JP2011516076A - Hdac修飾因子の使用を通じて多能性遺伝子を誘導することによる細胞のリプログラミング - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
本出願は、2006年8月1日に提出した米国特許出願第11/497,064号の一部継続出願である。この米国特許出願は、35U.S.C.第119条(e)に基づいて2005年8月1日に提出した米国仮出願60/704,465の利益を主張し、また、35U.S.C.第119条(e)に基づいて、2008年4月7日に提出した米国仮出願第61/042,890号;2008年4月7日に提出した米国仮出願第61/043,066号;2008年4月7日に提出した米国仮出願第61/042,995号;及び、2008年11月12日に提出した米国仮出願第61/113,971号の利益を主張する。これらの各文献はここで言及することによって全体が組み込まれている。
[技術分野]
本発明の実施形態は、細胞生物学、幹細胞、細胞分化、体細胞核移植及び細胞ベース治療の分野に関する。より詳細には、本発明の実施形態は、細胞リプログラミングのための方法、組成物及びキット並びに細胞ベース治療法に関する。
この開示における数値範囲は近似のものであり、従って、別段の定めがない限り、数値範囲の外側の値を含んでいてもよい。任意の低い方の値と任意の高い方の値との間の少なくとも2単位が分離されていれば、数値範囲は、低い方の値と高い方の値との間で1単位ずつ増加させたすべての値を含み、その低い方の値及びその高い方の値を含む。一例として、例えば、分子量、粘度、メルトインデックスなどの組成的特性、物理的特性、その他の特性が100〜1,000であれば、100、101、102といったすべての個別値、及び、100〜144、155〜170、197〜200といったすべての部分的範囲が明示的に列挙されていることを意図する。1未満の値を含む範囲又は1よりも大きい小数部分(例えば1.1、1.5など)を含む範囲については、必要に応じて、1単位が0.0001、0.001、0.01又は0.1であるとみなす。10未満(例えば1〜5)の1桁の数を含む範囲については、1単位は通常0.1であるとみなす。これらは、特に意図されたものの一例に過ぎない。また、列挙されている最低値と列挙されている最高値との数値の可能な組合せは、この開示において明示的に記載されているとみなす。数値範囲は、特に、混合物中の成分の相対量、並びに、この方法に列挙されている様々な温度及びその他のパラメータの範囲のために、この開示において提供されている。
以下の実施例は例示的なものに過ぎず、請求項によって定義した本発明の範囲を限定することは意図されていない。
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ヒストンタンパクをアセチル化し、また、DNAを脱メチル化し、それによって、少なくとも2つの経路でクロマチン構造を修飾することが示されている。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤の存在下及び非存在下において、細胞が多能性であることに寄与する遺伝子の発現レベルを試験した。本実施例においては、バルプロ酸(VPA)を用いたが、あらゆるヒストンデアセチラーゼ阻害剤を用いてもよい。
細胞培養液
初代ヒト肺細胞をCell Applications社(サンディエゴ、カリフォルニア)から購入し、10%のウシ胎児血清(FBS、Hyclone)及び0.5%のペニシリン及びストレプトマイシンを含むダルベッコ修飾イーグル培地(DMEM、Hyclone)において、5%CO2、湿度95%、37℃で保持した。1mMのVPAの存在下、5mMのVPAの存在下、又は、VPAの非存在において細胞を3日間培養した。
Oct−4及びNanogの発現を、各培養条件(0mMのVPA、1mMのVPA及び5mMのVPA)についてリアルタイムRT−PCRによって測定した。簡潔に、製造社のプロトコルに従って、デオキシリボヌクレアーゼI消化と共にトリゾール試剤(Life Technologies社、ゲイサーズバーグ、メリーランド)及びRNeasyミニキット(Qiagen社;ヴァレンシア、カリフォルニア)を用いて、培養液から全RNAを調製した。各サンプルから得た全RNA(1μg)をオリゴ(dT)プライマー逆転写(Invitrogen社;カールズバッド、カリフォルニア)に供した。7300リアルタイムPCRシステム(Applied Biosystems社;フォスターシティ、カリフォルニア)によってPCRマスター混合物を用いてリアルタイムPCR反応を行う。各サンプルについて1μlの稀釈したcDNA(1:10)をPCR反応におけるテンプレートとして加える。Oct−4及びNanogの発現レベルをGAPDに対して標準化した。
細胞が多能性であることに寄与するいくつかの遺伝子(「スターンネス遺伝子」)の発現レベルを、ヒト胚性タックマン低密度配列分析(TLDA)を用いて決定した。いくつかのスターンネス遺伝子:GABRB3、LEFTB、NR6A1、PODXL及びPTENを分析した。さらに、DNAメチル基転移酵素DNMT3Bの発現レベルを決定した。90個のES細胞並びに発生遺伝子及び6個の内因性制御遺伝子を含むApplied Biosystems社のヒト胚性TLDAを、相対的発現レベルを測定するための量的リアルタイムRT−PCR(Applied Biosystems社、フォスターシティ、カリフォルニア)のために用いた。簡潔に言えば、ABI高容量cDNA逆転写キット(ABI;フォスターシティ、カリフォルニア)を用いたRNAの逆転写の後に、150ngのサンプルcDNAを含む50μlのl核酸分解酵素非含有水+ユニバーサルタックマン2×PCRマスター混合物を、TLDAマイクロ流体カードの各ポートにピペットで移し、ABI7900HTファストリアルタイムPCRシステムによって分析した。ΔΔCT方法を用いて、処理を行っていないコントロール細胞に対する、処理を行った細胞の遺伝子発現レベルにおける相対量(倍率変化)を算出した。処理を行った細胞を連邦政府が承認したヒトES細胞と比較してもよい。
重亜硫酸塩シークエンシングは、メチル化のパターンを決定するためのDNAの重亜硫酸塩処理の使用である。重亜硫酸塩シークエンシングは、重亜硫酸塩によるDNAの処理がシトシン残基をウラシルに変換するが、5−メチルシトシン残基には作用しないという事実に基づいている。従って、重亜硫酸塩処理は、個々のシトシン残基のメチル化状態に依存するDNA塩基配列に特定の変化を導入し、DNAの一部分のメチル化状態に関する非常に分解能が高い情報を与える。
図1に示すように、Oct−4の発現は、5mMのVPAで処理した初代ヒト肺細胞において、コントロール細胞(MC)と比較してアップレギュレートされた(〜2.7倍;p<0.01)。これらの結果は、HDAC阻害剤が、細胞が多能性であることに寄与する遺伝子の誘導又は発現増加を生じさせ得ることを実証する。
HDAC7 shRNAレンチウイルス感染によるOct−4、Nanog及びSox2のmRNA発現のレベルに対する影響を試験した。さらに、独立した試験群において、HDAC11 shRNAレンチウイルス感染によるOct−4、Nanog及びSox2のmRNA発現のレベルに対する影響を試験した。3種類のヒト皮膚繊維芽細胞:成人ヒト皮膚繊維芽細胞(HDFa)、新生児ヒト皮膚繊維芽細胞(HDFn)及び胎児ヒト皮膚繊維芽細胞(HDFf)を用いた。
ヒト皮膚繊維芽細胞(HDFa、HDFn及びHDFf)にshRNAレンチウイルスを感染させてHDAC7を阻害した。独立した試験群において、ヒト皮膚繊維芽細胞(HDFa、HDFn及びHDFf)にshRNAレンチウイルス感染させてHDAC11を阻害した。RNAをHDF(ピューロマイシン選択を含む)から分離し、RT−PCRを適用してターゲット遺伝子(例えばOct−4、Nanog、Sox2、様々なHDAC、及び、様々なSIRT遺伝子)の発現を分析した。shRNA構築物は、shRNAのトランスフェクションが成功した細胞を選択する方法としてピューロマイシン(抗生物質)耐性を含んでいた。トランスフェクション後に、ピューロマイシンを培地に加えると、抵抗性を示さない(従ってトランスフェクトされていない)細胞が死滅し、それによって、トランスフェクトされた細胞のみが培地に残る。
ヒト皮膚繊維芽細胞をCell Applications社(サンディエゴ、カリフォルニア)から購入し、繊維芽細胞増殖培地(Cell Applications社、サンディエゴ、カリフォルニア)において、湿度95%、37℃、及び5%CO2で保持した。
ヒト皮膚繊維芽細胞にshRNA構築物を感染させた。shRNA構築物はDharmacon社から入手した。shRNA構築物は、HDAC7aを対象としており、配列番号1:GCTTTCAGGATAGTCGTGAの配列を有していた。
Oct−3/4及びNanogの発現をリアルタイムRT−PCRによって決定した。簡潔に、製造社のプロトコルに従って、デオキシリボヌクレアーゼI消化と共にトリゾール試剤(Life Technologies社、ゲイサーズバーグ、メリーランド)及びRNeasyミニキット(Qiagen社;ヴァレンシア、カリフォルニア)を用いて、培養液から全RNAを調製した。各サンプルから得た全RNA(1μg)を、オリゴ(dT)プライマー逆転写(Invitrogen社;カールズバッド、カリフォルニア)に供した。7300リアルタイムPCRシステム(Applied Biosystems社;フォスターシティ、カリフォルニア)によってPCRマスター混合物を用いてリアルタイムPCR反応を行う。各サンプルについて1μlの稀釈したcDNA(1:10)をPCR反応におけるテンプレートとして加える。グリセルアルデヒド3−ホスフェート−デヒドロゲナーゼ(GAPD)に対してOct−3/4及びNanogの発現レベルを標準化した。
HDAC7及びHDAC11 shRNAレンチウイルス感染によるNanog遺伝子のmRNAレベルに対する影響を、図4A(HDFa)、図4B(HDFn)及び図4C(HDFf)に示す。3種類の細胞すべてについて、HDAC7及びHDAC11ノックダウンの両方は、ピューロマイシンの存在下及び非存在下の両方において、Nanog遺伝子のmRNAレベルが増加した(成人及び新生児のヒト皮膚繊維芽細胞について示す)。細胞種HDFa及びHDFnについては、少なくとも6倍の時間にわたってNanogの発現が増加した。ピューロマイシン選択を行っても行わなくてもNanog mRNAレベルの増加がみられた。図4Aに報告するように、HDAC11に対する干渉と比較して、HDAC7に対する干渉は、NanogのmRNA発現の迅速な増加をもたらした。しかしながら、さらに時間が経過すると、Nanog遺伝子のmRNAレベルの増加は、HDAC7又はHDAC11のいずれが干渉されているかにかかわらず、同程度であった。Nanog遺伝子のmRNAレベルの増加は、HDFfにおいてもみられたが、HDFa及びHDFnについてみられたほど強いものではなかった。
HDAC7及びHDAC11 shRNAレンチウイルス感染によるOct−4、Nanog及びSox2のmRNA発現レベルに対する影響を試験した。同じ試験において、HDAC7及びHDAC11を干渉し、様々な遺伝子の発現に対する効果を決定した。3種類のヒト皮膚繊維芽細胞:成人ヒト皮膚繊維芽細胞(HDFa)、新生児ヒト皮膚繊維芽細胞(HDFn)及び胎児ヒト皮膚繊維芽細胞(HDFf)を用いた。
ヒト皮膚繊維芽細胞(HDFa、HDFn及びHDFf)にshRNAレンチウイルスを感染させてHDAC7及びHDAC11を阻害した。RNAを、HDF(ピューロマイシン選択を含む)から分離し、RT−PCRを適用して例えばOct−4、Nanog、Sox2、様々なHDAC、及び、様々なSIRT遺伝子といったターゲット遺伝子の発現を分析した。shRNA構築物は、shRNAのトランスフェクションが成功した細胞を選択する方法としてピューロマイシン(抗生物質)耐性を含んでいた。トランスフェクション後に、ピューロマイシンを培地に加えると、抵抗性を示さない(従ってトランスフェクトされていない)細胞が死滅し、それによって、トランスフェクトされた細胞のみが培地に残る。
ヒト皮膚繊維芽細胞をCell Applications社(サンディエゴ、カリフォルニア)から購入し、繊維芽細胞増殖培地(Cell Applications社、サンディエゴ、カリフォルニア)において、湿度95%、37℃及び5%CO2で保持した。
ヒト皮膚繊維芽細胞にshRNA構築物を感染させた。shRNA構築物をDharmacon社から入手した。このshRNA構築物は、HDAC7aを対象としており、配列番号1:GCTTTCAGGATAGTCGTGAの配列を有していた。
Oct−3/4及びNanogの発現をリアルタイムRT−PCRによって決定した。簡潔に、製造社のプロトコルに従って、デオキシリボヌクレアーゼI消化と共にトリゾール試剤(Life Technologies社、ゲイサーズバーグ、メリーランド)及びRNeasyミニキット(Qiagen社;ヴァレンシア、カリフォルニア)を用いて、培養液から全RNAを調製した。各サンプルから得た全RNA(1μg)を、オリゴ(dT)プライマー逆転写(Invitrogen社;カールズバッド、カリフォルニア)に供した。7300リアルタイムPCRシステム(Applied Biosystems社;フォスターシティ、カリフォルニア)によってPCRマスター混合物を用いてリアルタイムPCR反応を行う。各サンプルについて1μlの稀釈したcDNA(1:10)をPCR反応におけるテンプレートとして加える。Oct−3/4、Nanog及びSox−2の発現レベルを、グリセルアルデヒド3−ホスフェート−デヒドロゲナーゼ(GAPD)に対して標準化した。
図8に報告するように、Nanog発現は、ピューロマイシンの存在下及び非存在下において、細胞種HDFf及びHDFnの両方について、HDAC7及びHDAC11のダブルノックダウンによって増加した。Nanog発現は、細胞種HDFfにおいて急速に増加し、第5日まで一致した反応がみられた。細胞種HDFaにおいては穏やか効果がみられた。
HDAC7 shRNAレンチウイルス感染によるHDAC11の発現に対する影響を試験した。3種類のヒト皮膚繊維芽細胞:成人ヒト皮膚繊維芽細胞(HDFa)、新生児ヒト皮膚繊維芽細胞(HDFn)及び胎児ヒト皮膚繊維芽細胞(HDFf)を用いた。
細胞培養液
ヒト皮膚繊維芽細胞をCell Applications社(サンディエゴ、カリフォルニア)から購入し、繊維芽細胞増殖培地(Cell Applications社、サンディエゴ、カリフォルニア)において、湿度95%、37℃、及び、5%CO2で保持した。
ヒト皮膚繊維芽細胞にshRNA構築物を感染させた。shRNA構築物をDharmacon社から入手した。このshRNA構築物は、HDAC7aを対象としており、配列番号1:GCTTTCAGGATAGTCGTGAの配列を有していた。
HDAC7a及びHDAC11の発現をリアルタイムRT−PCRによって決定した。簡潔に、製造社のプロトコルに従って、デオキシリボヌクレアーゼI消化と共にトリゾール試剤(Life Technologies社、ゲイサーズバーグ、メリーランド)及びRNeasyミニキット(Qiagen社;ヴァレンシア、カリフォルニア)を用いて、培養液から全RNAを調製した。各サンプルから得た全RNA(1μg)を、オリゴ(dT)プライマー逆転写(Invitrogen社;カールズバッド、カリフォルニア)に供した。7300リアルタイムPCRシステム(Applied Biosystems社;フォスターシティ、カリフォルニア)によってPCRマスター混合物を用いてリアルタイムPCR反応を行う。各サンプルについて1μlの稀釈したcDNA(1:10)をPCR反応におけるテンプレートとして加える。HDAC7a及びHDAC11の発現レベルを、グリセルアルデヒド3−ホスフェート−デヒドロゲナーゼ(GAPD)に対して標準化した。
HDAC7a shRNAを感染させた胎児ヒト膚線維芽細胞においては、HDAC7aの発現は減少したが、HDAC11の発現が増加した(図14A)。新生児ヒト膚線維芽細胞(図14B)及び胎児ヒト膚線維芽細胞(図14C)において同様の結果が得られた。この発現の増加は、ピューロマイシンの存在下及び非存在下のいずれにおいてもみられた。HDAC11発現は、試験を行った3つの細胞種のすべてにおいて代償的態様でアップレギュレートされた。多能性遺伝子の発現を低下させることに関与する調節タンパクをコードする遺伝子の発現を阻害することは、調節タンパクをコードするその他の遺伝子の発現を増加させることがある。調節タンパクの1つのファミリー又は調節タンパクの複数のファミリーを対象とする複数の薬剤は、細胞をリプログラミングする効率的な手段であることもある。その薬剤には、小分子阻害剤及びshRNA構築物が含まれるが、これらに限定されるものではない。
HDAC7、HDAC11又はDNMT1を対象とするレンチウイルスshRNAに感染した細胞を、多能性遺伝子の発現に関して染色及び視覚化を行った。この実施例においてはOct−4及びSox−2のタンパク発現を分析したが、本発明の方法を用いて細胞のリプログラミング又は細胞に分化能力を取り戻させることに関与するあらゆる遺伝子の発現を増加させることができることは、当業者に理解されるであろう。
細胞培養液
胎児ヒト皮膚繊維芽細胞をCell Applications社(サンディエゴ、カリフォルニア)から購入し、繊維芽細胞増殖培地(Cell Applications社、サンディエゴ、カリフォルニア)において、湿度95%、37℃、及び、5%CO2で保持した。
胎児ヒト皮膚繊維芽細胞に以下の組成物:(1)DNMT1を対象とするshRNAレンチウイルス;(2)HDAC7を対象とするshRNAレンチウイルス;(3)DNMT1及びHDAC7を対象とするshRNAレンチウイルス;及び(4)HDAC7a及びHDAC11を対象とするshRNAレンチウイルスの1つを感染させた。shRNA構築物をDharmacon社から入手した。HDAC7aを対象とするshRNA構築物は、配列番号1:GCTTTCAGGATAGTCGTGAの配列を有していた。
免疫組織化学的検査のために、ターゲットshRNAに感染した細胞及びコントロール細胞をチャンバスライド(LabTek社、ネーパービル、イリノイ)において増殖させた。次いで、細胞を、4%パラホルムアルデヒドで固定し、製造社のプロトコルに従って、多分化能マーカOct−3/4(Abcam社、ケンブリッジ、マサチューセッツ)を対象とする特異的抗体と共にインキュベートした。Oct−3/4の染色を赤色で視覚化した。核をDAPI染色(Vectorshield社)で視覚化すると青色に見えた。
Oct−4タンパク発現は、胎児ヒト皮膚繊維芽細胞(HDFf)においてshRNA干渉によって増加した。図15Aは、感染させていないHDFf(ネガティブコントロール)の写真である。図15Gは、ヒトES細胞(ポジティブコントロール)の写真である。ネガティブコントロール細胞において、Oct−4タンパクの発現はほとんど検出されなかった。図15Bは、DNMT1を対象とするshRNAに感染したHDFf細胞の写真である。細胞がDNMT1shRNAに暴露されると、Oct−4タンパク発現が明らかに増加する。HDAC7shRNAを感染させたHDFf細胞においては、最小限のOct−4タンパクが検出された(図15C)。これは、この特定のサンプルの処理によるものであるかもしれない。
Claims (20)
- 細胞をリプログラミングする方法において、
ヒストンデアセチラーゼの活性、発現、又は、活性及び発現を抑制する薬剤に細胞の集団を暴露させるステップと、
多能性遺伝子の発現を誘導するステップと、
多能性細胞を示す細胞表面マーカーを発現する細胞を選択するステップと、
前記選択した細胞を増殖させて細胞の集団を作るステップであって、前記細胞が分化能を取り戻すステップと、を具えることを特徴とする方法。 - 請求項1に記載の方法において、前記細胞を選択するステップが、
前記薬剤に細胞を暴露させる前と後とで細胞の遺伝子型を比較するステップと、
多能性細胞と一致する表現型を有する細胞を識別するステップとをさらに具えることを特徴とする方法。 - 請求項1に記載の方法において、前記細胞を選択するステップが、多能性遺伝子によってコードされるタンパクを対象とする抗体又は細胞表面マーカーを用いるステップをさらに具えることを特徴とする方法。
- 請求項3に記載の方法において、前記細胞表面マーカーが、SSEA3、SSEA4、Tra−1−60及びTra−1−81からなる群より選択されることを特徴とする方法。
- 請求項1に記載の方法において、前記細胞を増殖させるステップの前に、前記薬剤への暴露前に存在する前記細胞の多能性遺伝子のクロマチン構造を、前記薬剤への暴露後に得られるクロマチン構造と比較するステップをさらに具えることを特徴とする方法。
- 請求項5に記載の方法において、クロマチン構造を比較するステップが、ヒストンのアセチル化状態を比較するステップを具えることを特徴とする方法。
- 請求項5に記載の方法において、前記多能性遺伝子が、Oct−4、Sox−2及びNanogからなる群より選択されることを特徴とする方法。
- 請求項1に記載の方法において、前記薬剤が、小分子阻害剤、核酸配列及びshRNA構築物からなる群より選択されることを特徴とする方法。
- 請求項8に記載の方法において、前記ヒストンデアセチラーゼが、HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7A、HDAC9、HDAC10、HDAC11、SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6及びSIRT7からなる群より選択されることを特徴とする方法。
- 細胞をリプログラミングする方法において、
HDACの活性、発現、又は、発現及び活性を抑制する第1薬剤に細胞を暴露させるステップと、
第2調節タンパクの活性、発現、又は、発現及び活性を抑制する第2薬剤に前記細胞を暴露させるステップであって、前記第2調節タンパクがHDACとは別個の機能を有するステップと、
多能性遺伝子の発現を誘導するステップと、
細胞を選択するステップであって、前記細胞が分化能を取り戻すステップと、を具えることを特徴とする方法。 - 請求項10に記載の方法において、前記細胞を、前記第1薬剤及び前記第2薬剤に同時に暴露させることを特徴とする方法。
- 請求項10に記載の方法において、前記細胞を選択するステップが、多能性遺伝子によってコードされるタンパクを対象とする抗体又は細胞表面マーカーを用いて細胞を分離するステップを具えることを特徴とする方法。
- 請求項12に記載の方法において、前記細胞表面マーカーが、SSEA3、SSEA4、Tra−1−60及びTra−1−81からなる群より選択されることを特徴とする方法。
- 請求項10に記載の方法において、前記細胞を選択するステップが、前記第1薬剤及び前記第2薬剤に細胞を暴露させる前と後とで細胞の表現型を比較するステップを具えることを特徴とする方法。
- 請求項10に記載の方法において、前記第1薬剤及び前記第2薬剤が、小分子阻害剤、核酸配列及びshRNA構築物からなる群より選択されることを特徴とする方法。
- 請求項10に記載の方法において、前記第2調節タンパクが、ヒストンデアセチラーゼ、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ、リジンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンデメチラーゼ、リジンデメチラーゼ、サーチュイン及びサーチュイン活性剤からなる群より選択されることを特徴とする方法。
- ヒストンデアセチラーゼの活性、発現、又は、活性及び発現を抑制する薬剤に細胞の集団を暴露させるステップと、
多能性遺伝子の発現を誘導するステップと、
多能性細胞を示す細胞表面マーカーを発現する細胞を選択するステップと、
前記選択した細胞を増殖させて細胞の集団を作るステップであって、前記細胞が分化能を取り戻すステップと、を具える方法によって生産されることを特徴とするリプログラミング細胞の高密度集団。 - 請求項17に記載のリプログラミング細胞の高密度集団において、前記リプログラミング細胞が、SSEA3、SSEA4、Tra−1−60及びTra−1−81からなる群より選択される細胞表面マーカーを発現することを特徴とする細胞の高密度集団。
- 請求項17に記載のリプログラミング細胞の高密度集団において、前記多能性遺伝子が、Oct−4、Nanog及びSox−2からなる群より選択されることを特徴とする細胞の高密度集団。
- 請求項17に記載のリプログラミング細胞の高密度集団において、前記リプログラミング細胞が、前記集団の少なくとも60%を占めることを特徴とする細胞の高密度集団。
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