JP2011051993A5 - - Google Patents
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Description
式Ｉは構造：
｛式中、ＲおよびＲ１は独立に、Ｈ、低級アルコキシ（Ｃ１−６）または低級アルキル（Ｃ１−６）からなる群から選択され；Ｒ２はアリール（Ｃ６−１２）および置換アリールからなる群から選択され；Ｍは水素、塩形成陽イオン（ナトリウム、カリウムもしくはアンモニウム、ジエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、５００ｋＤより低いＭＷの天然アミノ酸など）、低級アルキル（Ｃ１−６）、シクロアルキル、またはアリール（Ｃ６−１２）であり；かつｎは０〜５である｝
によって表される。好ましくはＭが水素、塩形成陽イオン、アルキル（Ｃ１−６）、シクロアルキルまたはアリール（Ｃ６−１２）である。より好ましくはＭが水素またはナトリウムであり；ｎが０であり；ＲがＨおよびＣ３Ｈ７からなる群から選択され；Ｒ１がＨ、ＣＨ３、ＣＨ３−Ｏ−、Ｃ２Ｈ５およびＣ３Ｈ７からなる群から選択され；かつＲ２が式II：
式II
｛式中、Ｘはハロゲン、低級アルキル（Ｃ１−６）、低級アルコキシ（Ｃ１−６）、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール（Ｃ６−１２）、置換アリールまたはヒドロキシであり、かつｎは０、１、２、３または４である｝からなる群から選択されるアリールである。さらに好ましくはＲ２がフェニルまたは式II（式中、ＸはＣｌ、ＦまたはＯＨから選択される）の群から選択されるものである。最も好ましくはＲ２がフェニルまたは塩化フェニルである。さらに式Ｉの化合物はラセミ混合物として、または分割光学異性体、もしくはそのいずれの混合物として使用してもよい。
によって表される。好ましくはＭが水素、塩形成陽イオン、アルキル（Ｃ１−６）、シクロアルキルまたはアリール（Ｃ６−１２）である。より好ましくはＭが水素またはナトリウムであり；ｎが０であり；ＲがＨおよびＣ３Ｈ７からなる群から選択され；Ｒ１がＨ、ＣＨ３、ＣＨ３−Ｏ−、Ｃ２Ｈ５およびＣ３Ｈ７からなる群から選択され；かつＲ２が式II：
｛式中、Ｘはハロゲン、低級アルキル（Ｃ１−６）、低級アルコキシ（Ｃ１−６）、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール（Ｃ６−１２）、置換アリールまたはヒドロキシであり、かつｎは０、１、２、３または４である｝からなる群から選択されるアリールである。さらに好ましくはＲ２がフェニルまたは式II（式中、ＸはＣｌ、ＦまたはＯＨから選択される）の群から選択されるものである。最も好ましくはＲ２がフェニルまたは塩化フェニルである。さらに式Ｉの化合物はラセミ混合物として、または分割光学異性体、もしくはそのいずれの混合物として使用してもよい。
組成物において、式Ｉの化合物および式IIIの化合物の配合濃度は約２００ｍｇ／ｍＬ〜約３５０ｍｇ／ｍＬである。本発明の好ましい態様において、式Ｉの化合物はフェニルアセチルグルタミンまたは医薬的に許容されるその塩であり、式ＩＩＩの化合物はフェニルアセチルイソグルタミンまたは医薬上許容されるその塩であり、式Ｉの化合物と式ＩＩＩの化合物との併合濃度は３００ｍｇ／ｍＬである。典型的には、それぞれの化合物のラセミ混合物が使用される。しかしながら分割光学異性体を使用してもよい。
式IVの化合物は式Iの化合物に対して４：１の重量比で存在し、式Ｉの化合物および式IVの化合物の併合濃度は約７０ｍｇ／ｍＬ〜約１５０ｍｇ／ｍＬである。
本発明の一つの態様は、式IVおよび式Ｉの化合物を含む医薬組成物を１００ｍＬ／時間〜４００ｍＬ／時間の注入速度で投与することを含む。本発明の好ましい態様において、医薬組成物は通常０．１ｇ／ｋｇ／日〜２．６ｇ／ｋｇ／日の用量レベルに到達するのに十分な２５０ｍＬ／時間〜３００ｍＬ／時間の注入速度で投与される。更に好ましい態様において、医薬組成物は通常０．２ｇ／ｋｇ／日〜０．９ｇ／ｋｇ／日の用量レベルに到達するのに十分な２５０ｍＬ／時間〜３００ｍＬ／時間の注入速度で投与される。
本発明の好ましい態様において、式IVの化合物はフェニル酢酸または医薬上許容されるその塩であり、式Ｉの化合物はフェニルアセチルグルタミンまたは医薬上許容されるその塩であり、式IVの化合物と式Ｉの化合物との併合濃度は８０ｍｇ／ｍＬである。
本発明の一つの態様は、式IVおよび式Ｉの化合物を含む医薬組成物を１００ｍＬ／時間〜４００ｍＬ／時間の注入速度で投与することを含む。本発明の好ましい態様において、医薬組成物は通常０．１ｇ／ｋｇ／日〜２．６ｇ／ｋｇ／日の用量レベルに到達するのに十分な２５０ｍＬ／時間〜３００ｍＬ／時間の注入速度で投与される。更に好ましい態様において、医薬組成物は通常０．２ｇ／ｋｇ／日〜０．９ｇ／ｋｇ／日の用量レベルに到達するのに十分な２５０ｍＬ／時間〜３００ｍＬ／時間の注入速度で投与される。
本発明の好ましい態様において、式IVの化合物はフェニル酢酸または医薬上許容されるその塩であり、式Ｉの化合物はフェニルアセチルグルタミンまたは医薬上許容されるその塩であり、式IVの化合物と式Ｉの化合物との併合濃度は８０ｍｇ／ｍＬである。
本発明のさらにもう１つの実施態様において、式IVの化合物は式IIIの化合物に対して４：１の重量比で存在し、組成物において式IVの化合物および式IIIの化合物の併合濃度は約７０ｍｇ／ｍＬ〜約１５０ｍｇ／ｍＬである。
本発明の好ましい態様において、式IVの化合物はフェニル酢酸または医薬上許容されるその塩であり、式IIIの化合物はフェニルアセチルイソグルタミンまたは医薬上許容されるその塩であり、式IVの化合物と式IIIの化合物との併合濃度は８０ｍｇ／ｍＬである。
本発明の更なる態様において、医薬組成物は式Ｉの化合物または式IIIの化合物を溶液で含む。本発明の一つの態様において、医薬組成物はフェニルアセチルグルタミンまたは医薬上許容されるその塩を２００ｍｇ／ｍＬ〜３５０ｍｇ／ｍＬの濃度の溶液で含む。本発明の他の態様において、医薬組成物は２００ｍｇ／ｍＬ〜３５０ｍｇ／ｍＬの濃度の溶液で存在するフェニルアセチルイソグルタミンまたは医薬上許容されるその塩を含む。本発明の特に好ましい態様において、溶液は水溶液である。
本発明の他の態様において、医薬組成物は７０ｍｇ／ｍＬ〜１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する式IVの化合物の水溶液を含む。本発明の一つの態様において、式IVの化合物はフェニル酢酸または医薬上許容されるその塩である。本発明の他の態様において、式IVの化合物はフェニル酪酸等のフェニル酢酸の前駆体または医薬上許容されるその塩である。
本発明の好ましい態様において、式IVの化合物はフェニル酢酸または医薬上許容されるその塩であり、式IIIの化合物はフェニルアセチルイソグルタミンまたは医薬上許容されるその塩であり、式IVの化合物と式IIIの化合物との併合濃度は８０ｍｇ／ｍＬである。
本発明の更なる態様において、医薬組成物は式Ｉの化合物または式IIIの化合物を溶液で含む。本発明の一つの態様において、医薬組成物はフェニルアセチルグルタミンまたは医薬上許容されるその塩を２００ｍｇ／ｍＬ〜３５０ｍｇ／ｍＬの濃度の溶液で含む。本発明の他の態様において、医薬組成物は２００ｍｇ／ｍＬ〜３５０ｍｇ／ｍＬの濃度の溶液で存在するフェニルアセチルイソグルタミンまたは医薬上許容されるその塩を含む。本発明の特に好ましい態様において、溶液は水溶液である。
本発明の他の態様において、医薬組成物は７０ｍｇ／ｍＬ〜１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する式IVの化合物の水溶液を含む。本発明の一つの態様において、式IVの化合物はフェニル酢酸または医薬上許容されるその塩である。本発明の他の態様において、式IVの化合物はフェニル酪酸等のフェニル酢酸の前駆体または医薬上許容されるその塩である。
本発明の一つの態様は、式Ｉおよび式ＩＩＩの化合物を４：１の比で含む医薬組成物を１００ｍＬ／時間〜４００ｍＬ／時間の注入速度で投与することを含む。本発明のこの態様において、式Ｉの化合物と式ＩＩＩの化合物の併合濃度は２００ｍｇ／ｍＬ〜３５０ｍｇ／ｍＬである。
本発明では抗腫瘍薬Ａ１０の静脈内注入速度は成人および未成年者への投与では２．５ｍＬ／時間〜４００ｍＬ／時間の間であってよい。好ましくは静脈内流速は１００ｍＬ／時間〜４００ｍＬ／時間である。典型的な速度は成人に対して２５０ｍＬ／時間、未成年者に対して１００〜２５０ｍＬ／時間であり、一般に年齢の高い子供では流速が高まる。
本発明では抗腫瘍薬Ａ１０の静脈内注入速度は成人および未成年者への投与では２．５ｍＬ／時間〜４００ｍＬ／時間の間であってよい。好ましくは静脈内流速は１００ｍＬ／時間〜４００ｍＬ／時間である。典型的な速度は成人に対して２５０ｍＬ／時間、未成年者に対して１００〜２５０ｍＬ／時間であり、一般に年齢の高い子供では流速が高まる。
抗腫瘍薬Ａ１０の１日の用量レベルは０．６ｇ／ｋｇ／日〜２５ｇ／ｋｇ／日であってよい。好ましくは、抗腫瘍薬Ａ１０の１日の用量レベルは０．５ｇ／ｋｇ／日〜１２．０ｇ／ｋｇ／日である。典型的には抗腫瘍薬Ａ１０の１日の用量レベルは約８．０ｇ／ｋｇ／日である。
本発明の一つの態様は、式IVおよび式IIIの化合物を４：１の比で含む医薬組成物を１００ｍＬ／時間〜４００ｍＬ／時間の注入速度で投与することを含む。本発明のこの態様において、式IVの化合物と式IIIの化合物の併合濃度は７０ｍｇ／ｍＬ〜１５０ｍｇ／ｍＬである。本発明の好ましい態様において、医薬組成物は通常０．１ｇ／ｋｇ／日〜２．６ｇ／ｋｇ／日の用量レベルに到達するのに十分な２５０ｍＬ／時間〜３００ｍＬ／時間の注入速度で投与される。更に好ましい態様において、医薬組成物は通常０．２ｇ／ｋｇ／日〜０．９ｇ／ｋｇ／日の用量レベルに到達するのに十分な２５０ｍＬ／時間〜３００ｍＬ／時間の速度で投与される。
本発明の一つの態様は、式IVおよび式IIIの化合物を４：１の比で含む医薬組成物を１００ｍＬ／時間〜４００ｍＬ／時間の注入速度で投与することを含む。本発明のこの態様において、式IVの化合物と式IIIの化合物の併合濃度は７０ｍｇ／ｍＬ〜１５０ｍｇ／ｍＬである。本発明の好ましい態様において、医薬組成物は通常０．１ｇ／ｋｇ／日〜２．６ｇ／ｋｇ／日の用量レベルに到達するのに十分な２５０ｍＬ／時間〜３００ｍＬ／時間の注入速度で投与される。更に好ましい態様において、医薬組成物は通常０．２ｇ／ｋｇ／日〜０．９ｇ／ｋｇ／日の用量レベルに到達するのに十分な２５０ｍＬ／時間〜３００ｍＬ／時間の速度で投与される。
抗腫瘍薬ＡＳ２−１の１日の用量レベルは０．１ｇ／ｋｇ／日〜２．６ｇ／ｋｇ／日であってよい。好ましくは、抗腫瘍薬ＡＳ２−１の１日の用量レベルは０．２ｇ／ｋｇ／日〜０．９ｇ／ｋｇ／日である。典型的には抗腫瘍薬ＡＳ２−１の１日の用量レベルは約０．４ｇ／ｋｇ／日である。
本発明の他の態様は、二つの医薬組成物の投与による腫瘍性疾患の治療を含む。この態様の第１医薬組成物は、式Ｉの化合物と式IIIの化合物が４：１の重量比で存在する水溶液を含む。第１医薬組成物に存在する式Ｉの化合物と式IIIの化合物の併合濃度は２００ｍｇ／ｍＬ〜３５０ｍｇ／ｍＬであり、第１医薬組成物は１００ｍＬ／時間〜４００ｍＬ／時間の注入速度で投与される。第２医薬組成物は、式IVの化合物と式Ｉの化合物が４：１の重量比で存在する水溶液を含む。また、第２医薬組成物は式IVの化合物と式IIIの化合物の水溶液を含む。第２医薬組成物に存在する式IVの化合物と式Ｉ（または式III）の化合物の併合濃度は７０ｍｇ／ｍＬ〜１５０ｍｇ／ｍＬであり、第２医薬組成物は１００ｍＬ／時間〜４００ｍＬ／時間の注入速度で投与される。
本発明の好ましい態様において、第１および２医薬組成物は、通常第１医薬組成物では０．６ｇ／ｋｇ／日〜２５ｇ／ｋｇ／日、第２医薬組成物では０．１ｇ／ｋｇ／日〜２．６ｇ／ｋｇ／日の用量レベルに到達するのに十分な２５０ｍＬ／時間〜３００ｍＬ／時間の注入速度で送達される。他の好ましい態様において、通常第１医薬組成物では５．０ｇ／ｋｇ／日〜１２．０／ｋｇ／日、第２医薬組成物では０．２ｇ／ｋｇ／日〜０．９ｇ／ｋｇ／日の用量レベルに到達するのに十分な２５０ｍＬ／時間〜３００ｍＬ／時間の注入速度で送達される。
本発明のもう一つの態様は、腫瘍性疾患を治療する方法を提供する。この方法は、７０ｍｇ／ｍｌ〜１５０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する式IVの化合物の水溶液を含む医薬組成物を１００ｍＬ／時間〜４００ｍＬ／時間の注入速度で患者に投与することを含む。
本発明の一つの態様において、医薬組成物は通常０．１ｇ／ｋｇ／日〜２．６ｇ／ｋｇ／日の用量に到達するのに十分な２５０ｍＬ／時間〜３００ｍＬ／時間の速度で注入される。本発明の他の態様において、医薬組成物は通常０．２ｇ／ｋｇ／日〜０．９ｇ／ｋｇ／日の用量に到達するのに十分な２５０ｍＬ／時間〜３００ｍＬ／時間の速度で注入される。更に別の態様において、式IVの化合物はフェニル酢酸または医薬上許容されるその塩である。式IVの化合物はフェニル酪酸等のフェニル酢酸の前駆体化合物または医薬上許容されるその塩であってもよい。
本発明の他の態様は、二つの医薬組成物の投与による腫瘍性疾患の治療を含む。この態様の第１医薬組成物は、式Ｉの化合物と式IIIの化合物が４：１の重量比で存在する水溶液を含む。第１医薬組成物に存在する式Ｉの化合物と式IIIの化合物の併合濃度は２００ｍｇ／ｍＬ〜３５０ｍｇ／ｍＬであり、第１医薬組成物は１００ｍＬ／時間〜４００ｍＬ／時間の注入速度で投与される。第２医薬組成物は、式IVの化合物と式Ｉの化合物が４：１の重量比で存在する水溶液を含む。また、第２医薬組成物は式IVの化合物と式IIIの化合物の水溶液を含む。第２医薬組成物に存在する式IVの化合物と式Ｉ（または式III）の化合物の併合濃度は７０ｍｇ／ｍＬ〜１５０ｍｇ／ｍＬであり、第２医薬組成物は１００ｍＬ／時間〜４００ｍＬ／時間の注入速度で投与される。
本発明の好ましい態様において、第１および２医薬組成物は、通常第１医薬組成物では０．６ｇ／ｋｇ／日〜２５ｇ／ｋｇ／日、第２医薬組成物では０．１ｇ／ｋｇ／日〜２．６ｇ／ｋｇ／日の用量レベルに到達するのに十分な２５０ｍＬ／時間〜３００ｍＬ／時間の注入速度で送達される。他の好ましい態様において、通常第１医薬組成物では５．０ｇ／ｋｇ／日〜１２．０／ｋｇ／日、第２医薬組成物では０．２ｇ／ｋｇ／日〜０．９ｇ／ｋｇ／日の用量レベルに到達するのに十分な２５０ｍＬ／時間〜３００ｍＬ／時間の注入速度で送達される。
本発明のもう一つの態様は、腫瘍性疾患を治療する方法を提供する。この方法は、７０ｍｇ／ｍｌ〜１５０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する式IVの化合物の水溶液を含む医薬組成物を１００ｍＬ／時間〜４００ｍＬ／時間の注入速度で患者に投与することを含む。
本発明の一つの態様において、医薬組成物は通常０．１ｇ／ｋｇ／日〜２．６ｇ／ｋｇ／日の用量に到達するのに十分な２５０ｍＬ／時間〜３００ｍＬ／時間の速度で注入される。本発明の他の態様において、医薬組成物は通常０．２ｇ／ｋｇ／日〜０．９ｇ／ｋｇ／日の用量に到達するのに十分な２５０ｍＬ／時間〜３００ｍＬ／時間の速度で注入される。更に別の態様において、式IVの化合物はフェニル酢酸または医薬上許容されるその塩である。式IVの化合物はフェニル酪酸等のフェニル酢酸の前駆体化合物または医薬上許容されるその塩であってもよい。
以下、実施例により本発明の好ましい具体例を説明する。以下の実施例で開示された手法とは本発明者によって本発明の実施において十分に目的を果たすことが分かった手法を示し、よってその実施のための好ましい方式をなすと考えられるものと当業者に理解されるべきである。しかしながら当業者は本発明の開示に照らし、開示される特定の実施例において多くの変更が可能であり、本発明から逸脱することなく、なお類似したまたは同様の結果を得ることができることを理解すべきである。
本明細書において開示され、請求された組成物および方法の総ては、本開示に照らし、過度の実験をすることなくなされ、達成することができる。本発明の組成物および方法は好ましい具体例に関して記載されているが、本発明の概念から逸脱することなく、組成物および方法に、および本明細書に記載の方法のステップまたは一連のステップに変更を適用してもよいことは当業者には明らかであろう。さらに特には、本明細書に記載の薬剤の代わりに化学的にも生理学的にも関係するある種の薬剤を用いてもよく、同様のまたは類似の結果がなし遂げられることは明らかであろう。当業者には明らかなかかる同様の置換および改良は総て、添付の請求の範囲によって定義された本発明の精神、範囲および概念の範囲内にあると考えられる。
Claims (4)
- フェニル酢酸、フェニル酪酸、またはその医薬上許容される塩の水溶液を含んでなり、フェニル酢酸、フェニル酪酸、またはその医薬上許容される塩の濃度が７０ｍｇ／ｍＬ〜１５０ｍｇ／ｍＬである、医薬組成物。
- 請求項１に記載の医薬組成物であって、
ａ）フェニルアセチルグルタミンまたはその医薬上許容される塩、または
ｂ）フェニルアセチルイソグルタミンまたはその医薬上許容される塩、および
ｃ）フェニル酢酸、フェニル酪酸、またはその医薬上許容される塩、およびフェニルアセチルグルタミンまたはその医薬上許容される塩またはフェニルアセチルイソグルタミンまたはその医薬上許容される塩の水溶液を形成するに十分な水
をさらに含んでなり、フェニル酢酸、フェニル酪酸、またはその医薬上許容される塩およびフェニルアセチルグルタミンまたはその医薬上許容される塩またはフェニルアセチルイソグルタミンまたはその医薬上許容される塩の併合濃度が７０ｍｇ／ｍＬ〜１５０ｍｇ／ｍＬである、医薬組成物。 - 併合濃度が８０ｍｇ／ｍＬである、請求項２に記載の医薬組成物。
- 腫瘍性疾患の治療における使用のための請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、上記使用が
ａ．上記組成物が１００ｍＬ／時間〜４００ｍＬ／時間の注入速度で、好ましくは注入速度が２５０ｍＬ／時間〜３００ｍＬ／時間で患者に投与され、
ｂ．通常０．１ｇ／ｋｇ／日〜２．６ｇ／ｋｇ／日の用量レベル、好ましくは用量レベルが０．２ｇ／ｋｇ／日〜０．９ｇ／ｋｇ／日に到達するのに十分な上記組成物が投与される、ことを含む医薬組成物。
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