JP2011509243A5 - - Google Patents
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Description
本発明が提供する化合物は、生物学的および病理学的現象におけるHCVプロテアーゼの研究;HCVプロテアーゼによって媒介される細胞内シグナル変換経路の研究および新規なHCVプロテアーゼ阻害剤の比較評価にも有用である。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
式Iの化合物:
(式中、
R 1 およびR 1’ は独立に、水素もしくは任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか、または、R 1 とR 1’ は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R 2a は−OHまたは−NHSO 2 R 2 であり;
R 2 は、−N(R) 2 、あるいは、C 3〜7 シクロアルキル、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素、任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか:または、
同一窒素原子上の2つのRは窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R 3 は−L−Yであり:
Lは、共有結合または二価C 1〜8 飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝状の炭化水素鎖であり、Lの1、2もしくは3個のメチレン単位は、シクロプロピレン、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO 2 −、−C(=S)−、−C(=NR)−、−N=N−または−C(=N 2 )−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Yは、水素であり、オキソ、ハロゲンもしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族、または、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、前記環は−Q−Z、オキソ、NO 2 、ハロゲン、CNまたはC 1〜6 脂肪族から独立に選択される1〜4個の基で置換されており:
Qは、共有結合、または二価C 1〜6 飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−NR−、−S−、−O−、−C(O)−、−SO−または−SO 2 −で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲンもしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか;あるいは、
R 3 とR 1 はその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は−L−Yを含むか;または、
R 3 とR 1 およびR 1’ によって形成される環とはその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は弾頭基を含み;
R 4 は、H、−NHC(O)R 5 、−NHC(O)OR 6 、
または天然もしくは非天然アミノ酸側鎖基であり;
各R 5 は独立に、−N(R) 2 、あるいは、C 1〜6 脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R 6 は、C 1〜6 脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R 7 は、C 1〜6 脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R z は、
であるか、またはR 4 とR z はその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和16〜22員環を形成しており;
出現ごとにR y のそれぞれは、ハロゲン、−OR ○ 、−CN、−NO 2 、−N(R ○ ) 2 または任意選択で置換されたC 1〜4 脂肪族から独立に選択され;
mは0および4を含む0〜4の整数であり;
sは0および4を含む0〜4の整数であり;
tは0および4を含む0〜4の整数であり;
但し、sとtの合計はゼロではない)
または薬学的に許容されるその塩。
(項目2)
R 3 が−L−Yであり:
Lは、共有結合または二価C 1〜8 飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Lの1、2もしくは3個のメチレン単位は、シクロプロピレン、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO 2 −、−C(=S)−、−C(=NR)−、−N=N−または−C(=N 2 )−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Yは、水素であり、オキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、前記環は1〜4個のR e 基で置換されており;
各R e は、−Q−Z、オキソ、NO 2 、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族から独立に選択され:
Qは、共有結合、または二価C 1〜6 飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、または−SO 2 −、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO 2 −または−SO 2 N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
Lが、二価C 2〜8 直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1個の二重結合を有し、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO 2 −、−OC(O)−、−C(O)O−、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Yが、水素であり、オキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、前記環は1〜4個のR e 基で置換されており;
各R e は、−Q−Z、オキソ、NO 2 、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族から独立に選択され:
Qは、共有結合、または二価C 1〜6 飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、または−SO 2 −、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO 2 −または−SO 2 N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目1に記載の化合物。
(項目4)
Lが、二価C 2〜8 直鎖状または分枝状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1個の二重結合を有し、Lの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO 2 −、−OC(O)−または−C(O)O−で置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Yが、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目3に記載の化合物。
(項目5)
Lが、二価C 2〜8 直鎖状または分枝状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1個の二重結合を有し、Lの少なくとも1個のメチレン単位は−C(O)−で置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられている、項目4に記載の化合物。
(項目6)
Lが、二価C 2〜8 直鎖状または分枝状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1個の二重結合を有し、Lの少なくとも1個のメチレン単位は−OC(O)−で置き換えられている、項目4に記載の化合物。
(項目7)
Lが、−NRC(O)CH=CH−、−NRC(O)CH=CHCH 2 N(CH 3 )−、−NRC(O)CH=CHCH 2 O−、−CH 2 NRC(O)CH=CH−、−NRSO 2 CH=CH−、−NRSO 2 CH=CHCH 2 −、−NRC(O)(C=N 2 )−、−NRC(O)(C=N 2 )C(O)−、−NRC(O)CH=CHCH 2 N(CH 3 )−、−NRSO 2 CH=CH−、−NRSO 2 CH=CHCH 2 −、−NRC(O)CH=CHCH 2 O−、−NRC(O)C(=CH 2 )CH 2 −、−CH 2 NRC(O)−、−CH 2 NRC(O)CH=CH−、−CH 2 CH 2 NRC(O)−または−CH 2 NRC(O)シクロプロピレンであり;Rは、Hまたは任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であり;Yは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目3に記載の化合物。
(項目8)
Lが、−NHC(O)CH=CH−、−NHC(O)CH=CHCH 2 N(CH 3 )−、−NHC(O)CH=CHCH 2 O−、−CH 2 NHC(O)CH=CH−、−NHSO 2 CH=CH−、−NHSO 2 CH=CHCH 2 −、−NHC(O)(C=N 2 )−、−NHC(O)(C=N 2 )C(O)−、−NHC(O)CH=CHCH 2 N(CH 3 )−、−NHSO 2 CH=CH−、−NHSO 2 CH=CHCH 2 −、−NHC(O)CH=CHCH 2 O−、−NHC(O)C(=CH 2 )CH 2 −、−CH 2 NHC(O)−、−CH 2 NHC(O)CH=CH−、−CH 2 CH 2 NHC(O)−または−CH 2 NHC(O)シクロプロピレン−である、項目7に記載の化合物。
(項目9)
Lが、二価C 2〜8 直鎖状または分枝状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1個のアルキリデニル二重結合を有し、Lの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO 2 −、−OC(O)−または−C(O)O−で置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられている、項目3に記載の化合物。
(項目10)
Lが、二価C 2〜8 直鎖状または分枝状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1個の三重結合を有し、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO 2 −、−OC(O)−または−C(O)O−で任意選択でかつ独立に置き換えられており、
Yが、水素であり、オキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、前記環は1〜4個のR e 基で置換されており;
各R e は、−Q−Z、オキソ、NO 2 、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族から独立に選択され:
Qは、共有結合、または二価C 1〜6 飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、−SO 2 −、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO 2 −または−SO 2 N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目1に記載の化合物。
(項目11)
Yが、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目10に記載の化合物。
(項目12)
Lが、−C≡C−、−C≡CCH 2 N(イソプロピル)−、−NHC(O)C≡CCH 2 CH 2 −、−CH 2 −C≡C−CH 2 −、−C≡CCH 2 O−、−CH 2 C(O)C≡C−、−C(O)C≡C−または−CH 2 OC(=O)C≡C−である、項目11に記載の化合物。
(項目13)
Lが、二価C 2〜8 直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lの1個のメチレン単位はシクロプロピレンで置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO 2 −、−OC(O)−または−C(O)O−で独立に置き換えられており;
Yが、水素であり、オキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、前記環は1〜4個のR e 基で置換されており;
各R e は、−Q−Z、オキソ、NO 2 、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族から独立に選択され:
Qは、共有結合、または二価C 1〜6 飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、−SO 2 −、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO 2 −または−SO 2 N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目1に記載の化合物。
(項目14)
Yが、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目13に記載の化合物。
(項目15)
Lが、共有結合、−C(O)−、−N(R)C(O)−または二価C 1〜8 飽和もしくは不飽和の直鎖状または分枝状の炭化水素鎖であり;
Yが、以下の(i)〜(xvii)、すなわち:
(i)オキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで置換されたC 1〜6 アルキル;
(ii)オキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 2〜6 アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 2〜6 アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(前記環は1〜2個のR e 基で置換されている);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(前記環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(vi)
;または
(vii)飽和3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和な3〜6員単環(前記環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(ix)部分的に不飽和な3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(x)
(式中、各R e は上記に定義され、本明細書で説明する通りである);または
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和な4〜6員複素環(前記環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(xii)
(式中、各RおよびR e は上記に定義され、本明細書で説明する通りである);または
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(前記環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(xiv)
(式中、各R e は上記に定義され、本明細書で説明する通りである);または
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(前記環は1〜3個のR e 基で置換されている);または
(xvi)
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環(前記環は1〜4個のR e 基で置換されている);
から選択され:
各Rは独立に、水素、任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか:または、
各R e は、−Q−Z、オキソ、NO 2 、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族から独立に選択され:
Qは、共有結合、または二価C 1〜6 飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、−SO 2 −、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO 2 −または−SO 2 N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目1に記載の化合物。
(項目16)
Lが、共有結合、−CH 2 −、−NH−、−C(O)−、−CH 2 NH−、−NHCH 2 −、−NHC(O)−、−NHC(O)CH 2 OC(O)−、−CH 2 NHC(O)−、−NHSO 2 −、−NHSO 2 CH 2 −、−NHC(O)CH 2 OC(O)−または−SO 2 NH−である、項目15に記載の化合物。
(項目17)
Lが共有結合である、項目16に記載の化合物。
(項目18)
Yが、
(式中、各R e はハロゲンから独立に選択される)
から選択される、項目15に記載の化合物。
(項目19)
R 3 が、
(式中、各R e は独立に、適切な脱離基、NO 2 、CNまたはオキソである)
から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目20)
式II−aまたはII−bの化合物:
または薬学的に許容されるその塩である、項目1に記載の化合物。
(項目21)
からなる群から選択される化合物。
(項目22)
項目1に記載の化合物および薬学的に許容される補助剤、担体または媒体を含む組成物。
(項目23)
追加の治療薬と組み合わせた、項目22に記載の組成物。
(項目24)
前記追加の治療薬が抗ウイルス剤である、項目23に記載の組成物。
(項目25)
生物学的試料または患者のHCVプロテアーゼまたはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記生物学的試料を項目1に記載の化合物またはその組成物と接触させるステップを含む方法。
(項目26)
HCVプロテアーゼサブタイプ1bのCys159に相当する位置に保存されたシステイン残基を共有結合的に改変することによって、前記HCVプロテアーゼまたはその変異体の活性を不可逆的に阻害する、項目25に記載の方法。
(項目27)
Cys159を共有結合的に改変することによって、前記HCVプロテアーゼまたはその変異体の活性を不可逆的に阻害する、項目25に記載の方法。
(項目28)
Cys16を共有結合的に改変することによって、前記HCVプロテアーゼまたはその変異体の活性を不可逆的に阻害する、項目25に記載の方法。
(項目29)
患者のHCVプロテアーゼ媒介障害を治療する方法であって、前記患者に項目1に記載の化合物またはその組成物を投与するステップを含む方法。
(項目30)
前記投与するステップを日に1回実施する、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記障害がC型肝炎である、項目29に記載の方法。
(項目32)
患者のHCVプロテアーゼ媒介障害を治療する方法であって、HCVプロテアーゼサブタイプ1bのCys159に相当する位置に保存されたシステイン残基を共有結合的に改変することによって、HCVプロテアーゼを不可逆的に阻害するステップを含む方法。
(項目33)
前記HCVプロテアーゼ遺伝子型またはサブタイプが、1a、1b、1c、2a、2b、2c、2i、2k、3a、3b、3k、4a、4d、4f、5a、6a、6b、6c、6d、6e、6f、6g、6h、6i、6j、6k、6l、6m、6n、6o、6p、6q、6tおよび7aからなる群から選択される、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記HCVプロテアーゼ遺伝子型またはサブタイプが、1a、1b、2aまたは3aである、項目33に記載の方法。
(項目35)
HCVプロテアーゼのCys159を共有結合的に改変することによって、HCVプロテアーゼを不可逆的に阻害するステップを含む、項目29に記載の方法。
(項目36)
HCVプロテアーゼのCys16を共有結合的に改変することによって、HCVプロテアーゼを不可逆的に阻害するステップを含む、項目29に記載の方法。
(項目37)
式Cys159−リンカー−阻害剤部分の結合体であって、前記Cys159がHCVプロテアーゼのCys159である結合体。
(項目38)
式Cys16−リンカー−阻害剤部分の結合体であって、前記Cys16がHCVプロテアーゼのCys16である結合体。
(項目39)
前記阻害剤部分が式A:
(式中、R 1 およびR 1’ は独立に、水素もしくは任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか、または、R 1 とR 1’ は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R 2a は−OHまたは−NHSO 2 R 2 であり;
R 2 は、−N(R) 2 、あるいは、C 3〜7 シクロアルキル、架橋二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素、任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか:または、
同一窒素原子上の2つのRは該窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R 4 は、H、−NHC(O)R 5 、−NHC(O)OR 6 、
、または天然もしくは非天然アミノ酸側鎖基であり;
各R 5 は独立に、−N(R) 2 、あるいは、C 1〜6 脂肪族、架橋二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R 6 は、C 1〜6 脂肪族、架橋二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R 7 は、C 1〜6 脂肪族、架橋二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R z は、
であるか、またはR 4 とR z はその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和16〜22員環を形成しており;
出現ごとにR y のそれぞれは、ハロゲン、−OR ○ 、−CN、−NO 2 、−N(R ○ ) 2 または任意選択で置換されたC 1〜4 脂肪族から独立に選択され;
mは0および4を含む0〜4の整数であり;
sは0および4を含む0〜4の整数であり;
tは0および4を含む0〜4の整数であり;
但し、sとtの合計はゼロではない)
または薬学的に許容されるその塩からなる、項目37に記載の結合体。
(項目40)
前記阻害剤部分が式A:
(式中、R 1 およびR 1’ は独立に、水素もしくは任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか、または、R 1 とR 1’ は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R 2a は−OHまたは−NHSO 2 R 2 であり;
R 2 は、−N(R) 2 、あるいは、C 3〜7 シクロアルキル、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素、任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか:または、
同一窒素原子上の2つのRは該窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R 4 は、H、−NHC(O)R 5 、−NHC(O)OR 6 、
、または天然もしくは非天然アミノ酸側鎖基であり;
各R 5 は独立に、−N(R) 2 、あるいは、C 1〜6 脂肪族、架橋二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R 6 は、C 1〜6 脂肪族、架橋二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R 7 は、C 1〜6 脂肪族、架橋二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R z は、
であるか、またはR 4 とR z はその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和16〜22員環を形成しており;
出現ごとにR y のそれぞれは、ハロゲン、−OR ○ 、−CN、−NO 2 、−N(R ○ ) 2 または任意選択で置換されたC 1〜4 脂肪族から独立に選択され;
mは0および4を含む0〜4の整数であり;
sは0および4を含む0〜4の整数であり;
tは0および4を含む0〜4の整数であり;
但し、sとtの合計はゼロではない)
または薬学的に許容されるその塩からなる、項目38に記載の結合体。
(項目41)
R z が
である、項目1に記載の化合物。
(項目42)
R 4 とR z がその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和16〜22員環を形成している、項目1に記載の化合物。
(項目43)
式I−eまたはI−fの化合物:
(式中、
pは1および6を含む1〜6の整数であり;
出現ごとにR m のそれぞれは独立に、ハロゲン、−OR ○ ;−CN;−N(R ○ ) 2 ;またはC 1〜6 脂肪族およびC 3〜7 シクロアルキルからなる群から選択される任意選択で置換された基であり;
R ○ は、C 1〜6 脂肪族から選択される任意選択で置換された基である)
または薬学的に許容されるその塩である、項目42に記載の化合物。
(項目44)
R 1 とR 1’ が一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成している、項目1に記載の化合物。
(項目45)
R 1 とR 1’ が一緒になって、
(式中、R ○ は、C 1〜6 脂肪族から選択される任意選択で置換された基である)
を形成している、項目44に記載の化合物。
(項目46)
R ○ がビニルである、項目45に記載の化合物。
(項目47)
R ○ がエチルである、項目45に記載の化合物。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
式Iの化合物:
(式中、
R 1 およびR 1’ は独立に、水素もしくは任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか、または、R 1 とR 1’ は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R 2a は−OHまたは−NHSO 2 R 2 であり;
R 2 は、−N(R) 2 、あるいは、C 3〜7 シクロアルキル、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素、任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか:または、
同一窒素原子上の2つのRは窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R 3 は−L−Yであり:
Lは、共有結合または二価C 1〜8 飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝状の炭化水素鎖であり、Lの1、2もしくは3個のメチレン単位は、シクロプロピレン、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO 2 −、−C(=S)−、−C(=NR)−、−N=N−または−C(=N 2 )−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Yは、水素であり、オキソ、ハロゲンもしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族、または、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、前記環は−Q−Z、オキソ、NO 2 、ハロゲン、CNまたはC 1〜6 脂肪族から独立に選択される1〜4個の基で置換されており:
Qは、共有結合、または二価C 1〜6 飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−NR−、−S−、−O−、−C(O)−、−SO−または−SO 2 −で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲンもしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか;あるいは、
R 3 とR 1 はその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は−L−Yを含むか;または、
R 3 とR 1 およびR 1’ によって形成される環とはその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は弾頭基を含み;
R 4 は、H、−NHC(O)R 5 、−NHC(O)OR 6 、
または天然もしくは非天然アミノ酸側鎖基であり;
各R 5 は独立に、−N(R) 2 、あるいは、C 1〜6 脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R 6 は、C 1〜6 脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R 7 は、C 1〜6 脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R z は、
であるか、またはR 4 とR z はその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和16〜22員環を形成しており;
出現ごとにR y のそれぞれは、ハロゲン、−OR ○ 、−CN、−NO 2 、−N(R ○ ) 2 または任意選択で置換されたC 1〜4 脂肪族から独立に選択され;
mは0および4を含む0〜4の整数であり;
sは0および4を含む0〜4の整数であり;
tは0および4を含む0〜4の整数であり;
但し、sとtの合計はゼロではない)
または薬学的に許容されるその塩。
(項目2)
R 3 が−L−Yであり:
Lは、共有結合または二価C 1〜8 飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Lの1、2もしくは3個のメチレン単位は、シクロプロピレン、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO 2 −、−C(=S)−、−C(=NR)−、−N=N−または−C(=N 2 )−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Yは、水素であり、オキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、前記環は1〜4個のR e 基で置換されており;
各R e は、−Q−Z、オキソ、NO 2 、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族から独立に選択され:
Qは、共有結合、または二価C 1〜6 飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、または−SO 2 −、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO 2 −または−SO 2 N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
Lが、二価C 2〜8 直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1個の二重結合を有し、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO 2 −、−OC(O)−、−C(O)O−、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Yが、水素であり、オキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、前記環は1〜4個のR e 基で置換されており;
各R e は、−Q−Z、オキソ、NO 2 、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族から独立に選択され:
Qは、共有結合、または二価C 1〜6 飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、または−SO 2 −、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO 2 −または−SO 2 N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目1に記載の化合物。
(項目4)
Lが、二価C 2〜8 直鎖状または分枝状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1個の二重結合を有し、Lの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO 2 −、−OC(O)−または−C(O)O−で置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Yが、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目3に記載の化合物。
(項目5)
Lが、二価C 2〜8 直鎖状または分枝状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1個の二重結合を有し、Lの少なくとも1個のメチレン単位は−C(O)−で置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられている、項目4に記載の化合物。
(項目6)
Lが、二価C 2〜8 直鎖状または分枝状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1個の二重結合を有し、Lの少なくとも1個のメチレン単位は−OC(O)−で置き換えられている、項目4に記載の化合物。
(項目7)
Lが、−NRC(O)CH=CH−、−NRC(O)CH=CHCH 2 N(CH 3 )−、−NRC(O)CH=CHCH 2 O−、−CH 2 NRC(O)CH=CH−、−NRSO 2 CH=CH−、−NRSO 2 CH=CHCH 2 −、−NRC(O)(C=N 2 )−、−NRC(O)(C=N 2 )C(O)−、−NRC(O)CH=CHCH 2 N(CH 3 )−、−NRSO 2 CH=CH−、−NRSO 2 CH=CHCH 2 −、−NRC(O)CH=CHCH 2 O−、−NRC(O)C(=CH 2 )CH 2 −、−CH 2 NRC(O)−、−CH 2 NRC(O)CH=CH−、−CH 2 CH 2 NRC(O)−または−CH 2 NRC(O)シクロプロピレンであり;Rは、Hまたは任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であり;Yは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目3に記載の化合物。
(項目8)
Lが、−NHC(O)CH=CH−、−NHC(O)CH=CHCH 2 N(CH 3 )−、−NHC(O)CH=CHCH 2 O−、−CH 2 NHC(O)CH=CH−、−NHSO 2 CH=CH−、−NHSO 2 CH=CHCH 2 −、−NHC(O)(C=N 2 )−、−NHC(O)(C=N 2 )C(O)−、−NHC(O)CH=CHCH 2 N(CH 3 )−、−NHSO 2 CH=CH−、−NHSO 2 CH=CHCH 2 −、−NHC(O)CH=CHCH 2 O−、−NHC(O)C(=CH 2 )CH 2 −、−CH 2 NHC(O)−、−CH 2 NHC(O)CH=CH−、−CH 2 CH 2 NHC(O)−または−CH 2 NHC(O)シクロプロピレン−である、項目7に記載の化合物。
(項目9)
Lが、二価C 2〜8 直鎖状または分枝状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1個のアルキリデニル二重結合を有し、Lの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO 2 −、−OC(O)−または−C(O)O−で置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられている、項目3に記載の化合物。
(項目10)
Lが、二価C 2〜8 直鎖状または分枝状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1個の三重結合を有し、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO 2 −、−OC(O)−または−C(O)O−で任意選択でかつ独立に置き換えられており、
Yが、水素であり、オキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、前記環は1〜4個のR e 基で置換されており;
各R e は、−Q−Z、オキソ、NO 2 、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族から独立に選択され:
Qは、共有結合、または二価C 1〜6 飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、−SO 2 −、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO 2 −または−SO 2 N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目1に記載の化合物。
(項目11)
Yが、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目10に記載の化合物。
(項目12)
Lが、−C≡C−、−C≡CCH 2 N(イソプロピル)−、−NHC(O)C≡CCH 2 CH 2 −、−CH 2 −C≡C−CH 2 −、−C≡CCH 2 O−、−CH 2 C(O)C≡C−、−C(O)C≡C−または−CH 2 OC(=O)C≡C−である、項目11に記載の化合物。
(項目13)
Lが、二価C 2〜8 直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lの1個のメチレン単位はシクロプロピレンで置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO 2 −、−OC(O)−または−C(O)O−で独立に置き換えられており;
Yが、水素であり、オキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、前記環は1〜4個のR e 基で置換されており;
各R e は、−Q−Z、オキソ、NO 2 、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族から独立に選択され:
Qは、共有結合、または二価C 1〜6 飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、−SO 2 −、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO 2 −または−SO 2 N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目1に記載の化合物。
(項目14)
Yが、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目13に記載の化合物。
(項目15)
Lが、共有結合、−C(O)−、−N(R)C(O)−または二価C 1〜8 飽和もしくは不飽和の直鎖状または分枝状の炭化水素鎖であり;
Yが、以下の(i)〜(xvii)、すなわち:
(i)オキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで置換されたC 1〜6 アルキル;
(ii)オキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 2〜6 アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 2〜6 アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(前記環は1〜2個のR e 基で置換されている);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(前記環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(vi)
;または
(vii)飽和3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和な3〜6員単環(前記環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(ix)部分的に不飽和な3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(x)
(式中、各R e は上記に定義され、本明細書で説明する通りである);または
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和な4〜6員複素環(前記環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(xii)
(式中、各RおよびR e は上記に定義され、本明細書で説明する通りである);または
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(前記環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(xiv)
(式中、各R e は上記に定義され、本明細書で説明する通りである);または
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(前記環は1〜3個のR e 基で置換されている);または
(xvi)
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環(前記環は1〜4個のR e 基で置換されている);
から選択され:
各Rは独立に、水素、任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか:または、
各R e は、−Q−Z、オキソ、NO 2 、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族から独立に選択され:
Qは、共有結合、または二価C 1〜6 飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、−SO 2 −、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO 2 −または−SO 2 N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目1に記載の化合物。
(項目16)
Lが、共有結合、−CH 2 −、−NH−、−C(O)−、−CH 2 NH−、−NHCH 2 −、−NHC(O)−、−NHC(O)CH 2 OC(O)−、−CH 2 NHC(O)−、−NHSO 2 −、−NHSO 2 CH 2 −、−NHC(O)CH 2 OC(O)−または−SO 2 NH−である、項目15に記載の化合物。
(項目17)
Lが共有結合である、項目16に記載の化合物。
(項目18)
Yが、
(式中、各R e はハロゲンから独立に選択される)
から選択される、項目15に記載の化合物。
(項目19)
R 3 が、
(式中、各R e は独立に、適切な脱離基、NO 2 、CNまたはオキソである)
から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目20)
式II−aまたはII−bの化合物:
(項目21)
からなる群から選択される化合物。
(項目22)
項目1に記載の化合物および薬学的に許容される補助剤、担体または媒体を含む組成物。
(項目23)
追加の治療薬と組み合わせた、項目22に記載の組成物。
(項目24)
前記追加の治療薬が抗ウイルス剤である、項目23に記載の組成物。
(項目25)
生物学的試料または患者のHCVプロテアーゼまたはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記生物学的試料を項目1に記載の化合物またはその組成物と接触させるステップを含む方法。
(項目26)
HCVプロテアーゼサブタイプ1bのCys159に相当する位置に保存されたシステイン残基を共有結合的に改変することによって、前記HCVプロテアーゼまたはその変異体の活性を不可逆的に阻害する、項目25に記載の方法。
(項目27)
Cys159を共有結合的に改変することによって、前記HCVプロテアーゼまたはその変異体の活性を不可逆的に阻害する、項目25に記載の方法。
(項目28)
Cys16を共有結合的に改変することによって、前記HCVプロテアーゼまたはその変異体の活性を不可逆的に阻害する、項目25に記載の方法。
(項目29)
患者のHCVプロテアーゼ媒介障害を治療する方法であって、前記患者に項目1に記載の化合物またはその組成物を投与するステップを含む方法。
(項目30)
前記投与するステップを日に1回実施する、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記障害がC型肝炎である、項目29に記載の方法。
(項目32)
患者のHCVプロテアーゼ媒介障害を治療する方法であって、HCVプロテアーゼサブタイプ1bのCys159に相当する位置に保存されたシステイン残基を共有結合的に改変することによって、HCVプロテアーゼを不可逆的に阻害するステップを含む方法。
(項目33)
前記HCVプロテアーゼ遺伝子型またはサブタイプが、1a、1b、1c、2a、2b、2c、2i、2k、3a、3b、3k、4a、4d、4f、5a、6a、6b、6c、6d、6e、6f、6g、6h、6i、6j、6k、6l、6m、6n、6o、6p、6q、6tおよび7aからなる群から選択される、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記HCVプロテアーゼ遺伝子型またはサブタイプが、1a、1b、2aまたは3aである、項目33に記載の方法。
(項目35)
HCVプロテアーゼのCys159を共有結合的に改変することによって、HCVプロテアーゼを不可逆的に阻害するステップを含む、項目29に記載の方法。
(項目36)
HCVプロテアーゼのCys16を共有結合的に改変することによって、HCVプロテアーゼを不可逆的に阻害するステップを含む、項目29に記載の方法。
(項目37)
式Cys159−リンカー−阻害剤部分の結合体であって、前記Cys159がHCVプロテアーゼのCys159である結合体。
(項目38)
式Cys16−リンカー−阻害剤部分の結合体であって、前記Cys16がHCVプロテアーゼのCys16である結合体。
(項目39)
前記阻害剤部分が式A:
(式中、R 1 およびR 1’ は独立に、水素もしくは任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか、または、R 1 とR 1’ は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R 2a は−OHまたは−NHSO 2 R 2 であり;
R 2 は、−N(R) 2 、あるいは、C 3〜7 シクロアルキル、架橋二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素、任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか:または、
同一窒素原子上の2つのRは該窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R 4 は、H、−NHC(O)R 5 、−NHC(O)OR 6 、
、または天然もしくは非天然アミノ酸側鎖基であり;
各R 5 は独立に、−N(R) 2 、あるいは、C 1〜6 脂肪族、架橋二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R 6 は、C 1〜6 脂肪族、架橋二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R 7 は、C 1〜6 脂肪族、架橋二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R z は、
であるか、またはR 4 とR z はその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和16〜22員環を形成しており;
出現ごとにR y のそれぞれは、ハロゲン、−OR ○ 、−CN、−NO 2 、−N(R ○ ) 2 または任意選択で置換されたC 1〜4 脂肪族から独立に選択され;
mは0および4を含む0〜4の整数であり;
sは0および4を含む0〜4の整数であり;
tは0および4を含む0〜4の整数であり;
但し、sとtの合計はゼロではない)
または薬学的に許容されるその塩からなる、項目37に記載の結合体。
(項目40)
前記阻害剤部分が式A:
(式中、R 1 およびR 1’ は独立に、水素もしくは任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか、または、R 1 とR 1’ は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R 2a は−OHまたは−NHSO 2 R 2 であり;
R 2 は、−N(R) 2 、あるいは、C 3〜7 シクロアルキル、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素、任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか:または、
同一窒素原子上の2つのRは該窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R 4 は、H、−NHC(O)R 5 、−NHC(O)OR 6 、
、または天然もしくは非天然アミノ酸側鎖基であり;
各R 5 は独立に、−N(R) 2 、あるいは、C 1〜6 脂肪族、架橋二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R 6 は、C 1〜6 脂肪族、架橋二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R 7 は、C 1〜6 脂肪族、架橋二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R z は、
であるか、またはR 4 とR z はその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和16〜22員環を形成しており;
出現ごとにR y のそれぞれは、ハロゲン、−OR ○ 、−CN、−NO 2 、−N(R ○ ) 2 または任意選択で置換されたC 1〜4 脂肪族から独立に選択され;
mは0および4を含む0〜4の整数であり;
sは0および4を含む0〜4の整数であり;
tは0および4を含む0〜4の整数であり;
但し、sとtの合計はゼロではない)
または薬学的に許容されるその塩からなる、項目38に記載の結合体。
(項目41)
R z が
である、項目1に記載の化合物。
(項目42)
R 4 とR z がその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和16〜22員環を形成している、項目1に記載の化合物。
(項目43)
式I−eまたはI−fの化合物:
(式中、
pは1および6を含む1〜6の整数であり;
出現ごとにR m のそれぞれは独立に、ハロゲン、−OR ○ ;−CN;−N(R ○ ) 2 ;またはC 1〜6 脂肪族およびC 3〜7 シクロアルキルからなる群から選択される任意選択で置換された基であり;
R ○ は、C 1〜6 脂肪族から選択される任意選択で置換された基である)
または薬学的に許容されるその塩である、項目42に記載の化合物。
(項目44)
R 1 とR 1’ が一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成している、項目1に記載の化合物。
(項目45)
R 1 とR 1’ が一緒になって、
(式中、R ○ は、C 1〜6 脂肪族から選択される任意選択で置換された基である)
を形成している、項目44に記載の化合物。
(項目46)
R ○ がビニルである、項目45に記載の化合物。
(項目47)
R ○ がエチルである、項目45に記載の化合物。
Claims (35)
- 式Iの化合物:
R1およびR1’は独立に、水素もしくは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、または、R1とR1’は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R2aは−OHまたは−NHSO2R2であり;
R2は、−N(R)2、あるいは、C3〜7シクロアルキル、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
同一窒素原子上の2つのRは該窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R3 は、弾頭基-L−Yであり、ここで、−L−Yは、以下の(a)、(b)、(c)、(h)、(i)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、および(p)−L−と−Yとの組み合わせからなる群から選択され:
(a)Lは、二価のC 2〜8 直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有しており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO 2 −、−OC(O)−、−C(O)O−、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか;または、
(b)Lは、二価のC 2〜8 直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有しており、Lの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO 2 −、−OC(O)−または−C(O)O−で置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか;または、
(c)Lは、二価のC 2〜8 直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有しており、Lの少なくとも1個のメチレン単位は−C(O)−で置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか;または、
(h)Lは、二価のC 2〜8 直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つのアルキリデニル二重結合を有し、Lの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO 2 −、−OC(O)−または−C(O)O−で置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか:または、
(i)Lは、二価のC 2〜8 直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの三重結合を有し、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO 2 −、−OC(O)−または−C(O)O−で任意選択でかつ独立に置き換えられており、Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか:または、
(k)Lは、二価のC 2〜8 直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lの1個のメチレン単位はシクロプロピレンで置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO 2 −、−OC(O)−または−C(O)O−で独立に置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか:または、
(l)Lは共有結合であり、Yは:
(ii)オキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 2〜6 アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 2〜6 アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(該環は1〜2個のR e 基で置換されている);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(該環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(vii)飽和3〜6員炭素環(該環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の3〜6員単環(該環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(ix)部分的に不飽和の3〜6員炭素環(該環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の4〜6員複素環(該環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(該環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(該環は1〜3個のR e 基で置換されている);または
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環(該環は1〜4個のR e 基で置換されている);
から選択されるか、
(m)Lは−C(O)−であり、Yは:
(i)オキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで置換されたC 1〜6 アルキル;または
(ii)オキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 2〜6 アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 2〜6 アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(該環は1〜2個のR e 基で置換されている);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(該環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(vii)飽和3〜6員炭素環(該環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の3〜6員単環(該環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(ix)部分的に不飽和の3〜6員炭素環(該環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の4〜6員複素環(該環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(該環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(該環は1〜3個のR e 基で置換されている);または
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環(該環は1〜4個のR e 基で置換されている);
から選択されるか、
(n)Lは−N(R)C(O)−であり、Yは:
(i)オキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで置換されたC 1〜6 アルキル;または
(ii)オキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 2〜6 アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 2〜6 アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(該環は1〜2個のR e 基で置換されている);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(該環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(vii)飽和3〜6員炭素環(該環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の3〜6員単環(該環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(ix)部分的に不飽和の3〜6員炭素環(該環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の4〜6員複素環(該環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(該環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(該環は1〜3個のR e 基で置換されている);または
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環(該環は1〜4個のR e 基で置換されている);
から選択されるか、
(o)Lは、二価のC 1〜8 飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり;Yは:
(ii)オキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 2〜6 アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 2〜6 アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(該環は1〜2個のR e 基で置換されている);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(該環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(vii)飽和3〜6員炭素環(該環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の3〜6員単環(該環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(ix)部分的に不飽和の3〜6員炭素環(該環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の4〜6員複素環(該環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(該環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(該環は1〜3個のR e 基で置換されている);または
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環(該環は1〜4個のR e 基で置換されている)
から選択されるか、
(p)Lは、共有結合、−CH 2 −、−NH−、−C(O)−、−CH 2 NH−、−NHCH 2 −、−NHC(O)−、−NHC(O)CH 2 OC(O)−、−CH 2 NHC(O)−、−NHSO 2 −、−NHSO 2 CH 2 −、−NHC(O)CH 2 OC(O)−または−SO 2 NH−であり;Yは、
(ii)オキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 2〜6 アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 2〜6 アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(該環は1〜2個のR e 基で置換されている);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(該環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(vii)飽和3〜6員炭素環(該環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の3〜6員単環(該環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(ix)部分的に不飽和の3〜6員炭素環(該環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の4〜6員複素環(該環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(該環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(該環は1〜3個のR e 基で置換されている);または
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環(該環は1〜4個のR e 基で置換されている)
から選択され;
各R e は、−Q−Z、オキソ、NO 2 、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族から独立に選択され、該適切な脱離基は、アルコキシ、スルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルキルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルケニルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアリールスルホニルオキシ、アシル、ジアゾニウムから選択され:
Qは、共有結合、または二価C 1〜6 飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、または−SO 2 −、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO 2 −または−SO 2 N(R)−で独立に置き換えられており;
各Zは独立に、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか;あるいは、
R3とR1はその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は−L−Yを含むか;または、
R3 とR 1およびR1’によって形成される環とは、その間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は弾頭基を含み;
R4は、H、−NHC(O)R5、−NHC(O)OR6、
各R5は独立に、−N(R)2、あるいは、C1〜6脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R6は、C1〜6脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R7は、C1〜6脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
Rzは、
該16〜22員環は、(R m ) p で任意選択で置換され;
pは1および6を含む1〜6の整数であり;
出現ごとにR m のそれぞれは独立に、ハロゲン、−OR ○ ;−CN;−N(R ○ ) 2 ;またはC 1〜6 脂肪族もしくはC 3〜7 シクロアルキルから選択される任意選択で置換された基であり;
各R ○ は、独立に任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であり;
出現ごとにRyのそれぞれは、ハロゲン、−OR○、−CN、−NO2、−N(R○)2または任意選択で置換されたC1〜4脂肪族から独立に選択され;
mは0および4を含む0〜4の整数であり;
sは0および4を含む0〜4の整数であり;そして
tは0および4を含む0〜4の整数であり;
但し、sとtの合計はゼロではない)
または薬学的に許容されるその塩。 - 式Iの化合物:
R 1 およびR 1’ は独立に、水素もしくは任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか、または、R 1 とR 1’ は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R 2a は−OHまたは−NHSO 2 R 2 であり;
R 2 は、−N(R) 2 、あるいは、C 3〜7 シクロアルキル、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素、任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか:または、
同一窒素原子上の2つのRは該窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R3が−L−Yであり:
Lは、二価C1〜8飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Lの1、2もしくは3個のメチレン単位は、シクロプロピレン、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR)−、−N=N−または−C(=N2)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Yは、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、該環は1〜4個のRe基で置換されており;
各Reは、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族から独立に選択され、該適切な脱離基は、アルコキシ、スルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルキルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルケニルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアリールスルホニルオキシ、アシル、ジアゾニウムから選択され:
Qは、共有結合、または二価C1〜6飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、または−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族であるか;あるいは
R 3 とR 1 はその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は−L−Yを含むか;または、
R 3 とR 1 およびR 1’ によって形成される環とは、その間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は弾頭基を含み;
R 4 は、H、−NHC(O)R 5 、−NHC(O)OR 6 、
または天然もしくは非天然アミノ酸側鎖基であり;
各R 5 は独立に、−N(R) 2 、あるいは、C 1〜6 脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R 6 は、C 1〜6 脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R 7 は、C 1〜6 脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R z は、
であるか、またはR 4 とR z はその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和16〜22員環を形成しており;
該16〜22員環は、(R m ) p で任意選択で置換され;
pは1および6を含む1〜6の整数であり;
出現ごとにR m のそれぞれは独立に、ハロゲン、−OR ○ ;−CN;−N(R ○ ) 2 ;またはC 1〜6 脂肪族もしくはC 3〜7 シクロアルキルから選択される任意選択で置換された基であり;
各R ○ は、独立に任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であり;
出現ごとにR y のそれぞれは、ハロゲン、−OR ○ 、−CN、−NO 2 、−N(R ○ ) 2 または任意選択で置換されたC 1〜4 脂肪族から独立に選択され;
mは0および4を含む0〜4の整数であり;
sは0および4を含む0〜4の整数であり;そして
tは0および4を含む0〜4の整数であり;
但し、sとtの合計はゼロではない)
または薬学的に許容されるその塩。 - 式Iの化合物:
R 1 およびR 1’ は独立に、水素もしくは任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか、または、R 1 とR 1’ は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R 2a は−OHまたは−NHSO 2 R 2 であり;
R 2 は、−N(R) 2 、あるいは、C 3〜7 シクロアルキル、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素、任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか:または、
同一窒素原子上の2つのRは該窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
Lが、二価C2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1個の二重結合を有し、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−、−C(O)O−、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Yが、水素であり、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、該環は1〜4個のRe基で置換されており;
各Reは、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族から独立に選択され、該適切な脱離基は、アルコキシ、スルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルキルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルケニルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアリールスルホニルオキシ、アシル、ジアゾニウムから選択され:
Qは、共有結合、または二価C1〜6飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、または−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか;あるいは
R 3 とR 1 はその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は弾頭基−L−Yを含むか;または、
R 3 とR 1 およびR 1’ によって形成される環とは、その間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は弾頭基−L−Yを含み;
R 4 は、H、−NHC(O)R 5 、−NHC(O)OR 6 、
または天然もしくは非天然アミノ酸側鎖基であり;
各R 5 は独立に、−N(R) 2 、あるいは、C 1〜6 脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R 6 は、C 1〜6 脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R 7 は、C 1〜6 脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R z は、
であるか、またはR 4 とR z はその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和16〜22員環を形成しており;
該16〜22員環は、(R m ) p で任意選択で置換され;
pは1および6を含む1〜6の整数であり;
出現ごとにR m のそれぞれは独立に、ハロゲン、−OR ○ ;−CN;−N(R ○ ) 2 ;またはC 1〜6 脂肪族もしくはC 3〜7 シクロアルキルから選択される任意選択で置換された基であり;
各R ○ は、独立に任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であり;
出現ごとにR y のそれぞれは、ハロゲン、−OR ○ 、−CN、−NO 2 、−N(R ○ ) 2 または任意選択で置換されたC 1〜4 脂肪族から独立に選択され;
mは0および4を含む0〜4の整数であり;
sは0および4を含む0〜4の整数であり;そして
tは0および4を含む0〜4の整数であり;
但し、sとtの合計はゼロではない)
または薬学的に許容されるその塩。 - Lが、二価C2〜8直鎖状または分枝状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1個の二重結合を有し、Lの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Yが、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、請求項3に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - Lが、二価C2〜8直鎖状または分枝状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1個の二重結合を有し、Lの少なくとも1個のメチレン単位は−C(O)−で置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられている、請求項4に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Lが、二価C2〜8直鎖状または分枝状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1個の二重結合を有し、Lの少なくとも1個のメチレン単位は−OC(O)−で置き換えられている、請求項4に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Lが、−NRC(O)CH=CH−、−NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NRC(O)CH=CHCH2O−、−CH2NRC(O)CH=CH−、−NRSO2CH=CH−、−NRSO2CH=CHCH2−、−NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NRSO2CH=CH−、−NRSO2CH=CHCH2−、−NRC(O)CH=CHCH2O−、−NRC(O)C(=CH2)CH2−、または−CH2NRC(O)CH=CH−であり;Rは、Hまたは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり;Yは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、請求項3に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Lが、−NHC(O)CH=CH−、−NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NHC(O)CH=CHCH2O−、−CH2NHC(O)CH=CH−、−NHSO2CH=CH−、−NHSO2CH=CHCH2−、−NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NHSO2CH=CH−、−NHSO2CH=CHCH2−、−NHC(O)CH=CHCH2O−、−NHC(O)C(=CH2)CH2−、または−CH2NHC(O)CH=CH−である、請求項7に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Lが、二価C2〜8直鎖状または分枝状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1個のアルキリデニル二重結合を有し、Lの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられている、請求項3に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- 式Iの化合物:
R 1 およびR 1’ は独立に、水素もしくは任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか、または、R 1 とR 1’ は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R 2a は−OHまたは−NHSO 2 R 2 であり;
R 2 は、−N(R) 2 、あるいは、C 3〜7 シクロアルキル、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素、任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか:または、
同一窒素原子上の2つのRは該窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
Lが、二価C2〜8直鎖状または分枝状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1個の三重結合を有し、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で任意選択でかつ独立に置き換えられており、
Yが、水素であり、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、該環は1〜4個のRe基で置換されており;
各Reは、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族から独立に選択され、該適切な脱離基は、アルコキシ、スルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルキルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルケニルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアリールスルホニルオキシ、アシル、ジアゾニウムから選択され:
Qは、共有結合、または二価C1〜6飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか;あるいは
R 3 とR 1 はその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は−L−Yを含むか;または、
R 3 とR 1 およびR 1’ によって形成される環とは、その間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は弾頭基を含み;
R 4 は、H、−NHC(O)R 5 、−NHC(O)OR 6 、
または天然もしくは非天然アミノ酸側鎖基であり;
各R 5 は独立に、−N(R) 2 、あるいは、C 1〜6 脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R 6 は、C 1〜6 脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R 7 は、C 1〜6 脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R z は、
であるか、またはR 4 とR z はその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和16〜22員環を形成しており;
該16〜22員環は、(R m ) p で任意選択で置換され;
pは1および6を含む1〜6の整数であり;
出現ごとにR m のそれぞれは独立に、ハロゲン、−OR ○ ;−CN;−N(R ○ ) 2 ;またはC 1〜6 脂肪族もしくはC 3〜7 シクロアルキルから選択される任意選択で置換された基であり;
各R ○ は、独立に任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であり;
出現ごとにR y のそれぞれは、ハロゲン、−OR ○ 、−CN、−NO 2 、−N(R ○ ) 2 または任意選択で置換されたC 1〜4 脂肪族から独立に選択され;
mは0および4を含む0〜4の整数であり;
sは0および4を含む0〜4の整数であり;そして
tは0および4を含む0〜4の整数であり;
但し、sとtの合計はゼロではない)
または薬学的に許容されるその塩。 - Yが、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、請求項10に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Lが、−C≡C−、−C≡CCH2N(イソプロピル)−、−NHC(O)C≡CCH2CH2−、−CH2−C≡C−CH2−、−C≡CCH2O−、−CH2C(O)C≡C−、−C(O)C≡C−または−CH2OC(=O)C≡C−である、請求項11に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 式Iの化合物:
R 1 およびR 1’ は独立に、水素もしくは任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか、または、R 1 とR 1’ は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R 2a は−OHまたは−NHSO 2 R 2 であり;
R 2 は、−N(R) 2 、あるいは、C 3〜7 シクロアルキル、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素、任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか:または、
同一窒素原子上の2つのRは該窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
Lが、二価C2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lの1個のメチレン単位はシクロプロピレンで置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で独立に置き換えられており;
Yが、水素であり、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、該環は1〜4個のRe基で置換されており;
各Reは、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族から独立に選択され、該適切な脱離基は、アルコキシ、スルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルキルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルケニルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアリールスルホニルオキシ、アシル、ジアゾニウムから選択され:
Qは、共有結合、または二価C1〜6飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか;あるいは
R 3 とR 1 はその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は−L−Yを含むか;または、
R 3 とR 1 およびR 1’ によって形成される環とは、その間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は弾頭基を含み;
R 4 は、H、−NHC(O)R 5 、−NHC(O)OR 6 、
または天然もしくは非天然アミノ酸側鎖基であり;
各R 5 は独立に、−N(R) 2 、あるいは、C 1〜6 脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R 6 は、C 1〜6 脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R 7 は、C 1〜6 脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R z は、
であるか、またはR 4 とR z はその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和16〜22員環を形成しており;
該16〜22員環は、(R m ) p で任意選択で置換され;
pは1および6を含む1〜6の整数であり;
出現ごとにR m のそれぞれは独立に、ハロゲン、−OR ○ ;−CN;−N(R ○ ) 2 ;またはC 1〜6 脂肪族もしくはC 3〜7 シクロアルキルから選択される任意選択で置換された基であり;
各R ○ は、独立に任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であり;
出現ごとにR y のそれぞれは、ハロゲン、−OR ○ 、−CN、−NO 2 、−N(R ○ ) 2 または任意選択で置換されたC 1〜4 脂肪族から独立に選択され;
mは0および4を含む0〜4の整数であり;
sは0および4を含む0〜4の整数であり;そして
tは0および4を含む0〜4の整数であり;
但し、sとtの合計はゼロではない)
または薬学的に許容されるその塩。 - Yが、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、請求項13に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 式Iの化合物:
R 1 およびR 1’ は独立に、水素もしくは任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか、または、R 1 とR 1’ は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R 2a は−OHまたは−NHSO 2 R 2 であり;
R 2 は、−N(R) 2 、あるいは、C 3〜7 シクロアルキル、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素、任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか:または、
同一窒素原子上の2つのRは該窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
Lが、共有結合、−C(O)−、−N(R)C(O)−、−NH−、−CH 2 NH−、−NHCH 2 −NHC(O)CH 2 OC(O)−、−CH 2 NHC(O)−、−NHSO 2 −、−NHSO 2 CH 2 −、−NHC(O)CH 2 OC(O)−、もしくは−SO 2 NH−または二価C1〜8飽和もしくは不飽和の直鎖状または分枝状の炭化水素鎖であり;
Yが、以下の(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)、(viii)、(ix)、(x)、(xi)、(xii)、(xiii)、(xiv)、(xv)、(xvi)、または(xvii)、すなわち:
(ii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(該環は1〜2個のRe基で置換されている);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(vi)
(vii)飽和3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和な3〜6員単環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(ix)部分的に不飽和な3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(x)
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和な4〜6員複素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(xii)
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(xiv)
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(該環は1〜3個のRe基で置換されている);または
(xvi)
から選択されか;あるいは
R 3 とR 1 はその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は−L−Yを含むか;または、
R 3 とR 1 およびR 1’ によって形成される環とは、その間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は弾頭基を含み;
R 4 は、H、−NHC(O)R 5 、−NHC(O)OR 6 、
または天然もしくは非天然アミノ酸側鎖基であり;
各R 5 は独立に、−N(R) 2 、あるいは、C 1〜6 脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R 6 は、C 1〜6 脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R 7 は、C 1〜6 脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R z は、
であるか、またはR 4 とR z はその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和16〜22員環を形成しており;
該16〜22員環は、(R m ) p で任意選択で置換され;
pは1および6を含む1〜6の整数であり;
出現ごとにR m のそれぞれは独立に、ハロゲン、−OR ○ ;−CN;−N(R ○ ) 2 ;またはC 1〜6 脂肪族もしくはC 3〜7 シクロアルキルから選択される任意選択で置換された基であり;
各R ○ は、独立に任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であり;
出現ごとにR y のそれぞれは、ハロゲン、−OR ○ 、−CN、−NO 2 、−N(R ○ ) 2 または任意選択で置換されたC 1〜4 脂肪族から独立に選択され;
mは0および4を含む0〜4の整数であり;
sは0および4を含む0〜4の整数であり;
tは0および4を含む0〜4の整数であり;
但し、sとtの合計はゼロではなく、
各Reは、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族から独立に選択され、該適切な脱離基は、アルコキシ、スルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルキルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルケニルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアリールスルホニルオキシ、アシル、ジアゾニウムから選択され:
Qは、共有結合、または二価C1〜6飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である)
または薬学的に許容されるその塩。 - Lが、共有結合、−CH2−、−NH−、−C(O)−、−CH2NH−、−NHCH2−、−NHC(O)−、−NHC(O)CH2OC(O)−、−CH2NHC(O)−、−NHSO2−、−NHSO2CH2−、−NHC(O)CH2OC(O)−または−SO2NH−である、請求項15に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Lが共有結合である、請求項16に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Yが、
から選択される、請求項15に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - R3が、
から選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 式II−aまたはII−bの化合物:
-
- 請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される補助剤、担体または媒体を含む組成物。
- 追加の治療薬と組み合わせた、請求項22に記載の組成物。
- 前記追加の治療薬が抗ウイルス剤である、請求項23に記載の組成物。
- 式Cys159−リンカー−阻害剤部分の結合体であって、該Cys159がHCVプロテアーゼのCys159である結合体。
- 式Cys16−リンカー−阻害剤部分の結合体であって、該Cys16がHCVプロテアーゼのCys16である結合体。
- 前記阻害剤部分が式A:
R2aは−OHまたは−NHSO2R2であり;
R2は、−N(R)2、あるいは、C3〜7シクロアルキル、架橋二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
同一窒素原子上の2つのRは該窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R4は、H、−NHC(O)R5、−NHC(O)OR6、
各R5は独立に、−N(R)2、あるいは、C1〜6脂肪族、架橋二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R6は、C1〜6脂肪族、架橋二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R7は、C1〜6脂肪族、架橋二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
Rzは、
該16〜22員環は、(R m ) p で任意選択で置換され;
pは1および6を含む1〜6の整数であり;
出現ごとにR m のそれぞれは独立に、ハロゲン、−OR ○ ;−CN;−N(R ○ ) 2 ;またはC 1〜6 脂肪族もしくはC 3〜7 シクロアルキルから選択される任意選択で置換された基であり;
各R ○ は、独立に任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であり;
出現ごとにRyのそれぞれは、ハロゲン、−OR○、−CN、−NO2、−N(R○)2または任意選択で置換されたC1〜4脂肪族から独立に選択され;
mは0および4を含む0〜4の整数であり;
sは0および4を含む0〜4の整数であり;そして
tは0および4を含む0〜4の整数であり;
但し、sとtの合計はゼロではない)
または薬学的に許容されるその塩からなる、請求項25に記載の結合体。 - 前記阻害剤部分が式A:
R2aは−OHまたは−NHSO2R2であり;
R2は、−N(R)2、あるいは、C3〜7シクロアルキル、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
同一窒素原子上の2つのRは該窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R4は、H、−NHC(O)R5、−NHC(O)OR6、
各R5は独立に、−N(R)2、あるいは、C1〜6脂肪族、架橋二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R6は、C1〜6脂肪族、架橋二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R7は、C1〜6脂肪族、架橋二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
Rzは、
該16〜22員環は、(R m ) p で任意選択で置換され;
pは1および6を含む1〜6の整数であり;
出現ごとにR m のそれぞれは独立に、ハロゲン、−OR ○ ;−CN;−N(R ○ ) 2 ;またはC 1〜6 脂肪族もしくはC 3〜7 シクロアルキルから選択される任意選択で置換された基であり;
各R ○ は、独立に任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であり;
出現ごとにRyのそれぞれは、ハロゲン、−OR○、−CN、−NO2、−N(R○)2または任意選択で置換されたC1〜4脂肪族から独立に選択され;
mは0および4を含む0〜4の整数であり;
sは0および4を含む0〜4の整数であり;そして
tは0および4を含む0〜4の整数であり;
但し、sとtの合計はゼロではない)
または薬学的に許容されるその塩からなる、請求項26に記載の結合体。 - Rzが
- R4とRzがその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和16〜22員環を形成し、
該16〜22員環は、(R m ) p で任意選択で置換され;
pは1および6を含む1〜6の整数であり;
出現ごとにR m のそれぞれは独立に、ハロゲン、−OR ○ ;−CN;−N(R ○ ) 2 ;またはC 1〜6 脂肪族もしくはC 3〜7 シクロアルキルから選択される任意選択で置換された基であり;
各R ○ は、独立に任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族である
、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 式I−eまたはI−fの化合物:
R ○は、C1〜6脂肪族から選択される任意選択で置換された基である)
または薬学的に許容されるその塩である、請求項30に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - R1とR1’が一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成している、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R1とR1’が一緒になって、
を形成している、請求項32に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - R○がビニルである、請求項33に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R○がエチルである、請求項33に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
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