JP2011507534A5 - - Google Patents
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関連する局面において、本発明は、PLK-1発現を標的とする本明細書に記載されたマイクロRNA(miRNA)分子を含む組成物、およびPLK-1発現をサイレンシングするためのそのような組成物の使用法を提供する。
[本発明1001]
ポロ様キナーゼ1(PLK-1)発現をサイレンシングすることができる、約15〜約60ヌクレオチド長の二本鎖領域を含む修飾siRNA分子であって、二本鎖領域内のヌクレオチドのうちの1個または複数個が修飾ヌクレオチドを含む、修飾siRNA分子。
[本発明1002]
2'-O-メチル(2'OMe)ヌクレオチド、2'-デオキシ-2'-フルオロ(2'F)ヌクレオチド、2'-デオキシヌクレオチド、2'-O-(2-メトキシエチル)(MOE)ヌクレオチド、ロックド核酸(LNA)ヌクレオチド、およびそれらの混合物からなる群より選択される修飾ヌクレオチドを含む、本発明1001の修飾siRNA分子。
[本発明1003]
2'OMeヌクレオチドを含む、本発明1001の修飾siRNA分子。
[本発明1004]
二本鎖領域内に1個または複数個の修飾ヌクレオチドを有するセンス鎖を含む、本発明1001の修飾siRNA分子。
[本発明1005]
二本鎖領域内に1個または複数個の修飾ヌクレオチドを有するアンチセンス鎖をさらに含む、本発明1004の修飾siRNA分子。
[本発明1006]
二本鎖領域内に1個または複数個の修飾ヌクレオチドを有するアンチセンス鎖を含む、本発明1001の修飾siRNA分子。
[本発明1007]
二本鎖領域内に1個または複数個の修飾ヌクレオチドを有するセンス鎖をさらに含む、本発明1006の修飾siRNA分子。
[本発明1008]
その一方の鎖または両方の鎖に3'突出を含む、本発明1001の修飾siRNA分子。
[本発明1009]
3'突出内のヌクレオチドのうちの1個または複数個が修飾ヌクレオチドを含む、本発明1008の修飾siRNA分子。
[本発明1010]
二本鎖領域内のヌクレオチドのうちの約25%未満が修飾ヌクレオチドを含む、本発明1001の修飾siRNA分子。
[本発明1011]
対応する未修飾siRNA配列より低免疫刺激性である、本発明1001の修飾siRNA分子。
[本発明1012]
SEQ ID NO:2の核酸配列を含むアンチセンス鎖を含む、本発明1001の修飾siRNA分子。
[本発明1013]
SEQ ID NO:1の核酸配列を含むセンス鎖を含む、本発明1001の修飾siRNA分子。
[本発明1014]
SEQ ID NO:4の核酸配列を含むアンチセンス鎖を含む、本発明1001の修飾siRNA分子。
[本発明1015]
SEQ ID NO:3の核酸配列を含むセンス鎖を含む、本発明1001の修飾siRNA分子。
[本発明1016]
SEQ ID NO:403の核酸配列からなるアンチセンス鎖を含む、本発明1001の修飾siRNA分子。
[本発明1017]
SEQ ID NO:400の核酸配列からなるセンス鎖を含む、本発明1001の修飾siRNA分子。
[本発明1018]
PLK1424 2/6、PLK1424 U4/GU、PLK1424 U4/G、PLK773 G/GU、PLK1425 3/5、およびそれらの混合物からなる群より選択される、本発明1001の修飾siRNA分子。
[本発明1019]
PLK1424 2/6である、本発明1001の修飾siRNA分子。
[本発明1020]
担体系をさらに含む、本発明1001の修飾siRNA分子。
[本発明1021]
担体系が、核酸-脂質粒子、リポソーム、ミセル、ビロソーム、核酸複合体、およびそれらの混合物からなる群より選択される、本発明1020の修飾siRNA分子。
[本発明1022]
担体系が、核酸-脂質粒子である、本発明1021の修飾siRNA分子。
[本発明1023]
本発明1001の修飾siRNA分子と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1024]
本発明1001の修飾siRNA分子、
カチオン性脂質、および
非カチオン性脂質
を含む、核酸-脂質粒子。
[本発明1025]
カチオン性脂質が、1,2-ジリノレイルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DLinDMA)、1,2-ジリノレニルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DLenDMA)、N,N-ジオレイル-N,N-ジメチルアンモニウムクロリド(DODAC)、N,N-ジステアリル-N,N-ジメチルアンモニウムブロミド(DDAB)、N-(1-(2,3-ジオレオイルオキシ)プロピル)-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロリド(DOTAP)、ジステアリルジメチルアンモニウム(DSDMA)、N-(1-(2,3-ジオレイルオキシ)プロピル)-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロリド(DOTMA)、N,N-ジメチル-2,3-ジオレイルオキシプロピルアミン(DODMA)、3-(N-(N',N'-ジメチルアミノエタン)-カルバモイル)コレステロール(DC-Chol)、N-(1,2-ジミリスチルオキシプロパ-3-イル)-N,N-ジメチル-N-ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DMRIE)、2,3-ジオレイルオキシ-N-[2(スペルミン-カルボキサミド)エチル]-N,N-ジメチル-1-プロパンアミニウムトリフルオロアセテート(DOSPA)、ジオクタデシルアミドグリシルスペルミン(DOGS)、3-ジメチルアミノ-2-(コレスタ-5-エン-3-ベータ-オキシブタン-4-オキシ)-1-(cis,cis-9,12-オクタデカジエンオキシ)プロパン(CLinDMA)、2-[5'-(コレスタ-5-エン-3-ベータ-オキシ)-3'-オキサペントキシ)-3-ジメチル-1-(cis,cis-9',1-2'-オクタデカジエンオキシ)プロパン(CpLinDMA)、N,N-ジメチル-3,4-ジオレイルオキシベンジルアミン(DMOBA)、1,2-N,N'-ジオレイルカルバミル-3-ジメチルアミノプロパン(DOcarbDAP)、2,3-ジリノレオイルオキシ-N,N-ジメチルプロピルアミン(DLinDAP)、1,2-N,N'-ジリノレイルカルバミル-3-ジメチルアミノプロパン(DLincarbDAP)、1,2-ジリノレオイルカルバミル-3-ジメチルアミノプロパン(DLinCDAP)、およびそれらの混合物からなる群より選択されるメンバーである、本発明1024の核酸-脂質粒子。
[本発明1026]
カチオン性脂質がDLinDMAである、本発明1024の核酸-脂質粒子。
[本発明1027]
非カチオン性脂質が、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、パルミトイルオレオイル-ホスファチジルコリン(POPC)、パルミトイルオレオイル-ホスファチジルエタノールアミン(POPE)、パルミトイルオレイオル-ホスファチジルグリセロール(POPG)、ジパルミトイル-ホスファチジルコリン(DPPC)、ジパルミトイル-ホスファチジルエタノールアミン(DPPE)、ジミリストイル-ホスファチジルエタノールアミン(DMPE)、ジステアロイル-ホスファチジルエタノールアミン(DSPE)、モノメチル-ホスファチジルエタノールアミン、ジメチル-ホスファチジルエタノールアミン、ジエライドイル-ホスファチジルエタノールアミン(DEPE)、ステアロイルオレオイル-ホスファチジルエタノールアミン(SOPE)、卵ホスファチジルコリン(EPC)、コレステロール、およびそれらの混合物からなる群より選択されるメンバーである、本発明1024の核酸-脂質粒子。
[本発明1028]
非カチオン性脂質が、DSPC、DPPC、またはDSPEである、本発明1024の核酸-脂質粒子。
[本発明1029]
粒子の凝集を阻害する複合脂質をさらに含む、本発明1024の核酸-脂質粒子。
[本発明1030]
粒子の凝集を阻害する複合脂質が、ポリエチレングリコール(PEG)-脂質コンジュゲート、ポリアミド(ATTA)-脂質コンジュゲート、およびそれらの混合物からなる群より選択されるメンバーである、本発明1029の核酸-脂質粒子。
[本発明1031]
PEG-脂質コンジュゲートが、PEG-ジアシルグリセロール、PEGジアルキルオキシプロピル、PEG-リン脂質、PEG-セラミド、およびそれらの混合物からなる群より選択されるメンバーである、本発明1030の核酸-脂質粒子。
[本発明1032]
粒子の凝集を阻害する複合脂質が、ポリエチレングリコール(PEG)-ジアルキルオキシプロピル(PEG-DAA)コンジュゲートを含む、本発明1030の核酸-脂質粒子。
[本発明1033]
カチオン性脂質が、粒子中に存在する全脂質の約20モル%〜約50モル%を構成する、本発明1024の核酸-脂質粒子。
[本発明1034]
カチオン性脂質が、粒子中に存在する全脂質の約40モル%を構成する、本発明1024の核酸-脂質粒子。
[本発明1035]
非カチオン性脂質が、粒子中に存在する全脂質の約5モル%〜約90モル%を構成する、本発明1024の核酸-脂質粒子。
[本発明1036]
非カチオン性脂質が、粒子中に存在する全脂質の約10モル%を構成する、本発明1024の核酸-脂質粒子。
[本発明1037]
非カチオン性脂質が、粒子中に存在する全脂質の約60モル%を構成する、本発明1024の核酸-脂質粒子。
[本発明1038]
PEG-DAAコンジュゲートが、粒子中に存在する全脂質の0モル%〜約20モル%を構成する、本発明1032の核酸-脂質粒子。
[本発明1039]
PEG-DAAコンジュゲートが、粒子中に存在する全脂質の約2モル%を構成する、本発明1032の核酸-脂質粒子。
[本発明1040]
コレステロールをさらに含む、本発明1024の核酸-脂質粒子。
[本発明1041]
コレステロールが、粒子中に存在する全脂質の約10モル%〜約60モル%を構成する、本発明1040の核酸-脂質粒子。
[本発明1042]
コレステロールが、粒子中に存在する全脂質の約48モル%を構成する、本発明1040の核酸-脂質粒子。
[本発明1043]
修飾siRNA分子が核酸-脂質粒子に完全に封入されている、本発明1024の核酸-脂質粒子。
[本発明1044]
本発明1024の核酸-脂質粒子と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1045]
(a)ポロ様キナーゼ1(PLK-1)発現をサイレンシングするsiRNA分子、
(b)粒子中に存在する全脂質の約50モル%〜約85モル%を構成するカチオン性脂質、
(c)粒子中に存在する全脂質の約13モル%〜約49.5モル%を構成する非カチオン性脂質、および
(d)粒子中に存在する全脂質の約0.5モル%〜約2モル%を構成し、粒子の凝集を阻害する複合脂質
を含む、核酸-脂質粒子。
[本発明1046]
siRNA分子が、表1〜7および10〜11に示された配列のうちの少なくとも一つを含む、本発明1045の核酸-脂質粒子。
[本発明1047]
カチオン性脂質が、1,2-ジリノレイルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DLinDMA)、1,2-ジリノレニルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DLenDMA)、N,N-ジオレイル-N,N-ジメチルアンモニウムクロリド(DODAC)、N,N-ジステアリル-N,N-ジメチルアンモニウムブロミド(DDAB)、N-(1-(2,3-ジオレイルオキシ)プロピル)-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロリド(DOTAP)、ジステアリルジメチルアンモニウム(DSDMA)、N-(1-(2,3-ジオレイルオキシ)プロピル)-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロリド(DOTMA)、N,N-ジメチル-2,3-ジオレイルオキシプロピルアミン(DODMA)、3-(N-(N',N'-ジメチルアミノエタン)-カルバモイル)コレステロール(DC-Chol)、N-(1,2-ジミリスチルオキシプロパ-3-イル)-N,N-ジメチル-N-ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DMRIE)、2,3-ジオレイルオキシ-N-[2(スペルミン-カルボキサミド)エチル]-N,N-ジメチル-1-プロパンアミニウムトリフルオロアセテート(DOSPA)、ジオクタデシルアミドグリシルスペルミン(DOGS)、3-ジメチルアミノ-2-(コレスタ-5-エン-3-ベータ-オキシブタン-4-オキシ)-1-(cis,cis-9,12-オクタデカジエンオキシ)プロパン(CLinDMA)、2-[5'-(コレスタ-5-エン-3-ベータ-オキシ)-3'-オキサペントキシ)-3-ジメチル-1-(cis,cis-9',1-2'-オクタデカジエンオキシ)プロパン(CpLinDMA)、N,N-ジメチル-3,4-ジオレイルオキシベンジルアミン(DMOBA)、1,2-N,N'-ジオレイルカルバミル-3-ジメチルアミノプロパン(DOcarbDAP)、2,3-ジリノレオイルオキシ-N,N-ジメチルプロピルアミン(DLinDAP)、1,2-N,N'-ジリノレイルカルバミル-3-ジメチルアミノプロパン(DLincarbDAP)、1,2-ジリノレオイルカルバミル-3-ジメチルアミノプロパン(DLinCDAP)、およびそれらの混合物からなる群より選択されるメンバーである、本発明1045の核酸-脂質粒子。
[本発明1048]
カチオン性脂質がDLinDMAを含む、本発明1047の核酸-脂質粒子。
[本発明1049]
非カチオン性脂質がコレステロールまたはその誘導体を含む、本発明1045の核酸-脂質粒子。
[本発明1050]
コレステロールまたはその誘導体が、粒子中に存在する全脂質の約30モル%〜約45モル%を構成する、本発明1049の核酸-脂質粒子。
[本発明1051]
コレステロール誘導体が、コレスタノール、コレスタノン、コレステノン、コプロスタノール、コレステリル-2'-ヒドロキシエチルエーテル、およびコレステリル-4'-ヒドロキシブチルエーテルからなる群より選択されるメンバーである、本発明1049の核酸-脂質粒子。
[本発明1052]
非カチオン性脂質がリン脂質を含む、本発明1045の核酸-脂質粒子。
[本発明1053]
非カチオン性脂質がリン脂質とコレステロールまたはその誘導体との混合物を含む、本発明1045の核酸-脂質粒子。
[本発明1054]
リン脂質が、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン(POPC)、パルミトイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン(POPE)、パルミトイルオレイオルホスファチジルグリセロール(POPG)、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン(DMPE)、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(DSPE)、モノメチルホスファチジルエタノールアミン、ジメチルホスファチジルエタノールアミン、ジエライドイルホスファチジルエタノールアミン(DEPE)、ステアロイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン(SOPE)、卵ホスファチジルコリン(EPC)、およびそれらの混合物からなる群より選択されるメンバーである、本発明1052または1053の核酸-脂質粒子。
[本発明1055]
リン脂質が、粒子中に存在する全脂質の約4モル%〜約10モル%を構成し、かつコレステロールが、粒子中に存在する全脂質の約30モル%〜約40モル%を構成する、本発明1053の核酸-脂質粒子。
[本発明1056]
コレステロール誘導体が、コレスタノール、コレスタノン、コレステノン、コプロスタノール、コレステリル-2'-ヒドロキシエチルエーテル、およびコレステリル-4'-ヒドロキシブチルエーテルからなる群より選択されるメンバーである、本発明1053の核酸-脂質粒子。
[本発明1057]
リン脂質がDPPCを含む、本発明1054の核酸-脂質粒子。
[本発明1058]
粒子の凝集を阻害する複合脂質が、ポリエチレングリコール(PEG)-脂質コンジュゲート、ポリアミド(ATTA)-脂質コンジュゲート、およびそれらの混合物からなる群より選択されるメンバーである、本発明1045の核酸-脂質粒子。
[本発明1059]
PEG-脂質コンジュゲートが、PEG-ジアシルグリセロール、PEGジアルキルオキシプロピル、PEG-リン脂質、PEG-セラミド、PEG-コレステロール、およびそれらの混合物からなる群より選択されるメンバーである、本発明1058の核酸-脂質粒子。
[本発明1060]
粒子の凝集を阻害する複合脂質が、ポリエチレングリコール(PEG)-ジアルキルオキシプロピル(PEG-DAA)コンジュゲートを含む、本発明1058の核酸-脂質粒子。
[本発明1061]
siRNA分子が核酸-脂質粒子に封入されている、本発明1045の核酸-脂質粒子。
[本発明1062]
(a)ポロ様キナーゼ1(PLK-1)発現をサイレンシングするsiRNA分子、
(b)粒子中に存在する全脂質の約56.5モル%〜約66.5モル%を構成するカチオン性脂質、
(c)粒子中に存在する全脂質の約31.5モル%〜約42.5モル%を構成する非カチオン性脂質、および
(d)粒子中に存在する全脂質の約1モル%〜約2モル%を構成し、粒子の凝集を阻害する複合脂質
を含む、核酸-脂質粒子。
[本発明1063]
siRNA分子が、表1〜7および10〜11に示された配列のうちの少なくとも一つを含む、本発明1062の核酸-脂質粒子。
[本発明1064]
カチオン性脂質がDLinDMAを含む、本発明1062の核酸-脂質粒子。
[本発明1065]
非カチオン性脂質がコレステロールを含む、本発明1062の核酸-脂質粒子。
[本発明1066]
粒子の凝集を阻害する複合脂質がPEG-DAAコンジュゲートを含む、本発明1062の核酸-脂質粒子。
[本発明1067]
(a)ポロ様キナーゼ1(PLK-1)発現をサイレンシングするsiRNA分子、
(b)粒子中に存在する全脂質の約52モル%〜約62モル%を構成するカチオン性脂質、
(c)粒子中に存在する全脂質の約36モル%〜約47モル%を構成する非カチオン性脂質、および
(d)粒子中に存在する全脂質の約1モル%〜約2モル%を構成し、粒子の凝集を阻害する複合脂質
を含む、核酸-脂質粒子。
[本発明1068]
siRNA分子が、表1〜7および10〜11に示された配列のうちの少なくとも一つを含む、本発明1067の核酸-脂質粒子。
[本発明1069]
カチオン性脂質がDLinDMAを含む、本発明1067の核酸-脂質粒子。
[本発明1070]
非カチオン性脂質がDPPCとコレステロールとの混合物を含む、本発明1067の核酸-脂質粒子。
[本発明1071]
DPPCが、粒子中に存在する全脂質の約5モル%〜約9モル%を構成し、かつコレステロールが、粒子中に存在する全脂質の約32モル%〜約37モル%を構成する、本発明1070の核酸-脂質粒子。
[本発明1072]
粒子の凝集を阻害する複合脂質がPEG-DAAコンジュゲートを含む、本発明1067の核酸-脂質粒子。
[本発明1073]
本発明1045、1062、または1067のいずれかの核酸-脂質粒子と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1074]
細胞を本発明1045、1062、または1067のいずれかの核酸-脂質粒子と接触させる工程を含む、ポロ様キナーゼ1(PLK-1)発現をサイレンシングするsiRNAを細胞へ導入するための方法。
[本発明1075]
細胞が哺乳動物体内にある、本発明1074の方法。
[本発明1076]
本発明1045、1062、または1067のいずれかの核酸-脂質粒子を哺乳動物対象へ投与する工程を含む、ポロ様キナーゼ1(PLK-1)発現をサイレンシングするsiRNAのインビボ送達のための方法。
[本発明1077]
投与が、経口、鼻腔内、静脈内、腹腔内、筋肉内、関節内、病巣内、気管内、皮下、および皮内からなる群より選択される、本発明1076の方法。
[本発明1078]
治療的に有効な量の本発明1045、1062、または1067のいずれかの核酸-脂質粒子を哺乳動物対象へ投与する工程を含む、その必要のある哺乳動物対象において癌を処置するための方法。
[本発明1079]
癌が肝臓癌である、本発明1078の方法。
[本発明1080]
肝臓癌が肝細胞癌である、本発明1079の方法。
[本発明1081]
細胞を本発明1001の修飾siRNA分子と接触させる工程を含む、ポロ様キナーゼ1(PLK-1)発現をサイレンシングするsiRNAを細胞へ導入するための方法。
[本発明1082]
修飾siRNAが担体系の中にある、本発明1081の方法。
[本発明1083]
担体系が、核酸-脂質粒子、リポソーム、ミセル、ビロソーム、核酸複合体、およびそれらの混合物からなる群より選択される、本発明1082の方法。
[本発明1084]
担体系が、
修飾siRNA分子、
カチオン性脂質、
および非カチオン性脂質
を含む核酸-脂質粒子である、本発明1082の方法。
[本発明1085]
核酸-脂質粒子が、粒子の凝集を防止する複合脂質をさらに含む、本発明1084の方法。
[本発明1086]
細胞が哺乳動物体内にある、本発明1081の方法。
[本発明1087]
本発明1001の修飾siRNA分子を哺乳動物対象へ投与する工程を含む、ポロ様キナーゼ1(PLK-1)発現をサイレンシングするsiRNAのインビボ送達のための方法。
[本発明1088]
修飾siRNAが担体系の中にある、本発明1087の方法。
[本発明1089]
担体系が、核酸-脂質粒子、リポソーム、ミセル、ビロソーム、核酸複合体、およびそれらの混合物からなる群より選択される、本発明1088の方法。
[本発明1090]
担体系が、
修飾siRNA分子、
カチオン性脂質、
および非カチオン性脂質
を含む核酸-脂質粒子である、本発明1088の方法。
[本発明1091]
核酸-脂質粒子が、粒子の凝集を防止する複合脂質をさらに含む、本発明1090の方法。
[本発明1092]
治療的に有効な量の本発明1001の修飾siRNA分子を哺乳動物対象へ投与する工程を含む、その必要のある哺乳動物対象において癌を処置するための方法。
[本発明1093]
癌が肝臓癌である、本発明1092の方法。
[本発明1094]
肝臓癌が肝細胞癌である、本発明1093の方法。
[本発明1095]
(a)免疫刺激特性を有しかつ約15〜約60ヌクレオチド長の二本鎖領域を含む、PLK-1発現をサイレンシングすることができる未修飾siRNA配列を準備する工程、および
(b)1個または複数個のヌクレオチドを修飾ヌクレオチドに置換することにより、未修飾siRNA配列を修飾し、それにより、未修飾siRNA配列より低免疫刺激性でありかつPLK-1発現をサイレンシングすることができる修飾siRNA分子を作製する工程
を含む、ポロ様キナーゼ1(PLK-1)発現をサイレンシングする免疫刺激性siRNAを修飾するための方法。
[本発明1096]
修飾siRNA分子が、2'-O-メチル(2'OMe)ヌクレオチド、2'-デオキシ-2'-フルオロ(2'F)ヌクレオチド、2'-デオキシヌクレオチド、2'-O-(2-メトキシエチル)(MOE)ヌクレオチド、ロックド核酸(LNA)ヌクレオチド、およびそれらの混合物からなる群より選択される修飾ヌクレオチドを含む、本発明1095の方法。
[本発明1097]
修飾siRNA分子が2'OMeヌクレオチドを含む、本発明1095の方法。
[本発明1098]
未修飾siRNA配列の二本鎖領域内のヌクレオチドのうちの約25%未満が、修飾ヌクレオチドに置換される、本発明1095の方法。
[本発明1099]
(c)修飾siRNA分子を哺乳動物応答細胞と、該応答細胞が検出可能な免疫応答を生ずるのに適した条件の下で、接触させることにより、修飾siRNA分子が低免疫刺激性であることを確認する工程
をさらに含む、本発明1095の方法。
[本発明1100]
(a)PLK-1発現をサイレンシングすることができる未修飾siRNA分子を、哺乳動物応答細胞と、該応答細胞が検出可能な免疫応答を生ずるのに適した条件の下で接触させる工程、
(b)応答細胞における検出可能な免疫応答の存在により、未修飾siRNA配列を、免疫刺激性siRNAとして同定する工程、および
(c)1個または複数個のヌクレオチドを修飾ヌクレオチドに置換することにより、未修飾siRNA配列を修飾し、それにより、未修飾siRNA配列より低免疫刺激性である修飾siRNA分子を作製する工程
を含む、ポロ様キナーゼ1(PLK-1)発現をサイレンシングする免疫刺激性siRNAを同定しかつ修飾するための方法。
[本発明1101]
修飾siRNA分子が、2'-O-メチル(2'OMe)ヌクレオチド、2'-デオキシ-2'-フルオロ(2'F)ヌクレオチド、2'-デオキシヌクレオチド、2'-O-(2-メトキシエチル)(MOE)ヌクレオチド、ロックド核酸(LNA)ヌクレオチド、およびそれらの混合物からなる群より選択される修飾ヌクレオチドを含む、本発明1100の方法。
[本発明1102]
修飾siRNA分子が2'OMeヌクレオチドを含む、本発明1100の方法。
[本発明1103]
未修飾siRNA配列の二本鎖領域内のヌクレオチドのうちの約25%未満が、修飾ヌクレオチドに置換される、本発明1100の方法。
[本発明1104]
哺乳動物応答細胞が末梢血単核細胞または樹状細胞である、本発明1100の方法。
[本発明1105]
検出可能な免疫応答が、TNF-α、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、IL-6、IL-12、およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるサイトカインまたは増殖因子の産生を含む、本発明1100の方法。
[本発明1106]
検出可能な免疫応答が、テトラトリコペプチドリピートを含むインターフェロンにより誘導されるタンパク質1(interferon-induced protein with tetratricopeptide repeats 1(IFIT1))の誘導を含む、本発明1100の方法。
[本発明1107]
化学療法薬を投与する前に、細胞を、ポロ様キナーゼ1(PLK-1)発現をサイレンシングするsiRNA分子と接触させる工程
を含む、化学療法薬の効果に対して細胞を感作するための方法。
[本発明1108]
細胞が、PLK-1発現をサイレンシングする修飾siRNA分子と接触させられる、本発明1107の方法。
[本発明1109]
前記siRNA分子が担体系の中にある、本発明1107の方法。
[本発明1110]
担体系が、
前記siRNA分子、
カチオン性脂質、および
非カチオン性脂質
を含む核酸-脂質粒子である、本発明1109の方法。
[本発明1111]
細胞が癌細胞である、本発明1107の方法。
[本発明1112]
癌細胞が哺乳動物体内にある、本発明1111の方法。
[本発明1113]
化学療法薬が、パクリタキセル、フルオロウラシル(5-FU)、イリノテカン、ソラフェニブ、およびそれらの混合物からなる群より選択される、本発明1107の方法。
[本発明1001]
ポロ様キナーゼ1(PLK-1)発現をサイレンシングすることができる、約15〜約60ヌクレオチド長の二本鎖領域を含む修飾siRNA分子であって、二本鎖領域内のヌクレオチドのうちの1個または複数個が修飾ヌクレオチドを含む、修飾siRNA分子。
[本発明1002]
2'-O-メチル(2'OMe)ヌクレオチド、2'-デオキシ-2'-フルオロ(2'F)ヌクレオチド、2'-デオキシヌクレオチド、2'-O-(2-メトキシエチル)(MOE)ヌクレオチド、ロックド核酸(LNA)ヌクレオチド、およびそれらの混合物からなる群より選択される修飾ヌクレオチドを含む、本発明1001の修飾siRNA分子。
[本発明1003]
2'OMeヌクレオチドを含む、本発明1001の修飾siRNA分子。
[本発明1004]
二本鎖領域内に1個または複数個の修飾ヌクレオチドを有するセンス鎖を含む、本発明1001の修飾siRNA分子。
[本発明1005]
二本鎖領域内に1個または複数個の修飾ヌクレオチドを有するアンチセンス鎖をさらに含む、本発明1004の修飾siRNA分子。
[本発明1006]
二本鎖領域内に1個または複数個の修飾ヌクレオチドを有するアンチセンス鎖を含む、本発明1001の修飾siRNA分子。
[本発明1007]
二本鎖領域内に1個または複数個の修飾ヌクレオチドを有するセンス鎖をさらに含む、本発明1006の修飾siRNA分子。
[本発明1008]
その一方の鎖または両方の鎖に3'突出を含む、本発明1001の修飾siRNA分子。
[本発明1009]
3'突出内のヌクレオチドのうちの1個または複数個が修飾ヌクレオチドを含む、本発明1008の修飾siRNA分子。
[本発明1010]
二本鎖領域内のヌクレオチドのうちの約25%未満が修飾ヌクレオチドを含む、本発明1001の修飾siRNA分子。
[本発明1011]
対応する未修飾siRNA配列より低免疫刺激性である、本発明1001の修飾siRNA分子。
[本発明1012]
SEQ ID NO:2の核酸配列を含むアンチセンス鎖を含む、本発明1001の修飾siRNA分子。
[本発明1013]
SEQ ID NO:1の核酸配列を含むセンス鎖を含む、本発明1001の修飾siRNA分子。
[本発明1014]
SEQ ID NO:4の核酸配列を含むアンチセンス鎖を含む、本発明1001の修飾siRNA分子。
[本発明1015]
SEQ ID NO:3の核酸配列を含むセンス鎖を含む、本発明1001の修飾siRNA分子。
[本発明1016]
SEQ ID NO:403の核酸配列からなるアンチセンス鎖を含む、本発明1001の修飾siRNA分子。
[本発明1017]
SEQ ID NO:400の核酸配列からなるセンス鎖を含む、本発明1001の修飾siRNA分子。
[本発明1018]
PLK1424 2/6、PLK1424 U4/GU、PLK1424 U4/G、PLK773 G/GU、PLK1425 3/5、およびそれらの混合物からなる群より選択される、本発明1001の修飾siRNA分子。
[本発明1019]
PLK1424 2/6である、本発明1001の修飾siRNA分子。
[本発明1020]
担体系をさらに含む、本発明1001の修飾siRNA分子。
[本発明1021]
担体系が、核酸-脂質粒子、リポソーム、ミセル、ビロソーム、核酸複合体、およびそれらの混合物からなる群より選択される、本発明1020の修飾siRNA分子。
[本発明1022]
担体系が、核酸-脂質粒子である、本発明1021の修飾siRNA分子。
[本発明1023]
本発明1001の修飾siRNA分子と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1024]
本発明1001の修飾siRNA分子、
カチオン性脂質、および
非カチオン性脂質
を含む、核酸-脂質粒子。
[本発明1025]
カチオン性脂質が、1,2-ジリノレイルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DLinDMA)、1,2-ジリノレニルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DLenDMA)、N,N-ジオレイル-N,N-ジメチルアンモニウムクロリド(DODAC)、N,N-ジステアリル-N,N-ジメチルアンモニウムブロミド(DDAB)、N-(1-(2,3-ジオレオイルオキシ)プロピル)-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロリド(DOTAP)、ジステアリルジメチルアンモニウム(DSDMA)、N-(1-(2,3-ジオレイルオキシ)プロピル)-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロリド(DOTMA)、N,N-ジメチル-2,3-ジオレイルオキシプロピルアミン(DODMA)、3-(N-(N',N'-ジメチルアミノエタン)-カルバモイル)コレステロール(DC-Chol)、N-(1,2-ジミリスチルオキシプロパ-3-イル)-N,N-ジメチル-N-ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DMRIE)、2,3-ジオレイルオキシ-N-[2(スペルミン-カルボキサミド)エチル]-N,N-ジメチル-1-プロパンアミニウムトリフルオロアセテート(DOSPA)、ジオクタデシルアミドグリシルスペルミン(DOGS)、3-ジメチルアミノ-2-(コレスタ-5-エン-3-ベータ-オキシブタン-4-オキシ)-1-(cis,cis-9,12-オクタデカジエンオキシ)プロパン(CLinDMA)、2-[5'-(コレスタ-5-エン-3-ベータ-オキシ)-3'-オキサペントキシ)-3-ジメチル-1-(cis,cis-9',1-2'-オクタデカジエンオキシ)プロパン(CpLinDMA)、N,N-ジメチル-3,4-ジオレイルオキシベンジルアミン(DMOBA)、1,2-N,N'-ジオレイルカルバミル-3-ジメチルアミノプロパン(DOcarbDAP)、2,3-ジリノレオイルオキシ-N,N-ジメチルプロピルアミン(DLinDAP)、1,2-N,N'-ジリノレイルカルバミル-3-ジメチルアミノプロパン(DLincarbDAP)、1,2-ジリノレオイルカルバミル-3-ジメチルアミノプロパン(DLinCDAP)、およびそれらの混合物からなる群より選択されるメンバーである、本発明1024の核酸-脂質粒子。
[本発明1026]
カチオン性脂質がDLinDMAである、本発明1024の核酸-脂質粒子。
[本発明1027]
非カチオン性脂質が、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、パルミトイルオレオイル-ホスファチジルコリン(POPC)、パルミトイルオレオイル-ホスファチジルエタノールアミン(POPE)、パルミトイルオレイオル-ホスファチジルグリセロール(POPG)、ジパルミトイル-ホスファチジルコリン(DPPC)、ジパルミトイル-ホスファチジルエタノールアミン(DPPE)、ジミリストイル-ホスファチジルエタノールアミン(DMPE)、ジステアロイル-ホスファチジルエタノールアミン(DSPE)、モノメチル-ホスファチジルエタノールアミン、ジメチル-ホスファチジルエタノールアミン、ジエライドイル-ホスファチジルエタノールアミン(DEPE)、ステアロイルオレオイル-ホスファチジルエタノールアミン(SOPE)、卵ホスファチジルコリン(EPC)、コレステロール、およびそれらの混合物からなる群より選択されるメンバーである、本発明1024の核酸-脂質粒子。
[本発明1028]
非カチオン性脂質が、DSPC、DPPC、またはDSPEである、本発明1024の核酸-脂質粒子。
[本発明1029]
粒子の凝集を阻害する複合脂質をさらに含む、本発明1024の核酸-脂質粒子。
[本発明1030]
粒子の凝集を阻害する複合脂質が、ポリエチレングリコール(PEG)-脂質コンジュゲート、ポリアミド(ATTA)-脂質コンジュゲート、およびそれらの混合物からなる群より選択されるメンバーである、本発明1029の核酸-脂質粒子。
[本発明1031]
PEG-脂質コンジュゲートが、PEG-ジアシルグリセロール、PEGジアルキルオキシプロピル、PEG-リン脂質、PEG-セラミド、およびそれらの混合物からなる群より選択されるメンバーである、本発明1030の核酸-脂質粒子。
[本発明1032]
粒子の凝集を阻害する複合脂質が、ポリエチレングリコール(PEG)-ジアルキルオキシプロピル(PEG-DAA)コンジュゲートを含む、本発明1030の核酸-脂質粒子。
[本発明1033]
カチオン性脂質が、粒子中に存在する全脂質の約20モル%〜約50モル%を構成する、本発明1024の核酸-脂質粒子。
[本発明1034]
カチオン性脂質が、粒子中に存在する全脂質の約40モル%を構成する、本発明1024の核酸-脂質粒子。
[本発明1035]
非カチオン性脂質が、粒子中に存在する全脂質の約5モル%〜約90モル%を構成する、本発明1024の核酸-脂質粒子。
[本発明1036]
非カチオン性脂質が、粒子中に存在する全脂質の約10モル%を構成する、本発明1024の核酸-脂質粒子。
[本発明1037]
非カチオン性脂質が、粒子中に存在する全脂質の約60モル%を構成する、本発明1024の核酸-脂質粒子。
[本発明1038]
PEG-DAAコンジュゲートが、粒子中に存在する全脂質の0モル%〜約20モル%を構成する、本発明1032の核酸-脂質粒子。
[本発明1039]
PEG-DAAコンジュゲートが、粒子中に存在する全脂質の約2モル%を構成する、本発明1032の核酸-脂質粒子。
[本発明1040]
コレステロールをさらに含む、本発明1024の核酸-脂質粒子。
[本発明1041]
コレステロールが、粒子中に存在する全脂質の約10モル%〜約60モル%を構成する、本発明1040の核酸-脂質粒子。
[本発明1042]
コレステロールが、粒子中に存在する全脂質の約48モル%を構成する、本発明1040の核酸-脂質粒子。
[本発明1043]
修飾siRNA分子が核酸-脂質粒子に完全に封入されている、本発明1024の核酸-脂質粒子。
[本発明1044]
本発明1024の核酸-脂質粒子と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1045]
(a)ポロ様キナーゼ1(PLK-1)発現をサイレンシングするsiRNA分子、
(b)粒子中に存在する全脂質の約50モル%〜約85モル%を構成するカチオン性脂質、
(c)粒子中に存在する全脂質の約13モル%〜約49.5モル%を構成する非カチオン性脂質、および
(d)粒子中に存在する全脂質の約0.5モル%〜約2モル%を構成し、粒子の凝集を阻害する複合脂質
を含む、核酸-脂質粒子。
[本発明1046]
siRNA分子が、表1〜7および10〜11に示された配列のうちの少なくとも一つを含む、本発明1045の核酸-脂質粒子。
[本発明1047]
カチオン性脂質が、1,2-ジリノレイルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DLinDMA)、1,2-ジリノレニルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DLenDMA)、N,N-ジオレイル-N,N-ジメチルアンモニウムクロリド(DODAC)、N,N-ジステアリル-N,N-ジメチルアンモニウムブロミド(DDAB)、N-(1-(2,3-ジオレイルオキシ)プロピル)-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロリド(DOTAP)、ジステアリルジメチルアンモニウム(DSDMA)、N-(1-(2,3-ジオレイルオキシ)プロピル)-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロリド(DOTMA)、N,N-ジメチル-2,3-ジオレイルオキシプロピルアミン(DODMA)、3-(N-(N',N'-ジメチルアミノエタン)-カルバモイル)コレステロール(DC-Chol)、N-(1,2-ジミリスチルオキシプロパ-3-イル)-N,N-ジメチル-N-ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DMRIE)、2,3-ジオレイルオキシ-N-[2(スペルミン-カルボキサミド)エチル]-N,N-ジメチル-1-プロパンアミニウムトリフルオロアセテート(DOSPA)、ジオクタデシルアミドグリシルスペルミン(DOGS)、3-ジメチルアミノ-2-(コレスタ-5-エン-3-ベータ-オキシブタン-4-オキシ)-1-(cis,cis-9,12-オクタデカジエンオキシ)プロパン(CLinDMA)、2-[5'-(コレスタ-5-エン-3-ベータ-オキシ)-3'-オキサペントキシ)-3-ジメチル-1-(cis,cis-9',1-2'-オクタデカジエンオキシ)プロパン(CpLinDMA)、N,N-ジメチル-3,4-ジオレイルオキシベンジルアミン(DMOBA)、1,2-N,N'-ジオレイルカルバミル-3-ジメチルアミノプロパン(DOcarbDAP)、2,3-ジリノレオイルオキシ-N,N-ジメチルプロピルアミン(DLinDAP)、1,2-N,N'-ジリノレイルカルバミル-3-ジメチルアミノプロパン(DLincarbDAP)、1,2-ジリノレオイルカルバミル-3-ジメチルアミノプロパン(DLinCDAP)、およびそれらの混合物からなる群より選択されるメンバーである、本発明1045の核酸-脂質粒子。
[本発明1048]
カチオン性脂質がDLinDMAを含む、本発明1047の核酸-脂質粒子。
[本発明1049]
非カチオン性脂質がコレステロールまたはその誘導体を含む、本発明1045の核酸-脂質粒子。
[本発明1050]
コレステロールまたはその誘導体が、粒子中に存在する全脂質の約30モル%〜約45モル%を構成する、本発明1049の核酸-脂質粒子。
[本発明1051]
コレステロール誘導体が、コレスタノール、コレスタノン、コレステノン、コプロスタノール、コレステリル-2'-ヒドロキシエチルエーテル、およびコレステリル-4'-ヒドロキシブチルエーテルからなる群より選択されるメンバーである、本発明1049の核酸-脂質粒子。
[本発明1052]
非カチオン性脂質がリン脂質を含む、本発明1045の核酸-脂質粒子。
[本発明1053]
非カチオン性脂質がリン脂質とコレステロールまたはその誘導体との混合物を含む、本発明1045の核酸-脂質粒子。
[本発明1054]
リン脂質が、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン(POPC)、パルミトイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン(POPE)、パルミトイルオレイオルホスファチジルグリセロール(POPG)、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン(DMPE)、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(DSPE)、モノメチルホスファチジルエタノールアミン、ジメチルホスファチジルエタノールアミン、ジエライドイルホスファチジルエタノールアミン(DEPE)、ステアロイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン(SOPE)、卵ホスファチジルコリン(EPC)、およびそれらの混合物からなる群より選択されるメンバーである、本発明1052または1053の核酸-脂質粒子。
[本発明1055]
リン脂質が、粒子中に存在する全脂質の約4モル%〜約10モル%を構成し、かつコレステロールが、粒子中に存在する全脂質の約30モル%〜約40モル%を構成する、本発明1053の核酸-脂質粒子。
[本発明1056]
コレステロール誘導体が、コレスタノール、コレスタノン、コレステノン、コプロスタノール、コレステリル-2'-ヒドロキシエチルエーテル、およびコレステリル-4'-ヒドロキシブチルエーテルからなる群より選択されるメンバーである、本発明1053の核酸-脂質粒子。
[本発明1057]
リン脂質がDPPCを含む、本発明1054の核酸-脂質粒子。
[本発明1058]
粒子の凝集を阻害する複合脂質が、ポリエチレングリコール(PEG)-脂質コンジュゲート、ポリアミド(ATTA)-脂質コンジュゲート、およびそれらの混合物からなる群より選択されるメンバーである、本発明1045の核酸-脂質粒子。
[本発明1059]
PEG-脂質コンジュゲートが、PEG-ジアシルグリセロール、PEGジアルキルオキシプロピル、PEG-リン脂質、PEG-セラミド、PEG-コレステロール、およびそれらの混合物からなる群より選択されるメンバーである、本発明1058の核酸-脂質粒子。
[本発明1060]
粒子の凝集を阻害する複合脂質が、ポリエチレングリコール(PEG)-ジアルキルオキシプロピル(PEG-DAA)コンジュゲートを含む、本発明1058の核酸-脂質粒子。
[本発明1061]
siRNA分子が核酸-脂質粒子に封入されている、本発明1045の核酸-脂質粒子。
[本発明1062]
(a)ポロ様キナーゼ1(PLK-1)発現をサイレンシングするsiRNA分子、
(b)粒子中に存在する全脂質の約56.5モル%〜約66.5モル%を構成するカチオン性脂質、
(c)粒子中に存在する全脂質の約31.5モル%〜約42.5モル%を構成する非カチオン性脂質、および
(d)粒子中に存在する全脂質の約1モル%〜約2モル%を構成し、粒子の凝集を阻害する複合脂質
を含む、核酸-脂質粒子。
[本発明1063]
siRNA分子が、表1〜7および10〜11に示された配列のうちの少なくとも一つを含む、本発明1062の核酸-脂質粒子。
[本発明1064]
カチオン性脂質がDLinDMAを含む、本発明1062の核酸-脂質粒子。
[本発明1065]
非カチオン性脂質がコレステロールを含む、本発明1062の核酸-脂質粒子。
[本発明1066]
粒子の凝集を阻害する複合脂質がPEG-DAAコンジュゲートを含む、本発明1062の核酸-脂質粒子。
[本発明1067]
(a)ポロ様キナーゼ1(PLK-1)発現をサイレンシングするsiRNA分子、
(b)粒子中に存在する全脂質の約52モル%〜約62モル%を構成するカチオン性脂質、
(c)粒子中に存在する全脂質の約36モル%〜約47モル%を構成する非カチオン性脂質、および
(d)粒子中に存在する全脂質の約1モル%〜約2モル%を構成し、粒子の凝集を阻害する複合脂質
を含む、核酸-脂質粒子。
[本発明1068]
siRNA分子が、表1〜7および10〜11に示された配列のうちの少なくとも一つを含む、本発明1067の核酸-脂質粒子。
[本発明1069]
カチオン性脂質がDLinDMAを含む、本発明1067の核酸-脂質粒子。
[本発明1070]
非カチオン性脂質がDPPCとコレステロールとの混合物を含む、本発明1067の核酸-脂質粒子。
[本発明1071]
DPPCが、粒子中に存在する全脂質の約5モル%〜約9モル%を構成し、かつコレステロールが、粒子中に存在する全脂質の約32モル%〜約37モル%を構成する、本発明1070の核酸-脂質粒子。
[本発明1072]
粒子の凝集を阻害する複合脂質がPEG-DAAコンジュゲートを含む、本発明1067の核酸-脂質粒子。
[本発明1073]
本発明1045、1062、または1067のいずれかの核酸-脂質粒子と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1074]
細胞を本発明1045、1062、または1067のいずれかの核酸-脂質粒子と接触させる工程を含む、ポロ様キナーゼ1(PLK-1)発現をサイレンシングするsiRNAを細胞へ導入するための方法。
[本発明1075]
細胞が哺乳動物体内にある、本発明1074の方法。
[本発明1076]
本発明1045、1062、または1067のいずれかの核酸-脂質粒子を哺乳動物対象へ投与する工程を含む、ポロ様キナーゼ1(PLK-1)発現をサイレンシングするsiRNAのインビボ送達のための方法。
[本発明1077]
投与が、経口、鼻腔内、静脈内、腹腔内、筋肉内、関節内、病巣内、気管内、皮下、および皮内からなる群より選択される、本発明1076の方法。
[本発明1078]
治療的に有効な量の本発明1045、1062、または1067のいずれかの核酸-脂質粒子を哺乳動物対象へ投与する工程を含む、その必要のある哺乳動物対象において癌を処置するための方法。
[本発明1079]
癌が肝臓癌である、本発明1078の方法。
[本発明1080]
肝臓癌が肝細胞癌である、本発明1079の方法。
[本発明1081]
細胞を本発明1001の修飾siRNA分子と接触させる工程を含む、ポロ様キナーゼ1(PLK-1)発現をサイレンシングするsiRNAを細胞へ導入するための方法。
[本発明1082]
修飾siRNAが担体系の中にある、本発明1081の方法。
[本発明1083]
担体系が、核酸-脂質粒子、リポソーム、ミセル、ビロソーム、核酸複合体、およびそれらの混合物からなる群より選択される、本発明1082の方法。
[本発明1084]
担体系が、
修飾siRNA分子、
カチオン性脂質、
および非カチオン性脂質
を含む核酸-脂質粒子である、本発明1082の方法。
[本発明1085]
核酸-脂質粒子が、粒子の凝集を防止する複合脂質をさらに含む、本発明1084の方法。
[本発明1086]
細胞が哺乳動物体内にある、本発明1081の方法。
[本発明1087]
本発明1001の修飾siRNA分子を哺乳動物対象へ投与する工程を含む、ポロ様キナーゼ1(PLK-1)発現をサイレンシングするsiRNAのインビボ送達のための方法。
[本発明1088]
修飾siRNAが担体系の中にある、本発明1087の方法。
[本発明1089]
担体系が、核酸-脂質粒子、リポソーム、ミセル、ビロソーム、核酸複合体、およびそれらの混合物からなる群より選択される、本発明1088の方法。
[本発明1090]
担体系が、
修飾siRNA分子、
カチオン性脂質、
および非カチオン性脂質
を含む核酸-脂質粒子である、本発明1088の方法。
[本発明1091]
核酸-脂質粒子が、粒子の凝集を防止する複合脂質をさらに含む、本発明1090の方法。
[本発明1092]
治療的に有効な量の本発明1001の修飾siRNA分子を哺乳動物対象へ投与する工程を含む、その必要のある哺乳動物対象において癌を処置するための方法。
[本発明1093]
癌が肝臓癌である、本発明1092の方法。
[本発明1094]
肝臓癌が肝細胞癌である、本発明1093の方法。
[本発明1095]
(a)免疫刺激特性を有しかつ約15〜約60ヌクレオチド長の二本鎖領域を含む、PLK-1発現をサイレンシングすることができる未修飾siRNA配列を準備する工程、および
(b)1個または複数個のヌクレオチドを修飾ヌクレオチドに置換することにより、未修飾siRNA配列を修飾し、それにより、未修飾siRNA配列より低免疫刺激性でありかつPLK-1発現をサイレンシングすることができる修飾siRNA分子を作製する工程
を含む、ポロ様キナーゼ1(PLK-1)発現をサイレンシングする免疫刺激性siRNAを修飾するための方法。
[本発明1096]
修飾siRNA分子が、2'-O-メチル(2'OMe)ヌクレオチド、2'-デオキシ-2'-フルオロ(2'F)ヌクレオチド、2'-デオキシヌクレオチド、2'-O-(2-メトキシエチル)(MOE)ヌクレオチド、ロックド核酸(LNA)ヌクレオチド、およびそれらの混合物からなる群より選択される修飾ヌクレオチドを含む、本発明1095の方法。
[本発明1097]
修飾siRNA分子が2'OMeヌクレオチドを含む、本発明1095の方法。
[本発明1098]
未修飾siRNA配列の二本鎖領域内のヌクレオチドのうちの約25%未満が、修飾ヌクレオチドに置換される、本発明1095の方法。
[本発明1099]
(c)修飾siRNA分子を哺乳動物応答細胞と、該応答細胞が検出可能な免疫応答を生ずるのに適した条件の下で、接触させることにより、修飾siRNA分子が低免疫刺激性であることを確認する工程
をさらに含む、本発明1095の方法。
[本発明1100]
(a)PLK-1発現をサイレンシングすることができる未修飾siRNA分子を、哺乳動物応答細胞と、該応答細胞が検出可能な免疫応答を生ずるのに適した条件の下で接触させる工程、
(b)応答細胞における検出可能な免疫応答の存在により、未修飾siRNA配列を、免疫刺激性siRNAとして同定する工程、および
(c)1個または複数個のヌクレオチドを修飾ヌクレオチドに置換することにより、未修飾siRNA配列を修飾し、それにより、未修飾siRNA配列より低免疫刺激性である修飾siRNA分子を作製する工程
を含む、ポロ様キナーゼ1(PLK-1)発現をサイレンシングする免疫刺激性siRNAを同定しかつ修飾するための方法。
[本発明1101]
修飾siRNA分子が、2'-O-メチル(2'OMe)ヌクレオチド、2'-デオキシ-2'-フルオロ(2'F)ヌクレオチド、2'-デオキシヌクレオチド、2'-O-(2-メトキシエチル)(MOE)ヌクレオチド、ロックド核酸(LNA)ヌクレオチド、およびそれらの混合物からなる群より選択される修飾ヌクレオチドを含む、本発明1100の方法。
[本発明1102]
修飾siRNA分子が2'OMeヌクレオチドを含む、本発明1100の方法。
[本発明1103]
未修飾siRNA配列の二本鎖領域内のヌクレオチドのうちの約25%未満が、修飾ヌクレオチドに置換される、本発明1100の方法。
[本発明1104]
哺乳動物応答細胞が末梢血単核細胞または樹状細胞である、本発明1100の方法。
[本発明1105]
検出可能な免疫応答が、TNF-α、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、IL-6、IL-12、およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるサイトカインまたは増殖因子の産生を含む、本発明1100の方法。
[本発明1106]
検出可能な免疫応答が、テトラトリコペプチドリピートを含むインターフェロンにより誘導されるタンパク質1(interferon-induced protein with tetratricopeptide repeats 1(IFIT1))の誘導を含む、本発明1100の方法。
[本発明1107]
化学療法薬を投与する前に、細胞を、ポロ様キナーゼ1(PLK-1)発現をサイレンシングするsiRNA分子と接触させる工程
を含む、化学療法薬の効果に対して細胞を感作するための方法。
[本発明1108]
細胞が、PLK-1発現をサイレンシングする修飾siRNA分子と接触させられる、本発明1107の方法。
[本発明1109]
前記siRNA分子が担体系の中にある、本発明1107の方法。
[本発明1110]
担体系が、
前記siRNA分子、
カチオン性脂質、および
非カチオン性脂質
を含む核酸-脂質粒子である、本発明1109の方法。
[本発明1111]
細胞が癌細胞である、本発明1107の方法。
[本発明1112]
癌細胞が哺乳動物体内にある、本発明1111の方法。
[本発明1113]
化学療法薬が、パクリタキセル、フルオロウラシル(5-FU)、イリノテカン、ソラフェニブ、およびそれらの混合物からなる群より選択される、本発明1107の方法。
Claims (42)
- ポロ様キナーゼ1(PLK-1)発現をサイレンシングするための、19〜25ヌクレオチド長の二本鎖領域を含む修飾siRNA分子であって、
該修飾siRNA分子が、SEQ ID NO:57を含むセンス鎖と相補的なアンチセンス鎖とを含み、
該アンチセンス鎖が、二本鎖領域内に少なくとも1つの2'OMe-グアノシンヌクレオチドと少なくとも1つの2'OMe-ウリジンヌクレオチドとを含む、修飾siRNA分子。 - SEQ ID NO:57における5'-NN-3'配列が、前記修飾siRNA分子のセンス鎖における3'突出に対応する、請求項1記載の修飾siRNA分子。
- 3'突出内のヌクレオチドのうちの1個または複数個が修飾ヌクレオチドを含む、請求項2記載の修飾siRNA分子。
- 二本鎖領域内のヌクレオチドのうちの30%未満が修飾ヌクレオチドを含む、請求項1記載の修飾siRNA分子。
- 対応する未修飾siRNA配列より低免疫刺激性である、請求項1記載の修飾siRNA分子。
- アンチセンス鎖がSEQ ID NO:403からなる、請求項1記載の修飾siRNA分子。
- センス鎖がSEQ ID NO:400からなる、請求項1記載の修飾siRNA分子。
- PLK1424 2/6である、請求項1記載の修飾siRNA分子。
- 担体系をさらに含む、請求項1記載の修飾siRNA分子。
- 担体系が、核酸-脂質粒子、リポソーム、ミセル、ビロソーム、核酸複合体、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項9記載の修飾siRNA分子。
- 担体系が、核酸-脂質粒子である、請求項10記載の修飾siRNA分子。
- 請求項1記載の修飾siRNA分子と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
- 請求項1記載の修飾siRNA分子、
カチオン性脂質、および
非カチオン性脂質
を含む、核酸-脂質粒子。 - カチオン性脂質が、1,2-ジリノレイルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DLinDMA)、1,2-ジリノレニルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DLenDMA)、N,N-ジオレイル-N,N-ジメチルアンモニウムクロリド(DODAC)、N,N-ジステアリル-N,N-ジメチルアンモニウムブロミド(DDAB)、N-(1-(2,3-ジオレオイルオキシ)プロピル)-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロリド(DOTAP)、ジステアリルジメチルアンモニウム(DSDMA)、N-(1-(2,3-ジオレイルオキシ)プロピル)-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロリド(DOTMA)、N,N-ジメチル-2,3-ジオレイルオキシプロピルアミン(DODMA)、3-(N-(N',N'-ジメチルアミノエタン)-カルバモイル)コレステロール(DC-Chol)、N-(1,2-ジミリスチルオキシプロパ-3-イル)-N,N-ジメチル-N-ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DMRIE)、2,3-ジオレイルオキシ-N-[2(スペルミン-カルボキサミド)エチル]-N,N-ジメチル-1-プロパンアミニウムトリフルオロアセテート(DOSPA)、ジオクタデシルアミドグリシルスペルミン(DOGS)、3-ジメチルアミノ-2-(コレスタ-5-エン-3-ベータ-オキシブタン-4-オキシ)-1-(cis,cis-9,12-オクタデカジエンオキシ)プロパン(CLinDMA)、2-[5'-(コレスタ-5-エン-3-ベータ-オキシ)-3'-オキサペントキシ)-3-ジメチル-1-(cis,cis-9',1-2'-オクタデカジエンオキシ)プロパン(CpLinDMA)、N,N-ジメチル-3,4-ジオレイルオキシベンジルアミン(DMOBA)、1,2-N,N'-ジオレイルカルバミル-3-ジメチルアミノプロパン(DOcarbDAP)、2,3-ジリノレオイルオキシ-N,N-ジメチルプロピルアミン(DLinDAP)、1,2-N,N'-ジリノレイルカルバミル-3-ジメチルアミノプロパン(DLincarbDAP)、1,2-ジリノレオイルカルバミル-3-ジメチルアミノプロパン(DLinCDAP)、およびそれらの混合物からなる群より選択されるメンバーである、請求項13記載の核酸-脂質粒子。
- カチオン性脂質がDLinDMAである、請求項13記載の核酸-脂質粒子。
- 非カチオン性脂質が、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、パルミトイルオレオイル-ホスファチジルコリン(POPC)、パルミトイルオレオイル-ホスファチジルエタノールアミン(POPE)、パルミトイルオレイオル-ホスファチジルグリセロール(POPG)、ジパルミトイル-ホスファチジルコリン(DPPC)、ジパルミトイル-ホスファチジルエタノールアミン(DPPE)、ジミリストイル-ホスファチジルエタノールアミン(DMPE)、ジステアロイル-ホスファチジルエタノールアミン(DSPE)、モノメチル-ホスファチジルエタノールアミン、ジメチル-ホスファチジルエタノールアミン、ジエライドイル-ホスファチジルエタノールアミン(DEPE)、ステアロイルオレオイル-ホスファチジルエタノールアミン(SOPE)、卵ホスファチジルコリン(EPC)、コレステロール、およびそれらの混合物からなる群より選択されるメンバーである、請求項13記載の核酸-脂質粒子。
- 非カチオン性脂質が、DSPC、DPPC、またはDSPEである、請求項13記載の核酸-脂質粒子。
- 粒子の凝集を阻害する複合脂質をさらに含む、請求項13記載の核酸-脂質粒子。
- 粒子の凝集を阻害する複合脂質が、ポリエチレングリコール(PEG)-脂質コンジュゲート、ポリアミド(ATTA)-脂質コンジュゲート、およびそれらの混合物からなる群より選択されるメンバーである、請求項18記載の核酸-脂質粒子。
- PEG-脂質コンジュゲートが、PEG-ジアシルグリセロール、PEGジアルキルオキシプロピル、PEG-リン脂質、PEG-セラミド、およびそれらの混合物からなる群より選択されるメンバーである、請求項19記載の核酸-脂質粒子。
- 粒子の凝集を阻害する複合脂質が、ポリエチレングリコール(PEG)-ジアルキルオキシプロピル(PEG-DAA)コンジュゲートを含む、請求項19記載の核酸-脂質粒子。
- 修飾siRNA分子が核酸-脂質粒子に完全に封入されている、請求項13記載の核酸-脂質粒子。
- 請求項13記載の核酸-脂質粒子と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
- 非カチオン性脂質がリン脂質とコレステロールまたはその誘導体との混合物を含む、請求項13記載の核酸-脂質粒子。
- リン脂質が、粒子中に存在する全脂質の約4モル%〜約10モル%を構成し、かつコレステロールが、粒子中に存在する全脂質の約30モル%〜約40モル%を構成する、請求項24記載の核酸-脂質粒子。
- カチオン性脂質が、粒子中に存在する全脂質の約50モル%〜約65モル%を構成する、請求項13記載の核酸-脂質粒子。
- PEG-脂質コンジュゲートが、粒子中に存在する全脂質の約1モル%〜約15モル%を構成する、請求項19記載の核酸-脂質粒子。
- 請求項1記載の修飾siRNA分子を含む、ポロ様キナーゼ1(PLK-1)発現をサイレンシングするsiRNAを細胞へ導入するための組成物。
- 修飾siRNA分子が担体系の中にある、請求項28記載の組成物。
- 担体系が、核酸-脂質粒子、リポソーム、ミセル、ビロソーム、核酸複合体、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項29記載の組成物。
- 担体系が、
修飾siRNA分子、
カチオン性脂質、
および非カチオン性脂質
を含む核酸-脂質粒子である、請求項29記載の組成物。 - 核酸-脂質粒子が、粒子の凝集を防止する複合脂質をさらに含む、請求項31記載の組成物。
- 細胞が哺乳動物体内にある、請求項28記載の組成物。
- 請求項1記載の修飾siRNA分子を含む、ポロ様キナーゼ1(PLK-1)発現をサイレンシングするsiRNAのインビボ送達のための組成物。
- 修飾siRNA分子が担体系の中にある、請求項34記載の組成物。
- 担体系が、核酸-脂質粒子、リポソーム、ミセル、ビロソーム、核酸複合体、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項35記載の組成物。
- 担体系が、
修飾siRNA分子、
カチオン性脂質、
および非カチオン性脂質
を含む核酸-脂質粒子である、請求項35記載の組成物。 - 核酸-脂質粒子が、粒子の凝集を防止する複合脂質をさらに含む、請求項37記載の組成物。
- 請求項1記載の修飾siRNA分子を含む、哺乳動物対象において癌を処置するための薬学的組成物。
- 癌が肝臓癌である、請求項39記載の薬学的組成物。
- 肝臓癌が肝細胞癌である、請求項40記載の薬学的組成物。
- ポロ様キナーゼ1(PLK-1)発現をサイレンシングするsiRNA分子を含む、化学療法薬の効果に対して細胞を感作するための薬学的組成物であって、化学療法薬を投与する前に、細胞に接触させられる、前記薬学的組成物。
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CA2716793A1 (en) * | 2008-03-05 | 2009-09-11 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of eg5 and vegf genes |
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CA2733204A1 (en) * | 2008-08-05 | 2010-02-11 | Marina Biotech, Inc. | Nucleic acid compounds for inhibiting plk1 gene expression and uses thereof |
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WO2011139710A1 (en) * | 2010-04-26 | 2011-11-10 | Marina Biotech, Inc. | Nucleic acid compounds with conformationally restricted monomers and uses thereof |
US20130156845A1 (en) * | 2010-04-29 | 2013-06-20 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Lipid formulated single stranded rna |
WO2011141704A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Protiva Biotherapeutics, Inc | Novel cyclic cationic lipids and methods of use |
CA2799091A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Cationic lipids and methods of use thereof |
CA3102008A1 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods directed to treating liver fibrosis |
US9006417B2 (en) | 2010-06-30 | 2015-04-14 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Non-liposomal systems for nucleic acid delivery |
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US20120039983A1 (en) * | 2010-08-11 | 2012-02-16 | Uhrich Kathryn E | Amphiphilic macromolecule-lipid complexes |
KR101223484B1 (ko) | 2010-10-05 | 2013-01-17 | 한국과학기술연구원 | 사람 혈청 알부민-siRNA 나노입자 전달체 |
US20140011812A1 (en) * | 2010-10-08 | 2014-01-09 | The Broad Institute, Inc. | Methods of Treating Inflammation |
AR083445A1 (es) * | 2010-10-14 | 2013-02-27 | Univ Mie | siARN CONTRA LA FIBROSIS |
WO2012075040A2 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | mRNA FOR USE IN TREATMENT OF HUMAN GENETIC DISEASES |
WO2012079046A2 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of klf-1 and bcl11a genes |
EP2649182A4 (en) | 2010-12-10 | 2015-05-06 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | COMPOSITIONS AND METHOD FOR INCREASING AN ERYTHROPOIETIN (EPO) PREPARATION |
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BR112013031553A2 (pt) | 2011-06-08 | 2020-11-10 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | composições, mrna que codifica para uma hgla e seu uso, uso de pelo menos uma molécula de mrna e um veículo de transferência e uso de um mrna que codifica para proteína exógena |
EP2723865B1 (en) | 2011-06-21 | 2019-03-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | METHODS FOR DETERMINING ACTIVITY OF RNAi IN A SUBJECT |
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EP2723390B1 (en) | 2011-06-23 | 2017-12-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Serpina1 sirnas: compositions of matter and methods of treatment |
US20140328811A1 (en) | 2011-08-01 | 2014-11-06 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Method for improving the success rate of hematopoietic stem cell transplants |
US20140199402A1 (en) * | 2011-08-12 | 2014-07-17 | Alexander Schmidt | Novel compounds for the treatment of inflammatory bowel disease |
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CN104024413B (zh) * | 2011-10-19 | 2016-08-17 | 苏州瑞博生物技术有限公司 | 小干扰RNA及其应用和抑制plk1基因表达的方法 |
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US9035039B2 (en) | 2011-12-22 | 2015-05-19 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Compositions and methods for silencing SMAD4 |
ITRM20110685A1 (it) | 2011-12-23 | 2013-06-24 | Internat Ct For Genetic En Gineering And | Microrna per la rigenerazione cardiaca attraverso l induzione della proliferazione dei miociti cardiaci |
WO2013105022A2 (en) | 2012-01-09 | 2013-07-18 | Novartis Ag | Organic compositions to treat beta-catenin-related diseases |
EP3988104A1 (en) | 2012-02-24 | 2022-04-27 | Arbutus Biopharma Corporation | Trialkyl cationic lipids and methods of use thereof |
US9133461B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-09-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of the ALAS1 gene |
CN104271749A (zh) | 2012-04-18 | 2015-01-07 | 雷蒙特亚特特拉维夫大学有限公司 | 用于递送核酸的脂化的糖胺聚糖颗粒 |
US9127274B2 (en) | 2012-04-26 | 2015-09-08 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Serpinc1 iRNA compositions and methods of use thereof |
KR20150004414A (ko) | 2012-05-02 | 2015-01-12 | 노파르티스 아게 | Kras-관련 질환을 치료하기 위한 유기 조성물 |
EP2859102A4 (en) | 2012-06-08 | 2016-05-11 | Shire Human Genetic Therapies | NUCLEASE RESISTANT POLYNUCLEOTIDES AND USES THEREOF |
EA201492055A1 (ru) | 2012-06-08 | 2015-11-30 | Шир Хьюман Дженетик Терапис, Инк. | ИНГАЛЯЦИОННАЯ ДОСТАВКА мРНК В НЕЛЕГОЧНЫЕ КЛЕТКИ-МИШЕНИ |
US20150366890A1 (en) | 2013-02-25 | 2015-12-24 | Trustees Of Boston University | Compositions and methods for treating fungal infections |
DE102013003869B4 (de) * | 2013-02-27 | 2016-11-24 | Friedrich-Schiller-Universität Jena | Verfahren zur gezielten Abtötung von Zellen durch zur mRNA-Anbindung ausgerichtete Nukleotid-Moleküle sowie Nukleotid-Moleküle und Applikationskit für solche Verwendung |
CA2902393C (en) | 2013-02-28 | 2022-11-01 | Arrowhead Research Corporation | Organic compositions to treat epas1-related diseases |
US9957499B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-05-01 | Translate Bio, Inc. | Methods for purification of messenger RNA |
IL305374A (en) | 2013-03-14 | 2023-10-01 | Ethris Gmbh | CFTR mRNA Assemblies and Related Methods and Uses |
EP3932947A1 (en) | 2013-03-14 | 2022-01-05 | Translate Bio MA, Inc. | Methods and compositions for delivering mrna coded antibodies |
US10130649B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-11-20 | Translate Bio, Inc. | Synergistic enhancement of the delivery of nucleic acids via blended formulations |
AR096203A1 (es) | 2013-05-06 | 2015-12-16 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Dosificaciones y métodos para administrar moléculas de ácido nucleico formuladas en lípidos |
CA2925107A1 (en) | 2013-10-02 | 2015-04-09 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of the lect2 gene |
KR102307389B1 (ko) | 2013-10-04 | 2021-09-30 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Alas1 유전자의 발현을 억제하기 위한 조성물 및 방법 |
WO2015051135A2 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Novartis Ag | Organic compositions to treat hepcidin-related diseases |
WO2015061461A1 (en) | 2013-10-22 | 2015-04-30 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Cns delivery of mrna and uses thereof |
CA2928188A1 (en) | 2013-10-22 | 2015-04-30 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Mrna therapy for argininosuccinate synthetase deficiency |
KR102096796B1 (ko) | 2013-10-22 | 2020-05-27 | 샤이어 휴먼 지네틱 테라피즈 인크. | 메신저 rna의 전달을 위한 지질 제형 |
EP3574923A1 (en) | 2013-10-22 | 2019-12-04 | Translate Bio, Inc. | Mrna therapy for phenylketonuria |
ES2750661T3 (es) | 2014-04-25 | 2020-03-26 | Translate Bio Inc | Métodos para la purificación de ARN mensajero |
EP3587409B8 (en) | 2014-05-30 | 2022-07-13 | Translate Bio, Inc. | Biodegradable lipids for delivery of nucleic acids |
CA2952824C (en) | 2014-06-24 | 2023-02-21 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Stereochemically enriched compositions for delivery of nucleic acids |
JP2017520549A (ja) | 2014-06-26 | 2017-07-27 | ラモット アット テル アビブ ユニバーシティ, リミテッド | 核酸の送達のためのリポソーム製剤 |
EP3164112A1 (en) | 2014-07-02 | 2017-05-10 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Encapsulation of messenger rna |
US10342761B2 (en) | 2014-07-16 | 2019-07-09 | Novartis Ag | Method of encapsulating a nucleic acid in a lipid nanoparticle host |
WO2016011123A1 (en) | 2014-07-16 | 2016-01-21 | Arrowhead Research Corporation | Organic compositions to treat apoc3-related diseases |
US9765333B2 (en) | 2014-08-21 | 2017-09-19 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Compositions and methods for silencing marburg virus gene expression |
KR20220087571A (ko) | 2014-08-29 | 2022-06-24 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 트랜스타이레틴(ttr) 매개 아밀로이드증의 치료 방법 |
US20180010132A1 (en) | 2014-09-11 | 2018-01-11 | Novartis Ag | Inhibition of prmt5 to treat mtap-deficiency-related diseases |
US10479997B2 (en) | 2014-12-01 | 2019-11-19 | Novartis Ag | Compositions and methods for diagnosis and treatment of prostate cancer |
ES2861597T3 (es) | 2014-12-05 | 2021-10-06 | Translate Bio Inc | Terapia de ARN mensajero para el tratamiento de enfermedad articular |
JP2018504380A (ja) | 2014-12-18 | 2018-02-15 | アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッドAlnylam Pharmaceuticals, Inc. | Reversir(商標)化合物 |
EP3270894B1 (en) | 2015-03-19 | 2021-02-24 | Translate Bio, Inc. | Mrna therapy for pompe disease |
GB201506509D0 (en) | 2015-04-16 | 2015-06-03 | Univ Wageningen | Nuclease-mediated genome editing |
EP3302525A2 (en) | 2015-06-05 | 2018-04-11 | Novartis AG | Methods and compositions for diagnosing, treating, and monitoring treatment of shank3 deficiency associated disorders |
US10648020B2 (en) | 2015-06-18 | 2020-05-12 | The Broad Institute, Inc. | CRISPR enzymes and systems |
PL3329002T3 (pl) | 2015-07-31 | 2021-04-19 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Kompozycje irna transtyretyny (ttr) i sposoby ich zastosowania do leczenia lub zapobiegania chorobom związanym z ttr |
EP3362555B1 (en) | 2015-10-14 | 2021-01-13 | Translate Bio, Inc. | Modification of rna-related enzymes for enhanced production |
AU2017248189B2 (en) | 2016-04-08 | 2021-04-29 | Translate Bio, Inc. | Multimeric coding nucleic acid and uses thereof |
CN109312313A (zh) | 2016-06-13 | 2019-02-05 | 川斯勒佰尔公司 | 用于治疗鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症的信使rna疗法 |
US11191849B2 (en) | 2016-06-30 | 2021-12-07 | Arbutus Biopharma Corporation | Compositions and methods for delivering messenger RNA |
WO2018047148A1 (en) | 2016-09-12 | 2018-03-15 | Novartis Ag | Compounds for the inhibition of mirna |
EP3535396A1 (en) | 2016-11-01 | 2019-09-11 | Novartis AG | Methods and compositions for enhancing gene editing |
CN108283624B (zh) * | 2017-01-10 | 2021-01-12 | 北京化工大学 | 一种索拉非尼纳米脂质体制剂及其制备方法 |
EP3585417B1 (en) | 2017-02-27 | 2023-02-22 | Translate Bio, Inc. | Method of making a codon-optimized cftr mrna |
IL270631B2 (en) | 2017-05-16 | 2024-03-01 | Translate Bio Inc | Treatment of cystic fibrosis through the administration of mRNA with an optimal codon encoding ctfr |
BR112019025224A2 (pt) | 2017-05-31 | 2020-12-08 | Ultragenyx Pharmaceutical Inc. | Terapêutica para doença de armazenamento de glicogênio tipo iii |
CN107320484B (zh) * | 2017-06-08 | 2022-05-17 | 中国人民解放军第四军医大学第一附属医院 | mir-452-3p在制备治疗肝癌的药物组合物中的用途 |
US11530413B2 (en) | 2017-07-21 | 2022-12-20 | Novartis Ag | Compositions and methods to treat cancer |
WO2019051402A1 (en) | 2017-09-11 | 2019-03-14 | Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. | RNA INTERFERENCE AGENTS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITING THE EXPRESSION OF APOLIPOPROTEIN C-III (APOC3) |
KR20200089656A (ko) | 2017-09-19 | 2020-07-27 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 트랜스타이레틴(ttr) 매개 아밀로이드증을 치료하기 위한 조성물 및 방법 |
MX2020004507A (es) | 2017-11-09 | 2020-08-13 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Ensayos y métodos para determinar la expresión del gen de quimiotaxina 2 derivada de leucocitos (lect2). |
AU2018392716A1 (en) | 2017-12-20 | 2020-06-18 | Translate Bio, Inc. | Improved composition and methods for treatment of ornithine transcarbamylase deficiency |
WO2019150309A1 (en) | 2018-02-02 | 2019-08-08 | Hammack Scott | Modulators of gpr68 and uses thereof for treating and preventing diseases |
WO2019213276A1 (en) | 2018-05-02 | 2019-11-07 | Novartis Ag | Regulators of human pluripotent stem cells and uses thereof |
US11987792B2 (en) | 2018-08-16 | 2024-05-21 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of the LECT2 gene |
PL3864163T3 (pl) | 2018-10-09 | 2024-05-20 | The University Of British Columbia | Kompozycje i układy zawierające pęcherzyki zdolne do transfekcji wolne od rozpuszczalników organicznych i detergentów oraz związane z nimi sposoby postępowania |
ES2960692T3 (es) | 2018-12-06 | 2024-03-06 | Arcturus Therapeutics Inc | Composiciones y métodos para el tratamiento de la deficiencia de ornitina transcarbamilasa |
SG11202106489RA (en) | 2018-12-20 | 2021-07-29 | Vir Biotechnology Inc | Combination hbv therapy |
CN114616331A (zh) | 2019-09-03 | 2022-06-10 | 阿尔尼拉姆医药品有限公司 | 抑制lect2基因表达的组合物和方法 |
EP4038189A1 (en) | 2019-10-04 | 2022-08-10 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for silencing ugt1a1 gene expression |
US20230040920A1 (en) | 2019-11-01 | 2023-02-09 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for silencing dnajb1-prkaca fusion gene expression |
WO2021163066A1 (en) | 2020-02-10 | 2021-08-19 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for silencing vegf-a expression |
US20230190785A1 (en) | 2020-03-30 | 2023-06-22 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for silencing dnajc15 gene expression |
KR20230008729A (ko) | 2020-04-06 | 2023-01-16 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Myoc 발현을 사일런싱하기 위한 조성물 및 방법 |
CA3179678A1 (en) | 2020-04-07 | 2021-10-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for silencing scn9a expression |
US20230183707A1 (en) | 2020-05-21 | 2023-06-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting marc1 gene expression |
US20230242621A1 (en) | 2020-06-24 | 2023-08-03 | Vir Biotechnology, Inc. | Engineered hepatitis b virus neutralizing antibodies and uses thereof |
US11591544B2 (en) | 2020-11-25 | 2023-02-28 | Akagera Medicines, Inc. | Ionizable cationic lipids |
CN117795074A (zh) | 2021-08-03 | 2024-03-29 | 阿尔尼拉姆医药品有限公司 | 转甲状腺素蛋白(TTR)iRNA组合物和其使用方法 |
JPWO2023013719A1 (ja) * | 2021-08-06 | 2023-02-09 | ||
WO2023229535A1 (en) | 2022-05-27 | 2023-11-30 | Engine Biosciences Pte. Ltd. | Bet polypeptide therapeutic agents for generating synthetic lethality in tumors |
WO2024054950A1 (en) * | 2022-09-09 | 2024-03-14 | Cardiff Oncology, Inc. | Cancer treatment using mtdp inhibitors and plk1 inhibitors |
CN115737557B (zh) * | 2022-11-18 | 2024-04-09 | 黑龙江中医药大学 | 一种miR-55制剂及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (162)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL154598B (nl) | 1970-11-10 | 1977-09-15 | Organon Nv | Werkwijze voor het aantonen en bepalen van laagmoleculire verbindingen en van eiwitten die deze verbindingen specifiek kunnen binden, alsmede testverpakking. |
US3901654A (en) | 1971-06-21 | 1975-08-26 | Biological Developments | Receptor assays of biologically active compounds employing biologically specific receptors |
US3817827A (en) | 1972-03-30 | 1974-06-18 | Scott Paper Co | Soft absorbent fibrous webs containing elastomeric bonding material and formed by creping and embossing |
US3935074A (en) | 1973-12-17 | 1976-01-27 | Syva Company | Antibody steric hindrance immunoassay with two antibodies |
US3996345A (en) | 1974-08-12 | 1976-12-07 | Syva Company | Fluorescence quenching with immunological pairs in immunoassays |
US4034074A (en) | 1974-09-19 | 1977-07-05 | The Board Of Trustees Of Leland Stanford Junior University | Universal reagent 2-site immunoradiometric assay using labelled anti (IgG) |
US3993754A (en) | 1974-10-09 | 1976-11-23 | The United States Of America As Represented By The United States Energy Research And Development Administration | Liposome-encapsulated actinomycin for cancer chemotherapy |
US3984533A (en) | 1975-11-13 | 1976-10-05 | General Electric Company | Electrophoretic method of detecting antigen-antibody reaction |
US4086257A (en) | 1976-10-12 | 1978-04-25 | Sears Barry D | Phosphatidyl quaternary ammonium compounds |
US4098876A (en) | 1976-10-26 | 1978-07-04 | Corning Glass Works | Reverse sandwich immunoassay |
CH624011A5 (ja) | 1977-08-05 | 1981-07-15 | Battelle Memorial Institute | |
US4235871A (en) | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
US4452901A (en) | 1980-03-20 | 1984-06-05 | Ciba-Geigy Corporation | Electrophoretically transferring electropherograms to nitrocellulose sheets for immuno-assays |
US4376110A (en) | 1980-08-04 | 1983-03-08 | Hybritech, Incorporated | Immunometric assays using monoclonal antibodies |
US4522803A (en) | 1983-02-04 | 1985-06-11 | The Liposome Company, Inc. | Stable plurilamellar vesicles, their preparation and use |
US4588578A (en) | 1983-08-08 | 1986-05-13 | The Liposome Company, Inc. | Lipid vesicles prepared in a monophase |
US5208036A (en) | 1985-01-07 | 1993-05-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N-(ω, (ω-1)-dialkyloxy)- and N-(ω, (ω-1)-dialkenyloxy)-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor |
US4683202A (en) | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
US4683195A (en) | 1986-01-30 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences |
US4737323A (en) | 1986-02-13 | 1988-04-12 | Liposome Technology, Inc. | Liposome extrusion method |
US5725871A (en) | 1989-08-18 | 1998-03-10 | Danbiosyst Uk Limited | Drug delivery compositions comprising lysophosphoglycerolipid |
US5286634A (en) | 1989-09-28 | 1994-02-15 | Stadler Joan K | Synergistic method for host cell transformation |
US5707644A (en) | 1989-11-04 | 1998-01-13 | Danbiosyst Uk Limited | Small particle compositions for intranasal drug delivery |
US6753423B1 (en) | 1990-01-11 | 2004-06-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for enhanced biostability and altered biodistribution of oligonucleotides in mammals |
US5279833A (en) | 1990-04-04 | 1994-01-18 | Yale University | Liposomal transfection of nucleic acids into animal cells |
US5264618A (en) | 1990-04-19 | 1993-11-23 | Vical, Inc. | Cationic lipids for intracellular delivery of biologically active molecules |
US6465188B1 (en) * | 1990-06-11 | 2002-10-15 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleic acid ligand complexes |
US5283185A (en) | 1991-08-28 | 1994-02-01 | University Of Tennessee Research Corporation | Method for delivering nucleic acids into cells |
US6831166B2 (en) | 1992-10-23 | 2004-12-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Derivatized oligonucleotides having improved uptake and other properties |
US5756353A (en) | 1991-12-17 | 1998-05-26 | The Regents Of The University Of California | Expression of cloned genes in the lung by aerosol-and liposome-based delivery |
DK0641192T3 (da) | 1992-05-18 | 1998-03-02 | Minnesota Mining & Mfg | Anordning til transmucosal lægemiddelafgivelse |
US5792451A (en) | 1994-03-02 | 1998-08-11 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral drug delivery compositions and methods |
US5334761A (en) | 1992-08-28 | 1994-08-02 | Life Technologies, Inc. | Cationic lipids |
WO1995002698A1 (en) | 1993-07-12 | 1995-01-26 | Life Technologies, Inc. | Composition and methods for transfecting eukaryotic cells |
US5426039A (en) | 1993-09-08 | 1995-06-20 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Direct molecular cloning of primer extended DNA containing an alkane diol |
US5674908A (en) | 1993-12-20 | 1997-10-07 | Life Technologies, Inc. | Highly packed polycationic ammonium, sulfonium and phosphonium lipids |
FR2715847B1 (fr) | 1994-02-08 | 1996-04-12 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Composition contenant des acides nucléiques, préparation et utilisations. |
US6989434B1 (en) | 1994-02-11 | 2006-01-24 | Invitrogen Corporation | Reagents for intracellular delivery of macromolecules |
US6075012A (en) | 1994-02-11 | 2000-06-13 | Life Technologies, Inc. | Reagents for intracellular delivery of macromolecules |
FR2722506B1 (fr) | 1994-07-13 | 1996-08-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Composition contenant des acides nucleiques, preparation et utilisations |
US5908635A (en) | 1994-08-05 | 1999-06-01 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method for the liposomal delivery of nucleic acids |
US5753613A (en) | 1994-09-30 | 1998-05-19 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Compositions for the introduction of polyanionic materials into cells |
US5885613A (en) | 1994-09-30 | 1999-03-23 | The University Of British Columbia | Bilayer stabilizing components and their use in forming programmable fusogenic liposomes |
ATE219660T1 (de) | 1994-09-30 | 2002-07-15 | Inex Pharmaceuticals Corp | Mittel zum einbringen polyanionischer materialien in zellen |
US5820873A (en) | 1994-09-30 | 1998-10-13 | The University Of British Columbia | Polyethylene glycol modified ceramide lipids and liposome uses thereof |
US5627159A (en) | 1994-10-27 | 1997-05-06 | Life Technologies, Inc. | Enhancement of lipid cationic transfections in the presence of serum |
US5580579A (en) | 1995-02-15 | 1996-12-03 | Nano Systems L.L.C. | Site-specific adhesion within the GI tract using nanoparticles stabilized by high molecular weight, linear poly (ethylene oxide) polymers |
IE80468B1 (en) | 1995-04-04 | 1998-07-29 | Elan Corp Plc | Controlled release biodegradable nanoparticles containing insulin |
US5981501A (en) | 1995-06-07 | 1999-11-09 | Inex Pharmaceuticals Corp. | Methods for encapsulating plasmids in lipid bilayers |
US6251939B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-06-26 | Promega Biosciences, Inc. | Carbamate-based cationic lipids |
JPH11507815A (ja) | 1995-06-07 | 1999-07-13 | ジンタ・インコーポレイテッド | ホスホン酸基本カチオン性脂質 |
DE69634084T2 (de) | 1995-06-07 | 2005-12-08 | Inex Pharmaceuticals Corp. | Herstellung von lipid-nukleinsäure partikeln duch ein hydrophobische lipid-nukleinsäuree komplexe zwischenprodukt und zur verwendung in der gentransfer |
US5705385A (en) | 1995-06-07 | 1998-01-06 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Lipid-nucleic acid particles prepared via a hydrophobic lipid-nucleic acid complex intermediate and use for gene transfer |
WO1996040961A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Life Technologies, Inc. | Peptide-enhanced cationic lipid transfections |
US20030069173A1 (en) | 1998-03-16 | 2003-04-10 | Life Technologies, Inc. | Peptide-enhanced transfections |
US7422902B1 (en) | 1995-06-07 | 2008-09-09 | The University Of British Columbia | Lipid-nucleic acid particles prepared via a hydrophobic lipid-nucleic acid complex intermediate and use for gene transfer |
US5756122A (en) | 1995-06-07 | 1998-05-26 | Georgetown University | Liposomally encapsulated nucleic acids having high entrapment efficiencies, method of manufacturer and use thereof for transfection of targeted cells |
US6051429A (en) | 1995-06-07 | 2000-04-18 | Life Technologies, Inc. | Peptide-enhanced cationic lipid transfections |
US6339173B1 (en) | 1996-07-22 | 2002-01-15 | Promega Biosciences, Inc. | Amide-based cationic lipids |
WO1997003939A1 (en) | 1995-07-21 | 1997-02-06 | Genta Incorporated | Novel amide-based cationic lipids |
IL115199A (en) | 1995-09-07 | 2005-05-17 | Opperbas Holding Bv | Composition comprising a polynucleic acid molecule in a liposome and method using said composition |
US6330349B1 (en) | 1995-11-30 | 2001-12-11 | Chromavision Medical Systems, Inc. | Automated method for image analysis of residual protein |
US5998203A (en) | 1996-04-16 | 1999-12-07 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Enzymatic nucleic acids containing 5'-and/or 3'-cap structures |
US6620805B1 (en) | 1996-03-14 | 2003-09-16 | Yale University | Delivery of nucleic acids by porphyrins |
AU2911197A (en) | 1996-05-24 | 1998-01-05 | Imperial College Of Science, Technology And Medicine | Polycationic sterol derivatives as transfection agents |
US20050119470A1 (en) | 1996-06-06 | 2005-06-02 | Muthiah Manoharan | Conjugated oligomeric compounds and their use in gene modulation |
ATE252914T1 (de) | 1996-08-13 | 2003-11-15 | Chiron Corp | Zusammensetzungen zur polynukleotidabgabe |
US6111085A (en) | 1996-09-13 | 2000-08-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Carbamate-derivatized nucleosides and oligonucleosides |
US6034135A (en) | 1997-03-06 | 2000-03-07 | Promega Biosciences, Inc. | Dimeric cationic lipids |
US5877220A (en) | 1997-03-06 | 1999-03-02 | Genta, Incorporated | Amide-based oligomeric cationic lipids |
US20030229040A1 (en) | 1997-03-21 | 2003-12-11 | Georgetown University | Cationic liposomal delivery system and therapeutic use thereof |
US6126965A (en) | 1997-03-21 | 2000-10-03 | Georgetown University School Of Medicine | Liposomes containing oligonucleotides |
JP4656675B2 (ja) | 1997-05-14 | 2011-03-23 | ユニバーシティー オブ ブリティッシュ コロンビア | 脂質小胞への荷電した治療剤の高率封入 |
JP2002510319A (ja) | 1997-07-01 | 2002-04-02 | アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド | オリゴヌクレオチドの消化管を介したデリバリーのための組成物及び方法 |
US20030073640A1 (en) | 1997-07-23 | 2003-04-17 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Novel compositions for the delivery of negatively charged molecules |
CA2301166A1 (en) | 1997-07-24 | 1999-02-04 | Yuan-Peng Zhang | Liposomal compositions for the delivery of nucleic acid catalysts |
WO1999005303A1 (en) | 1997-07-24 | 1999-02-04 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Preparation of lipid-nucleic acid particles using a solvent extraction and direct hydration method |
US6320017B1 (en) | 1997-12-23 | 2001-11-20 | Inex Pharmaceuticals Corp. | Polyamide oligomers |
US7091192B1 (en) | 1998-07-01 | 2006-08-15 | California Institute Of Technology | Linear cyclodextrin copolymers |
US6509323B1 (en) | 1998-07-01 | 2003-01-21 | California Institute Of Technology | Linear cyclodextrin copolymers |
JP2002520038A (ja) | 1998-07-20 | 2002-07-09 | アイネックス ファーマシューティカルズ コーポレイション | リポソームカプセル化核酸複合体 |
ATE383331T1 (de) | 1998-11-12 | 2008-01-15 | Invitrogen Corp | Transportreagentien |
ES2366100T3 (es) | 1999-02-22 | 2011-10-17 | Georgetown University | Inmunoliposomas dirigidos mediante un fragmento de anticuerpo para la administración sistémica de genes. |
US6852334B1 (en) | 1999-04-20 | 2005-02-08 | The University Of British Columbia | Cationic peg-lipids and methods of use |
CA2370690A1 (en) | 1999-04-20 | 2000-10-26 | The University Of British Columbia | Cationic peg-lipids and methods of use |
US7112337B2 (en) | 1999-04-23 | 2006-09-26 | Alza Corporation | Liposome composition for delivery of nucleic acid |
US6583471B1 (en) * | 1999-06-02 | 2003-06-24 | Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. | Semiconductor device having first and second insulating films |
US7098032B2 (en) | 2001-01-02 | 2006-08-29 | Mirus Bio Corporation | Compositions and methods for drug delivery using pH sensitive molecules |
US6200599B1 (en) | 1999-10-07 | 2001-03-13 | The Regents Of The University Of California | Ortho ester lipids |
US20050037086A1 (en) | 1999-11-19 | 2005-02-17 | Zycos Inc., A Delaware Corporation | Continuous-flow method for preparing microparticles |
US7491805B2 (en) | 2001-05-18 | 2009-02-17 | Sirna Therapeutics, Inc. | Conjugates and compositions for cellular delivery |
US8202979B2 (en) | 2002-02-20 | 2012-06-19 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid |
US7833992B2 (en) | 2001-05-18 | 2010-11-16 | Merck Sharpe & Dohme | Conjugates and compositions for cellular delivery |
WO2002081628A2 (en) | 2001-04-05 | 2002-10-17 | Ribozyme Pharmaceuticals, Incorporated | Modulation of gene expression associated with inflammation proliferation and neurite outgrowth, using nucleic acid based technologies |
AU2001247924A1 (en) | 2000-03-29 | 2001-10-08 | Aradigm Corporation | Cationic liposomes |
US7189705B2 (en) | 2000-04-20 | 2007-03-13 | The University Of British Columbia | Methods of enhancing SPLP-mediated transfection using endosomal membrane destabilizers |
CA2410052A1 (en) | 2000-06-02 | 2001-12-13 | Zycos Inc. | Delivery systems for bioactive agents |
US20030072794A1 (en) | 2000-06-09 | 2003-04-17 | Teni Boulikas | Encapsulation of plasmid DNA (lipogenes™) and therapeutic agents with nuclear localization signal/fusogenic peptide conjugates into targeted liposome complexes |
US7427394B2 (en) | 2000-10-10 | 2008-09-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Biodegradable poly(β-amino esters) and uses thereof |
US20020086849A1 (en) | 2000-10-27 | 2002-07-04 | Gulilat Gebeyehu | Method for introducing antisense oligonucleotides into eucaryotic cells |
US7053150B2 (en) | 2000-12-18 | 2006-05-30 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Segmented polymers and their conjugates |
TW593427B (en) | 2000-12-18 | 2004-06-21 | Nektar Therapeutics Al Corp | Synthesis of high molecular weight non-peptidic polymer derivatives |
TWI321054B (en) | 2000-12-19 | 2010-03-01 | California Inst Of Techn | Compositions containing inclusion complexes |
US20020192274A1 (en) | 2001-03-26 | 2002-12-19 | Ponnappa Biddanda C. | pH sensitive liposomal drug delivery |
WO2002076428A1 (en) | 2001-03-26 | 2002-10-03 | Alza Corporation | Liposome composition for improved intracellular delivery of a therapeutic agent |
US20030026831A1 (en) | 2001-04-20 | 2003-02-06 | Aparna Lakkaraju | Anionic liposomes for delivery of bioactive agents |
WO2002087541A1 (en) | 2001-04-30 | 2002-11-07 | Protiva Biotherapeutics Inc. | Lipid-based formulations for gene transfer |
WO2002088318A2 (en) | 2001-04-30 | 2002-11-07 | Targeted Genetics Corporation | Lipid-comprising drug delivery complexes and methods for their production |
US20050282188A1 (en) | 2001-05-18 | 2005-12-22 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
US20030130186A1 (en) | 2001-07-20 | 2003-07-10 | Chandra Vargeese | Conjugates and compositions for cellular delivery |
US7109165B2 (en) | 2001-05-18 | 2006-09-19 | Sirna Therapeutics, Inc. | Conjugates and compositions for cellular delivery |
DE10127526A1 (de) | 2001-05-31 | 2002-12-12 | Novosom Ag | Verfahren zur Herstellung und Auflösung von Nano- und Mikrokapseln |
WO2003015698A2 (en) | 2001-08-13 | 2003-02-27 | University Of Pittsburgh | Application of lipid vehicles and use for drug delivery |
US7101995B2 (en) | 2001-08-27 | 2006-09-05 | Mirus Bio Corporation | Compositions and processes using siRNA, amphipathic compounds and polycations |
DE10152145A1 (de) | 2001-10-19 | 2003-05-22 | Novosom Ag | Stabilisierung von Liposomen und Emulsionen |
JP2005527639A (ja) | 2001-11-02 | 2005-09-15 | インサート セラピューティクス インコーポレイテッド | Rna干渉の治療的利用のための方法及び組成物 |
DE10157046A1 (de) | 2001-11-18 | 2003-06-12 | Novosom Ag | Nano- und Mikrokapseln umfassend Reaktivpolymere |
WO2003057190A1 (en) | 2001-12-31 | 2003-07-17 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Efficient nucleic acid encapsulation into medium sized liposomes |
AU2003205049B2 (en) | 2002-01-09 | 2009-05-28 | Transave, Inc. | Efficient nucleic acid encapsulation into medium sized liposomes |
US20060051315A1 (en) | 2002-02-01 | 2006-03-09 | Scaria Puthupparampil V | Polymers for delivering peptides and small molecules in vivo |
DE10207177A1 (de) | 2002-02-19 | 2003-09-04 | Novosom Ag | Fakultativ kationische Lipide |
US20050222064A1 (en) | 2002-02-20 | 2005-10-06 | Sirna Therapeutics, Inc. | Polycationic compositions for cellular delivery of polynucleotides |
AU2003207708A1 (en) | 2002-02-20 | 2003-09-09 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated inhibition of map kinase genes |
EP1476492A1 (en) | 2002-02-22 | 2004-11-17 | Insert Therapeutics Inc. | Carbohydrate-modified polymers, compositions and uses related thereto |
WO2003070283A2 (en) | 2002-02-22 | 2003-08-28 | Klaus Strebhardt | Agent for inhibiting development or progress of proliferative diseases and especially cancer diseases and pharmaceutical composition containing said agent |
US7037520B2 (en) | 2002-03-22 | 2006-05-02 | Baylor College Of Medicine | Reversible masking of liposomal complexes for targeted delivery |
US20030198664A1 (en) | 2002-03-29 | 2003-10-23 | Sullivan Sean Michael | Lipid mediated screening of drug candidates for identification of active compounds |
DE60328383D1 (de) | 2002-05-24 | 2009-08-27 | Mirus Bio Corp | Zusammensetzungen zur zuführung von nukleinsäuren an zellen |
DE60334618D1 (de) | 2002-06-28 | 2010-12-02 | Protiva Biotherapeutics Inc | Verfahren und vorrichtung zur herstellung von liposomen |
US6906186B1 (en) | 2002-07-30 | 2005-06-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of polo-like kinase expression |
AU2003295600A1 (en) | 2002-11-14 | 2004-06-15 | Dharmacon, Inc. | Functional and hyperfunctional sirna |
WO2006006948A2 (en) | 2002-11-14 | 2006-01-19 | Dharmacon, Inc. | METHODS AND COMPOSITIONS FOR SELECTING siRNA OF IMPROVED FUNCTIONALITY |
US7682626B2 (en) | 2003-02-07 | 2010-03-23 | Roche Madison Inc. | Polyvinylethers for delivery of polynucleotides to mammalian cells |
US20040167090A1 (en) | 2003-02-21 | 2004-08-26 | Monahan Sean D. | Covalent modification of RNA for in vitro and in vivo delivery |
JP2006522158A (ja) | 2003-04-03 | 2006-09-28 | アルナイラム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | iRNA複合体 |
EP2666858A1 (en) | 2003-04-17 | 2013-11-27 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Modified iRNA agents |
SG190613A1 (en) | 2003-07-16 | 2013-06-28 | Protiva Biotherapeutics Inc | Lipid encapsulated interfering rna |
JP4842821B2 (ja) | 2003-09-15 | 2011-12-21 | プロチバ バイオセラピューティクス インコーポレイティッド | ポリエチレングリコール修飾脂質化合物およびその使用 |
CN100368423C (zh) | 2003-11-21 | 2008-02-13 | 杭州新瑞佳生物医药技术开发有限公司 | 有效杀伤肿瘤细胞的针对PLK1 mRNA的小干扰核糖核酸分子(SiRNA)、其混合物及用途 |
JP4764426B2 (ja) | 2004-06-07 | 2011-09-07 | プロチバ バイオセラピューティクス インコーポレイティッド | カチオン性脂質および使用方法 |
EP1766035B1 (en) | 2004-06-07 | 2011-12-07 | Protiva Biotherapeutics Inc. | Lipid encapsulated interfering rna |
EP1773857A4 (en) | 2004-07-02 | 2009-05-13 | Protiva Biotherapeutics Inc | THE IMMUNE SYSTEM STIMULATING SIRNA MOLECULES AND APPLICATIONS THEREOF |
WO2006035515A1 (ja) | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Univ Kyoto | 膀胱表在性癌の治療又は予防用医薬組成物、及びその利用 |
AU2005306533B2 (en) | 2004-11-17 | 2012-05-31 | Arbutus Biopharma Corporation | siRNA silencing of apolipoprotein B |
SG124419A1 (en) | 2005-02-03 | 2006-08-30 | Agency Science Tech & Res | Polycations capable of forming complexes with nucleic acids |
US7404969B2 (en) * | 2005-02-14 | 2008-07-29 | Sirna Therapeutics, Inc. | Lipid nanoparticle based compositions and methods for the delivery of biologically active molecules |
AU2006336384B2 (en) | 2005-02-14 | 2010-12-16 | Sirna Therapeutics, Inc. | Lipid nanoparticle based compositions and methods for the delivery of biologically active molecules |
US20060228406A1 (en) | 2005-03-17 | 2006-10-12 | Invitrogen Corporation | Transfection reagent for non-adherent suspension cells |
CA2616877C (en) | 2005-07-27 | 2014-01-28 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Systems and methods for manufacturing liposomes |
US20070054873A1 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-08 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Glucocorticoid modulation of nucleic acid-mediated immune stimulation |
WO2007048046A2 (en) | 2005-10-20 | 2007-04-26 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Sirna silencing of filovirus gene expression |
AU2006308765B2 (en) | 2005-11-02 | 2013-09-05 | Arbutus Biopharma Corporation | Modified siRNA molecules and uses thereof |
US8598333B2 (en) | 2006-05-26 | 2013-12-03 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | SiRNA silencing of genes expressed in cancer |
US7915399B2 (en) | 2006-06-09 | 2011-03-29 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Modified siRNA molecules and uses thereof |
US20080311040A1 (en) * | 2007-03-06 | 2008-12-18 | Flagship Ventures | METHODS AND COMPOSITIONS FOR IMPROVED THERAPEUTIC EFFECTS WITH siRNA |
US7871985B2 (en) * | 2007-12-10 | 2011-01-18 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of factor VII gene |
AU2008342535B2 (en) * | 2007-12-27 | 2015-02-05 | Arbutus Biopharma Corporation | Silencing of polo-like kinase expression using interfering RNA |
WO2009086558A1 (en) | 2008-01-02 | 2009-07-09 | Tekmira Pharmaceuticals Corporation | Improved compositions and methods for the delivery of nucleic acids |
CA2721333C (en) | 2008-04-15 | 2020-12-01 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Novel lipid formulations for nucleic acid delivery |
AU2009303345B2 (en) | 2008-10-09 | 2015-08-20 | Arbutus Biopharma Corporation | Improved amino lipids and methods for the delivery of nucleic acids |
JP5766188B2 (ja) | 2009-07-01 | 2015-08-19 | プロチバ バイオセラピューティクス インコーポレイティッド | 固形腫瘍に治療剤を送達するための脂質製剤 |
ES2702428T3 (es) | 2010-11-15 | 2019-02-28 | Life Technologies Corp | Reactivos de transfección que contienen amina y métodos para prepararlos y usarlos |
-
2008
- 2008-12-23 AU AU2008342535A patent/AU2008342535B2/en active Active
- 2008-12-23 JP JP2010539978A patent/JP5697988B2/ja active Active
- 2008-12-23 US US12/343,342 patent/US9006191B2/en active Active
- 2008-12-23 CA CA2710713A patent/CA2710713C/en active Active
- 2008-12-23 ES ES08867007.0T patent/ES2535419T3/es active Active
- 2008-12-23 WO PCT/CA2008/002285 patent/WO2009082817A1/en active Application Filing
- 2008-12-23 EP EP20080867007 patent/EP2238251B1/en active Active
-
2015
- 2015-03-04 US US14/638,885 patent/US20160115483A1/en not_active Abandoned
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