＦ２３－４３Ｋ）を用いてマウスＦＧＦ２３の定量を行った。データは、ｐａｎ－ＦＧＦＲ阻害剤とは対照的に、ＳＥＥＤ体＃Ａ０８が、全ての試験用量について血漿中のホルモン性ＦＧＦ２３レベルを修飾しないということを示している（図６）。

実施例４－エピトープマッピング
４．１．ドメインマッピング
抗ＦＧＦＲ１抗体のドメインレベルエピトープマッピングを、ドメインＤ２（配列番号８４に対応する、配列番号８１の残基１～１４２）及びＤ３（配列番号８５に対応する、配列番号８１の残基１４２～１６４）についてのＦＧＦＲ１ｂ－ＩＩＩｃ（配列番号８１）の部分構築物を作成することによって確立した。これらのＤ２ドメインに対する抗体結合を、ＥＬＩＳＡ及びＤ２によって試験した（図７）。データは、ｍＡｂ＃Ａ０８がＤ２ドメインと結合し、且つｍＡｂ＃Ａ０５がＤ２と結合しないことを示した。ＥＬＩＳＡデータはまた、ＦＧＦＲ１ｂ－ＩＩＩｂ及びＦＧＦＲ１ｂ－ＩＩＩｃの両方とｍＡｂ＃Ａ０５が結合するということも実証した。ＳＰＲデータは、Ｄ２ドメインへのｍＡｂ＃Ａ０８の結合、及びＤ３ドメインへのｍＡｂ＃Ａ０５の結合を確認した（データ示さず）。

４．２．水素重水素交換によるエピロープマッピング
ＦＧＦＲ１抗原（配列番号８１）の細胞外ドメインを重水（Ｄ２Ｏ）溶液中でインキュベートして、過剰な抗ＦＧＦＲ１Ｆａｂ又は非特異的Ｆａｂの存在下又は非存在下において、たんぱく質骨格上のアミドプロトンを溶媒からの重陽子と交換できるようにした。試料をプロテアーゼで消化し、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ－ＭＳ）により分析して、各ペプチド中の重水素化レベルを判定した。

プロテアーゼ消化によって生成されるペプチドの数を減らすことによってマススペクトロメトリー分析（ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ａｎａｌｙｓｉｓ）を単純化するために、ｍＡｂ＃Ａ０８と対応するＦａｂを完全ＩｇＧの代わりに使用した。それにもかかわらず、いくつかの領域は同定及び分析ができないままであった（図８における下線付きイタリック体のシーケンス部分）が、これらの領域は配列の小部分を表し、ｍＡｂ＃Ａ０８のエピトープ含有領域から離れたＩｇ様ドメインＤ３に全て存在する。したがって、この方法は、Ｄ３ドメイン中にそのエピトープが位置するｍＡｂ＃Ａ０５には使用できなかった。抗原由来のいくつかのペプチドは、Ｆａｂの存在下ではその非存在下よりも有意に減少したプロトンの重陽子との交換速度を有することが観察されたことから、これらのペプチドの少なくともいくつかの残基は、Ｆａｂと直接接触し、そしてＦＧＦＲ１の三次元構造において近位であり且つ抗原の表面上の単一パッチを構成する立体構造エピトープを構成することが示唆される（図９）。

要約すると、ＨＤ交換は次の２つのペプチドの近くに位置する立体構造エピトープを同定した：
ｉ．細胞外ドメイン及びＨｉｓタグにおける、配列番号８１の残基５２～６３、並びに
ｉｉ．細胞外ドメイン及びＨｉｓタグにおける、配列番号８１の残基７９～９５であって、
ｍＡｂ＃Ａ０８の官能性エピトープを含有する、ペプチド。

４．３．変異原性
エピトープのより微細な残基レベルのマッピングを得て、且つＨＤ交換データを補完するために、ＦＧＦＲ１［（Ｂｅｅｎｋｅｎ ｅｔ ａｌ．２０１２）；ＰＤＢレコード３ＯＪＶ］の結晶構造の分子モデリング及び手動検査を用いて、ＨＤ交換により同定したエピトープ内及びエピトープ周囲の溶媒曝露残基を選択した。選択された残基を、アラニン（大から小）、又は選択された残基がアラニンである場合はグリシンのいずれかへ変異させた。全部で３５の点突然変異体を設計し、ＨＥＫ細胞中で発現させ、精製し、そして実施例１．８．に記載したような表面プラズモン共鳴を用いてｍＡｂ＃Ａ０８への結合について試験した。野生型及び各突然変異体に対する抗体の親和性を測定し、これを使用して結合エネルギーに対する各エピトープ残基の寄与を計算した。

結果を表４にて概説する。変異体を野生型Ｄ２と比較した。野生型Ｄ２コンストラクト（ΔΔＧ_ｍｕｔ）と比較した変異体結合のＧｉｂｂｓ自由エネルギーの変化は、変異型Ｋ_Ｄと野生型Ｋ_Ｄとの比から得た。蛍光モニタリングした熱変性の温度中心点を、野生型及び突然変異体たんぱく質について得る。分析ＳＥＣで測定したモノマーの割合を示す。Ｋ_Ｄ及びＴ_１／２については、ｎ＞１の場合に平均及び標準偏差が得られる。Ｋ６０Ａ、Ｔ６１Ａ、Ｋ６３Ａ、及びＫ９５Ａ点突然変異体とのｍＡｂ＃Ａ０８の結合の欠如は、実際にホットスポット残基の損失によるものであり、抗原の全体的なアンフォールディングによるものではないということを確認することが重要であった。変異たんぱく質の構造的完全性は、水溶液中でクエンチしたが露出した疎水性残基に結合すると蛍光を発する染料とたんぱく質をインキュベートする、蛍光モニタリングアンフォールディング（ＦＭＴＵ）アッセイを用いて確認した。温度が上昇すると、たんぱく質の熱変性は疎水性コア残基を露出させ、色素の蛍光の増加によってそれを観察することができる。融解曲線は、曲線の屈曲点における温度（Ｔ_１／２）を決定するために（Ｂｕｌｌｏｃｋ ｅｔ ａｌ．１９９７）から適合された、式１に概説されるボルツマン方程式を用いてデータに適合される。算出したＴ_１／２を表４にて報告する。
式１：

全ての変異体は、野生型Ｄ２に類似した２つの状態遷移を示し、室温での折畳み構造を示した。変異たんぱく質の大部分は、野生型ＦＧＦＲ１－ＩＩＩｂ若しくは－ＩＩＩｃ又は野生型Ｄ２に類似した融点を有する。注目すべき例外には、Ｌ５３Ａ、Ａ５５Ｇ、Ｖ５６Ａ、Ｇ９２Ａ、Ｇ９３Ａ、及びＹ９４Ａの変異体が含まれ、これらの変異体は、これらの変異体の潜在的な局所的又は全体的アンフォールディングを示すＦＭＴＵアッセイにおいて、特徴のない融解曲線をそれぞれ有する。これらの潜在的に不安定な変異体のうち、突然変異Ｙ９４Ａのみが結合親和性に影響を及ぼす。この残基はエピトープの近傍にあるが、チロシン側鎖はベータシートの他のエピトープ残基とは反対側に配向している。まとめると、チロシン９４の側鎖原子が、ｍＡｂ＃Ａ０８との意味のある相互作用に関与する可能性は低い。

実施例５－親和性亢進
ＩｇＧ１（二価）及びＳＥＥＤ体（一価）の両方としての抗体＃Ａ０８を、（Ｒｈｉｅｌ ｅｔ ａｌ．２０１４）に記載された酵母ディスプレイ技術を用いて親和性亢進させ、免疫化ＯｍｎｉＲａｔｓ及びナイーブなヒトライブラリーから軽鎖シャフリングを行い、続いてＣＤＲ－Ｈ３の簡潔な変異原性を実施した。数回の選別ラウンドの後、酵母クローンを採取し、実施例１．６．及び３．１．に記載されるようにユニークなクローンを再フォーマットした。ヒトＦＧＦＲ１ｂ－ＩＩＩｂ）及びヒトＦＧＦＲ１ｂ－ＩＩＩｃ）に対する抗ＦＧＦＲ１分子の結合親和性を、実施例１．９．に記載の類似するプロトコルを用いてＥＬＩＳＡにより測定した。ＯＤ４５０を抗体濃度に対してプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてＥＣ_５０値を計算した（図１０を参照）。親和性亢進抗ＦＧＦＲ１分子は、より高いＥＣ_５０値（ｍＡｂ＃Ａ０８について８ｐＭと比較して、１５ｐＭ）を示すＩｇＧ１フォーマットにおけるｍＡｂ＃Ｄ０１、及びＳＥＥＤ体＃Ａ０７を除いて、両方のフォーマット（すなわち、ＩｇＧ１及びＳＥＥＤ体）におけるｍＡｂ＃Ａ０８に対して類似の結合活性を有する。最良の結果はｍＡｂ＃Ａ０２及び＃Ｃ０１で得られ、ＩｇＧ１及びＳＥＥＤ体フォーマットの両方におけるＥＣ_５０の改善が示された。

ＩｇＧ及び一価ＳＥＥＤ体として再フォーマットした親和性亢進クローンに対するヒトＦＧＦＲ１ｂ－ＩＩＩｂへの親和性を、ＢＩＡｃｏｒｅにより測定（実施例１．８．に記載したものと同様のプロトコルを使用）し、ｍＡｂ＃０８の親和性と比較した（表５）。結果は、高いＫ_Ｄを持ち且つそれらのフォーマットに依存して異なるＫ_Ｄを示すクローン＃Ｇ０４及び＃Ｄ０２を除いて、全てのクローンが２～４倍以内でｍＡｂ＃０８ Ｋ_Ｄより低いＫ_Ｄを持つことを示した。

参考文献

Claims (14)

1. ＦＧＦＲ１と結合し、以下：
   ａ．Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２、及びＨ－ＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインであって、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２、及びＨ－ＣＤＲ３が、それぞれ配列番号３、配列番号４、及び配列番号５のアミノ酸配列からなる重鎖可変ドメイン；
   ；そして、
   ｂ．Ｌ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、及びＬ－ＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインであって、Ｌ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、及びＬ－ＣＤＲ３が、それぞれ配列番号１８、配列番号１９、及び配列番号２０のアミノ酸配列からなる軽鎖可変ドメイン
   を含む、モノクローナル抗体又はその一部。
2. ａ．前記重鎖可変ドメインが、フレームワーク領域Ｈ－ＦＲ１、Ｈ－ＦＲ２、Ｈ－ＦＲ３、及びＨ－ＦＲ４を更に含み、
   ｉ．Ｈ－ＦＲ１が、配列番号３０のアミノ酸配列を含むか、又はこのアミノ酸配列からなり、
   ｉｉ．Ｈ－ＦＲ２が、配列番号３１のアミノ酸配列を含むか、又はこのアミノ酸配列からなり、
   ｉｉｉ．Ｈ－ＦＲ３が、配列番号３２のアミノ酸配列を含むか、又はこのアミノ酸配列からなり、
   ｉｖ．Ｈ－ＦＲ４が、配列番号３３のアミノ酸配列を含むか、又はこのアミノ酸配列からなり、そして、
   ｂ．前記軽鎖可変ドメインが、フレームワーク領域Ｌ－ＦＲ１、Ｌ－ＦＲ２、Ｌ－ＦＲ３、及びＬ－ＦＲ４を更に含み、
   ｉ．Ｌ－ＦＲ１が、配列番号３４のアミノ酸配列を含むか、又はこのアミノ酸配列からなり、
   ｉｉ．Ｌ－ＦＲ２が、配列番号３５のアミノ酸配列を含むか、又はこのアミノ酸配列からなり、
   ｉｉｉ．Ｌ－ＦＲ３が、配列番号３６のアミノ酸配列を含むか、又はこのアミノ酸配列からなり、
   ｉｖ．Ｌ－ＦＲ４が、配列番号３７のアミノ酸配列を含むか、又はこのアミノ酸配列からなる、請求項１に記載のモノクローナル抗体。
3. ａ．重鎖可変ドメインが、配列番号１又は配列番号２４のアミノ酸配列を含むか、又はこのアミノ酸配列からなり、そして、
   ｂ．軽鎖可変ドメインが、配列番号２又は配列番号２５のアミノ酸配列を含むか、又はこのアミノ酸配列からなる、請求項１又は２に記載のモノクローナル抗体。
4. 前記モノクローナル抗体が重鎖定常領域を含み、前記定常領域が、好ましくは、ＩｇＧ１型、ＩｇＧ２型、ＩｇＧ３型、又はＩｇＧ４型から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体。
5. 前記モノクローナル抗体が、ＩｇＡ／ＩｇＧ重鎖定常領域を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体。
6. 前記ＩｇＡ／ＩｇＧ重鎖定常領域が、配列番号４６及び配列番号４７からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項５に記載のモノクローナル抗体。
7. 請求項１～６のいずれか一項に記載の、前記モノクローナル抗体の前記重鎖及び前記軽鎖の両方をコード化するポリヌクレオチド。
8. 請求項７に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
9. 宿主細胞であって、請求項８に記載の発現ベクター、で形質転換された、宿主細胞。
10. 前記細胞が、哺乳類細胞である、請求項９に記載の宿主細胞。
11. 請求項１～６のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体を製造する方法であって、以下のステップ：
    ａ．請求項９又は１０に記載の宿主細胞の培養、及び、
    ｂ．前記宿主細胞によって製造された前記抗体の単離、を含む、方法。
12. 請求項１～６のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体を含む医薬組成物、又は請求項１１に記載の方法によって製造されたモノクローナル抗体。
13. 薬剤として使用するための、請求項１～６のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体、又は請求項１１に記載の方法によって製造されたモノクローナル抗体。
14. がんの治療に使用するための、請求項１～６のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体、又は請求項１１に記載の方法によって製造されたモノクローナル抗体。

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