JP2011225577A - 脱髄疾患および麻痺のための組成物ならびに再有髄化剤を投与することによるそれらの治療 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】哺乳類の神経細胞の再有髄化を促進する量の再有髄化剤で薬剤を使用し、調製する再有髄化剤の使用方法。該再有髄化剤としては、抗体または抗体の免疫学的に活性な断片、特に、モノクローナル抗体またはモノクローナル抗体の免疫学的に活性な断片であることが好ましい。前記モノクローナル抗体は、キメラ抗体、ヒト抗体、遺伝子操作された抗体または二重特異性抗体であることが好ましい。前記ヒト化抗体は、ナタリズマブまたはナタリズマブの免疫学的に活性な断片であることが好ましい。前記ナタリズマブは、静脈または皮下により投与されることが好ましい。
【選択図】なし
Description
Ar1は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され;
Ar2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され;
R12は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選択されるか、R12およびR13は、R12に結合している窒素原子およびR13に結合している炭素原子と共に複素環式または置換複素環式基を形成し;
R13は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、またはR12およびR13は、R12に結合している窒素原子およびR13に結合している炭素原子と共に複素環式または置換複素環式基を形成し;
R14は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択され;
R15は、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、R15およびR16は、それらが結合している窒素原子と共に複素環式または置換複素環式基を形成し;
R16は、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、R15およびR16は、それらが結合している窒素原子と共に複素環式または置換複素環式基を形成し;
Yは、−O−、−NR100−および−CH2−からなる群から選択され、ここで、R100は、水素またはアルキルである]。
Ar31は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され;
R32は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選択されるか、R32およびR33は、R32に結合している窒素原子およびR33に結合している炭素原子と共に複素環式または置換複素環式基を形成し;
R33は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、またはR32およびR33は、R32に結合している窒素原子およびR33に結合している炭素原子と共に複素環式または置換複素環式基を形成し;
R34は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択され;
R37は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アラルコキシ、置換アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシである]。
この詳細な説明では、次の略語および定義を適用する。本願明細書で使用する場合、他に明確に記載されていない限り、「a」、「and」および「the」は、複数の指示物を含むことを特記する。したがって、例えば、「抗体」との言及には、複数のこのような抗体が含まれ、「用量」との言及には、1つまたは複数の用量および当技術分野の専門家に知られているその同等用量などが含まれる。
次の略語を、本願明細書では使用した。
AC 酸性セラミダーゼ
AcOH 酢酸
ACTH 副腎皮質ホルモン
ADEM 急性散在性脳脊髄炎
ALD 副腎白質萎縮症
AMN 副腎脊髄神経障害
aqまたはaq. 水性
BBB 血液脳関門
bd ブロード2重項
bm ブロード多重項
Bn ベンジル
Boc t−ブトキシカルボニル
Boc2O ジ炭酸ジ−t−ブチル
BOP ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
bs ブロード1重項
C 免疫グロブリンの不変部領域
CACH 中枢神経系低有髄化を伴う小児失調症
CADASIL 皮質下梗塞および白質脳症を伴う脳常染色体優勢動脈症
Cbz カルボベンジルオキシ
cDNA 相補デオキシリボ核酸
CDR 相補性決定領域
CDR1 相補性決定領域1
CDR2 相補性決定領域2
CDR3 相補性決定領域3
CFA 完全フロイントアジュバント
CHCl3 クロロホルム
CH2Cl2 ジクロロメタン
CIDP 慢性免疫脱髄多発性神経障害
CJD クロイツフェルトヤコブ病
CNA 中枢神経系
(COCl)2 塩化オキサリル
COX−2 シクロオキシゲナーゼ−2
CS コケーン症候群
CSF コロニー刺激因子
CTX 脳腱黄色腫症
d 2重項
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン
DCC 1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド
dd 2重項の2重項
DMAP 4−N,N−ジメチルアミノピリジン
DME エチレングリコールジメチルエーテル
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DNA デオキシリボ核酸
dt 3重項の2重項
EAE 実験的アレルギー性脳脊髄炎
EBNA2 エプスタインバーウイルス核抗原2
ECM 細胞外マトリックス
EDC 塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
EDTA エチレンジアミン四酢酸
ELAMS 内皮接着分子
EM 電子顕微鏡法
Et3N トリエチルアミン
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
eqまたはeq. 等量
FACS 蛍光標示式細胞分取器
Fmoc N−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)
FmocONSu N−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−スクシンイミド
FR 枠組み構造領域
FR1 枠組み構造領域1
FR2 枠組み構造領域2
FR3 枠組み構造領域3
g グラム
GA 酢酸グラチラマー
GALOP 歩行障害、自己抗体、老齢、発症、多発性神経障害
GM−CSF 顆粒球単球コロニー刺激因子
GSD ゲルストマン−ストラウスラー(Straussler)疾患
hまたはhr 時間
H 免疫グロブリンの重鎖
HAMA ヒト抗ネズミ抗体
HBr 臭化水素酸
HCl 塩酸
H−E ヘマトキシリン−エオシン
hex A ヘキソアミニダーゼA
HIC 疎水性相互作用クロマトグラフィー
HIG ヒト免疫グロブリン
HMSN IV 遺伝性運動感覚性ニューロパシーIV(遺伝性多発神経炎性失調としても知られている)
H2O 水
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HUVEC ヒト臍血管内皮細胞
ICAM−1 細胞内接着分子1
Ig 免疫グロブリン
IgG 免疫グロブリンG
IgM 免疫グロブリンM
IL インターロイキン
IL−1 インターロイキン−1
IL−2 インターロイキン−2
IL−8 インターロイキン−8
K2CO3 炭酸カリウム
L 免疫グロブリンの軽鎖
LFA−1 リンパ球機能関連抗原1(β2インテグリン、CD11a/CD18およびαLβ2としても知られている)
m 多重項
MAbs モノクローナル抗体
Mac−1 αMβ2インテグリン(CD11b/CD18としても知られている)
MAdCAM−1 粘膜アドレシン細胞接着分子
MALDI/TOF MS マトリックス介助レーザーデソープションイオン化/飛行時間型質量分析測定
MBP ミエリン塩基性タンパク質
MCP−1 単球走化性タンパク質1
MeOH メタノール
MES 2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸
mg ミリグラム
MgSO4 硫酸マグネシウム
min. 分
MIP−1α マクロファージ炎症性タンパク質1α
MIP−1β マクロファージ炎症性タンパク質1β
mL ミリリットル
MLD 異染色性脳白質ジストロフィー
mm ミリメートル
mM ミリモル
mmol ミリモル
MOG ミエリン−乏突起神経膠芽細胞
mp 融点
MS 多発性硬化症
N 正常
NaCl 塩化ナトリウム
Na2CO3 炭酸ナトリウム
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
NaOEt ナトリウムエトキシド
NaOH 水酸化ナトリウム
NH4Cl 塩化アンモニウム
NMM N−メチルモルホリン
NSAID 非ステロイド系抗炎症剤
PCR ポリメラーゼ連鎖反応
PEG ポリエチレングリコール
Phe L−フェニルアラニン
PKU フェニルケトンウリア
PLP プロテオリピドタンパク質
PMSF フッ化フェニルメチルスルホニル
POEMS 多発性神経障害臓器巨大症内分泌障害、Mタンパク質および皮膚変化
Pro L−プロリン
PRP プリオン関連タンパク質
psi 1平方当りのポンド
PtO2 酸化白金
q 4重項
quint. 5重項
RANTES 活性化調節、正常T細胞発現および分泌ケモカイン(小誘導性サイトカインA5としても知られている)
RNA リボ核酸
rt 室温
RT−PCR 逆転写ポリメラーゼ連鎖反応
s 1重項
SAMI 選択的接着分子阻害剤
satまたはsat. 飽和
scFv 1本鎖Fv断片
SCR ソロクロム−R−シアンリン(cyanlin)
SDS ドデシル硫酸ナトリウム
SDS−PAGE ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動
SP−MS 二次進行性多発性硬化症
t 3重項
t−BuOH t−ブタノール
TFA トリフルオロ酢酸
TGF−β 腫瘍成長因子ベータ
THF テトラヒドロフラン
TLCまたはtlc 薄層クロマトグラフィー
TNF 腫瘍壊死因子
TNF−α 腫瘍壊死因子アルファ
TNF−β 腫瘍壊死因子ベータ
Ts トシル
TsCl 塩化トシル
TsOH トシレート
UV 紫外線
VCAM−1 血管細胞接着分子1
VH 可変部領域の重鎖
VL 可変部領域の軽鎖
VLA−4 超遅延抗原4(アルファ−4ベータ−1、α4β1としても知られている)
μL マイクロリットル
φ フェニル
20種の天然に生じるアミノ酸のための略語は、慣用の語法に従う(IMMUNOLOGY−A SYNTHESIS(第2版 E.S.Golub & D.R.Gren、eds.、Sinauer Associates、Sunderland、Mass.、1991))。20種の慣用のアミノ酸、α,α−ジ置換アミノ酸、N−アルキルアミノ酸、乳酸などの非天然アミノ酸および他の慣用でないアミノ酸の立体異性体(例えば、D−アミノ酸)も、本発明のポリペプチドのための適切な成分でありうる。慣用でないアミノ酸の例には:4−ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタメート、ε−N,N、N−トリメチルリシン、ε−N−アセチルリシン、O−ホスホセリン、N−アセチルセリン、N−ホルミルメチオニン、3−メチルヒスチジン、5−ヒドロキシリシン、ω−N−メチルアルギニンおよび他の同様のアミノ酸およびイミノ酸(例えば、4−ヒドロキシプロリン)が含まれる。さらに、アミノ酸は、グリコシル化、リン酸化などによって修飾されていてもよい。
選択的接着分子阻害剤(SAMI)として知られている新規化合物の新たに生じた群を長期投与すると、再有髄化を促進するように炎症性応答を適切に制御することができるという意外な結果に、本発明は基づく。既存の阻害剤は、炎症性応答に対してこのような制御はもたらさず、疾患は進行し続ける。本願明細書で本発明者らが示すことは、式IおよびII、好ましくは式IB、ICおよびIIBの化合物により好ましくは例示される一群の小化合物は、このような病的炎症を治療する際に有効であるということである。長期投与レジメまたは短期投与レジメを使用して、これらの小さな化合物を投与することができる。しかしながら、病的炎症の抑制を維持するには、長期投与レジメが好ましい。したがって、本発明のより重要な利点のいくつかを実現するためには、再有髄化剤のレベルを、数カ月、さらには数年にわたって維持することが必要である。
本願明細書に開示されている組成物、化合物および方法による治療に含まれる炎症性疾患には、通常、脱髄化に関連する状態が含まれる。組織学的には、ミエリン異常は、脱髄化または髄鞘発育不全化である。脱髄化は、ミエリンの破壊を伴う。髄鞘発育不全化は、乏突起神経膠細胞の機能障害により生じる不完全なミエリン形成または維持に関する。好ましくは、本願明細書に開示されている組成物および方法は、脱髄化に関する疾患および状態を治療し、再有髄化を促進することと考えられる。治療で考慮される付加的な疾患または状態には、髄膜炎、脳炎および脊髄損傷および炎症応答の結果として脱髄化を惹起する状態が含まれる。本願明細書に開示されている化合物、組成物および方法は、例えば、不適当なミエリン形成、例えば、髄鞘発育不全化をもたらす遺伝的欠陥が存在する疾患および状態は対象としない。
最も一般的な脱髄疾患は、多発性硬化症であるが、多くの他の代謝および炎症障害も、不完全または異常な有髄化をもたらす。MSは、慢性の神経疾患であり、これは、成人期の初期に現れ、多くの場合に著しい障害まで進行する。米国だけでも、MSは350000件存在する。外傷をのぞいて、MSは、成人期の初期から中期での神経障害の最も多い原因である。
先天性代謝障害には、下記でさらに詳述するように発達中の鞘に強い影響を及ぼすフェニルケトン尿症(PKU)および他のアミノ酸尿症、テイ−サックス病、ニーマン−ピック病、ゴーシェ病、ハーラー症候群、クラッベ病および他の白質萎縮症が含まれる。
患者に脱髄化をもたらす様々な慢性免疫多発性神経障害が存在する。この状態を発症する年齢は、状態によって変動する。これらの疾患のための標準的な治療は存在し、本願明細書に開示されている組成物および化合物と組み合わせることができる。もしくは、本願明細書に開示されている組成物および化合物を単独で使用することもできる。既存の標準的な治療には、次が含まれる:
一定の薬物および放射線は、患者に脱髄化を誘発しうる。脱髄化の原因である薬物は、これらに限られないが、クロロキン、FK506、ペルへキシリン、プロカインアミドおよびジメルジンが含まれる。
脱髄化をもたらすその他の遺伝性症候群/疾患には、コケーン症候群、先天性ミエリン形成減少、ファーバー病、異染色性脳白質ジストロフィー、ペリツェウス−メルツバッヘル病、レフサム病、プリオン関連状態およびサラ病が含まれる。
脱髄化をもたらす他の状態には、感染後脳炎(急性散在性脳脊髄炎、ADEMとしても知られている)、髄膜炎および脊髄損傷が含まれる。本願明細書に開示されている組成物および化合物は、これら他の脱髄化状態を治療する際に使用することも考えられる。
本発明では、再有髄化剤を、α4インテグリンに特異的に結合する薬剤から選択することができる。α4インテグリンに結合し、それを阻害する能力を有する様々なタイプの薬剤が、再有髄化剤であってよく、したがって、本発明を実施する際に使用することができる。このような多くのα4インテグリンアンタゴニストは同定されており、特徴付けられており、具体的な薬剤を下記に記載する。これらのα4インテグリンアンタゴニストを、再有髄化活性に関してスクリーニングすることができる。特に、これらの薬剤には、小化合物およびポリペプチド(例えば、免疫グロブリン)の両方が含まれうる。本願明細書に開示されている教示によれば、当技術分野の専門家であれば、脱髄化を阻害し、および/または再有髄化を促進し、および/または麻痺を低減するために、具体的に記載された薬剤を模倣するか、同様である他の、α4含有インテグリン二量体を阻害しうる薬剤を同定することができるであろう。本発明は、このような薬剤を長期投与することを含むものとする。薬剤の組合せも含まれると考えられるので、小化合物以外の薬剤の検討も提供する。
様々な化合物が、VLA−4およびVCAM−1結合を妨害する薬剤と同定されている。有効量で患者に投与されると、これらの化合物のうちの数種は、脱髄化を阻害し、および/または再有髄化を促進し、および/または麻痺を低減する。本発明による化合物には、下記の4.1.1.章に記載されている式I、IA、IB、IC、II、IIAおよびIIBの範囲内の化合物が含まれる。
一態様では、再有髄化剤として利用することができる化合物は、下記の式Iにより定義される化合物である。これらの化合物は、約15μM以下のIC50で表されるようなVLA−4に対する結合親和性を有し(下記の実施例Aに記載のように測定)、再有髄化剤であり薬学的に許容できるその塩として作用する:
R1は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され;
R2は、水素、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールからなる群から選択され、R1およびR2は、R2に結合している窒素原子およびR1に結合しているSO2基と共に複素環または置換複素環基を形成することができ;
R3は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、R2がR1と共に複素環基を形成しない場合、R2およびR3はR2に結合している窒素原子およびR3が結合している炭素原子と共に複素環または置換複素環基を形成することができ;
R5は、−(CH2)X−Ar−R5'であり、ここで、R5'は、−O−Z−NR8R8'および−O−Z−R8"からなる群から選択され、ここで、R8およびR8'は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環からなる群から選択され、ここで、R8およびR8'は結合して、複素環または置換複素環を形成し、R8"は、複素環および置換複素環からなる群から選択され、Zは、−C(O)−および−SO2−からなる群から選択され;
Arは、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換へテロアリールであり;
xは、1から4の整数であり;
Qは、−C(X)NR7であり、ここで、R7は、水素およびアルキルからなる群から選択され;Xは、酸素およびイオウからなる群から選択される]。
R1は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され;
R2は、水素、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールからなる群から選択され、R1およびR2は、R2に結合している窒素原子およびR1に結合しているSO2基と共に複素環または置換複素環基を形成することができ;
R3は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、R2がR1と共に複素環基を形成しない場合、R2およびR3はR2に結合している窒素原子およびR3に結合している炭素原子と共に複素環または置換複素環基を形成することができ;
R5は、−(CH2)X−Ar−R5'であり、ここで、R5'は、−O−Z−NR8R8'および−O−Z−R8"からなる群から選択され、ここで、R8およびR8'は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環からなる群から選択され、ここで、R8およびR8'は結合して、複素環または置換複素環を形成し、R8"は、複素環および置換複素環からなる群から選択され、Zは、−C(O)−および−SO2−からなる群から選択され;
Arは、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換へテロアリールであり;
xは、1から4の整数であり;
R6は、2,4−ジオキソ−テトラヒドロフラン−3−イル(3,4−エノール)、アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、−O−(N−スクシンイミジル)、−NH−アダマンチル、−O−コレスト−5−エン−3−β−イル、−NHOY(ここで、Yは、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールである)、−NH(CH2)PCOOY(ここで、pは、1から8の整数であり、Yは、前記と同様に定義される)、−OCH2NR9R10(ここで、R9は−C(O)−アリールおよび−C(O)−置換アリールからなる群から選択され、R10は、水素からなる群から選択される)および−CH2COOR11(ここで、R11は、アルキルである)および−NHSO2Z’(ここで、Z’は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環である)からなる群から選択され;
Qは、−C(X)NR7であり、ここで、R7は、水素およびアルキルからなる群から選択され;Xは、酸素およびイオウからなる群から選択される]、ただし、
(A)R1およびR2が、R1に懸垂しているSO2基およびR2に懸垂している窒素と共に、サッカリン−2−イル基を形成しており、R3が−CH3であり、R5がp−[(CH3)2NC(O)O−]ベンジルであり、Qが−C(O)NH−である場合、R6は−OC(CH3)3ではなく;
(B)R1がp−メチルフェニルであり、R2およびR3が、R2に懸垂している窒素原子およびR3に懸垂している炭素原子と共にD−プロリンに由来するピロリジニル環を形成し;R5がD−フェニルアラニンに由来するp−[(4−メチルピペラジン−1−イル)NC(O)O−]ベンジルであり、Qが−C(O)NHである場合、R6は、−OC(CH3)3ではなく;
(C)R1がピリミジン−2−イルであり、R2およびR3が、R2に結合している窒素原子およびR3に結合している炭素原子と共にピロリジニル環を形成し、R5がp−[(CH3)2NC(O)O−]ベンジルであり、Qが−C(O)NH−である場合、R6は、−OC(CH3)3ではなく;
(D)R1がp−メチルフェニルであり、R2およびR3が、R2に懸垂している窒素原子およびR3に懸垂している炭素原子と共に(2S)−ピペラジン−2−カルボニル環を形成しており;R5がp−[(CH3)2NC(O)O−]ベンジルであり、Qが−C(O)NHである場合、R6は、−OC(CH3)3ではない。
3−[(CH3)2NC(O)O−]ベンジル、
4−[(CH3)2NC(O)O−]ベンジル、
4−[(ピペリジン−1’−イル)C(O)O−]ベンジル、
4−[(ピペリジン−4’−イル)C(O)O−]ベンジル、
4−[(1’−メチルピペリジン−4’−イル)C(O)O−]ベンジル、
4−[(4’−ヒドロキシピペリジン−1’−イル)C(O)O−]ベンジル、
4−[(4’−ホルミルオキシピペリジン−1’−イル)C(O)O−]ベンジル、
4−[(4’−エトキシカルボニルピペリジン−1’−イル)C(O)O−]ベンジル、
4−[(4’−カルボキシルピペリジン−1’−イル)C(O)O−]ベンジル、
4−[(3’−ヒドロキシメチルピペリジン−1’−イル)C(O)O−]ベンジル、
4−[(4’−ヒドロキシメチルピペリジン−1’−イル)C(O)O−]ベンジル、
4−[(4’−フェニル−1’−Boc−ピペリジン−4’−イル)−C(O)O−]ベンジル、
4−[(4’−ピペリドン−1’−イルエチレンケタール)C(O)O−]ベンジル、
4−[(ピペラジン−4’−イル)−C(O)O−]ベンジル、
4−[(1’−Boc−ピペラジン−4’−イル)−C(O)O−]ベンジル、
4−[(4’−メチルピペラジン−1’−イル)C(O)O−]ベンジル、
4−[(4’−メチルホモピペラジン−1’−イル)C(O)O−]ベンジル、
4−[(4’−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1’−イル)C(O)O−]ベンジル、
4−[(4’−フェニルピペラジン−1’−イル)C(O)O−]ベンジル、
4−[(4’−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1’−イル)C(O)O−]ベンジル、
4−[(4’−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1’−イル)C(O)O−]ベンジル、
4−[(4’−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1’−イル)C(O)O−]ベンジル、
4−[(4’−アセチルピペラジン−1’−イル)C(O)O−]ベンジル、
4−[(4’−(フェニルC(O)−)ピペラジン−1’−イル)C(O)O−]ベンジル、
4−[(4’−(ピリジン−4−イルC(O)−)ピペラジン−1’−イル)C(O)O−]ベンジル、
4−[(4’−(フェニルNHC(O)−)ピペラジン−1’−イル)C(O)O−]ベンジル、
4−[(4’−(フェニルNHC(S)−)ピペラジン−1’−イル)C(O)O−]ベンジル、
4−[(4’−メタンスルホニルピペラジン−1’−イル−C(O)O−)ベンジル、
4−[(4’−トリフルオロメタンスルホニルピペラジン−1’−イル−C(O)O−)ベンジル、
4−[(モルホリン−4’−イル)C(O)O−]ベンジル、
3−ニトロ−4−[(モルホリン−4’−イル)−C(O)O−]ベンジル、
4−[(チオモルホリン−4’−イル)C(O)O−]ベンジル、
4−[(チオモルホリン−4’−イルスルホン)−C(O)O−]ベンジル(別の命名:4−[(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル)−C(O)O−]ベンジル)、
4−[(ピロリジン−1’−イル)C(O)O−]ベンジル、
4−[(2’−メチルピロリジン−1’−イル)C(O)O−]ベンジル、
4−[(2’−(メトキシカルボニル)ピロリジン−1’−イル)C(O)O−]ベンジル、
4−(2’−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1’−イル)C(O)O−]ベンジル、
4−[(2’−(N,N−ジメチルアミノ)エチル)(CH3)NC(O)O−]ベンジル、
4−[(2’−(N−メチル−N−トルエン−4−スルホニルアミノ)エチル)(CH3)N−C(O)O−]ベンジル、
4−[(2’−(モルホリン−4’−イル)エチル)(CH3)NC(O)O−]ベンジル、
4−[(2’−(ヒドロキシ)エチル)(CH3)NC(O)O−]ベンジル、
4−[ビス(2’−(ヒドロキシ)エチル)NC(O)O−]ベンジル、
4−[(2’−(ホルミルオキシ)エチル)(CH3)NC(O)O−]ベンジル、
4−[(CH3OC(O)CH2)HNC(O)O−]ベンジル、
4−[2’−(フェニルNHC(O)O−)エチル−]HNC(O)O−]ベンジル、
3−クロロ−4−[(CH3)2NC(O)O−]ベンジル、
3−クロロ−4−[(4’−メチルピペラジン−1’−イル)C(O)O−]ベンジル、
3−クロロ−4−[(4’−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1’−イル)C(O)O−]ベンジル、
3−クロロ−4−[(チオモルホリン−4’−イル)C(O)O−]ベンジル、および
3−フルオロ−4−[(CH3)2NC(O)O−]ベンジル。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンエチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンエチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンn−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンシクロペンチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンn−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンシクロペンチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(イソニペコトイルオキシ)フェニルアラニンエチルエステル
N−(α−トルエンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N−メチルイソニペコトイルオキシ)フェニルアラニンエチルエステル
N−(α−トルエンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−3−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンエチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(1−tert−ブチルカルボニルオキシ−4−フェニルピペリジン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンエチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−[(1,1−ジオキソ)チアモルホリン−3−カルボニル]−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−[(1,1−ジオキソ)チアモルホリン−3−カルボニル]−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(4−イメチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)サルコシル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)サルコシル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)サルコシル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルアミノスルホニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルアミノスルホニルオキシ)フェニルアラニン
N−(1−メチルイミダゾール−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(4−アミノベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)サルコシル−L−4−(モルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(モルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(α−トルエンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(ピペラジン−2−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(α−トルエンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンN−アダマンチルアミド
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニルグリシン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルアミノスルホニルオキシ)フェニルアラニンメチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(ピペラジン−2−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(4−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−2−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)サルコシル−L−4−(イソニペコトイルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−[(1,1−ジオキソ)チアモルホリン−3−カルボニル]−L−4−(モルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−[(1,1−ジオキソ)チアモルホリン−3−カルボニル]−L−4−(モルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)サルコシル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1,1−ジオキソ−5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(1−メチルイミダゾール−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
2−(サッカリン−2−イル)プロピオノイル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1,1−ジオキソ−5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(ピリジン−3−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−D−プロリル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−N−メチルアラニル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(4−ニトロベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−[(1,1−ジオキソ)チアモルホリン−3−カルボニル]−L−4−(N,N−ジメチルアミノスルホニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)サルコシル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−N−メチルアラニル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(イソニペコトイルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(ピロリジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(モルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンネオペンチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンネオペンチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンエチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(モルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンエチルエステル
2−(サッカリン−2−イル)プロピオノイル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
2−(サッカリン−2−イル)プロピオノイル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)サルコシル−L−4−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)サルコシル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−N−メチルアラニル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(チアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)サルコシル−L−4−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(モルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−N−メチルアラニル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(チアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(ピリジン−3−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(ピリミジン−2−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(4−ニトロベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(4−シアノベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルアミノスルホニルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1,1−ジオキソ)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1,1−ジオキソ)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(1−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンエチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−アセチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンエチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンエチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(モルホリン−4−イルカルボニルオキシ)−3−ニトロフェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(1−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−N−メチル−2−(tert−ブチル)グリシニル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(モルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(モルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
3−[N−(トルエン−4−スルホニル)−N−メチルアミノ]−1−[1−tert−ブチルオキシカルボニル−2−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルエチル]アゼチジン−2−オン
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソ−5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1,1−ジオキソ−5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(モルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(ピリミジン−2−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
3−[N−(トルエン−4−スルホニル)−N−メチルアミノ]−1−[1−カルボキシ−2−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルエチル]アゼチジン−2−オン
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソ)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(イソニペコトイルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(ピロリジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソ)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(4−アセトアミドベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(4−tert−ブチルベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(ピリジン−2−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(2−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(3−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(2,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(4−アセトアミドベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(4−シアノベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(3,3−ジメチル)プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(3,3−ジメチル)プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N−(1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−イル)カルボニルオキシ)フェニルアラニンエチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N−(1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−イル)カルボニルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4’−アセチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4’−メタンスルホニルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4’−フェニルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
2−(サッカリン−2−イル)プロピオニル−L−4−(4’−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4’−メタンスルホニルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン(N−tert−ブトキシカルボニル−2−アミノ−2−メチルプロピル)エステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4’−アセチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4’−ヒドロキシピペリジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N−(2’−(モルホリン−4’−イル)エチル)カルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N−(1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−イル)カルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N−(2’−ヒドロキシエチル)−N−メチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−4−(4’−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N−(2’−ホルミルアキシエチル)−N−メチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N−(2’−ヒドロキシエチル)−N−メチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N−(メトキシカルボニルメチル)カルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−(4−N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4’−メトキシピペリジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4’−メトキシピペリジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−4−オキソプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−trans−4−ヒドロキシプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(3−フルオロベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(モルホリノ−スルホニル)−L−プロリル−L−(4−N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(モルホリノ−スルホニル)−L−プロリル−L−(4−N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(2−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(2,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(チアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(ピリジン−3−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル−チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(3−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(4−tert−ブチルベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−(3,3−ジメチル)プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1−オキソ−チオモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1−オキソ−チオモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(3,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)−L−プロリル−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(3,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)−L−プロリル−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(3,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(3,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンエチルエステル
N−(ピリジン−3−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(ピリジン−2−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(ピリジン−2−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(ピリジン−2−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(ピリジン−2−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(チアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(3−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(2−フルオロベルゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(3,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(3,5−ジフルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(2,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(4−クロロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(3−クロロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(2−クロロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(3,4−ジクロロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(3,5−ジクロロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(3−クロロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(3,4−ジクロロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(3−メトキシベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(2−メトキシベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(3,4−ジメトキシベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(2,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)−L−(チアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(3,4−ジクロロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(3−クロロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(3−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−(チアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(3,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)−L−(チアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チオプロリル−L−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(3,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)−L−(チアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(8−キノリンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(8−キノリンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(8−キノリンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロプリルエステル
N−(8−キノリンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−フェニルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4’−(エトキシカルボニル)ピペリジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(ピリジン−3−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(3−スルホンアミド−4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1−オキソチオモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(2,4−ジフルオロベンゼンフルホニル)−L−(1−オキソチオモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン2,2−ジメチルプロピルエステル
N−(ピリジン−3−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン2,2−ジメチルプロピルエステル
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンシクロプロピルメチルエステル
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンメチルエステル
N−(ピリジン−3−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンエチルエステル
N−(ピリジン−3−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンシクロプロピルメチルエステル
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン2−メトキシフェニルエステル
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンn−ブチルエステル
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンn−プロピルエステル
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン2,2−ジメチルプロピオニルオキシメチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N−(4’−(2’−アミノエチル)モルホリノ)カルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−[4−(カルボキシ)ピペリジン−1−イルカルボニルオキシ]フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ビス−(2−ヒドロキシエチル)カルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−[3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イルカルボニルオキシ]フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−トリフルオロメタンスルホニルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(4−(N−フェニル尿素)ベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(2−トリフルオロアセチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(1−メチルピラゾール−3−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(1−メチルピラゾール−3−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(ピリジン−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(ピリジン−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N−メチル−N−(2−ジメチルアミノエチル)カルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N−メチル−N−(2−ジメチルアミノエチル)カルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロピル−L−4−(N−メチル−N−(2−ジメチルアミノエチル)カルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N−メチル−N−(2−ジメチルアミノエチル)カルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−3−クロロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−3−クロロ−4−(N,N−ジメチカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−3−クロロ−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−3−クロロ−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−3−クロロ−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)]フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−3−クロロ−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−3−クロロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)]フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−3−クロロ−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)]フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−3−クロロ−4−(4−(2’−ピリジル)−ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)]フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−3−クロロ−4−(4−(2’−ピリジル)−ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)]フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(4−ニトロベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(4−アミノベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−フェニルカルバミルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−フェニルカルバミルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン
N−(1−n−ブチルピラゾール−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(ピリジン−4−イルカルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−4−オキソプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−trans−4−ヒドロキシプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(4−シアノベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(4−アミノベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−4−オキソプロリル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−[3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イルカルボニルオキシ]フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(4,4−ジフルオロ)プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(4,4−ジフルオロ)プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)プロリル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン
N−(4−シアノベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(4−アミジノベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンメチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−4−オキソプロリル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−4−ヒドロキシプロリル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン
N−(4−アミジノベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンメチルエステル
N−(3−フルオロベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルボニルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−[N−メチル−N−(2−(N’−メチル−N’−トルエンスルホニル−アミノ)エチル)カルバミルオキシ]フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−[N−(2−(N’−フェニルアミノカルボニルオキシ)エチル)カルバミルオキシ)]フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−4−(trans−ヒドロキシ)プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−4−(trans−ヒドロキシ)プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(4−アミジノベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
ピペラジン−1,4−ジカルボン酸ビス−{4−[(2S)−2−tert−ブトキシカルボニル−2−((4R)−5,5−ジメチル−3−(トルエン−4−スルホニル)チアゾリジン−4−カルボキサミド)エチル]フェニル}エステル
ピペラジン−1,4−ジカルボン酸ビス−{4−[(2S)−2−カルボキシ−2−((4R)−5,5−ジメチル−3−(トルエン−4−スルホニル)チアゾリジン−4−カルボキサミド)エチル]フェニル}エステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(ピラジン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(2−ヒドロキシメチルピロリジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(2−ヒドロキシメチルピロリジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(2−メトキシカルボニルピロリジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−3−クロロ−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)]フェニルアラニン
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)]フェニルアラニンtert−ブチルエステル
ピペラジン−l,4−ジカルボン酸ビス−{4−[(2S)−2−イソプロポキシカルボニル−2−((2R)−1−(トルエン−4−スルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド)エチル]フェニル}エステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(4−ヒドロキシ)プロリル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン2−(2−メトキシエトキシ)エチルエステル
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(4−(2−ピリミジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)]フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−3−フルオロ−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1−メタンスルホニルピラジン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−[2−(1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−1,2−ベンゾイソチアゾール−2−イル)アセチル]−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−[2−(N−2,10−カンファースルタミル)アセチル]−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−[2−(N−2,10−カンファースルタミル)アセチル]−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−[2−(N−2,10−カンファースルタミル)アセチル]−L−3−クロロ−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(4−ブロモベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(4−ブロモベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(4−ヒドロキシ)プロリル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(4−(2−ピリミジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)]フェニルアラニン
ピペラジン−1,4−ジカルボン酸ビス−{4−[(2S)−2−tert−ブトキシカルボニル−2−((2R)−1−(トルエン−4−スルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド)エチル]フェニル}エステル
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)]フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)チアゾリジニル−2−カルボニル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)チアゾリジニル−2−カルボニル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(4−オキソ)プロリル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(4−オキソ)プロリル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)チアゾリジニル−2−カルボニル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)]フェニルアラニン
N−(4−ニトロベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)]フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)チアゾリジニル−2−カルボニル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)]フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(4−ブロモベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)]フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−(N−フェニルチオカルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)]フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)チアゾリジニル−2−カルボニル−L−4−(4−メチルホモピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
ピペラジン−1,4−ジカルボン酸ビス−{4−[(2S)−2−カルボキシル−2−((2R)−1−(トルエン−4−スルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド)エチル]フェニル}エステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−4−(メタンスルホニルオキシ)プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(4−アミノカルボニルベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(4−アミノカルボニルベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン
N−(4−アミジノベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン
N−(4−ニトロベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)]フェニルアラニン
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−3−クロロ−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)]フェニルアラニンエチルエステル
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−3−クロロ−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)チアゾリジニル−2−カルボニル−L−4−(4−メチルホモピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン
N−(1−メチルピラゾール−3−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−3−クロロ−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(1−メチルイミダゾール−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(1−メチルイミダゾール−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−.1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1−メタンスルホニルピラジン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−4−(メタンスルホニルオキシ)プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(メタンスルホニル)−N−ベンジルグリシニル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(4−ブロモベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(4−ヒドロキシ)プロリル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン
N−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン
N−(1−メチルイミダゾール−4−スルホニル)−L−プロリル−L−3−クロロ−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(1−メチルイミダゾール−4−スルホニル)−L−プロリル−L−3−クロロ−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(1−メチルイミダゾール−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン
N−(1−メチルイミダゾール−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン
N−(1−メチルピラゾール−3−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン
N−(1−メチルピラゾール−3−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(1−メチルピラゾール−3−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(1−メチルピラゾール−3−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(1−メチルイミダゾール−4−スルホニル)−L−プロリル−L−3−クロロ−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(1−メチルピラゾール−3−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン2−フェノキシエチルエステル
N−(1−メチルピラゾール−3−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−3−クロロ−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン
N−(1−メチルピラゾール−3−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−3−クロロ−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンエチルエステル
N−(3−クロロ−1,5−ジメチルピラゾール−3−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−3−クロロ−4−(4−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン
および薬学的に許容できるその塩、さらに、あるエステルがメチルエステル、エチルエステル、n−プロピルエステル、イソプロピルエステル、n−ブチルエステル、イソブチルエステル、sec−ブチルエステル、tert−ブチルエステルおよびネオペンチルエステルから選択される他のエステルに置換されている前記エステル化合物が含まれる。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンエチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンエチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンn−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンシクロペンチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンn−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンシクロペンチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(イソニペコトイルオキシ)フェニルアラニンエチルエステル、
N−(α−トルエンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N−メチルイソニペコトイルオキシ)フェニルアラニンエチルエステル、
N−(α−トルエンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−3−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンエチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(1−tert−ブチルカルボニルオキシ−4−フェニルピペリジン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンエチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−[(1,1−ジオキソ)チアモルホリン−3−カルボニル]−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−[(1,1−ジオキソ)チアモルホリン−3−カルボニル]−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(4−イメチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)サルコシル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)サルコシル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)サルコシル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(1−メチルイミダゾール−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(4−アミノベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)サルコシル−L−4−(モルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(モルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(α−トルエンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(ピペラジン−2−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(α−トルエンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(ピペラジン−2−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(4−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−2−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)サルコシル−L−4−(イソニペコトイルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−[(1,1−ジオキソ)チアモルホリン−3−カルボニル]−L−4−(モルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−[(1,1−ジオキソ)チアモルホリン−3−カルボニル]−L−4−(モルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)サルコシル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1,1−ジオキソ−5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(1−メチルイミダゾール−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1,1−ジオキソ−5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(ピリジン−3−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−D−プロリル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−N−メチルアラニル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(4−ニトロベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)サルコシル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−N−メチルアラニル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(イソニペコトイルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(ピロリジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(モルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンネオペンチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンネオペンチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンエチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(モルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンエチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)サルコシル−L−4−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)サルコシル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−N−メチルアラニル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(チアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)サルコシル−L−4−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(モルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−N−メチルアラニル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(チアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(ピリジン−3−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(ピリミジン−2−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(4−ニトロベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(4−シアノベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1,1−ジオキソ)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1,1−ジオキソ)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(1−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンエチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−アセチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンエチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンエチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(モルホリン−4−イルカルボニルオキシ)−3−ニトロフェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(1−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−N−メチル−2−(tert−ブチル)グリシニル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(モルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(モルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
3−[N−(トルエン−4−スルホニル)−N−メチルアミノ]−1−[1−tert−ブチルオキシカルボニル−2−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルエチル]アゼチジン−2−オン、
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソ−5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1,1−ジオキソ−5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(モルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(ピリミジン−2−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
3−[N−(トルエン−4−スルホニル)−N−メチルアミノ]−1−[1−カルボキシ−2−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルエチル]アゼチジン−2−オン、
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソ)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(イソニペコトイルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(ピロリジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソ)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(4−アセトアミドベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(4−tert−ブチルベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(ピリジン−2−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(3−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(2,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(4−アセトアミドベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(4−シアノベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(3,3−ジメチル)プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(3,3−ジメチル)プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N−(1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−イル)カルボニルオキシ)フェニルアラニンエチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N−(1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−イル)カルボニルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4’−アセチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4’−メタンスルホニルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4’−フェニルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4’−メタンスルホニルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン(N−tert−ブトキシカルボニル−2−アミノ−2−メチルプロピル)エステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4’−アセチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4’−ヒドロキシピペリジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N−(2’−(モルホリン−4’−イル)エチル)カルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N−(1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−イル)カルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N−(2’−ヒドロキシエチル)−N−メチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−4−(4’−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)−L−フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N−(2’−ホルミルアキシエチル)−N−メチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N−(2’−ヒドロキシエチル)−N−メチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N−(メトキシカルボニルメチル)カルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−(4−N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4’−メトキシピペリジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4’−メトキシピペリジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−4−オキソプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−trans−4−ヒドロキシプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(3−フルオロベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(モルホリノ−スルホニル)−L−プロリル−L−(4−N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(モルホリノ−スルホニル)−L−プロリル−L−(4−N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(2−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(2,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(チアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(ピリジン−3−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル−チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(3−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(4−tert−ブチルベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−(3,3−ジメチル)プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1−オキソ−チオモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1−オキソ−チオモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(3,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)−L−プロリル−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(3,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)−L−プロリル−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(3,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(3,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンエチルエステル、
N−(ピリジン−3−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(ピリジン−2−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(ピリジン−2−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(ピリジン−2−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(ピリジン−2−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(チアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(3−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(2−フルオロベルゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(3,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(3,5−ジフルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(2,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(4−クロロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(3−クロロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(2−クロロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(3,4−ジクロロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(3,5−ジクロロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(3−クロロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(3,4−ジクロロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(3−メトキシベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(2−メトキシベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(3,4−ジメトキシベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(2,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)−L−(チアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(3,4−ジクロロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(3−クロロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(3−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−(チアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(3,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)−L−(チアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チオプロリル−L−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル
N−(3,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)−L−(チアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン
N−(2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(8−キノリンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(8−キノリンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(8−キノリンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロプリルエステル、
N−(8−キノリンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−フェニルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4’−(エトキシカルボニル)ピペリジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(ピリジン−3−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(3−スルホンアミド−4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1−オキソチオモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(2,4−ジフルオロベンゼンフルホニル)−L−(1−オキソチオモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン2,2−ジメチルプロピルエステル、
N−(ピリジン−3−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン2,2−ジメチルプロピルエステル、
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンシクロプロピルメチルエステル、
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンメチルエステル、
N−(ピリジン−3−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンエチルエステル、
N−(ピリジン−3−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンシクロプロピルメチルエステル、
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン2−メトキシフェニルエステル、
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンn−ブチルエステル、
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンn−プロピルエステル、
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン2,2−ジメチルプロピオニルオキシメチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N−(4’−(2’−アミノエチル)モルホリノ)カルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−[4−(カルボキシ)ピペリジン−1−イルカルボニルオキシ]フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ビス−(2−ヒドロキシエチル)カルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−[3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イルカルボニルオキシ]フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−トリフルオロメタンスルホニルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(4−(N−フェニル尿素)ベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(2−トリフルオロアセチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(1−メチルピラゾール−3−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(1−メチルピラゾール−3−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(ピリジン−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(ピリジン−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N−メチル−N−(2−ジメチルアミノエチル)カルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N−メチル−N−(2−ジメチルアミノエチル)カルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロピル−L−4−(N−メチル−N−(2−ジメチルアミノエチル)カルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N−メチル−N−(2−ジメチルアミノエチル)カルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−3−クロロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−3−クロロ−4−(N,N−ジメチカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−3−クロロ−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−3−クロロ−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−3−クロロ−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)]フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−3−クロロ−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−3−クロロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)]フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−3−クロロ−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)]フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−3−クロロ−4−(4−(2’−ピリジル)−ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)]フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−3−クロロ−4−(4−(2’−ピリジル)−ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)]フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(4−ニトロベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(4−アミノベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−フェニルカルバミルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−フェニルカルバミルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
N−(1−n−ブチルピラゾール−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(ピリジン−4−イルカルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−4−オキソプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−trans−4−ヒドロキシプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(4−シアノベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(4−アミノベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−4−オキソプロリル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−[3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イルカルボニルオキシ]フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(4,4−ジフルオロ)プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(4,4−ジフルオロ)プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)プロリル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
N−(4−シアノベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(4−アミジノベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンメチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−4−オキソプロリル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−4−ヒドロキシプロリル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
N−(4−アミジノベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンメチルエステル、
N−(3−フルオロベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−[N−メチル−N−(2−(N’−メチル−N’−トルエンスルホニル−アミノ)エチル)カルバミルオキシ]フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−[N−(2−(N’−フェニルアミノカルボニルオキシ)エチル)カルバミルオキシ)]フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−4−(trans−ヒドロキシ)プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−4−(trans−ヒドロキシ)プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(4−アミジノベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(ピラジン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(2−ヒドロキシメチルピロリジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(2−ヒドロキシメチルピロリジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(2−メトキシカルボニルピロリジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−3−クロロ−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)]フェニルアラニン、
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)]フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(4−ヒドロキシ)プロリル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン2−(2−メトキシエトキシ)エチルエステル、
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(4−(2−ピリミジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)]フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−3−フルオロ−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1−メタンスルホニルピラジン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(4−ブロモベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(4−ブロモベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(4−ヒドロキシ)プロリル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(4−(2−ピリミジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)]フェニルアラニン、
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)]フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)チアゾリジニル−2−カルボニル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)チアゾリジニル−2−カルボニル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(4−オキソ)プロリル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(4−オキソ)プロリル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)チアゾリジニル−2−カルボニル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)]フェニルアラニン、
N−(4−ニトロベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)]フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)チアゾリジニル−2−カルボニル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)]フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(4−ブロモベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)]フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−(N−フェニルチオカルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)]フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)チアゾリジニル−2−カルボニル−L−4−(4−メチルホモピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−4−(メタンスルホニルオキシ)プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(4−アミノカルボニルベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(4−アミノカルボニルベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
N−(4−アミジノベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
N−(4−ニトロベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)]フェニルアラニン、
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−3−クロロ−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)]フェニルアラニンエチルエステル、
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−3−クロロ−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)チアゾリジニル−2−カルボニル−L−4−(4−メチルホモピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
N−(1−メチルピラゾール−3−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−3−クロロ−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(1−メチルイミダゾール−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(1−メチルイミダゾール−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−.1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1−メタンスルホニルピラジン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−4−(メタンスルホニルオキシ)プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(4−ブロモベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(4−ヒドロキシ)プロリル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
N−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
N−(1−メチルイミダゾール−4−スルホニル)−L−プロリル−L−3−クロロ−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン、
N−(1−メチルイミダゾール−4−スルホニル)−L−プロリル−L−3−クロロ−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(1−メチルイミダゾール−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
N−(1−メチルイミダゾール−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
N−(1−メチルピラゾール−3−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
N−(1−メチルピラゾール−3−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(1−メチルピラゾール−3−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(1−メチルピラゾール−3−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル、
N−(1−メチルイミダゾール−4−スルホニル)−L−プロリル−L−3−クロロ−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステル、
N−(1−メチルピラゾール−3−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン2−フェノキシエチルエステル、
N−(1−メチルピラゾール−3−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−3−クロロ−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
N−(1−メチルピラゾール−3−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−3−クロロ−4−(4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンエチルエステル、
N−(3−クロロ−1,5−ジメチルピラゾール−3−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−3−クロロ−4−(4−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニン、
および薬学的に許容できるその塩が含まれる。
Ar1は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され;
Ar2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され;
R12は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選択されるか、R12およびR13は、R12に結合している窒素原子およびR13に結合している炭素原子と共に複素環式または置換複素環式基を形成し;
R13は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、またはR12およびR13は、R12に結合している窒素原子およびR13に結合している炭素原子と共に複素環式または置換複素環式基を形成し;
R14は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される;
R15は、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、R15およびR16は、それらが結合している窒素原子と共に複素環式または置換複素環式基を形成し;
R16は、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、R15およびR16は、それらが結合している窒素原子と共に複素環式または置換複素環式基を形成し;
Yは、−O−、−NR100−および−CH2−からなる群から選択され、ここで、R100は、水素またはアルキルである]。
Xは、−S−、−SO−、−SO2および置換されていてもよい−CH2−からなる群から選択され;
mは、0から12の整数であり;
nは、0から2の整数であり;および
R’は、アルキル、置換アルキルおよびアミノからなる群から選択される]。
R21は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され;
R22は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールからなる群から選択され、R21およびR22は、R22に結合している窒素原子およびR21に結合しているSO2基と共に複素環式または置換複素環式基を形成し;
R23は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、R22およびR23は、R22に結合している窒素原子およびR23に結合している炭素原子と共に飽和複素環基または飽和置換複素環基を形成するが、モノ置換の場合には、前記置換飽和複素環基上の置換基は、カルボキシルではなく;
Qは、−C(X)NR7であり、ここで、R7は、水素およびアルキルからなる群から選択され;
Xは、酸素およびイオウからなる群から選択され;
R25は、−CH2Ar22−R25'であり、ここで、Ar22は、アリールまたはへテロアリールであり、R25'は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アラルコキシ、置換アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、ヘテロ環式−O−、置換複素環−O−、ヘテロアラルコキシおよび置換へテロアラルコキシからなる群から選択される]。
R21は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され;
R22は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールからなる群から選択され、R21およびR22は、R22に結合している窒素原子およびR21に結合しているSO2基と共に複素環または置換複素環基を形成することができ;
R23は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され、R22およびR23はR22に結合している窒素原子およびR23に結合している炭素原子と共に飽和複素環基または置換飽和複素環基を形成することができるが、ただし、モノ置換の場合、前記置換飽和複素環基上の置換基は、カルボキシルではなく;
R25は、−(CH2)−Ar22−R25'であり、ここで、Ar22は、アリールまたはへテロアリールであり、R25'は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アラルコキシ、置換アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環−O−、置換複素環−O−、ヘテロアラルコキシおよび置換へテロアラルコキシからなる群から選択され;
R26は、2,4−ジオキソ−テトラヒドロフラン−3−イル(3,4−エノール)、アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、−O−(N−スクシンイミジル)、−NH−アダマンチル、−O−コレスト−5−エン−3−β−イル、−NHOY(ここで、Yは、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールである)、−NH(CH2)PCOOY(ここで、pは、1から8の整数であり、Yは、前記と同様に定義される)、−OCH2NR29R30(ここで、R29は−C(O)−アリールおよび−C(O)−置換アリールからなる群から選択され、R30は、水素からなる群から選択される)、−CH2COOR31(ここで、R31は、アルキルである)および−NHSO2Z’(ここで、Z’は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環である)からなる群から選択され;
Qは、−C(X)NR7−であり、ここで、R7は、水素およびアルキルからなる群から選択され;
Xは、酸素およびイオウからなる群から選択される]。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−4−(α−メチルベンジルオキシ)−L−フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−4−(2−カルボキシフェノキシ)−L−フェニルアラニン、
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−O−(ベンジル)−L−チロシンおよび
これらの薬学的に許容できる塩。
Ar31は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され;
R32は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選択されるか、R32およびR33は、R32に結合している窒素原子およびR33に結合している炭素原子と共に複素環式または置換複素環式基を形成し;
R33は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、またはR32およびR33は、R32に結合している窒素原子およびR33に結合している炭素原子と共に複素環式または置換複素環式基を形成し;
R34は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択され;
R37は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アラルコキシ、置換アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシである]。
本願明細書で使用する場合、「アシル」とは、基H−C(O)−、アルキル−C(O)−、置換アルキル−C(O)−、アルケニル−C(O)−、置換アルケニル−C(O)−、アルキニル−C(O)−、置換アルキニル−C(O)−シクロアルキル−C(O)−、置換シクロアルキル−C(O)−、アリール−C(O)−、置換アリール−C(O)−、ヘテロアリール−C(O)−、置換へテロアリール−C(O)−、複素環−C(O)−および置換複素環−C(O)−のことであり、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環は前記と同様に定義される。
次の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から、本発明の化合物を調製することができる。典型的か、好ましいプロセス条件(即ち、反応温度、時間、反応成分のモル比、溶剤、圧力など)が記載されている場合、他に記載のない限り、他のプロセス条件を使用することもできることは、認められるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応成分または溶剤によって変動しうるが、当技術分野の専門家であれば、慣用の最適化手順により、このような条件を決定することができる。
式IBに関して本願明細書で定義されたAr1、
式IIおよびIIAに関して本願明細書で定義されたR21および
式IIBに関して本願明細書で定義されたAr21に等しく;
R2は:
式IBに関して本願明細書で定義されたR12、
式IIおよびIIAに関して本願明細書で定義されたR22、
式IIBに関して本願明細書で定義されたR32に等しく;
R3は、
式IBに関して本願明細書で定義されたR13、
式IIおよびIIAに関して本願明細書で定義されたR23および
式IIBに関して本願明細書で定義されたR33に等しく;
R5は、
式IIおよびIIAに関して本願明細書で定義されたR25に等しく;
R6は、
式IおよびIIに関するOH、
式IBに関して本願明細書で定義されたOR14、
式IIAに関して本願明細書で定義されたR26および
式IIBに関して本願明細書で定義されたOR34に等しい。
通常、本発明の化合物を、これらの化合物に適した投与方法のいずれかにより治療的有効量で投与する。化合物を、これらに限られないが、経口、非経口(例えば、皮下、硬膜下、静脈内、筋肉内、くも膜下、腹腔内、脳内、動脈内または病変内の投与経路)、局所、鼻腔内、局地(例えば、外科的用途または外科的座薬)、直腸および肺(例えば、エアロゾル、吸入または粉末)を含む様々な投与経路で投与することができる。したがって、これらの化合物は、注射用および経口用組成物の両方として有効である。化合物は、注入により、またはボーラス注射により連続的に投与することができる。好ましくは、化合物を非経口経路で投与する。さらに好ましくは、化合物は、静脈内経路で投与する。このような組成物を、薬学分野でよく知られている方法で調製する。
次の成分を含有する硬質ゼラチンカプセルを調製する:
成分 量(mg/カプセル)
活性成分 30.0
デンプン 305.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0
前記成分を混合し、340mgの量で硬質ゼラチンカプセルに充填する。
下記の成分を使用して、錠剤処方物を調製する:
成分 量(mg/カプセル)
活性成分 25.0
微結晶性セルロース 200.0
コロイド状二酸化ケイ素 10.0
ステアリン酸 5.0
成分を混合し、圧縮して、それぞれ240mgの重さの錠剤を形成する。
次の成分を含有する乾燥粉末吸入処方物を調製する:
成分 重量%
活性成分 5
ラクトース 95
活性混合物をラクトースと混合し、混合物を乾燥粉末吸入装置に加える。
それぞれ活性成分30mgを含有する錠剤を次のように調製する:
成分 量(mg/カプセル)
活性成分 30.0mg
デンプン 45.0mg
微結晶性セルロース 35.0mg
ポリビニルピロリドン
(水中10%溶液として) 4.0mg
カルボキシメチルデンプンナトリウム 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
タルク 1.0mg
合計 120mg
それぞれ薬剤40mgを含有するカプセルを次のように調製する:
成分 量(mg/カプセル)
活性成分 40.0mg
デンプン 109.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
合計 150.0mg
る。
それぞれ活性成分25mgを含有する座薬を次のように調製する:
成分 量
活性成分 25mg
飽和脂肪酸グリセリド 2000mgまで
それぞれ5.0ml用量当り薬剤50mgを含有する懸濁液を次のように調製する:
成分 量
活性成分 50.0mg
キサンタンガム 4.0mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム(11%)
微結晶性セルロース(89%) 50.0mg
スクロース 1.75g
安息香酸ナトリウム 10.0mg
香料および着色剤 適量
精製水 5.0mlまで
それぞれ活性成分15mgを含有する硬質ゼラチン錠剤を次のように調製する:
成分 量(mg/カプセル)
活性成分 15.0mg
デンプン 407.0mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
合計 425.0mg
静脈内処方物を次のように調製することができる:
成分 量
活性成分 250.0mg
等張性生理食塩水 1000ml
局所処方物を次のように調製することができる:
成分 量
活性成分 1〜10g
乳化ろう 30g
流動パラフィン 20g
白色ワセリン 100gまで
本発明の化合物をポリマー結合体として処方および投与することもできる。ポリマー結合体は、改善された可溶性および安定性などの非結合ポリマーを上回る利点を示しうる。
具体的な一実施形態では、本発明の薬剤は、患者に投与されると脱髄化を阻害し、および/または再有髄化を促進し、および/または麻痺を低減する免疫グロブリンである。これらの免疫グロブリンは、α4インテグリンまたはα4β1などの4インテグリンを含む二量体に選択的に結合するか、VCAM−1に結合する免疫グロブリンから選択することができる。好ましくは、免疫グロブリンは、α4β1に結合し、α4β1活性を阻害する。免疫グロブリンは好ましくは、抗体またはその断片である。
慣用のハイブリドーマ法を使用することにより、モノクローナル抗体を製造するか、遺伝子的に操作することができる。これらの方法は、多くの特異的抗原に対して高レベルのモノクローナル抗体を分泌する雑種細胞系を製造するために広く適用されており、本発明のモノクローナル抗体を製造するために使用することができる。例えば、マウス(例えば、Balb/cマウス)を、腹腔内注射により抗原性α4エピトープで免疫化することができる。免疫応答が可能な十分な時間を経た後に、マウスを犠牲にし、脾臓細胞を得て、当技術分野でよく知られている技術を使用して、骨髄腫細胞と融合させる。次いで、生じた融合細胞、ハイブリドーマを選択培地中で成長させ、生存細胞を、制限希釈条件を使用してこのような培地中で成長させる。クローニングおよび再クローニングの後に、ターゲット、α4またはα4インテグリン含有ダイマーに選択的に結合する抗体(例えば、IgGまたはIgMクラスまたはIgG1サブクラス)を分泌するハイブリドーマを単離することができる。ヒトに使用するために特異的な薬剤を製造するために、単離モノクローナルを使用して、キメラおよびヒト化抗体を製造することができる。抗ペプチド抗体である抗体を調製することもできる。α4インテグリンのペプチドに対して、このような抗ペプチド抗体を調製する。
本発明の一実施形態では、VLA−4のα4サブユニットに特異的なヒト化(および霊長類化(登録商標))免疫グロブリンを提供するが、これは、有効量で投与すると、脱髄化を阻害し、および/または再有髄化を促進し、および/または麻痺を低減する。ヒト化および霊長類化(登録商標)抗体は、遺伝子操作技術を使用して改変されている動物(通常は哺乳類)由来の抗体である。この技術を使用して、不変部領域および/または可変部領域枠組み構造配列をjuman配列に代える一方で、抗体の本来の抗原特異性を保持する。ヒト化および霊長類化(登録商標)抗体は一般に、ヒト抗原(例えば、ヒトVCAM−1またはヒトVLA−4)に対して特異性を有するげっ歯類(例えば、マウスおよびハムスター)抗体に由来する。ドナー抗体(抗原を投与された動物からの抗体)を、治療目的のために抗体を投与される動物からの配列を有するように再構成(reshape)することにより、抗体を投与する際の動物でのホスト応答が低くなるであろう。Fc領域のみ、または相補性決定領域(CDR)以外のすべてを、アクセプタードメインに代えることができ、その際、アクセプターは、再構成抗体を投与されるべき動物(例えば、ヒト、家庭動物、農耕動物などの哺乳類)である。
本発明は、再有髄化を促進するために、VLA−4リガンドに特異的に結合するヒト化免疫グロブリンを単独で、または組み合わせて使用する方法を提供する。このような処理方法および薬剤で使用するための好ましい1抗体には、そのまま本願明細書に援用されるElan Pharmaceuticalに付与された米国特許第5840299号に記載されているものが含まれる。他の態様は、in vivoで評価して再有髄化活性を伴うこれらの抗体の断片の使用を考慮する。
(1)抗原と直接的に、非共有結合するか(例えば、muMAb21.6の位置L49、L69に位置するアミノ酸)、
(2)CDR領域に隣接するか、上記のChotiaらにより提示されたような別の定義下にCDR領域の一部であるか、もしくは、CDR領域と相互作用するか(例えば、CDR領域の約3Å以内である)(例えば、muMAb21.6の位置L45、L58、H27、H28、H29、H30およびH71に位置するアミノ酸)、
(3)VL−VH界面に加わる(例えば、muMAb21.6の位置H44に位置するアミノ酸)
ことがかなり予測される場合には、ヒト枠組み構造アミノ酸を通常は、同等のマウスアミノ酸で置換する必要がある。
他の抗VLA−4抗体には、これらに限られないが、HP1/2、HP−2/1、HP2/4、L25およびP4C2が含まれる。前記で検討し、当技術分野で一般に知られているように、当技術分野の専門家であれば、容易に認めるであろうが、これらの抗体を有効量で投与して、患者の脱髄化を阻害し、および/または再有髄化を促進し、および/または麻痺を低減することができる。
CDR1 AA31−AA35
CDR2 AA50−AA66
CDR3 AA99−AA110
これらはそれぞれ、Kabatナンバリングでは、AA31−AA35、AA50−AA65およびAA95−AA102に対応する。マウスHP1/2VKのCDRを同定したが、これは、次のように、ヒト化VK配列で同定された残基に対応している:
CDR1 AA24−AA34
CDR2 AA50−AA56
CDR3 AA89−AA97
これらは、Kabatナンバリングで同様にナンバリングされたアミノ酸に対応する。したがって、VHではなくVKCDRの境界のみが、Kabat CDR残基に対応する。HP1/2(ドナー)CDRを受け入れるために選択されたヒト枠組み構造は、HおよびL鎖に関してそれぞれ、NEWMおよびRE1である。NEWMおよびRE1配列は、Kabatら、(1991)に発表されている。
VLA−4およびVCAM−1相互作用を阻害するように、抗α4またはVCAM−1に結合する抗体の抗体断片を、脱髄化を伴う疾患および状態を治療する際に使用することも考えられる。抗体断片には、本願明細書に開示されている組成物中で使用することができるFab、F(ab’)2、scFvおよびFv断片が含まれる。
組換え技術を使用する場合には、抗体を細胞内で、細胞周辺腔中で産生させるか、または培地中に直接分泌させることができる。抗体を細胞内で生じさせる場合には、第1のステップとして、例えば、遠心分離または限外濾過により、粒状崩壊物、宿主細胞または溶解断片を除去する。Carterら、Bio/Technology10:163−7(1992)は、E.coliの細胞周辺腔に分泌される抗体を単離する手順を記載している。簡単には、細胞ペーストを、酢酸ナトリウム(pH3.5)、EDTAおよびフッ化フェニルメチルスルホニル(PMSF)の存在下に約30分かけて解凍する。細胞崩壊物を遠心分離により除去することができる。抗体が培地に分泌される場合には、このような発現系からの上澄みを通常は初めに、市販のタンパク質濃縮フィルター、例えば、AmiconまたはMillipore Pellicon限界濾過ユニットを使用して濃縮する。タンパク質分解を阻害するために、PMSFなどのプロテアーゼ阻害剤が、前記ステップのいずれかに含まれていてもよく、外来汚染物の成長を予防するために、抗生物質が含まれていてもよい。
所望の治療効果を有する抗体および免疫グロブリンを、生理学的に許容できる担体中で被験者に投与することができる。抗体は、これらに限られないが、投与の皮下、硬膜下、静脈内、筋肉内、くも膜下、腹腔内、大脳内、動脈内または病変内を含む非経口投与で、局所(例えば、外科的投与または外科的座薬)および肺(例えば、エアロゾル、吸入または粉末)を含む様々な方法で、および下記でさらに記載するように投与することができる。
前記で簡単に検討したように、上記で検討した薬剤組成物は、多発性硬化症または他の脱髄化関連疾患を予防および/または治療処置するために投与することができる。治療的投与では、組成物を、多発性硬化症などの疾患が疑われるか、既に患っている患者に、再有髄化を促進するに十分な量で投与する。これを達成するために十分な量は、治療的または予防的有効用量と定義される。
前記で述べたように、以前に述べられた薬物または薬物の組合せでは、脱髄疾患での神経機能の進行性喪失を止めると認められたものはなかった。免疫仲介炎症を抑制し、多発性硬化症の再発速度を低減することもできるいくつかの薬物が存在した。多発性硬化症および脱髄関連状態および疾患に伴う症状を治療するためのこれらおよび他の薬物を、本願明細書に開示されている本発明の化合物および組成物と組み合わせて使用することも考えられる。本願明細書に開示されている化合物および組成物とのカクテルおよび/または組み合わせて使用される1種または複数の薬剤の選択は、疾患の管理に依存している。例えば、MSでは、疾患管理は、2つの群に分類することができる:(1)疾患プロセスを阻止するために設計された治療および(2)対症的管理。薬物の様々な組合せを分類(D)では使用することができる。例えば、本願明細書に開示されている化合物および組成物を、免疫細胞の流入を阻害し、それにより脱髄化活性をさらに阻害するための免疫抑制剤と共に投与することもできる。例えば、コルチコステロイドなどの免疫抑制剤を使用することができる。
本発明の長期治療レジメは、長期治療レジメを必要とする患者の病的炎症を抑制するために十分な受容体飽和を保つレベルでα4インテグリン薬剤(例えば小分子または免疫グロブリン)を提供する。本発明の方法は、2週間に1回または1カ月に1回から2カ月に1回の投与を必要とし、その際、繰り返し投与を、少なくとも6カ月間、さらに好ましくは1年以上行う。本発明の方法は、約65%から100%、さらに好ましくは75%から100%、特に好ましくは80〜100%の範囲のα−4インテグリン含有ダイマー(例えば、VLA−4)のヒト患者での受容体飽和レベルを得て、それを維持することを必要とする。これらの受容体飽和レベルを、これらのレベルで長期的(例えば、6カ月間以上にわたって)に維持すると、病的炎症の継続的な抑制が可能である。
試薬を、in vitroおよびin vivoで試験することができる。当技術分野で知られているように、試薬がα4サブユニットに結合するかどうかを試験するための多くのin vitroモデルが存在する。再有髄化を促進し、脱髄化を阻害する際に試薬がin vivoで活性を有するかどうかの試験を、実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE)動物モデルを使用して行うことができる。EAEは、多発性硬化症に対して相似性を有する中枢神経系の炎症状態である(Paterson、IN TEXTBOOK OF IMMUNOPATHOLOGY、eds.Miescher and Mueller−Eberhard、179−213、Grune and Stratton、N.Y.1976)。
下記実施例中、略語が上記に定義されていなければ、それはその一般的な意味に受け取られる。さらに、すべての温度は(もし他に指示がない場合)摂氏温度である。下記の方法を使用して、以下に示す化合物を指示のようにして調製した。
N−トシル化手順
適当なアミノ酸のN−トシル化をCupps、BoutinおよびRapoport J.Org.Chem.1985、50、3972の方法により行った。
メチルエステル調製手順
アミノ酸のメチルエステルをBrennerおよびHuber Helv.Chim.Acta 1953、36、1109の方法を用いて調製した。
BOP結合手順
所望のジペプチドエステルを、最適なN−保護アミノ酸(1当量)と適当なアミノ酸エステルまたはアミノ酸エステル塩酸塩(1当量)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート[BOP](2.0当量)、トリエチルアミン(1.1当量)およびDMFとの反応により調製した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ジペプチドエステルを得た。
水素化手順I
水素化を、メタノール中、10%パラジウム担持炭素(10重量%)を用いて30psiで一晩行った。この混合物をセライト・パッドを通して濾過し、ろ液を濃縮して所望のアミノ化合物を得た。
加水分解手順I
適当なエステルの冷却した(0℃)THF/H2O溶液(2:1、5〜10mL)に、LiOH(またはNaOH)(0.95当量)を加えた。温度を0℃に維持し、反応を1〜3時間で完了させた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水層を凍結乾燥して所望のカルボン酸塩を得た。
エステル加水分解手順II
適当なエステルの冷却した(0℃)THF/H20溶液(2:1、5〜10mL)に、LiOH(1.1当量)を加えた。温度を0℃に維持し、反応を1〜3時間で完了させた。反応混合物を濃縮し、残渣をH2Oに溶かしてHCl水溶液でpHを2〜3に調整した。この生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、さらに濃縮して所望の酸を得た。
エステル加水分解手順III
適当なエステルをジオキサン/H2O(1:1)に溶解し、0.9当量の0.5N NaOHを加えた。この反応系を3〜16時間攪拌し、次いで濃縮した。得られた残渣をH2Oに溶かし、酢酸エチルで抽出した。水層を凍結乾燥し、所望のカルボン酸ナトリウム塩を得た。
スルホニル化手順I
塩化メチレン(25ml)中に溶解され、−78℃に冷却された適切に保護されたアミノフェニルアラニン類似体(11.2mmol)に、所望の塩化スルホニル(12mmol)を添加し、次いでピリジン(2mL)を滴下した。この溶液を室温にまで温め、48時間攪拌した。この反応溶液を塩化メチレン(100mL)と共に250mLの分液漏斗に移し、1N HCl(50mL×3)、食塩水(50mL)および水(100mL)で抽出した。有機層を乾燥し(MgS04)、溶媒を濃縮して所望の生成物を得た。
還元アミノ化手順
適切なアルデヒドを用いたTos−Pro−p−NH2−Pheの還元アミノ化を、酢酸、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、塩化メチレンを用いて行い、この合わせた混合物を室温で一晩攪拌した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
BOC除去手順
無水塩酸(HCl)ガスを、適当なBoc−アミノ酸エステルのメタノール溶液を通して、0℃で15分間バブリングさせ、反応混合物を3時間攪拌した。この溶液をシロップ状に濃縮して、Et2Oに溶かし、再濃縮した。この手順を繰り返し、得られた固体を高真空下で一晩放置した。
tert−ブチルエステル加水分解手順I
tert−ブチルエステルをCH2Cl2中に溶解し、TFAで処理した。この反応を1〜3時間で完了し、その時点でこの反応物混合物を濃縮し、残渣をH2Oに溶かし、凍結乾燥して所望の酸を得た。
EDC結合手順I
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリン(1当量)のCH2Cl2溶液(5〜20mL)に、適当なアミノ酸エステル塩酸塩(1当量)、N−メチルモルホリン(1.1〜2.2当量)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(2当量)を混合し、氷浴中に入れ、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(1.1当量)を加えた。この反応系を室温まで上げて、一晩攪拌した。反応混合物をH2Oに注ぎ、有機層を飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4またはNa2SO4)し、濾過し、さらに濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。
EDC結合手順II
適当なN−保護アミノ酸(1当量)のDMF溶液(5〜20mL)に、適当なアミノ酸エステル塩酸塩(1当量)、Et3N(1.1当量)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(2当量)を混合し、氷浴に入れ、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(1.1当量)を加えた。反応系の温度を室温に上げ、一晩攪拌した。反応混合物をEtOAcとH2Oとに分配し、有機層を0.2N クエン酸、H2O、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4またはNa2SO4)し濾過し、さらに濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーまたは分取TLCにより精製した。
スルホニル化手順II
適当な塩化スルホニルをCH2Cl2に溶解し、氷浴に入れた。L−Pro−L−Phe−OMe・HCl(1当量)およびEt3N(1.1当量)を加え、反応系を室温に温め、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcおよびH2Oに分離し、有機層を飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4またはNa2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーまたは分取TLCにより精製した。
スルホニル化手順III
L−Pro−L−4−(3−ジメチルアミノプロピルオキシ)−Phe−OMe[方法10に記載の手順を用いて調製](1当量)のCH2Cl2溶液にEt3N(5当量)、続いて適当な塩化スルホニル(1.1当量)を加えた。反応系を室温に温め、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、EtOAcに溶解し、飽和NaHCO3および0.2Nクエン酸で洗浄した。水層を固体NaHCO3で塩基性にし、生成物をEtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4またはNa2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗メチルエステルを分取TLCで精製した。対応する酸を方法7に記載の手順を用いて調製した。
水素化手順II
アズラクトンのメタノール(10〜15mL)溶液にNaOAc(1当量)および10%Pd/Cを加えた。この混合物を40psiH2で水素発生装置に入れる。8〜16時間後、反応混合物をセライト・パッドを通して濾過し、ろ液を濃縮して、デヒドロジペプチドメチルエステルを得た。このエステルをジオキサン/H2O(5〜10mL)に溶解し、そこに0.5N NaOH(1.05当量)を加えた。1〜3時間の攪拌後、この反応混合物を濃縮し、残渣をH2O中に再溶解し、EtOAcで洗浄した。水層を0.2N HClで酸性にし、生成物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を食塩水(1×5mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4またはNa2SO4)し、濾過し、さらに濃縮して約1:1のジアステレオマーの混合物として酸を得た。
tert−ブチルエステル加水分解手順II
tert−ブチルエステルをCH2Cl2(5mL)に溶解し、TFA(5mL)で処理した。この反応を1〜3時間で完了させ、その時点で反応混合物を濃縮し、残渣をH2Oに溶解して濃縮した。残渣をH2Oに再溶解し、凍結乾燥して所望の生成物を得た。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンエチルエステルの合成
標題化合物を、実施例4の調製に概説される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。:
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンエチルエステルの合成
反応バイアル中で7.00g(15.2mmol、1.0当量)のTs−Pro−Tyr(H)−OEtおよび1.86g(15.2mmol、1.0当量)のDMAPを合わせた。次いで、塩化メチレン(50mL)、トリエチルアミン(2.12mL:1.54g、15.2mmol、1.0当量)、および塩化ジメチルカルバミル(1.68mL:1.96g、18.2mmol、1.2当量)を加えた。バイアルに固く栓をし、反応溶液をかき混ぜて均質な溶液を得た。次いでこの反応溶液を40℃に加熱した。48時間後、得られた無色の溶液のTLCは完全な転化を示した。反応溶液の後処理は以下の通りであった:50mLのEtOAcおよび50mLのヘキサンを反応混合物に加え、反応混合物に対し3×50mL対0.5mLのヘキサンで洗浄し、3×50mLの0.5Mクエン酸、2×50mLの水、2×50mLの10%K2CO3、および1×50mLの飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。8.00g(99%)の標題化合物が透明な油として得られ、これは放置すると固化する。5:3:2のヘプタン/EtOAc/CH2Cl2から再結晶させる。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を、実施例4の調製に概説される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。:
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
41.2g(84.34mmol、1.0当量)Ts−Pro−Tyr(H)−OtBuおよび17.0g(84.34mmol、1.0当量)クロロギ酸4−ニトルフェニルを混合する。700mLのCH2Cl2を加える。セプタムでキャップする。N2ラインに取り付ける。4:1 水/EtOH+ドライアイスのスラリーにフラスコを浸し、攪拌して−15℃に冷却した。5分間にわたって攪拌しながら29.38mL(21.33g、210.81mmol、2.5当量)のEt3Nを加える。−10〜−15℃で1時間攪拌する。9.35mL(8.45g、84.34mmol、1.0当量)のN−メチルピペラジンを3分間にわたって攪拌しながら加える。室温に温めながら、一晩攪拌する。700mL ヘキサンで希釈する。水層の黄色(4−ニトロフェノール)が見えなくなるまで、10%K2CO3で繰り返し洗浄する。飽和NaClで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。500mL EtOH中に溶解し、蒸発させ、Et3Nを除去する。もう一度繰り返す。400mL EtOH中で溶解し、攪拌しながら600mLの水を加え、固体または油状物質を沈殿させる。もし、油状物質であれば、激しく攪拌して固化させる。その固体を濾過で単離する。溶解、沈殿および濾過を一回繰り返す。水ですすぎ、黄色の痕跡を除く。高真空により一定量の標題化合物が白色固体として得られる。NMRデータは以下の通りであった。:
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法7に記載された手順を用いて実施例1の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。:
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンn−ブチルエステルの合成
標題化合物を実施例2の調製に概説される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンシクロペンチルエステルの合成
標題化合物を実施例2の調製に概説される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を実施例2の調製に概説される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法7に記載された手順を用いて実施例2の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−3−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンエチルエステルの合成
標題化合物を実施例2の調製に概説される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を実施例2の調製に概説される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を実施例2の調製に概説される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法7に記載された手順を用いて実施例11の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−[(1,1−ジオキソ)チアモルホリン−3−カルボニル]−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
L−チアモルホリン−5−カルボン酸をLarssonおよびCarlsonの方法により調製した(Acta Chemica Scan.1994、48、517−525)。N−(トルエン−4−スルホニル)−L−チアモルホリン−5−カルボン酸を、方法1に記載の手順を用いて調製し、次いでBOPおよびNMMの存在下、DMF中でt−ブチルチロシンと結合し、水処理(aqueous workup)およびフラッシュカラムクロマトグラフィーの後、N−(トルエン−4−スルホニル)−L−[チアモルホリン−3−カルボニル]−L−4−フェニルアラニンtert−ブチルエステルを得た。4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)基の形成は、上記実施例2に従い、チアモルホリノ基の1,1−ジオキソ−チアモルホリノ基への酸化はLarssonおよびCarlsonに従った(Acta Chemica Scan.1994、48、522)。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−[(1,1−ジオキソ)チアモルホリン−3−カルボニル]−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例14の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を実施例4の調製に概説される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例16の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)サルコシル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を実施例2の調製に概説される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)サルコシル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を実施例2の調製のための手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)サルコシル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法7に記載された手順を用いて実施例18の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルアミノスルホニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
塩化ジメチルカルバミルの代わりに塩化ジメチルスルファモイルを用い、実施例2の調製方法に従って標題化合物を得た。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルアミノスルホニルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例21の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−サルコシル−L−4−(4−モルホリンカルバミルオキシ)フェニルアラニンt−ブチルエステルの合成
Ts−Pro−Tyr(H)−O−t−ブチルエステルの調製において、L−プロリンの代わりにサルコシンを用い、塩化ジメチルカルバミルの代わりに4−モルホリンカルボニルクロリドを用い、実施例2の調製方法に従って、標題化合物を白色固体として得た。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)サルコシル−L−4−(イソニペコトイルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例23の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−[(1,1−ジオキソ)チアモルホリン−3−カルボニル]−L−4−(モルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
塩化ジメチルカルバミルの代わりに4−モルホリンカルボニルクロリドを用い、実施例2および14の調製方法に従って、標題化合物を白色固体として得た。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−[(1,1−ジオキソ)チアモルホリン−3−カルボニル]−L−4−(モルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例25の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を実施例2の調製に概説される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)サルコシル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を実施例4の調製に概説される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1,1−ジオキソ−5,5−ジメチル)−チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
実施例12の生成物をLarssonおよびCarlsonの方法で酸化し(Acta Chemica Scan.1994、48、517−525)、標題化合物を白色固体として得た。NMRデータは以下の通りであった。
N−(1−メチルイミダゾリル−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例106の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
2−(サッカリン−2−イル)プロピオノイル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
N−(ベンズイソチアゾロン)−L−アラニル−L−チロシンt−ブチルエステルを、まず0℃に冷却したTHFに溶かした(鉱油を洗い落とした)水素化ナトリウムと、滴下されたN−(2−メトキシカルボニル)スルホニル−L−アラニン−L−チロシンt−ブチルエステルのTHF溶液とを混合することにより調製した。この反応系を0℃で1時間、その後室温で2時間攪拌した。反応混合物をEtOAcと0.2N HClとで抽出し、併せたEtOAc層を0.2N HCl、飽和NaHCO3、および飽和NaClで続けて洗浄した。この有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで濾過し、N−(ベンズイソチアゾロン)−L−アラニル−L−チロシンt−ブチルエステルを得た。次いで標題化合物を、実施例2に記載された手順に従って調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1,1−ジオキソ−5,5−ジメチル)−チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例29の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例27の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−D−プロリル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアラニンt−ブチルエステルの合成
標題化合物を実施例4の調製に概説される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−N−メチル−L−アラニル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンt−ブチルエステルの合成
標題化合物を実施例4の調製に概説される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(4−ニトロベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を実施例2の調製に概説される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−[(1,1−ジオキソ)−チアモルホリン−3−カルボニル]−L−4−(N,N−ジメチルアミノスルホニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を実施例21の調製に記載される手順を用い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)サルコシル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
N−メチルピペラジンの代わりにチオモルホリンを用い、実施例4の調製方法に従って、標題化合物を得た。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−N−メチルアラニル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例34の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例81の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例82の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(イソニペコトイルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例80の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(ピロリジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例83の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(モルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例108の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンネオペンチルエステルの合成
チタンイソプロポキシド(0.3当量)をTos−Pro−Tyrエチルエステル(1当量)および過剰のネオペンチルアルコールに加えた。混合物を加熱し、アルゴン雰囲気下で一晩還流した。過剰のネオペンチルアルコールを減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:EtOAc 2:1)で精製し、ネオペンチルエステルを白色固体として得た(0.9g、85%)。標題化合物を実施例4に記載の手順に従って調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンネオペンチルエステルの合成
チタンイソプロポキシド(0.3当量)をTos−Pro−Tyrエチルエステル(1当量)および過剰のネオペンチルアルコールに加えた。混合物を加熱し、アルゴン雰囲気下で一晩還流した。過剰のネオペンチルアルコールを減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:EtOAc 2:1)で精製し、ネオペンチルエステルを白色固体として得た(0.9g、85%)。標題化合物を実施例2に記載の手順に従って調製した。NMRデータは以下の通りであった。
2−(サッカリン−2−イル)プロピオノイル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を予備実施例Aおよび実施例4に記載された手順に従って調製した。NMRデータは以下の通りであった。
2−(サッカリン−2−イル)プロピオノイル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて予備実施例Aの生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−N−メチルアラニル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を実施例2の合成手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(チアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
L−チアモルホリン−3−カルボン酸をLarssonおよびCarlsonの方法により調製した(Acta Chemica Scan.1994、48、517−525)。N−(トルエン−4−スルホニル)−L−チアモルホリン−3−カルボン酸を方法1に記載の手順を用いて調製した。標題化合物を実施例2の合成手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)サルコシル−L−4−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例121の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を、LarssonおよびCarlsonにより記載された手順に従って実施例49の生成物から調製した(Acta Chemica Scan.1994、48、522)。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(モルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を実施例71の調製に記載された手順に従って調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−N−メチルアラニル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例48の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(チアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
L−チアモルホリン−3−カルボン酸をLarssonおよびCarlsonの方法により調製した(Acta Chemica Scan.1994、48、517−525)。N−(トルエン−4−スルホニル)−L−チアモルホリン−3−カルボン酸を方法1に記載の手順を用いて調製した。次いで標題化合物を、実施例2の合成手順に従って調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチオモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を、LarssonおよびCarlsonにより記載された手順に従って実施例54の生成物から調製した(Acta Chemica Scan.1994、48、522)。NMRデータは以下の通りであった。
N−(ピリジン−3−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
N−ベンジル−L−プロリンを、方法12に記載の手順を用いてL−チロシンt−ブチルエステルに結合した。N−ベンジル−L−プロリル−L−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンt−ブチルエステルを実施例2の調製に記載の手順に従って調製した。L−プロリル−L−(4−N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンt−ブチルエステルを方法4に記載の手順を用いて前述の反応の生成物から調製した。標題化合物を、3−ピリジンスルホニルクロリドの調製で記載された手順(Crowellら、J.Med.Chem.、1989、32、2436−2442参照)および直前の反応の生成物を用いて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(ピリミジン−2−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を2−ピリミジンスルホニルクロリド(Skulnickら、J.Med.Chem.、1997、40、1149−1164参照)を代わりに用い、実施例56の調製方法に従って調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(4−ニトロベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例35の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(4−シアノベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を実施例2の調製に記載される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルアミノスルホニルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例36の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例51の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1,1−ジオキソ)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を、LarssonおよびCarlsonにより記載された手順(Acta Chemica Scan.1994、48、522)に従って、本明細書の実施例により調製したN−(トルエン−4−スルホニル)−L−チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルから調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を実施例2の調製に概説される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(1−メチルピラゾリル−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例117の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1,1−ジオキソ)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例61の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例84の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)−チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を、実施例2の調製に記載される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を、実施例68の調製に記載される手順に従って、調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
N−メチルピペラジンの代わりにチオモルホリンを用い、実施例4の調製方法、ならびにLarssonおよびCarlsonによるチオモルホリノ環内の硫黄基の酸化(Acta Chemica Scan.1994、48、522)に従って、標題化合物を白色固体として得た。NMRデータは以下の通りであった。
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を、実施例37に記載される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)−チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例66の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(モルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
ジメチルカルバミルクロリドの代わりに4−モルホリンカルバミルクロリドを用い、実施例2の調製方法に従って、標題化合物を白色固体として得た。NMRデータは以下の通りであった。
N−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を実施例2の調製で記載した手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例2の調製方法、ならびにLarssonおよびCarlsonによるチオモルホリノ環内の硫黄基の酸化(Acta Chemica Scan.1994、48、522)に従って、標題化合物を得た。NMRデータは以下の通りであった。
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソ−5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を、LarssonおよびCarlsonにより記載された手順(Acta Chemica Scan.1994、48、522)に従って、実施例66の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1,1−ジオキソ−5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を、LarssonおよびCarlsonにより記載された手順(Acta Chemica Scan.1994、48、522)に従って、実施例11の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例74の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(ピリミジン−2−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて予備実施例Bの生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
実施例4の調製方法、ならびにLarssonおよびCarlsonによるチオモルホリノ環内の硫黄基の酸化(Acta Chemica Scan.1994、48、522)に従って、標題化合物を得た。NMRデータは以下の通りであった。
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソ)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例85の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(イソニペコトイルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
N−メチルピペラジンの代わりにピペラジンを用いて、実施例4の調製方法に従って、標題化合物を白色固体として得た。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
実施例82の生成物を、LarssonおよびCarlsonの方法により酸化し(Acta Chemica Scan.1994、48、517−525)、標題化合物を白色固体として得た。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
N−メチルピペラジンの代わりにチオモルホリンを用い、実施例4の調製方法に従って、標題化合物を白色固体として得た。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(ピロリジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
塩化ジメチルカルバミルの代わりに塩化ピロリジンカルボニルを用い、実施例2の調製方法に従って、標題化合物を白色固体として得た。NMRデータは以下の通りであった。
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を実施例2の調製に記載される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソ)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を、LarssonおよびCarlsonの酸化手順(Acta Chemica Scan.1994、48、517−525)に従って、実施例84の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を実施例2の調製で記載した手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(4−アセタミドベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を実施例2の調製で記載した手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(4−tert−ブチルベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を、実施例73の調製で概説した手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(ピリジン−3−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例56の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(2−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
L−チアモルホリン−3−カルボン酸をLarssonおよびCarlsonの方法により調製した(Acta Chemica Scan.1994、48、517−525)。N−(2−フルオロベンゼン−4−スルホニル)−L−チアモルホリン−3−カルボン酸を方法1に記載の手順を用いて調製した。標題化合物を、適切な出発原料を用いて先に説明した手順に従って調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(3−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
L−チアモルホリン−5−カルボン酸をLarssonおよびCarlsonの方法により調製した(Acta Chemica Scan.1994、48、517−525)。N−(3−フルオロベンゼン−4−スルホニル)−L−チアモルホリン−5−カルボン酸を方法1に記載の手順を用いて調製した。標題化合物を、適切な出発原料を用いて先に説明した手順に従って調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(2,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
L−チアモルホリン−5−カルボン酸をLarssonおよびCarlsonの方法により調製した(Acta Chemica Scan.1994、48、517−525)。N−(2,4−ジフルオロベンゼン−4−スルホニル)−L−チアモルホリン−5−カルボン酸を方法1に記載の手順を用いて調製した。標題化合物を、適切な出発原料を用いて先に説明した手順に従って調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(4−アセタミドベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例87の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例72の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(4−トリフルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を実施例2に記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(4−シアノベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例58の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(3,3−ジメチル)プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を、実施例98の調製に記載した手順を用いて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(3,3−ジメチル)プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
3,3−ジメチルプロリン(SharmaおよびLubell、J.Org.Chem.1996、61、202−209参照)を、方法1に記載の手順を用いてN−トシル化した。次いで標題化合物を、実施例2の調製で記載した手順に従って調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−L−フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を実施例2の調製で概説された手順に従って調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(ベンジルスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロピル−L−(4−N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例111の生成物から調製した。物理データは以下の通りであった。
N−(ベンジルスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロピル−L−(4−N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を実施例2の調製に概説される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。物理データは以下の通りであった。
N−(メチル−ピラゾール−4−スルホニル)−L−プロリル−L−(4−N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
N−メチル−ピラゾールスルホニルクロリド(Dickson、米国特許3,665,009号(1972年5月23日)参照)を代わりに用い、実施例56の調製方法に従って、標題化合物を得た。NMRデータは以下の通りであった。
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)−フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
N−メチルピペラジンの代わりにチアモルホリンを用い、実施例4および14の調製方法に従って、標題化合物を得た。NMRデータは以下の通りであった。
N−(メチル−ピラゾール−4−スルホニル)−L−プロリル−L−(4−N,N−ジメチルカルバミルオキシ)−フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を実施例117の調製に記載された手順に従って調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
N−メチルピラゾールを冷却した(0℃)クロロスルホン酸に加えることにより、N−メチルピラゾールスルホニルクロリドを調製した。この反応混合物を室温まで温め、次いで、N2気流下で一晩100℃に加熱した。その後、この反応混合物を室温に冷まし、0℃に冷却した。この溶液に、塩化チオニル(2.5当量)を加え、反応系を室温で30分間攪拌し、次いで2時間70℃に温めた。反応系を室温に冷やし、次いで氷浴で冷却した。水と氷を反応混合物にゆっくり加え、白色固体を沈殿させ、その固体を濾過により回収した。所望の塩化スルホニルを冷水およびヘキサンで洗浄した。その後、標題化合物を、実施例2の調製に概説された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。mp:169〜170℃であった。
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例138の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N−(1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4,5]デカン−8−イル)カルボニルオキシ)フェニルアラニンエチルエステルの合成
標題化合物を、実施例4に概説された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。物理データは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N−(1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−イル)カルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例140の生成物を、溶媒にメタノールを用い、25℃で24時間反応させた以外は方法5に記載の手順を用いて加水分解した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をH2Oに溶かし、塩化メチレンで洗浄し、凍結して標題化合物を得た。物理データは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4’−アセチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例127の生成物を、溶媒にメタノールを用い、25℃で24時間反応させた以外は方法5に記載の手順を用いて加水分解した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をH2Oに溶かし、塩化メチレンで洗浄し、凍結して標題化合物を得た。物理データは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4’−メタンスルホニルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例128の生成物を、実施例142に記載の手順を用いて加水分解した。物理データは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4’−フェニルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物のエチルエステルを、実施例4に概説された手順に従い、適切な出発原料に置き換えて調製した。次いで、このエチルエステルを実施例142に記載の手順を用いて加水分解した。物理データは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
実施例125の生成物(0.7g、1mmol)を塩化メチレン(9mL)に溶解した。この溶液を0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(1.0mL)を加え、得られた透明な溶液を4時間攪拌した。次いでこの反応溶液を、追加の塩化メチレン(50mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液(3×50mL)で洗浄し、乾燥(K2CO3)し、さらに溶媒を除去し、白色固体を得た(0.465g)。この物質のフラッシュクロマトグラフィー(9:1 CH2Cl2:EtOH)により、透明な油状物質を得た。これを数回ヘキサンで洗浄し、白色固体を得た(0.289g、48%)。物理データは以下の通りであった。
2−(サッカリン−2−イル)プロピオニル−L−4−(4’−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法11に記載の手順を用いて実施例46の生成物から調製した。mp=117〜122℃(気泡を有する)。物理データは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4’−メタンスルホニルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を、実施例128に概説された手順に従い、適切な出発原料に置き換えて調製した。物理データは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン(N’−tert−ブトキシカルボニル−2−アミノ−2−メチルプロピル)エステルの合成
(BOC)2O(96mg、0.44mmol)を、実施例9から得られる生成物(200mg、0.4mmol)、N−Boc−2−アミノ−2−メチル−1−プロパノール(965mg、0.5mmol)および触媒量のDMAPのピリジン(50μl)を含むTHF(92ml)溶液に加えた。この混合物をアルゴン下、室温で48時間攪拌した。混合物を1N HClに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄し(1N HCl)、乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(EtOAc:ヘキサン 2:1)、所望の化合物を非晶質の白色泡状物質として得た(150mg、55%)。物理データは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン2−(モルホリン−4−イル)エチルエステルの合成
標題化合物を、実施例148に概説された手順に従い、N−Boc−2−アミノ−2−メチル−1−プロパノールの代わりに2−モルホリノエタノールを用いて調製した。物理データは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4’−アセチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を、実施例127に概説された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。物理データは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4’−ヒドロキシピペリジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を、実施例4に概説された手順に従い、N−メチルピペラジンの代わりに4−ピペリジノールを用いて調製した。物理データは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N−(2’−(モルホリン−4’−イル)エチル)カルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を、実施例4に概説された手順に従い、N−メチルピペラジンの代わりに4−(2−アミノエチル)モルホリンを用いて調製した。物理データは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N−(1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4,5]デカン−8−イル)カルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を、実施例4に概説された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。物理データは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N−(2’−ヒドロキシエチル)−N−メチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を、実施例4に概説された手順に従い、N−メチルピペラジンの代わりに2−(メチルアミノ)エタノールを用いて調製した。物理データは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4’−ホルミルオキシピペリジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例151の生成物を一晩攪拌しながらギ酸で処理することにより、標題化合物を調製した。標題化合物は、過剰のギ酸を除去した後、白色泡状物質として得られた(130mg、94%)。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4’−ヒドロキシピペリジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を、実施例4に概説された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。mp=64〜67℃(気泡を有する)。物理データは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4’−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
Tos−Pro−Tyr−t−ブチルエステルをクロロギ酸4−ニトロフェニルで処理し、さらにN−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンを加えることにより(トリエチルアミン、塩化メチレン、0℃に冷却、次いで室温で一晩攪拌)、炭酸塩を調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、95:5 EtOAc:EtOH)により精製し、白色固体を得た、mp.158〜160℃(0.387g、58%)。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N−(2’−ホルミルオキシエチル)−N−メチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
実施例154の生成物をギ酸で一晩攪拌しながら処理することにより、標題化合物を調製した。過剰のギ酸を除去した後、標題化合物を白色泡状物質として得た(110mg、77%)。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N−(2’−ヒドロキシエチル)−N−メチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を実施例4に概説された手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。mp.49〜52℃。物理データは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−4−(N−(メトキシカルボニルメチル)カルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
Tos−Pro−Tyr−t−ブチルエステルをクロロギ酸4−ニトロフェニルで処理し、さらにグリシンメチルエステルを加えることにより(トリエチルアミン、塩化メチレン、0℃に冷却、次いで室温で一晩攪拌)、炭酸塩を調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、3:2 EtOAc:ヘキサン)により精製し、白色泡状物質を得た(0.640g、35%)。NMRデータは以下の通りであった。
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を実施例138に概説された手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4’−メトキシピペリジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を実施例156に概説された手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4’−メトキシピペリジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を方法5に記載の手順を用いて実施例162の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−4−オキソプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
ジクロロメタン(7mL)を−60℃(クロロホルム/ドライアイス浴)に冷却した。塩化オキサリル(0.15mL)を加えた。実施例165(870mg)からの生成物および乾燥DMSO(0.26mL)をジクロロメタン(8mL)に溶解し、ゆっくり上記溶液に加えた。この反応系を乾燥条件下で−60℃で30分間攪拌した。トリエチルアミン(1.05mL)を加えた。5分後、ドライアイス浴を除去した。反応系を室温で1時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させた。酢酸エチル(30mL)を残渣に加えた。混合物をクエン酸溶液(5%、2×30mL)および飽和NaHCO3溶液(2×30mL);最後に食塩水で洗浄した。溶液をMgSO4で乾燥した。この溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムで流し、440mgの所望の生成物を得た。mp:78〜80℃。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−トランス−4−ヒドロキシプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−トランス−4−ヒドロキシプロリル−L−4−(ヒドロキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル(1.60g)および塩化ジメチルカルバミル(0.30mL)をDMFに氷浴中0℃で溶解した。炭酸カリウム粉末(2.03g)を溶液に加えた。氷浴を5分後に取り除いた。反応系を室温で6時間攪拌した。固体を濾過した。酢酸エチル(40mL)をこの溶液に加えた。この溶液をクエン酸溶液(5%、40mL)で2回、飽和NaHCO3溶液(40mL)で1回洗浄した。次いでこの溶液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空で蒸発させ、1.07gの標題化合物を得た。mp:170〜172℃。
N−(3−フルオロベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
N−(3−フルオロベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(ヒドロキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル(700mg)および塩化ジメチルカルバミル(0.2mL)をDMF(15mL)に氷浴中0℃で溶解した。炭酸カリウム粉末(1.375g)をこの溶液に加えた。氷浴を5分後に取り除いた。反応系を室温で6時間攪拌した。固体を濾過した。酢酸エチル(20mL)を溶液に加えた。この溶液をクエン酸溶液(5%、30mL、2×)および飽和NaHCO3溶液で洗浄した。次いでこの溶液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空で蒸発させ、890mgの標題化合物を得た。mp:107〜109℃。
N−(モルホリノ−スルホニル)−L−プロリル−L−(4−N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
N−(モルホリノ−スルホニル)−L−プロリンを、Cheeserightら、J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1994、12、1595−1600により記載の手順を用いて調製した。標題化合物を実施例2の調製で記載された手順に従って調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(モルホリノ−スルホニル)−L−プロリル−L−(4−N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を方法11に記載の手順を用いて実施例167の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を実施例14および117の調製で記載された手順に従って調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(2−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例90の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(2,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例92の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(チアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例49の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(ピリジン−3−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル−チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を、実施例56に概説された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(3−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例91の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例169の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(4−tert−ブチルベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例88の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−(3,3−ジメチル)プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例97の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例86の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法7に記載された手順を用いて実施例180の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を、実施例2に記載された手順を用いて、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1−オキソ−チオモルホリン−3−カルボニル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を方法11に記載の手順を用いて実施例182の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1−オキソ−チオモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を実施例49の調製で記載した手順に従って調製した。チオモルホリン基から1−オキソ−チオモルホリン基への酸化は、LarssonおよびCarlson(Acta Chemica Scan.1994、48、517−525)に従った。NMRデータは以下の通りであった。
N−(3,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)−L−プロリル−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を実施例2の調製で記載された手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(3,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)−L−プロリル−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を方法7に記載の手順を用いて実施例183の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(3,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を実施例92に記載された手順を用いて、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(3,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を方法11に記載の手順を用いて実施例185の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を実施例82に記載された手順を用いて、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を方法11に記載の手順を用いて実施例187の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンエチルエステルの合成
標題化合物を実施例117の調製で記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(ピリジン−3−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例191の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(ピリジン−3−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を実施例56の調製で記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。物理データは以下の通りであった。
N−(ピリジン−2−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
2−ピリジンスルホニルクロリド(Coreyら、J.Org.Chem.1989、54、389−393参照)を代わりに用い、実施例56の調製方法に従って、標題化合物を得た。NMRデータは以下の通りであった。
N−(ピリジン−2−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を方法7に記載の手順を用いて実施例192の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(ピリジン−2−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を、実施例192の調製に記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(ピリジン−2−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を方法7に記載の手順を用いて実施例194の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(チアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を、実施例49の調製で記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(3−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を、実施例2の調製で記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(2−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を、実施例2の調製で記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(3,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を、実施例2の調製で記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(3,5−ジフルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を、実施例2の調製で記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(2,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を、実施例2の調製で記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(4−クロロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を、実施例2の調製で記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(3−クロロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を、実施例2の調製で記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(2−クロロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を、実施例2の調製で記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(3,4−ジクロロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を、実施例2の調製で記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(3,5−ジクロロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を、実施例2の調製で記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(3−クロロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を、実施例92に記載された手順を用いて、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(3,4−ジクロロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を、実施例92に記載された手順を用いて、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を、実施例2の調製で記載した手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(3−メトキシベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を、実施例2の調製で記載した手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(2−メトキシベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を、実施例2の調製で記載した手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(3,4−ジメトキシベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を、実施例2の調製で記載した手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(2,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)−L−(チアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を、実施例49の調製で記載した手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(3,4−クロロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を方法11に記載の手順を用いて実施例208の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(3−クロロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を方法11に記載の手順を用いて実施例207の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(3−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(1,1−ジオキソチアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を、実施例92に記載された手順を用いて、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−(チアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を、実施例49および117の調製で記載された手順に従って調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(3,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)−L−(チアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を実施例49の調製で記載された手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チオプロリル−L−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を実施例82に記載された手順を用いて、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(3,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)−L−(チアモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を方法11に記載の手順を用いて実施例218の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を実施例2の調製で記載された手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を実施例82に記載された手順を用いて、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(8−キノリンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を実施例2の調製で記載された手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(8−キノリンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を方法7に記載の手順を用いて実施例223の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(8−キノリンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を実施例2の調製で記載された手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(8−キノリンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を方法7に記載の手順を用いて実施例225の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(3−スルホンアミド−4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を実施例2の調製で記載された手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(1−オキソチオモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を実施例182の調製で記載された手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(2,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)−L−(1−オキソチオモルホリン−3−カルボニル)−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を実施例182の調製で記載された手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン2,2−ジメチルプロピルエステルの合成
実施例161から得られる生成物(1g、0.72mmol)を、ネオペンチルアルコール(5mL)に溶解した。チタン(IV)イソプロポキシド(260mg、0.9mmol)を加え、この混合物を不活性雰囲気下、100℃で48時間加熱した。減圧下で過剰のネオペンチルアルコールを除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、CHCl3中1%MeOH)で精製し、標題化合物を白色固体として得た(1.02g、97%)。物理データは以下の通りであった。
N−(ピリジン−3−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン2,2−ジメチルプロピルエステルの合成
実施例173から得られる生成物に、実施例230の調製で記載したトランスエステル化手順を施した。化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、CHCl3中1%MeOH)で精製し、酢酸エチルより再結晶し、標題化合物を白色固体として得た(720mg、47%)。物理データは以下の通りであった。
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンシクロプロピルメチルエステルの合成
実施例161から得られる生成物に、実施例230の調製で記載したトランスエステル化手順を施した。化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、CHCl3中1%MeOH)の後、標題化合物を白色固体として得た(860mg、70%)。物理データは以下の通りであった。
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンメチルエステルの合成
標題化合物を、実施例161の調製で記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。物理データは以下の通りであった。
N−(ピリジン−3−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンエチルエステルの合成
実施例173から得られる生成物に、実施例230の調製で記載したトランスエステル化手順を施した。化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、CHCl3中2%MeOH)で精製し、酢酸エチルより再結晶し、標題化合物を白色固体として得た(1.2g、61%)。物理データは以下の通りであった。
N−(ピリジン−3−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンシクロプロピルメチルエステルの合成
実施例173から得られる生成物に、実施例230の調製で記載したトランスエステル化手順を施した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、CHCl3中2%MeOH)、およびEtOAc/ヘキサンからの再結晶の後、化合物を白色固体として単離した(1g、65%)。物理データは以下の通りであった。
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン2−メトキシフェニルエステルの合成
実施例139(1.79g、3.31mmol)から得られる化合物、2−メトキシ−フェノール(0.45g、3.64mmol)およびBOP(1.61g、3.64mmol)の塩化メチレン(25mL)溶液に、0℃でトリエチルアミン(0.7mL、4.97mmol)を加えた。次いで、この反応混合物をゆっくり25℃に温め、窒素下で24時間攪拌した。反応系を100mLの飽和食塩水を加えて冷却し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を、続けて2N HCl(3回)、飽和炭酸ナトリウム(3×)および飽和食塩水(2×)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させることで2.1gの粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(溶離液:96−4 塩化メチレン:EtOAc)により1.85gの白色固体が得られ、それをヘキサンで粉砕して1.68g(79%)の白色結晶を得た。mp72〜75℃。物理データは以下の通りであった。
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンn−ブチルエステルの合成
実施例139の化合物(2g)のn−ブタノール(50mL)溶液を、氷冷しながらHClガスで飽和した。この混合物を大気温度で36時間攪拌し、真空で蒸発させてほぼ乾燥させ、次いで5%NaHCO3およびクロロホルムに分配した。有機層を乾燥し、真空で蒸発させて900mgの標題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
MS:[(+)ESI]、[M+H]+596
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンn−プロピルエステルの合成
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン(2g)のn−プロパノール(50mL)溶液を、氷冷しながらHClガスで飽和した。この混合物を大気温度で36時間攪拌し、真空で蒸発させてほぼ乾燥させ、次いで5%NaHCO3およびクロロホルムに分配した。有機層を乾燥し、真空で蒸発させて1500mgの標題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
MS:[(+)ESI]、[M+H]+582
N−(1−メチルピラゾール−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニン2,2−ジメチルプロピオニルオキシメチルエステルの合成
ヨウ化カリウム(324mg)を、実施例139の化合物(1.08g)、ピバル酸クロロメチル(294mg)および粉末状K2CO3(222mg)をDMF(5mL)に溶かした混合物に一度に加えた。反応混合物を大気温度で一晩攪拌し、水(12mL)および酢酸エチル(60mL)に分配した。分離した有機層を氷冷した0.1Nチオ硫酸ナトリウム、水および食塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させて750mgの標題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
MS:[(+)ESI]、[M+H]+654
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−フェニルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を、実施例4に概説された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。白色固体が得られた。mp.60〜65℃。
物理データは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4’−(エトキシカルボニル)ピペリジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
Tos−Pro−Tyr−t−ブチルエステルをクロロギ酸4−ニトロフェニルで処理し、さらにイソニペコチン酸エチルを加えることにより(トリエチルアミン、塩化メチレン、0℃に冷却、次いで室温で一晩攪拌)、炭酸塩を調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、95:5 EtOAc:Et3N)により精製し、白色固体を得た(0.78g、39%)。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N−(4’−(2’−アミノエチル)モルホリノ)カルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例152の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−[4−(カルボキシ)ピペリジン−1−イルカルボニルオキシ]フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法6および11に記載された手順を用いて実施例241の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ビス−(2−ヒドロキシエチル)カルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
Tos−Pro−Tyr−iPrエステルをクロロギ酸4−ニトロフェニルで処理し、さらにジエタノールアミンを加えることにより(トリエチルアミン、塩化メチレン、0℃に冷却、室温で一晩攪拌)、炭酸塩を調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、98:2 EtOAc:EtOH)により精製し、白色泡状物質を得た(0.180g、28%)。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−[3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イルカルボニルオキシ]フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
Tos−Pro−Tyr−iPrエステルをクロロギ酸4−ニトロフェニルで処理し、さらに3−ピペリジンメタノールを加えることにより(トリエチルアミン、塩化メチレン、0℃に冷却、室温で一晩攪拌)、炭酸塩を調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、3:2 EtOAc:Hex)により精製し、白色泡状物質を得た(0.519g、67%)。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−トリフルオロメタンスルホニルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を実施例128で概説される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。物理データは以下の通りであった。
N−(4−(N−フェニルウレア)ベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
実施例107(250mg、0.51mmol)、イソシアン酸フェニル(62mg、0.56mmol)およびトリエチルアミン(76μL、0.56mmol)の混合物を加熱してアルゴン化で還流した。還流を一晩続けた。溶媒を減圧下で除去して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:EtOAc 1:1、次いでEtOAc)により精製し、標題化合物を黄色がかった白色泡状物質として得た(160mg、46%)。mp112〜115℃。物理データは以下の通りであった。
MS(+ESI)[M+NH4]+697(100%)
N−(2−トリフルオロアセチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を実施例2の調製で記載される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(1−メチルピラゾール−3−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
N−メチルピラゾール−3−スルホニルクロリド(欧州特許出願095925号参照)に置き換えて、実施例56の調製方法に従って標題化合物を得た。NMRデータは以下の通りであった。
N−(1−メチルピラゾール−3−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法7に記載された手順を用いて実施例249の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(ピリジン−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を実施例56の調製に概説される手順に従い、4−ピリジンスルホニルクロリドN−オキシドを3−ピリジンスルホニルクロリドの代わりに用いて調製した(Marsaisおよび共同研究者、J.Org.Chem.1987、52、1133−1136参照)。N−オキシドの脱酸素化をAoyagiおよび共同研究者、Synthesis 1997、891の手順を用いて達成した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(ピリジン−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を方法7に記載の手順を用いて実施例251の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N−メチル−N−(2−ジメチルアミノエチル)カルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
出発に用いる酸(500mg)、(2S)−2−アミノ−3−{4−[(2−ジメチルアミノエチル)−メチルカルバモイルオキシ]フェニル}プロピオン酸tert−ブチルエステル(730mg)、HOBt(235mg)および4−メチルモルホリン(0.87mL)のDMF(10mL)溶液を、氷浴中0℃で攪拌した。1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(360mg)を溶液に加えた。氷浴を10分後に取り除いた。反応系を室温で3時間攪拌した。酢酸エチル(20mg)を加えた。溶液を飽和NaHCO3溶液(30mL)で2回洗浄し、次いで食塩水で洗浄した。溶液をMgS04で乾燥した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、385mgの標題化合物を得た。物理データは以下の通りであった。
MS:[(+)ESI]、[M+H]+663
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N−メチル−N−(2−ジメチルアミノエチル)カルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を、実施例253の調製に記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。物理データは以下の通りであった。
MS:[(+)ESI]、[M+H]+617
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロピル−L−4−(N−メチル−N−(2−ジメチルアミノエチル)カルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を方法11に記載の手順を用いて実施例253の生成物から調製した。物理データは以下の通りであった。
MS:[(+)ESI]、[M+H]+607
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N−メチル−N−(2−ジメチルアミノエチル)カルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を方法11に記載の手順を用いて実施例254の生成物から調製した。
物理データは以下の通りであった。
MS:[(+)ESI]、[M+H]+561
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−3−クロロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を、実施例4の調製で記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。mp:64〜67℃ 物理データは以下の通りであった。
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−3−クロロ−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例258の生成物から調製した。物理データは以下の通りであった。
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−3−クロロ−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を実施例82の調製で記載される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。mp.111〜114℃。物理データは以下の通りであった。
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−3−クロロ−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を実施例82の調製で記載される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。mp.77〜81℃。物理データは以下の通りであった。
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−3−クロロ−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を実施例2の調製で記載される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。mp.65〜69℃。物理データは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−3−クロロ−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を、実施例2の調製に記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。mp.68〜72℃。物理データは以下の通りであった。
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−3−クロロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を、実施例4の調製に記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。物理データは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−3−クロロ−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を、実施例2の調製に記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。物理データは以下の通りであった。
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−3−クロロ−4−(4−(2’−ピリジル)−ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を、実施例4の調製に記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。物理データは以下の通りであった。
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−3−クロロ−4−(4−(2’−ピリジル)−ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を、実施例4の調製に記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。mp.80〜86℃。物理データは以下の通りであった。
N−(4−ニトロベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を、実施例2の調製に記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。物理データは以下の通りであった。
N−(4−アミノベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を方法4に記載の手順を用いて実施例268の生成物から調製した。物理データは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を実施例82の調製で記載された手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。物理データは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−フェニルカルバミルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を実施例4の調製で記載された手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(4−フェニルカルバミルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を方法7に記載の手順を用いて実施例271の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(1−n−ブチルピラゾール−4−スルホニル)−L−(5,5−ジメチル)チアプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を実施例137の調製で記載された手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−((ピリジン−4−イルカルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を実施例4の調製で記載された手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−4−オキソプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を方法11に記載の手順を用いて実施例164の生成物から調製した。物理データは以下の通りであった。
MS[(−)ESI][M−H]516
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−トランス−4−ヒドロキシプロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を方法11に記載の手順を用いて実施例165の生成物から調製した。物理データは以下の通りであった。
MS[(−)ESI][M−H]518
N−(4−シアノベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を実施例2の調製で記載された手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。mp.166〜167℃。
N−(4−アミノベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を方法11に記載の手順を用いて実施例107の生成物から調製した。物理データは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−4−オキソプロリル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
アセトニトリル(3mL)を−40℃(CH3CN/ドライアイス)に冷却した。塩化オキサリル(0.10mL)を加えた。N−(トルエン−4−スルホニル)−L−4−ヒドロキシプロリル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル(300mg)および乾燥DMSO(0.008mL)をアセトニトリル(4mL)に溶解し、上記溶液に加えた。反応系を−40℃で30分間乾燥条件下で攪拌した。トリエチルアミン(0.33mL)をこの溶液に加えた。ドライアイス浴を5分後に取り除いた。反応系を室温で1時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、酢酸エチル(15mL)を加えた。この混合物を水(3×)で洗浄し、次いで食塩水で洗浄した。この溶液をMgSO4で乾燥した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムに流し、150mgの標題化合物を得た。mp.84〜85℃。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−[3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イルカルボニルオキシ]フェニルアラニンの合成
標題化合物を実施例4の調製で記載された手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。mp.84〜85℃。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(4,4−ジフルオロ)プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を実施例2の調製で記載された手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。物理データは以下の通りであった。
MS:[(+)ESI]、[M+NH4]+599
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(4,4−ジフルオロ)プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法7に記載された手順を用いて実施例281の生成物から調製した。物理データは以下の通りであった。
MS:[(+)ESI]、[M+NH4]557
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を実施例4の調製で記載された手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
1−メチルイミダゾール−4−スルホニル−Pro−Try−iPrエステルをクロロギ酸4−ニトロフェニルで処理し、次いでジメチルアミンを加えることにより(トリエチルアミン、塩化メチレン、0℃、次いで室温で一晩攪拌)、炭酸塩を調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、95:3:2 EtOAc:EtOH:Et3N)により精製し、その後EtOAcから再結晶した。白色固体を得た、mp162〜164℃(8.7g、66%)。物理データは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)プロリル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例285の生成物から調製した。mp.116〜118℃。
N−(4−シアノベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を、実施例4の調製に記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。mp.70〜71℃。
N−(4−アミドベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンメチルエステルの合成
メタノール(乾燥)を0℃に冷却した。HClを溶液中に15分間バブリングして、飽和溶液を調製した。実施例277を加え、反応混合物を0℃で30分間、次いで室温で24時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。NH3のメタノール溶液(2M、5mL)を加えた。反応系を室温で24時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をCH3CN:H2O(20:80)の逆相HPLCで精製した。12.45分の保持時間で、生成物を単離し、凍結乾燥して標題化合物を得た。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−ヒドロキシプロリル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を実施例4の調製で記載された手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。mp.80〜82℃。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−4−ヒドロキシプロリル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−4−ヒドロキシプロリル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル(160mg)をギ酸(7mL)に溶解した。反応系を室温で6時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を20:80 CH3CN/水の逆相HPLCを用いて精製した。5.85分の保持時間で、50mgの標題化合物を得た。mp.170〜172℃。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を方法11に記載の手順を用いて実施例283の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(4−アミジノベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンメチルエステルの合成
標題化合物を実施例287および288の調製で記載した手順に従って調製した。物理データは以下の通りであった。
MS:[(+)ESI][M+H]604
N−(3−フルオロベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を方法11に記載の手順を用いて実施例166の生成物から調製した。mp.82〜83℃。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−[N−メチル−N−(2−(N’−メチル−N’−トルエンスルホニル−アミノ)エチル)カルバミルオキシ]フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を、実施例4の調製で記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−4−[N−(2−(N’−フェニルアミノカルボニルオキシ)エチル)カルバミルオキシ]フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を、実施例4の調製で記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−4−(トランス−ヒドロキシ)プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
標題化合物を、実施例2に記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。物理データは以下の通りであった。
MS:[(+)ESI]、[M+NH4]583
N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−L−4−(トランス−ヒドロキシ)プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
標題化合物を、実施例2に記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。物理データは以下の通りであった。
MS:[(+)ESI]、[M+NH4]597
N−(4−アミジノベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
標題化合物を方法5に記載の手順を用いて実施例288の生成物から調製した。mp.130〜132℃。
ピペラジン−1,4−ジカルボン酸ビス{4−[(2S)−2−tert−ブトキシカルボニル−2−((4R)−5,5−ジメチル−3−(トルエン−4−スルホニル)チアゾリジン−4−カルボキサミド)エチル]フェニル}エステルの合成
標題化合物を、0.5当量のピペラジンを用いた以外は実施例4に記載された手順に従って調製した。物理データは以下の通りであった。
ピペラジン−1,4−ジカルボン酸ビス−{4−[(2S)−2−カルボキシ−2−((4R)−5,5−ジメチル−3−(トルエン−4−スルホニル)チアゾリジン−4−カルボキサミド)エチル]フェニル}エステルの合成
標題化合物を、ギ酸を用いて実施例299から得られるジ−t−ブチルエステルを加水分解することにより調製し、白色泡状物質を得た(300mg、定量的)。物理データは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(4−ヒドロキシ)プロリル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
出発に用いるN−(トルエン−4−スルホニル)−L−(4−ヒドロキシ)プロリル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル(300mg)をギ酸(15mL)に溶解した。反応系を室温で72時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を20〜80%CH3CN/水の逆相HPLCを用いて精製した。10.75分の保持時間で、82mgの標題化合物を得た。mp:128〜130℃。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(4−オキソ)プロリル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
出発に用いられるN−(トルエン−4−スルホニル)−L−(4−オキソ)プロリル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル(130mg)をギ酸(7mL)に溶解した。反応系を室温で6時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させて150mgの所望の生成物を得た。mp:111〜112℃。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(4−オキソ)プロリル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
出発に用いられるN−(トルエン−4−スルホニル)−L−(4−オキソ)プロリル−L−4−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル(150mg)をギ酸(7mL)に溶解した。反応系を室温で6時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を20〜80%CH3CH/水の逆相HPLCを用いて精製した。保持時間は10.34分であった。生成物を凍結乾燥して、82mgの標題化合物を得た。mp:99〜101℃。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(4−メタンスルホニルオキシ)プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステルの合成
出発に用いられるN−(トルエン−4−スルホニル)−L−(4−ヒドロキシ)プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル(300mg)および塩化メチルスルホニルを氷浴中0℃でTHF(7mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.21mL)を加えた。氷浴を10分後に取り除いた。反応混合物を室温で24時間攪拌した。酢酸エチル(20mL)を加えた。混合物をクエン酸(5%、20mL、2×)で洗浄し、飽和NaHCO3溶液(20mL)、次いで食塩水で洗浄した。溶液をMgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムに流した。溶媒を真空で蒸発させ、300mgの所望の生成物を得た。mp:73〜74℃。
N−(4−アミノベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
出発に用いられるN−(4−アミノベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンメチルエステル(300mg)およびLiOH溶液(2M、0.6mL)を、メタノール(6mL)に加えた。反応系を室温で7時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を20〜80% CH3CN/水の逆相HPLCを用いて精製した。12.11分の保持時間で、27mgの所望の生成物を得た。mp:130〜132℃。
N−(4−アミノカルボニルベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
出発に用いられるN−(4−アミノカルボニルベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンメチルエステル(300mg)およびLiOH溶液(2M、0.5mL)をメタノール(6mL)に加えた。反応系を室温で8時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を20〜80% CH3CN/水の逆相HPLCを用いて精製した。12.69分の保持時間で、20mgの所望の生成物を得た。mp:123〜125℃。
N−(4−アミジノベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンの合成
出発に用いられるN−(4−アミジノベンゼンスルホニル)−L−プロリル−L−4−(チオモルホリン−4−イルカルボニルオキシ)フェニルアラニンメチルエステル(300mg)およびLiOH溶液(2M、0.5mL)をメタノール(6mL)に加えた。反応系を室温で8時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を20〜80% CH3CN/水の逆相HPLCを用いて精製した。11.78分の保持時間で、25mgの所望の生成物を得た。mp:123〜125℃。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−(4−メタンスルホニルオキシ)プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンの合成
出発に用いられるN−(トルエン−4−スルホニル)−L−(4−メタンスルホニルオキシ)プロリル−L−4−(N,N−ジメチルカルバミルオキシ)フェニルアラニンtert−ブチルエステル(200mg)をギ酸(5mL)に溶解した。反応混合物を室温で6時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、所望の生成物(195mg)を得た。mp:83〜84℃。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−4−(α−メチルベンジルオキシ)−L−フェニルアラニンの合成
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−チロシンメチルエステル(785mg、1.89mmol)をDMF(20mL)に室温で溶解した。これに、K2CO3(1.1当量、281mg)および1−ブロモエチルベンゼン(1.1当量、284μL)を加えた。反応系を12時間室温で攪拌した。酢酸エチル(100mL)を加え、有機層を数回食塩水(5×50mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥した。濾過、および減圧下での溶媒の蒸発により、油状物質を単離した。粗原料をシリカゲル(EtOAc/ヘキサン(1:4))で溶離して精製した。所望の物質を32%の収率(330mg、0.6mmol)で単離した。次いで、このメチルエステル(330mg、0.6mmol)を、室温で4時間MeOH:H2O(1:1)(15mL)に溶かしたNaOH(1.1当量、27mg)で処理して対応する酸に転換した。水に加えてEtOAcも加えた。水層を回収し、1N HClでpH2.5に酸性化し、EtOAcで再抽出した。有機層をMgSO4で乾燥した。濾過および減圧下での溶媒の蒸発により、泡状物質を定量的収率で単離した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−4−(2−カルボキシフェノキシ)−L−フェニルアラニンの合成
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−L−チロシンメチルエステル(2.14g、5.16mmol)を、0℃で水素化ナトリウム60%を含むオイル(1.1当量、228mg)含有キシレン(50mL)の懸濁液に加えた。この反応混合物を5分間攪拌し、臭化第一銅硫化ジメチル複合体(1.4当量、1.48g)を加えた。反応混合物を23℃で0.5時間攪拌した。これに、2−ヨード安息香酸ナトリウム(1.5当量、8.06mmol)を加え、反応混合物を12時間還流した。EtOAc(100mL)を加え、有機層をNH4Cl、10%HClおよび食塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥した。粗原料をCHCl3:MeOH(9:1)を用いてカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)で溶離し、油状物質として単離した。この酸を、室温で4時間、MeOH:H2O(1:1)中のNaOH(1.1当量)で処理して精製した。二価酸を泡状物質として単離した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−O−(ベンジル)−L−チロシンの合成
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−Pro−OHを、CH2Cl2中(COCl)2およびDMFで処理し、蒸発後、N−(トルエン−4−スルホニル)−L−Pro−Clを得た。この生成物を、THFおよびH2O中L−Tyr(Bn)−OHおよびNaOHで処理し、酸性化後、抽出し、MgSO4で乾燥し、蒸発させ、標題化合物を透明な油状物質として得た。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−4−(1−H,2−オキソ−3−メチルテトラヒドロピリミジン−1−イル)−L−フェニルアラニンの合成
標題化合物を方法11に記載の手順を用いて対応するt−ブチルエステルから調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−4−(2−メトキシフェニル)−L−フェニルアラニンの合成
標題化合物を方法11に記載の手順を用いて対応するt−ブチルエステルから調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−4−(2−メトキシフェニル)−L−フェニルアラニンの合成
標題化合物を方法11に記載の手順を用いて対応するt−ブチルエステルから調製した。NMRデータは以下の通りであった。
N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−4−(2,4,5−トリオキソ−3−(3−クロロフェニル)−テトラヒドロイミダゾール−1−イル)−L−フェニルアラニンベンジルエステルの合成
この化合物を、N−(トルエン−4−スルホニル)−L−プロリル−4−[(3−クロロフェニルウレイド)−テトラヒドロイミダゾール−1−イル]−L−フェニルアラニンイソプロピルエステルを塩化メチレン中の塩化オキサリルで処理することにより調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、3:2 Hex:EtOAc)により精製し、白色固体を得た(0.410g、50%)。
MS((+)ESI、m/z(%))746(100[M+H]+)(746/748 1Cl)
N−(フェニル−スルホニル)−D−プロリル−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニンの合成
標題化合物を2,6−ジメトキシフェニルボロン酸および4’−ヨードフェニルアラニン誘導体を結合することにより調製し、下記に概説される手順に従って標題化合物などのジメトキシビフェニルアラニンを提供した:Hagmannら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、2001;11(20):2709−2713;Kameneckaら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、2002;12(16):2205−2208;およびDohertyら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、2003;13(11):1891−1895。
N−(3,5−ジクロロフェニル−スルホニル)−D−プロリル−L−4−[4−(メチルカルボニルアミノブチル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]フェニルアラニンの合成
標題化合物をWO01/54690号に概説された手順に従って調製した。
N−(2,6−ジクロロフェニル−カルボニル)−L−4−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニルアラニンの合成
標題化合物を2,6−ジメトキシボロン酸および4’−ヨードフェニルアラニン誘導体を結合することにより調製し、下記に概説される手順に従って標題化合物などのジメトキシビフェニルアラニンを提供した:WO99/36393号およびSircarら、Bioorganic & Medicinal Chemistry、2002;10(6):2051−2066。
N−[N−(3−ピリジンスルホニル)−L−3,3−ジメチル−4−チアプロリル]−O−[1−メチルピペラジン−4−イルカルボニル]−L−チロシンイソプロピルエステルの合成
3−ピリジンスルホニルクロリド
標題化合物の遊離塩基は、以下の公開された手順に従って、3−ピリジンスルホン酸(Aldrich)から調製されるであろう:Coreyら、J.Org.Chem.1989、54(2):389。また、標題化合物の塩酸塩は、以下の公開された手順に従って、3−ピリジンスルホン酸(Aldrich)から調製されるであろう:Crowellら、J.Med.Chem.1989、32(11):2436;Karamanら、J.Am.Chem.Soc.1992、114(12):4889。
標題化合物は、以下の公開された手順に従って、L−ペニシラミン(Aldrich)から調製されるであろう:Samanenら、J.Med.Chem.1989、32(2):466;Nagasawaら、J.Med.Chem.1984、27(5):591。
リン酸水素二ナトリウム(43.2g、0.304mol)およびリン酸二水素カリウム(11.8g、0.0870mol)を容量が1LになるようにH2Oに溶解することにより、pH=7.4の緩衝液を調製した。700mLのpH=7.4の緩衝液中にL−3,3−ジメチル−4−チアプロリン(25.4g、0.157mol)を溶解した0℃の溶液に、3−ピリジンスルホニルクロリド(28.0g、0.157mol)を300mLのCH2Cl2に溶かした溶液を攪拌しながら加えた。この混合物を室温に温めながら、24時間攪拌し、3M H2SO4を加えることによりpH=2に酸性化し、黄色の固体を沈殿させた。黄色の固体を両層を濾過することにより単離し、CH2Cl2層を分離して、蒸発させ、さらに黄色の固体を得た。併せた黄色の固体を700mLのH2O中で1時間攪拌して、結合した無機塩を溶かし、再び濾過により単離した。
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(4.83g、0.0253mol)を、125mLのDMFにN−(3−ピリジンスルホニル)−L−3,3−ジメチル−4−チアプロリン(6.37g、0.0211mol)、L−チロシンイソプロピルエステルヒドロクロリド(5.48g、0.0211mol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(5.69g、0.0421mol)および4−メチルモルホリン(2.32mL、2.13g、0.0211mol)を溶解した0℃の溶液に加えた。この混合物を室温に温めながら16時間攪拌し、200mL EtOAcおよび200mL H2Oを加えた。この混合物を振り混ぜて、水層を分離し、有機層を0.2Mクエン酸(2×100mL)、H2O(2×100mL)、飽和NaHCO3(2×100mL)、H2O(2×100mL)および食塩水(2×100mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで処理し、濾過し、蒸発させ、9.40g(86%)のN−[N−(3−ピリジンスルホニル)−L−3,3−ジメチル−4−チアプロリル]−L−チロシンイソプロピルエステルを黄色の泡状物質として得た。
N−[N−(3−ピリジンスルホニル)−L−3,3−ジメチル−4−チアプロリル]−L−チロシンイソプロピルエステル(1.51g、2.89mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(0.58g、2.89mmol)を40mLのCH2Cl2に溶解し、4:1 H2O/EtOHおよびドライアイスの−15℃のスラリーで冷やしながら、溶液を15分間攪拌した。2分間かけて攪拌しながら溶液にEt3N(1.00mL、0.73g、7.23mol)を加え、この溶液を−15℃で1時間攪拌した。得られる懸濁液に、1分間攪拌しながら1−メチルピペラジン(0.32mL、0.289g、2.89mmol)を加え、この混合物を室温に温めながら16時間攪拌した。混合物を40mL ヘキサンで希釈して、水層の黄色(4−ニトロフェノール)が見えなくなるまで10%(w/v)K2CO3(4×50mL)で洗浄した。有機層を食塩水(75mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで処理し、濾過し、蒸発させて薄い黄色の残渣を得た。この残渣を70:25:5 CH2Cl2/EtOAc/EtOHを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、1.53g(84%)のN−[N−(3−ピリジンスルホニル)−L−3,3−ジメチル−4−チアプロリル]−O−[1−メチルピペラジン−4−イルカルボニル]−L−チロシンイソプロピルエステルを無色の泡状物質として得た。
(実施例A)
候補化合物のVLA−4への結合を決定するためのin vitroアッセイ
in vitroアッセイを用いて候補化合物のα4β1インテグリンへの結合を評価した。このアッセイで結合する化合物は、通常のアッセイ(例:競合的結合アッセイ)による生物学的サンプル中のVCAM−1レベルの評価に使用することができる。このアッセイは、約1nMという低いIC50値に対しても感受性がある。
候補化合物のα4β1への結合を決定するためのin vitro飽和アッセイ
以下に、次の実験で記載される実験的自己免疫性脳脊髄炎(「EAE」)モデル、または他のin vivoモデルで化合物が活性となるのに必要な血漿レベルを決定するためのin vitroアッセイについて記載する。
N−[N−(3−ピリジンスルホニル)−L−3,3−ジメチル−4−チアプロピル]−O−[1−メチルピペラジン−4−イルカルボニル]−L−チロシンイソプロピルエステルを用いた実験的アレルギー性脳脊髄炎の臨床的回復
実験的アレルギー性脳脊髄炎は、多発性硬化症の動物モデルとして提供され、実験的に誘発され、細胞に媒介される、中枢神経系(CNS)の自己免疫・炎症性疾患である。浸潤物は通常はリンパ球とマクロファージとから構成されるが、多形核の細胞が時々観察される(Traugottら、1985 Cell.Immunol.91:240−54;Traugottら、1986 Cell.Immunol.99:395−410)。EAEは、完全フロイントアジュバント(CFA)中のホモジナイズされたCNS抗原を注入することにより感受性動物に活発に誘導される。EAEは、能動免役した動物からの活性化したミエリン特異性T細胞により能動的に移すこともできる。(Paterson、1960、J.Exp.Med.111:119−36)。疾病に対する感受性は、誘導する抗原および使用される動物種に依存するだけでなく、動物の齢、性別および商業的供給源によっても影響を受ける(Tsunodaら、1996、J.Neuropath.Exp.Neurol.55:673−86)。
慢性EAEにおけるα4インテグリンの長期阻害後の自然発症的再有髄化
アルファ−4−ベータ−1(α4β1)インテグリン(VLA−4)を阻害することによりブロックされる中枢神経系への免疫細胞流入のモデルを研究して、実験的自己免疫性脳脊髄炎における自然発症的ミエリン修復を炎症細胞の存在が抑制するか否かを決定した。麻痺状態にあるモルモットを、EAEの進行性脱髄化段階でα4β1特異的阻害剤である、N−[N−(3−ピリジンスルホニル)−L−3,3−ジメチル−4−チアプロピル]−O−[1−メチルピペラジン−4−イルカルボニル]−L−チロシンイソプロピルエステルを用いて治療し(Pirainoら、J.Neuroimmunol.2002、131:147−159)、以下のことを見出した:(1)87%のプラークが、40日の治療後に再有髄化の徴候を示した;(2)ミエリン修復が全病変領域の50%で発生した;(3)50%の動物で運動機能を回復した。溶媒処置した動物では、有意な修復または運動機能の獲得はなかった。標的とされるミエリン修復がないときは、CNS炎症の長期阻害が、自然発症的再有髄化の機構を促進し得ることをこの結果は示唆している。
動物および疾患誘導。雌ハートレイ系モルモット(200〜250g、Charles River Canada、St.Constant、Quebec)を光および温度が制御された環境で飼育し、餌と水を適宜与えた。EAEは、ホモジナイズされた同種CNS組織と完全フロイントアジュバント(Difco、Detroit、MI)との1:1混合物0.6mLに、さらに10mg/mLの結核菌(Difco)を加えたものを項部に皮内注射することにより誘発させた。動物は、9日目に疾患の臨床的徴候を示し始め、接種後40日目で慢性的と見なされた。動物は、以下の4段階の臨床的な基準を用いて盲検下にある観察者により毎日重さを測り、判定された:0−異常なし;0.5−体重減少が2日以上連続;1−運動失調および立ち直り反射が悪い;2−後肢麻痺、尿失禁、宿便;3−麻痺状態;および4−末期の麻痺状態。
ヒト化21.6抗体の構築
キメラの軽鎖および重鎖を、マウス21.6VLおよびVH領域のPCR法でクローン化したcDNAをヒト定常領域に連結することにより構築した。マウスcDNA配列の5’および3’末端を特別にデザインしたPCRプライマーを使用して改良した。リーダー配列の開始をコードするDNA配列とハイブリッド形成する5’末端PCRプライマー(表8)は、効果的な翻訳に重要なDNA配列を造るため(Kozak、J.Mol.Biol.196:947−950(1987))、および、発現ベクターに入れてクローン化するためのHindIII制限部位を造るために設計された。J領域の末端をコードするDNA配列とハイブリッド形成する3’末端プライマー(表8)は、定常領域にスプライシングするのに重要なDNA配列を造るため、および、発現ベクターに入れてクローン化するためのBamHI部位を造るために設計された。PCR増幅産物をHindIIIおよびBamHIで消化して、pUC19ベクターに入れてクローン化し、配列決定してPCR増幅中に誤差がないことを確認した。その後、採用したマウス21.6の可変領域を、ヒトκまたはγ1定常領域を含む哺乳類細胞発現ベクターに入れてサブクローニングした。
(A)軽鎖。再形成ヒト21.6VL領域の設計工程の次の段階は、マウス21.6VL領域由来のCDRをヒトRE1由来のFRに結合することであった(Palmら、Physiol.Chem.356:167−191(1975))。再形成ヒト21.6VL領域の最初のバージョン(La)では、ヒトFRに7つの変更がなされた(表10、図13)。FR4の104、105および107位で、RE1由来のアミノ酸を、他のヒトκ軽鎖由来のより典型的なヒトJ領域アミノ酸に置換した(Riechmannら、Nature 332:323−327(1988))。
アミノ酸配列をコードする:QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFT SYYIH WVRQAPGQGLEWVG YIDPFNGGTSYNQKFKG KVTMTVDTSTNTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR GGN−RFAY WGQGTLVTVSS(スペースはFRおよびCDR領域を分離する))。
脳の炎症のEAEモデル
A.EAE脳切片の炎症した内皮に結合するリンパ球のin vitro解析。Yednockら、Nature 356:63−66(1992)に記載の手順に従って、疾患5日(尾部/後肢麻痺の初日)でEAEのラットから脳を取り出した。この脳を素早く凍結し、切片化し、リンパ球懸濁液で表面を覆った(腫瘍を注入された脳に関する上述の方法)。ヒトU937細胞はラットEAE脳の炎症した血管に選択的に結合した。抗VLA−4抗体であるHP2/1を用いたU937細胞の前処理により、EAE脳の隣接部位にある炎症した血管への結合を完全に阻害した。
追加のVLA−4抗体の生成
免疫化およびスクリーニング手順。ヒトB細胞株Ramos(ATCC社から入手)に対して、TY21.6および21.12が上昇した。完全フロイントアジュバント中でホモジナイズされた107個のRamos細胞をBalb/cマウス(腹腔内投与)に注入した。14日後、動物にさらなる107個のRamos細胞を追加免疫した(完全フロイントアジュバント中でホモジナイズされ、腹腔内に投与された)。さらに14日後、動物に2×106個のRamos生細胞を注入した(腹腔内投与)。最後の追加免疫の3日後、脾臓を除去し、脾細胞を単離し、SP/2骨髄腫で溶融し、約2,000ウェルに撒いた。ヒトB細胞株RamosがVCAM−1トランスフェクトL細胞に結合するのを阻害する能力を調べるために上清をスクリーニングした。VCAM−1トランスフェクトL細胞を標準技術を用いて生成した;VCAM−1 cDNAをPCRにより単離した;プライマーを公表された配列に基づいて合成し、鋳型RNAをTNF刺激ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)から単離した。単離したcDNAをマウスL細胞に形質移入し、高レベルのVCAM−1メッセージを発現しているクローンを単離した。接着アッセイとして、VCAM−1 L細胞を96ウェルプレートに撒き、集密状態とした。PKH26(Zynaxis Cell Science,Inc.、Malvern、Pa.)を用いてU937細胞を蛍光でラベルし、ハイブリドーマ上清を用いて氷上で30分間前処理し(200,000細胞/サンプル)、個々のVCAM−1ウェルに加えた。室温で30分間接着が生じるようにし、その後ウェルを洗浄し、結合していない細胞を除き、残った細胞を40μlの0.1%Tritonで溶解した。20μlの抽出物をPandexプレートリーダーで解析し、蛍光度を決定した(即ち、結合した細胞の数)。全投与細胞数/ウェル(即ち、200,000個のU937細胞)に関連する蛍光の蛍光度により結合度を決定した。2つの個々のハイブリドーマがRamosのVCAM−1への結合の潜在的ブロッカーとして同定され、クローンとして安定化された。抗体をTY21.6およびTY21.12として設計した。
次の刊行物、特許および特許出願を本出願では、上付き数字で引用する:
1 Hemler and Takada、欧州特許出願第330506号、1989年8月30日刊行
2 Elicesら、Cell、60:577−584(1990)、
3 Springer、Nature、346:425−434(1990)、
4 Osborn、Cell、62:3−6(1990)、
5 Vedderら、Surgery、106:509(1989)、
6 Pretolaniら、J.Exp.Med.、180:795(1994)、
7 Abrahamら、J.Clin.Invest.、93:776(1994)、
8 Mulliganら、J.Immunology、150:2407(1993)、
9 Cybulskyら、Science、251:788(1991)、
10 Liら、Arterioscler.Thromb.、13:197(1993)、
11 Sassevilleら、Am.J.Path.、144:27(1994)、
12 Yangら、Proc.Nat.Acad.Science(USA)、90:10494(1993)、
13 Burklyら、Diabetes、43:529(1994)、
14 Baronら、J.Clin.Invest.、93:1700(1994)、
15 Hamannら、J.Immunology、152:3238(1994)、
16 Yednockら、Nature、356:63(1992)、
17 Baronら、J.Exp.Med.、177:57(1993)、
18 van Dinther−Janssenら、J.Immunology、147:4207(1991)、
19 van Dinther−Janssenら、Annals.Rheumatic Dis.、52:672(1993)、
20 Elicesら、J.Clin.Invest.、93:405(1994)、
21 Postigoら、J.Clin.Invest.、89:1445(1991)、
22 Paulら、Transpl.Proceed.、25:813(1993)、
23 Okaharaら、Can.Res.、54:3233(1994)、
24 Paavonenら、Int.J.Can.、58:298(1994)、
25 Schadendorfら、J.Path.、170:429(1993)、
26 Baoら、Diff.、52:239(1993)、
27 Lauriら、British J.Cancer、68:862(1993)、
28 Kawaguchiら、Japanese J.Cancer Res.、83:1304(1992)、
29 Koganら、米国特許第5510332号、1996年4月23日交付、
30 国際特許出願第96/01644号パンフレット。
Claims (59)
- 脱髄疾患を治療するために哺乳類の神経細胞の再有髄化を促進する量の再有髄化剤で薬剤を使用し、調製することを特徴とする再有髄化剤の使用方法。
- 前記哺乳類は、ヒトであることを特徴とする請求項1に記載の再有髄化剤の使用方法。
- 前記ヒトは、細胞を脱髄化する状態を患っており、前記状態は、多発性硬化症、先天性代謝障害、異常な有髄化を伴う神経障害、薬物誘発脱髄化、放射線誘発脱髄化、遺伝性脱髄化状態、プリオン誘発脱髄化状態、脳炎誘発脱髄化または脊髄損傷であることを特徴とする請求項2に記載の再有髄化剤の使用方法。
- 前記ヒトは、多発性硬化症を患っていることを特徴とする請求項3に記載の再有髄化剤の使用方法。
- 前記再有髄化剤は、抗体または抗体の免疫学的に活性な断片であることを特徴とする請求項1から4のいずれか一項に記載の再有髄化剤の使用方法。
- 前記抗体は、モノクローナル抗体またはモノクローナル抗体の免疫学的に活性な断片であることを特徴とする請求項5に記載の再有髄化剤の使用方法。
- 前記モノクローナル抗体は、キメラ抗体、ヒト抗体、遺伝子操作された抗体または二重特異性抗体であることを特徴とする請求項6に記載の再有髄化剤の使用方法。
- 前記キメラ抗体は、ヒト化または霊長類化されていることを特徴とする請求項7に記載の再有髄化剤の使用方法。
- 前記抗体または抗体の免疫学的に活性な断片は、α4β1インテグリンに結合することを特徴とする請求項5に記載の再有髄化剤の使用方法。
- 前記抗体は、ヒト化抗体またはヒト化抗体の免疫学的に活性な断片であることを特徴とする請求項9に記載の再有髄化剤の使用方法。
- 前記ヒト化抗体は、ナタリズマブまたはナタリズマブの免疫学的に活性な断片であることを特徴とする請求項10に記載の再有髄化剤の使用方法。
- ナタリズマブを静脈または皮下により投与することを特徴とする請求項11に記載の再有髄化剤の使用方法。
- 前記抗体の前記免疫学的に活性な断片はFab、scFvまたはF(ab’)2であることを特徴とする請求項5から11のいずれか一項に記載の再有髄化剤の使用方法。
- 前記薬剤を、前記薬剤を必要とする哺乳類に長期投与することを特徴とする請求項11に記載の再有髄化剤の使用方法。
- 前記ナタリズマブを静脈により哺乳類に投与し、前記投与により前記哺乳類中に少なくとも約1ng/mLのナタリズマブの有効な血中レベルが生じることを特徴とする請求項12に記載の再有髄化剤の使用方法。
- 前記ナタリズマブの有効な血中レベルは、約1ng/mLであることを特徴とする請求項15に記載の再有髄化剤の使用方法。
- 前記再有髄化剤を、長期投与することを特徴とする請求項1に記載の再有髄化剤の使用方法。
- 前記再有髄化剤の前記長期投与は、少なくとも1年間にわたって週1回または月1回であることを特徴とする請求項17に記載の再有髄化剤の使用方法。
- 抗炎症剤を、前記再有髄化剤と共に哺乳類に同時に投与することを特徴とする請求項1から4のいずれか一項に記載の再有髄化剤の使用方法。
- 前記抗炎症剤は、副腎皮質刺激ホルモン、コルチコステロイド、インターフェロン、酢酸グラチラマーまたは非ステロイド系抗炎症剤であることを特徴とする請求項18に記載の再有髄化剤の使用方法。
- 前記インターフェロンは、インターフェロンβ1bまたはインターフェロンβ1aであることを特徴とする請求項20に記載の再有髄化剤の使用方法。
- 前記コルチコステロイドは、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾンコルチゾル、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、6α−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンまたはベタメタゾンであることを特徴とする請求項20に記載の再有髄化剤の使用方法。
- 前記コルチコステロイドは、プレドニゾンであることを特徴とする請求項22に記載の再有髄化剤の使用方法。
- 前記非ステロイド系抗炎症剤は、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサレート、ジフルニサル、スルファサラジン、オルサラジン、パラアミノフェノール誘導体、インドール、インデン酢酸、ヘテロアリール酢酸、アントラニル酸、エノール酸、アルカノン、ジアリール置換フラノン、ジアリール置換ピラゾール、インドール酢酸またはスルホンアニリドであることを特徴とする請求項20に記載の再有髄化剤の使用方法。
- 治療に有効な量の再有髄化剤と、抗炎症剤とを含み、再有髄化剤を必要とする被験者に投与されたときに脱髄化を予防して再有髄化を促進することを特徴とする併用治療法。
- 前記再有髄化剤を必要とする被験者は、多発性硬化症、先天性代謝障害、異常な有髄化を伴う神経障害、薬物誘発脱髄化、放射線誘発脱髄化、遺伝性脱髄化状態、プリオン誘発脱髄化状態、脳炎誘発脱髄化または脊髄損傷を患っていることを特徴とする請求項25に記載の併用治療法。
- 前記有髄化剤は、抗体または抗体の免疫学的に活性な断片であり、前記抗体は、VLA−4に結合することを特徴とする請求項25に記載の併用治療法。
- 前記薬剤は、α4β1インテグリンに結合する抗体であることを特徴とする請求項27に記載の併用治療法。
- 前記再有髄化剤は、VLA−4に結合する抗体またはVLA−4に結合する抗体の免疫学的に活性な断片であり、前記再有髄化剤をそれを必要とする患者に長期投与することを特徴とする請求項27に記載の併用治療法。
- 前記併用治療法は、再有髄化剤を必要とする被験者に投与されたときに脱髄化を予防して再有髄化を促進する治療的有効量の第2の再有髄化剤を含有し、前記第2の再有髄化剤は、モノクローナル抗体またはモノクローナル抗体の免疫学的に活性な断片であることを特徴とする請求項25に記載の併用治療法。
- 前記抗体は、モノクローナル抗体であることを特徴とする請求項30に記載の併用治療法。
- 前記モノクローナル抗体は、キメラ抗体、ヒト抗体、遺伝子操作された抗体または二重特異性抗体であることを特徴とする請求項30または31に記載の併用治療法。
- 前記キメラ抗体は、ヒト化または霊長類化されていることを特徴とする請求項32に記載の併用治療法。
- 前記ヒト化抗体は、ナタリズマブまたはナタリズマブの免疫学的に活性な断片であることを特徴とする請求項33に記載の併用治療法。
- 前記第1の再有髄化剤は、式I、IA、IB、IC、II、IIAまたはIIBの化合物であることを特徴とする請求項30に記載の併用治療法。
- 前記第2の再有髄化剤は、式IB、ICまたはIIBの化合物であることを特徴とする請求項35に記載の併用治療法。
- 前記第1の再有髄化剤は、N−[N−(3−ピリジンスルホニル)−L−3,3−ジメチル−4−チアプロリル]−O−[1−メチルピペラジン−4−イルカルボニル]−L−チロシンイソプロピルエステルであることを特徴とする請求項36に記載の併用治療法。
- 前記抗炎症剤は、副腎皮質刺激ホルモン、コルチコステロイド、インターフェロン、酢酸グラチラマーまたは非ステロイド系抗炎症剤であることを特徴とする請求項25に記載の併用治療法。
- 前記インターフェロンは、インターフェロンβ1bまたはインターフェロンβ1aであることを特徴とする請求項38に記載の併用治療法。
- 前記コルチコステロイドは、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾンコルチゾル、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、6α−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンまたはベタメタゾンであることを特徴とする請求項38に記載の併用治療法。
- 前記非ステロイド系抗炎症剤は、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサレート、ジフルニサル、スルファサラジン、オルサラジン、パラアミノフェノール誘導体、インドール、インデン酢酸、ヘテロアリール酢酸、アントラニル酸、エノール酸、アルカノン、ジアリール置換フラノン、ジアリール置換ピラゾール、インドール酢酸またはスルホンアニリドであることを特徴とする請求項38に記載の併用治療法。
- 前記非ステロイド系抗炎症剤は、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサレート、ジフルニサル、スルファサラジン、オルサラジン、パラアミノフェノール誘導体、インドール、インデン酢酸、ヘテロアリール酢酸、アントラニル酸、エノール酸、アルカノン、ジアリール置換フラノン、ジアリール置換ピラゾール、インドール酢酸またはスルホンアニリドであることを特徴とする請求項38に記載の併用治療法。
- 前記再有髄化剤は、静脈または皮下投与のための形態であることを特徴とする請求項25に記載の併用治療法。
- 前記再有髄化剤を、前記再有髄化剤を必要とする患者に少なくとも1年間にわたって週1回または月1回投与することを特徴とする請求項25に記載の併用治療法。
- 被験者の麻痺を低減するための薬剤を調製するために、脊髄中の免疫細胞のリンパ球による浸潤を阻害するのに十分な量の再有髄化剤を使用し、脊髄中の神経細胞の再有髄化を促進して再有髄化剤を必要とする前記被験者の麻痺を治療することを特徴とする再有髄化剤の使用方法。
- 麻痺を伴う前記被験者は、多発性硬化症、先天性代謝障害、異常な有髄化を伴う神経障害、薬物誘発脱髄化、放射線誘発脱髄化、遺伝性脱髄化状態、プリオン誘発脱髄化状態、脳炎誘発脱髄化または脊髄損傷を患っていることを特徴とする請求項45に記載の再有髄化剤の使用方法。
- 前記被験者は、ヒトであることを特徴とする請求項45または46のいずれか一項に記載の再有髄化剤の使用方法。
- 免疫抑制剤の同時投与をさらに含むことを特徴とする請求項45に記載の再有髄化剤の使用方法。
- 前記再有髄化剤は、抗VLA−4抗体であることを特徴とする請求項45に記載の再有髄化剤の使用方法。
- 前記抗−VLA−4抗体は、α4β1インテグリンに結合することを特徴とする請求項45に記載の再有髄化剤の使用方法。
- 前記抗VLA−4抗体は、モノクローナル抗体であることを特徴とする請求項50に記載の再有髄化剤の使用方法。
- 前記モノクローナル抗体は、キメラ抗体、ヒト抗体、遺伝子操作された抗体または二重特異性抗体であることを特徴とする請求項51に記載の再有髄化剤の使用方法。
- 前記キメラ抗体は、ヒト化または霊長類化されていることを特徴とする請求項52に記載の再有髄化剤の使用方法。
- 前記ヒト化抗体は、ナタリズマブであることを特徴とする請求項53に記載の再有髄化剤の使用方法。
- 前記再有髄化剤を、前記再有髄化剤を必要とする被験者に長期投与することを特徴とする請求項45に記載の再有髄化剤の使用方法。
- 前記再有髄化の長期投与を少なくとも12カ月にわたって週1回または月1回行うことを特徴とする請求項55に記載の再有髄化剤の使用方法。
- 前記免疫抑制剤は、副腎皮質ホルモン、コルチコステロイドまたはインターフェロンであることを特徴とする請求項48に記載の再有髄化剤の使用方法。
- 前記インターフェロンは、インターフェロンβ1bまたはインターフェロンβ1aであることを特徴とする請求項57に記載の再有髄化剤の使用方法。
- 前記コルチコステロイドは、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾンコルチゾル、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、6α−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンまたはベタメタゾンであることを特徴とする請求項57に記載の再有髄化剤の使用方法。
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