JP2010536378A - ヒトc−fms抗原結合性タンパク質 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2007年8月21日に出願された米国仮出願第60/957,148号および2008年7月29日に出願された米国仮出願第61/084,588号に対する優先権を主張する。これらの出願は、全ての目的のためにその全体が本明細書中に参考として援用される。
用語「ポリヌクレオチド」または「核酸」は、一本鎖および二本鎖の両方のヌクレオチド重合体を含む。ポリヌクレオチドを含むヌクレオチドは、リボヌクレオチドまたはデオキシリボヌクレオチド、またはいずれかの種類のヌクレオチドの修飾された形でもよい。前記修飾には、ブロモウリジンおよびイノシン誘導体などの塩基修飾物、2’,3’−ジデオキシリボースなどのリボース修飾物、ならびにホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホロセレノエート、ホスホロジセレノエート、ホスホロアニロチオエート、ホスホラニラデートおよびホスホロアミデートなどのヌクレオチド間結合の修飾物が含まれる。
比較マトリックス:上記、Henikoffら、1992年からのBLOSUM 62
ギャップペナルティ:12(しかし、末端ギャップについてはゼロペナルティ)
ギャップ長ペナルティ:4
類似性の閾値:0
2つのアミノ酸配列を整列させるためのあるアラインメントスキームは、2つの配列の短い領域だけの一致をもたらすことができ、2つの完全長配列の間に有意な関係がないとしても、この小さなアラインメント領域は非常に高い配列同一性を有することができる。したがって、所望により、標的ポリペプチドの少なくとも50個の連続したアミノ酸にわたるアラインメントをもたらすように、選択されるアラインメント方法(GAPプログラム)を調節することができる。
本明細書で、ヒトc−fms(hc−fms)タンパク質を含むc−fmsタンパク質に結合する抗原結合性タンパク質が提供される。提供される抗原結合性タンパク質は、本明細書で記載される1つまたは複数の相補性決定領域(CDR)が埋め込まれるおよび/または付加されるポリペプチドである。一部の抗原結合性タンパク質では、CDRは「フレームワーク」領域に埋め込まれるが、それは、CDRの適切な抗原結合特性が達成されるように、CDRを配向させる。一般に、提供される抗原結合性タンパク質は、CSF−1とc−fmsとの相互作用を妨害、ブロック、低減または調節することができる。
コロニー刺激因子1(CSF−1)は、単核食細胞系統の生存、増殖および分化を促進する。CSF−1は、細胞表面c−fms受容体に結合し、受容体c−fmsキナーゼによる自己リン酸化、および以降の細胞内シグナルのカスケードをもたらすことによってその活性を発揮する。
c−fmsの活性を調節するのに有用な様々な選択的結合剤が、提供される。これらの剤には、例えば、抗原結合性ドメイン(例えば、抗原結合性領域を有する単鎖抗体、ドメイン抗体、免疫接着剤およびポリペプチド)を含み、c−fmsポリペプチド、特にヒトc−fmsに特異的に結合する、抗原結合性タンパク質が含まれる。剤のいくつかは、例えば、c−fmsへのCSF−1の結合を阻害することにおいて有用であり、したがって、c−fmsシグナル伝達に関連する1つまたは複数の活性を阻害、妨害または調節するために用いることができる。ある実施形態では、抗原結合性タンパク質は、IL−34とc−fmsとの結合を阻害するために用いることができる。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、CSF−1およびIL−34の両方に結合するc−fmsの能力を妨害する。
提供される抗原結合性タンパク質のいくつかは、一般的に天然に存在する抗体と関連する構造を有する。これらの抗体の構造単位は、一般的に1つまたは複数の四量体を含み、それぞれはポリペプチド鎖の2つの同一のカプレットで構成されるが、哺乳動物の一部の種類はまた単一の重鎖だけを有する抗体を生成する。一般的な抗体では、各対またはカプレットは、1つの完全長「軽」鎖(ある実施形態では約25kDa)および1つの完全長「重」鎖(ある実施形態では約50〜70kDa)を含む。各個々の免疫グロブリン鎖はいくつかの「免疫グロブリンドメイン」で構成され、それぞれおよそ90〜110個のアミノ酸からなり、特徴のある折り畳みパターンを示す。これらのドメインは、抗体ポリペプチドが構成される基本単位である。各鎖のアミノ末端部分は、一般的に、抗原認識の役割を担う可変ドメインを含む。カルボキシ末端部分は、進化的に鎖の他方の末端部分よりも保存され、「定常領域」または「C領域」と呼ばれる。ヒト軽鎖は、一般的にκおよびλ軽鎖に分類され、これらのそれぞれは1つの可変ドメインおよび1つの定常ドメインを含む。重鎖は、一般的に、μ、δ、γ、αまたはε鎖に分類され、これらは抗体のアイソタイプをそれぞれIgM、IgD、IgG、IgAおよびIgEと定義する。IgGは、それらに限定されないが、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4を含む、いくつかのサブタイプを有する。IgMサブタイプは、IgMおよびIgM2を含む。IgAサブタイプは、IgA1およびIgA2を含む。ヒトにおいては、IgAおよびIgDアイソタイプは、4つの重鎖および4つの軽鎖を含む。IgGおよびIgEアイソタイプは、2つの重鎖および2つの軽鎖を含む。IgMアイソタイプは、5つの重鎖および5つの軽鎖を含む。重鎖C領域は、一般的に、エフェクター機能の役割を担うことができる1つまたは複数のドメインを含む。重鎖定常領域ドメイン数は、アイソタイプによって決まる。例えばIgG重鎖は、それぞれ、CH1、CH2およびCH3として知られる3つのC領域ドメインを含む。提供される抗体は、これらのアイソタイプおよびサブタイプのいずれかを有することができる。ある実施形態では、c−fms抗体は、IgG1、IgG2またはIgG4サブタイプである。
以下の表2中に示すような、VH1、VH2、VH3、VH4、VH5、VH6、VH7、VH8、VH9、VH10、VH11、VH12、VH13、VH14、VH15、VH16、VH17、VH18、VH19、VH20、VH21、VH22、VH23、VH24、VH25、VH26、VH27、VH28、VH29、VH30、VH31、およびVH32からなる群から選択される抗体重鎖可変領域、および/またはVL1、VL2、VL3、VL4、VL5、VL6、VL7、VL8、VL9、VL10、VL11、VL12、VL13、VL14、VL15、VL16、VL17、VL18、VL19、VL20、VL21、VL22、VL23、VL24、VL25、VL26、VL27、VL28、VL29、VL30、VL31、VL32、VL33、およびVL34からなる群から選択される抗体軽鎖可変領域、ならびにこれらの軽鎖および重鎖可変領域の免疫機能断片、誘導体、ムテインおよび変異体を含有する抗原結合性タンパク質も提供する。
本明細書に開示する抗原結合性タンパク質は、その中に1つまたは複数のCDRが移植、挿入および/または結合したポリペプチドである。抗原結合性タンパク質は1、2、3、4、5または6個のCDRを有することができる。したがって抗原結合性タンパク質は、1つの重鎖CDR1(「CDRH1」)、および/または1つの重鎖CDR2(「CDRH2」)、および/または1つの重鎖CDR3(「CDRH3」)、および/または1つの軽鎖CDR1(「CDRL1」)、および/または1つの軽鎖CDR2(「CDRL2」)、および/または1つの軽鎖CDR3(「CDRL3」)を例えば有することができる。いくつかの抗原結合性タンパク質は、CDRH3とCDRL3の両方を含む。特異的重鎖および軽鎖CDRは、それぞれ表3Aおよび3Bにおいて確認する。
a.X1がFおよびLからなる群から選択される、一般式GYTX1TSYGISのCDRH1(配列番号307);
b.X1がTおよびPからなる群から選択され、X2がLおよびFからなる群から選択される、一般式WISAYNGNX1NYAQKX2QGのCDRH2(配列番号308);
c.X1がEおよびDからなる群から選択され、X2がSおよびQからなる群から選択され、X3がGおよび無アミノ酸からなる群から選択され、X4がLおよび無アミノ酸からなる群から選択され、X5がWおよびGからなる群から選択され、X6がVおよびLからなる群から選択され、X7がEおよび無アミノ酸からなる群から選択され、X8がGおよび無アミノ酸からなる群から選択され、X9がFおよびLからなる群から選択される、一般式X1X2X3X4X5FGEX6X7X8X9FDYのCDRH3(配列番号309);
d.X1がQおよびSからなる群から選択され、X2がDおよびYからなる群から選択され、X3がNおよびDからなる群から選択され、X4がFおよびYからなる群から選択される、一般式KSSX1GVLX2SSX3NKNX4LAのCDRL1(配列番号310);
e.X1がNおよびTからなる群から選択される、一般式WASX1RESのCDRL2(配列番号311);および
f.X1がSおよびTからなる群から選択され、X2がDおよびTからなる群から選択され、X3がFおよびPからなる群から選択される、一般式QQYYX1X2PX3TのCDRL3(配列番号312)。
a.X1がFおよびVからなる群から選択され、X2がSおよびNからなる群から選択され、X3がNおよびTからなる群から選択される、一般式GFTX1X2X3AWMSを有するCDRH1(配列番号313);
b.X1がSおよびTからなる群から選択され、X2がGおよびWからなる群から選択され、X3がTおよびAからなる群から選択され、X4がYおよびNからなる群から選択される、一般式RIKX1KTDGX2TX3DX4AAPVKGを有するCDRH2(配列番号314);
c.X1がE、DおよびGからなる群から選択され、X2がY、Lおよび無アミノ酸からなる群から選択され、X3がY、R、Gおよび無アミノ酸からなる群から選択され、X4がH、G、Sおよび無アミノ酸からなる群から選択され、X5がI、A、Lおよび無アミノ酸からなる群から選択され、X6がL、V、T、Pおよび無アミノ酸からなる群から選択され、X7がT、V、Y、G、Wおよび無アミノ酸からなる群から選択され、X8がG、V、SおよびTからなる群から選択され、X9がS、T、D、NおよびGからなる群から選択され、X10がG、F、P、およびYからなる群から選択され、X11がG、YおよびNからなる群から選択され、X12がVおよびYからなる群から選択され、X13がW、SおよびYからなる群から選択され、X14がM、TおよびVからなる群から選択される、一般式X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13YYGX14DVを有するCDRH3(配列番号315);
d.X1がSおよびNからなる群から選択される、一般式QASQDIX1NYLNを有するCDRL1(配列番号316);
e.X1がAおよびTからなる群から選択され、X2がTおよびPからなる群から選択される、一般式DX1SNLEX2を有するCDRL2(配列番号317);および
f.X1がNおよびDからなる群から選択され、X2がLおよびIからなる群から選択される、一般式QQYDX1LX2Tを有するCDRL3(配列番号318)。
a.X1がSおよびIからなる群から選択される、一般式GFTFX1SYGMHを有するCDRH1(配列番号319);
b.X1がEおよびKからなる群から選択される、一般式VIWYDGSNX1YYADSVKGを有するCDRH2(配列番号320);
c.X1がG、SおよびWからなる群から選択され、X2がN、DおよびSからなる群から選択され、X3がYおよびFからなる群から選択され、X4がDおよびGからなる群から選択される、一般式SSX1X2X3YX4MDVを有するCDRH3(配列番号321);
d.X1がQおよびHからなる群から選択され、X2がSおよびNからなる群から選択され、X3がFおよびYからなる群から選択される、一般式QASX1DIX2NX3LNを有するCDRL1(配列番号322);
e.X1がTおよびIからなる群から選択される、一般式DASNLEX1を有するCDRL2(配列番号323);および
f.X1がQおよびRからなる群から選択され、X2がNおよびDからなる群から選択され、X3がLおよびFからなる群から選択され、X4がF、LおよびIからなる群から選択される、一般式QX1YDX2X3PX4Tを有するCDRL3(配列番号324)。
一態様によれば、(A)(i)配列番号136〜147からなる群から選択されるCDRH1、(ii)配列番号148〜164からなる群から選択されるCDRH2、(iii)配列番号165〜190からなる群から選択されるCDRH3、および(iv)わずか5、4、3、2、または1アミノ酸の1つまたは複数のアミノ酸置換、欠失または挿入を含有する(i)、(ii)および(iii)のCDRHからなる群から選択される1つまたは複数の重鎖相補性決定領域(CDRH)、(B)(i)配列番号191〜210からなる群から選択されるCDRL1、(ii)配列番号211〜224からなる群から選択されるCDRL2、(iii)配列番号225〜246からなる群から選択されるCDRL3、および(iv)わずか5、4、3、2、または1アミノ酸の1つまたは複数のアミノ酸置換、欠失または挿入を含有する(i)、(ii)および(iii)のCDRLからなる群から選択される1つまたは複数の軽鎖相補性決定領域(CDRL)、または(C)(A)の1つまたは複数の重鎖CDRHおよび(B)の1つまたは複数の軽鎖CDRLを含むc−fmsと結合する単離された抗原結合性タンパク質を提供する。
(1)(a)配列番号136〜147のCDRH1、(b)2つ以下のアミノ酸のアミノ酸付加、欠失または置換によって(a)のCDRH1とアミノ酸配列が異なるCDRH1、および(c)X1がFおよびLからなる群から選択される、GYTX1TSYGIS(配列番号307)からなる群から選択されるCDRH1アミノ酸配列からなる群から選択されるCDRH1、
(2)(a)配列番号148〜164のCDRH2、(b)2つ以下のアミノ酸のアミノ酸付加、欠失または置換によって(a)のCDRH2とアミノ酸配列が異なるCDRH2、および(c)X1がTおよびPからなる群から選択され、X2がLおよびFからなる群から選択される、WISAYNGNX1NYAQKX2QG(配列番号308)からなる群から選択されるCDRH2アミノ酸配列からなる群から選択されるCDRH2、
(3)(a)配列番号191〜210のCDRL1、(b)2つ以下のアミノ酸のアミノ酸付加、欠失または置換によって(a)のCDRL1とアミノ酸配列が異なるCDRL1、および(c)X1がQおよびSからなる群から選択され、X2がDおよびYからなる群から選択され、X3がNおよびDからなる群から選択され、X4がFおよびYからなる群から選択される、KSSX1GVLX2SSX3NKNX4LA(配列番号310)からなる群から選択されるCDRL1アミノ酸配列からなる群から選択されるCDRL1、および
(4)(a)配列番号211〜224のCDRL2、(b)2つ以下のアミノ酸のアミノ酸付加、欠失または置換によって(a)のCDRL2とアミノ酸配列が異なるCDRL2、および(c)X1がNおよびTからなる群から選択される、WASX1RES(配列番号311)からなる群から選択されるCDRL2アミノ酸配列からなる群から選択されるCDRL2からなる群から選択されるCDRを含む。
(1)(a)配列番号136〜147のCDRH1、(b)2つ以下のアミノ酸のアミノ酸付加、欠失または置換によって(a)のCDRH1とアミノ酸配列が異なるCDRH1、および(c)X1がFおよびVからなる群から選択され、X2がSおよびNからなる群から選択され、X3がNおよびTからなる群から選択される、GFTX1X2X3AWMS(配列番号313)からなる群から選択されるCDRH1アミノ酸配列からなる群から選択されるCDRH1、
(2)(a)配列番号148〜164のCDRH2、(b)2つ以下のアミノ酸のアミノ酸付加、欠失または置換によって(a)のCDRH2とアミノ酸配列が異なるCDRH2、および(c)X1がSおよびTからなる群から選択され、X2がGおよびWからなる群から選択され、X3がTおよびAからなる群から選択され、X4がYおよびNからなる群から選択される、RIKX1KTDGX2TX3DX4AAPVKG(配列番号314)からなる群から選択されるCDRH2アミノ酸配列からなる群から選択されるCDRH2、
(3)(a)配列番号191〜210のCDRL1、(b)2つ以下のアミノ酸のアミノ酸付加、欠失または置換によって(a)のCDRL1とアミノ酸配列が異なるCDRL1、および(c)X1がSおよびNからなる群から選択される、QASQDIX1NYLN(配列番号316)からなる群から選択されるCDRL1アミノ酸配列からなる群から選択されるCDRL1、および
(4)(a)配列番号211〜224のCDRL2、(b)2つ以下のアミノ酸のアミノ酸付加、欠失または置換によって(a)のCDRL2とアミノ酸配列が異なるCDRL2、および(c)X1がAおよびTからなる群から選択され、X2がTおよびPからなる群から選択される、DX1SNLEX2(配列番号317)からなる群から選択されるCDRL2アミノ酸配列からなる群から選択されるCDRL2からなる群から選択されるCDRを含む。
(1)(a)配列番号136〜147のCDRH1、(b)2つ以下のアミノ酸のアミノ酸付加、欠失または置換によって(a)のCDRH1とアミノ酸配列が異なるCDRH1、および(c)X1がSおよびIからなる群から選択される、GFTFX1SYGMH(配列番号319)からなる群から選択されるCDRH1アミノ酸配列からなる群から選択されるCDRH1、
(2)(a)配列番号148〜164のCDRH2、(b)2つ以下のアミノ酸のアミノ酸付加、欠失または置換によって(a)のCDRH2とアミノ酸配列が異なるCDRH2、および(c)X1がEおよびKからなる群から選択される、VIWYDGSNX1YYADSVKG(配列番号320)からなる群から選択されるCDRH2アミノ酸配列からなる群から選択されるCDRH2、
(3)(a)配列番号191〜210のCDRL1、(b)2つ以下のアミノ酸のアミノ酸付加、欠失または置換によって(a)のCDRL1とアミノ酸配列が異なるCDRL1、および(c)X1がQおよびHからなる群から選択され、X2がSおよびNからなる群から選択され、X3がFおよびYからなる群から選択される、QASX1DIX2NX3LN(配列番号322)からなる群から選択されるCDRL1アミノ酸配列からなる群から選択されるCDRL1、
(4)(a)配列番号211〜224のCDRL2、(b)2つ以下のアミノ酸のアミノ酸付加、欠失または置換によって(a)のCDRL2とアミノ酸配列が異なるCDRL2、および(c)X1がTおよびIからなる群から選択される、DASNLEX1(配列番号323)からなる群から選択されるCDRL2アミノ酸配列からなる群から選択されるCDRL2からなる群から選択されるCDRを含む。
抗原結合性タンパク質が特定残基内のエピトープ、c−fms、またはc−fmsの細胞外ドメインなどと結合すると言われるとき、例えば、抗原結合性タンパク質がc−fmsの特定部分と特異的に結合することを意味する。いくつかの実施形態では、抗原結合性タンパク質は特定残基(例えば、c−fmsの特定セグメント)からなるポリペプチドと特異的に結合する。このような抗原結合性タンパク質は、典型的にはc−fms、またはc−fmsの細胞外ドメイン内のあらゆる残基と接触するということはない。c−fms、またはc−fmsの細胞外ドメイン内のそれぞれ個々のアミノ酸の置換または欠失が、結合親和性に必ずしも有意に影響を与えるわけでもない。
別の態様では、c−fmsとの特異的結合に関して前に記載したエピトープと結合する例示的な抗体または機能断片の1つと競合する、抗原結合性タンパク質を提供する。このような抗原結合性タンパク質は、本明細書中の例示的な抗原結合性タンパク質の1つと同じエピトープ、または重複エピトープと結合することもできる。例示的な抗原結合性タンパク質と同じエピトープと競合またはそれと結合する抗原結合性タンパク質および断片は、類似した機能的特性を示すと予想される。例示的な抗原結合性タンパク質および断片は、表1、2、3、および4A〜C中に含まれる重鎖および軽鎖、可変領域ドメインおよびCDRを有する抗原結合性タンパク質および断片を含めた、前に記載した抗原結合性タンパク質および断片を含む。したがって、具体例として、提供する抗原結合性タンパク質は、
(a)表4C中に挙げた抗体に関して挙げたCDRの全6個、
(b)表4C中に挙げた抗体に関して挙げたVHおよびVL、または
(c)表4C中に挙げた抗体に関して指定した2つの軽鎖および2つの重鎖
を有する抗体と競合する抗原結合性タンパク質を含む。
提供する抗原結合性タンパク質は、c−fmsと結合するモノクローナル抗体を含む。当技術分野で知られている任意の技法を使用して、例えば、免疫処置スケジュールの終了後にトランスジェニック動物から採取した脾細胞を不死化することによって、モノクローナル抗体を産生することができる。脾細胞は、当技術分野で知られている任意の技法を使用して、例えば、それらとミエローマ細胞を融合してハイブリドーマを産生することによって不死化することができる。ハイブリドーマ産生融合手順中で使用するためのミエローマ細胞は、高い融合効率、および望ましい融合細胞(ハイブリドーマ)のみの増殖を助長する特定選択培地中でそれらが増殖不能となる酵素欠損を有する、非抗体産生細胞であることが好ましい。マウス融合において使用するのに適した細胞系の例には、Sp−20、P3−X63/Ag8、P3−X63−Ag8.653、NS1/1.Ag4l、Sp210−Ag14、FO、NSO/U、MPC−11、MPC11−X45−GTG1.7およびS194/5XXOBulがあり、ラット融合において使用される細胞系の例には、R210.RCY3、Y3−Ag1.2.3、IR983Fおよび4B210がある。細胞融合に有用な他の細胞系はU−266、GM1500−GRG2、LICR−LON−HMy2およびUC729−6である。
前述の配列に基づくキメラ抗体およびヒト化抗体も提供する。治療剤として使用するためのモノクローナル抗体は、使用前に様々な方法で修飾することができる。一例は、共有結合して機能的免疫グロブリン軽鎖または重鎖を生成する異なる抗体由来のタンパク質セグメントまたはその免疫機能部分から構成される抗体である、キメラ抗体である。一般に、重鎖および/または軽鎖の部分は、特定種由来または特定抗体クラスもしくはサブクラス所属の抗体中の相当する配列と同一または相同であり、一方その(1つまたは複数の)鎖の残り部分は、別種由来または別の抗体クラスもしくはサブクラス所属の抗体中の相当する配列と同一または相同である。キメラ抗体に関する方法に関しては、例えば、参照によって本明細書に組み込んだ、米国特許第4,816,567号、およびMorrisonら、1985年、Proc.Natl.Acad.Sci.USA81巻:6851〜6855頁を参照されたい。例えば、米国特許第6,180,370号、同第5,693,762号、同第5,693,761号、同第5,585,089号、および同第5,530,101号中にCDR移植が記載される。
完全ヒト抗体も提供する。人間を抗原に曝さずに所与の抗原に特異的な完全ヒト抗体を作製するために、いくつかの方法が利用可能である(「完全ヒト抗体」)。完全ヒト抗体の産生を実施するために提供する1つの具体的な手段は、マウス体液性免疫系の「ヒト化」である。内因性Ig遺伝子が不活性化されたマウス中へのヒト免疫グロブリン(Ig)遺伝子座の導入は、任意の望ましい抗原で免疫処置することができる動物であるマウスにおいて、完全ヒトモノクローナル抗体(mAb)を産生する1つの手段である。完全ヒト抗体を使用することによって、治療剤としてマウスモノクローナル抗体またはマウス由来モノクローナル抗体をヒトに投与することによって時折引き起こされる可能性がある、免疫応答およびアレルギー応答を最小にすることができる。
提供する抗原結合性タンパク質は、前に記載した1つまたは複数のCDRまたは1つまたは複数の可変領域を含む、二重特異性および二重機能性抗体も含む。二重特異性抗体または二重機能性抗体は、いくつかの場合、2つの異なる重鎖/軽鎖対および2つの異なる結合部位を有する人工ハイブリッド抗体である。二重特異性抗体は、ハイブリドーマの融合またはFab’断片の連結だけには限られないが、これらを含めた様々な方法によって産生することができる。例えば、Songsivilai and Lachmann、1990年、Clin.Exp.Immunol.79巻:315〜321頁;Kostelnyら、1992年、J.Immunol.148巻:1547〜1553頁を参照されたい。
提供する抗原結合性タンパク質のいくつかは、前に開示した抗原結合性タンパク質(例えば、表1〜4中に挙げた配列を有するタンパク質)の変異型である。例えば、抗原結合性タンパク質のいくつかは、表1〜4中に挙げた重鎖または軽鎖、可変領域またはCDRの1つまたは複数において、1つまたは複数の保存的アミノ酸置換を有する。
1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
3)酸性:Asp、Glu;
4)塩基性:His、Lys、Arg;
5)鎖配向に影響を与える残基:Gly、Pro;および
6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
抗原結合性タンパク質は、天然種で見られるそれと異なるかそこから改変したグリコシル化パターンを有し得る。当技術分野で知られているように、グリコシル化パターンは、タンパク質の配列(例えば、以下で論じるような、特定のグリコシル化アミノ酸の有無)、またはタンパク質が生成される宿主細胞または生物のいずれにも依存し得る。特定の発現系は以下で論じる。
いくつかの実施形態では、抗原結合性物は1つまたは複数の標識を含む。用語「標識基」または「標識」は任意の検出可能な標識を意味する。適切な標識基の例には、以下の:放射性同位体または放射性核種(例えば、3H、14C、15N、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I)、蛍光基(例えば、FITC、ローダミン、ランタニド蛍光体)、酵素基(例えば、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ)、化学発光基、ビオチニル基、または二次レポーター(例えば、ロイシンジッパー対配列、二次抗体の結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ)によって認識される所定のポリペプチドエピトープがあるが、これらだけには限られない。いくつかの実施形態では、標識基は様々な長さのスペーサーアームを介して抗原結合性タンパク質と結合させて、考えられる立体障害を減らす。タンパク質を標識するための様々な方法は当技術分野で知られており、適切であると分かる場合は使用することができる。
抗体、またはその断片、誘導体、ムテイン、または変異体の片方または両方の鎖をコードする核酸、重鎖可変領域またはCDRのみをコードするポリヌクレオチド、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの同定、分析、突然変異または増幅用のハイブリダイゼーションプローブ、PCRプライマーまたはシークエンシングプライマーとして使用するのに十分なポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドの発現を阻害するためのアンチセンス核酸、および前述の相補配列を含めた、本明細書に記載される抗原結合性タンパク質、またはその一部分をコードする核酸も提供する。核酸は任意の長さであってよい。核酸は例えば、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450、500、750、1,000、1,500、3,000、5,000またはより多くのヌクレオチド長であってよく、および/または1つまたは複数の追加的配列、例えば、制御配列を含むことができ、および/またはより大きな核酸の一部、例えばベクターであってよい。核酸は一本鎖または二本鎖であってよく、かつRNAおよび/またはDNAヌクレオチド、およびその人工変異体(例えば、ペプチド核酸)を含むことができる。表6は、IgG2重鎖定常領域およびIgG2κ軽鎖定常領域をコードする例示的な核酸配列を示す。本明細書で提供する任意の可変領域をこれらの定常領域と結合させて、完全重鎖および軽鎖配列を形成することが可能である。しかしながら、これらの定常領域の配列は、単なる具体例として提供されることは理解されるべきである。いくつかの実施形態では、可変領域の配列を、当技術分野で知られている他の定常領域の配列と結合させる。重鎖および軽鎖可変領域をコードする例示的な核酸配列は表7中に提供する。
提供される非ヒト抗体は、例えば、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ロバ、または(サル(例えば、カニクイザルもしくはアカゲザル)または類人猿(例えば、チンパンジー)などの)非ヒト霊長類などのどんな抗体産生動物由来でもよい。非ヒト抗体は、例えば、in vitro細胞培養および細胞培養をベースとする適用において、あるいは、抗体への免疫応答が起きないもしくはわずかである、予防することができる、懸念するほどではない、または望まれる他のどんな適用においても使用することができる。ある種の実施形態では、完全長c−fmsを使用して、またはc−fmsの細胞外ドメインを使用して免疫化することにより抗体を産生してもよい。あるいは、ある種の非ヒト抗体は、本明細書に提供されるある種の抗体が結合するエピトープの一部を形成するc−fmsのセグメントであるアミノ酸を使用して免疫化することにより産生してもよい(下記を参照)。抗体は、ポリクローナルでも、モノクローナルでもよく、または組換えDNAを発現することにより宿主細胞で合成してもよい。
発現系および上記の少なくとも1つのポリヌクレオチドを含むプラスミド、発現ベクター、転写カセットまたは発現カセットの形の構築物ならびにそのような発現系または構築物を含む宿主細胞も、本明細書に提供されている。
抗原結合性タンパク質は、生体試料中のc−fmsを検出するのに、およびc−fmsを産生する細胞または組織の同定に有用である。例えば、c−fms抗原結合性タンパク質は、診断分析、例えば、組織もしくは細胞で発現されるc−fmsを検出かつ/または定量するための結合アッセイに使用することができる。c−fmsに特異的に結合する抗原結合性タンパク質は、それを必要とする患者のc−fmsに関連する疾患の治療にも使用することができる。さらに、c−fms抗原結合性タンパク質を使用して、c−fmsがそのリガンドであるCSF−1と複合体を形成するのを阻害し、それによって細胞または組織中のc−fmsの生物活性を調節することができる。調節することができる活性の例には、c−fmsの自己リン酸化を阻害すること、単球走化性を減少させること、単球遊走を阻害すること、腫瘍もしくは病変組織中の腫瘍関連マクロファージの蓄積を阻害することおよび/または新脈管形成を阻害することが挙げられるが、これらに限定されるものではない。したがって、c−fmsに結合する抗原結合性タンパク質は、他の結合化合物との相互作用を調節しかつ/または遮断することができ、したがって、c−fms関連疾患を寛解させる治療的使用を有し得る。
多くの腫瘍細胞がCSF−1を分泌し、このCSF−1は次に単球/マクロファージ細胞を引き寄せ、その生存を促進し、同族受容体c−fmsを通じて活性化する。ヒト腫瘍におけるCSF−1のレベルは、その腫瘍中に存在するTAMの数と正に相関していることが明らかにされている(Murdochら、2004年、Blood 104巻:2224〜2234頁)。いくつかの研究では、種々の形の癌について、高TAM数と患者における患者生存の低下が関連付けられてきた。最近の研究では、腫瘍細胞におけるオートクリンループの存在が示されている。他の研究では、c−fmsが種々の炎症性疾患に関与していることが示されている。したがって、本明細書に提供されるヒトc−fms抗原結合性タンパク質によるc−fms−CSF−1シグナル伝達の調節により、c−fmsに関連する生物学的応答の少なくとも1つを阻害し、妨げ、または調節することができ、したがって、c−fms関連疾患または状態の効果を寛解させるのに有用である。本明細書に提供されるc−fms結合性タンパク質は、そのような疾患もしくは状態の診断、予防または治療のためにも使用することができる。
ーロイキン−12;4−1BBリガンド;抗4−1BB抗体;TNFアンタゴニストおよびTNFR/Fcを含むTNF受容体アンタゴニスト、TWEAKアンタゴニストおよびTWEAK−R/Fcを含むTWEAK−Rアンタゴニスト;TRAIL;抗VEGF抗体を含むVEGFアンタゴニスト;(Flt1およびFlk1またはKDRとしても知られているVEGF−R1およびVEGF−R2を含む)VEGF受容体アンタゴニスト;CD148(DEP−1、ECRTP、およびPTPRJとも呼ばれる、Takahashiら、J. Am. Soc. Nephrol. 10巻:213545頁(1999年)参照、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれているものとする)アゴニスト;トロンボスポンジン1阻害剤、および(Ang−2などの)Tie−2またはTie−2リガンドのうちの1つまたは両方の阻害剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。公開された米国特許出願第20030124129号(PCT出願第WO03/030833号に一致)および米国特許第6,166,185号に記載の抗Ang−2抗体を含む、Ang−2のいくつかの阻害剤は当技術分野では公知であり、これらの文献の内容は参照によりその全体を本明細書に組み込まれている。さらに、Ang−2ペプチボディーも当技術分野では公知であり、例えば、公開された米国特許出願第20030229023号(PCT出願第WO03/057134号に一致)および公開された米国特許出願第20030236193号に見出すことができ、これらの文献の内容はあらゆる目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。
ミド;2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−N−(3−((2−(1−ピロリジニル)エチル)オキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−ピリジンカルボキサミド;N−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;N−(4−(ペンタフルオロエチル)−3−(((2S)−2−ピロリジニルメチル)オキシ)フェニル)−2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;N−(3−((3−アゼチジニルメチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((4−ピリジニル−メチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;N−(3−(4−ピペリジニルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((2−(3−ピリジニル)エチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;N−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)−2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−ニコチンアミド;2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−N−[3−(1−メチルピロリジン−2−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−ニコチンアミド;N−[1−(2−ジメチルアミノ−アセチル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−ニコチンアミド;2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−N−[3−(ピロリジン−2−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−ニコチンアミド;N−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−ニコチンアミド;N−(4,4−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−ニコチンアミド;N−[4−(tert−ブチル)−3−(3−ピペリジルプロピル)フェニル][2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]カルボキサミド;N−[5−(tert−ブチル)イソキサゾール−3−イル][2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]カルボキサミド;およびN−[4−(tert−ブチル)フェニル][2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]カルボキサミドを含むが、これらに限定されるものではないキナーゼ阻害剤、および米国特許第6,258,812号;米国特許第6,235,764号;米国特許第6,630,500号;米国特許第6,515,004号;米国特許第6,713,485号;米国特許第5,521,184号;米国特許第5,770,599号;米国特許第5,747,498号;米国特許第5,990,141号;米国特許公開第20030105091号;および特許協力条約公開番号、国際公開第01/37820号;国際公開第01/32651号;国際公開第02/68406号;国際公開第02/66470号;国際公開第02/55501号;国際公開第04/05279号;国際公開第04/07481号;国際公開第04/07458号;国際公開第04/09784号;国際公開第02/59110号;国際公開第99/45009号;国際公開第98/35958号;国際公開第00/59509号;国際公開第99/61422号;国際公開第00/12089号;および国際公開第00/02871号に開示されたキナーゼ阻害剤を含むが、これらに限定されるものではないキナーゼ阻害剤、が挙げられるがこれらに限定されるものではなく、これら公表文献はそれぞれ、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれている。
本明細書に記載される抗原結合性タンパク質を診断目的のために使用して、c−fms関連疾患および/または状態を検出し、診断し、またはモニターすることができる。本開示は、当業者に公知の古典的免疫組織学的方法(例えば、Tijssen、1993年、Practice and Theory of Enzyme Immunoassays, 15巻(R. H. BurdonとP. H. van Knippenberg編、Elsevier、Amsterdam);Zola、1987年、Monoclonal Antibodies:A Manual of Techniques、147〜158頁(CRC Press, Inc.);Jalkanenら、1985年、J. Cell Biol. 101巻:976〜985頁;Jalkanenら、1987年、J. Cell Biol. 105巻:3087〜3096頁)を使用した試料中のc−fmsの存在の検出を提供する。c−fmsの検出はin vivoでもin vitroでも実施することができる。
抗原結合性タンパク質を使用する方法も提供される。いくつかの方法で、抗原結合性タンパク質は患者に提供される。抗原結合性タンパク質は、CSF−1のヒトc−fmsへの結合を阻害する。抗原結合性タンパク質のいくつかの方法での投与は、CSF−1のヒトc−fmsへの結合を阻害することにより、ヒトc−fmsの自己リン酸化も阻害することができる。さらに、ある種の方法で、有効量の少なくとも1つの抗原結合性タンパク質を患者に投与することにより、単球走化性が減少する。有効量の抗原結合性タンパク質を投与することにより、いくつかの方法での腫瘍内への単球の遊走が阻害される。さらに、腫瘍または患部組織における腫瘍関連マクロファージの蓄積は、本明細書に提供されるような抗原結合性タンパク質を投与することにより阻害することができる。
AML−5アッセイ
c−fmsに対する抗体が、c−fms/CSF−1軸に結合してそのブロッキングで機能的な活性を示すことができるか否かを決定するために、細胞ベースのバイオアッセイを用いた。このアッセイは、成長因子依存ヒト骨髄単球性細胞系、AML5(University Health Network、Toronto、Ontario)のCSF−1駆動増殖を定量的に測定する。したがって、このアッセイは、この経路をブロックする作用剤を導入することによってこの増殖の阻害を測定する。このアッセイでは、AML−5細胞を、濃度を減少させた抗体の存在下、10ng/ml CSF−1と共にインキュベートした。72時間後、細胞の代謝活性に基づいた増殖の間接測定であるAlamar Blue(商標)(Biosource)を用いて細胞増殖を測定した。
同様のアッセイで、抗体がカニクイザルc−fmsと交差反応できるか否かを決定するために、抗体を、サル1次骨髄由来の単球性細胞のCSF−1駆動増殖で試験した。AML−5増殖アッセイと同様に、カニクイザル骨髄細胞を、濃度を減少させた抗体の存在下、10ng/ml CSF−1と共にインキュベートした。72時間後、細胞増殖をAlamar Blueを用いて測定した。
以下に示す実験は、すべてが2つの完全な重鎖および2つの完全な軽鎖を含む四量体である1.109、1.2、2.360と呼ぶ3種類の抗体クローンの使用を含む。クローン1.109は、2つの重鎖H1(配列番号4)および2つの軽鎖L1(配列番号36)を含み、クローン1.2は、2つの重鎖H8(配列番号11)および2つの軽鎖L8(配列番号43)を含み、クローン2.360は、2つの重鎖H24(配列番号27)および2つの軽鎖L22(配列番号57)を含む。
C−fmsハイブリドーマの調製
実施形態は、ヒトc−fmsに対する完全ヒトモノクローナル抗体を開発するためにXenoMouse(登録商標)技術を用いることができる。免疫化のために、c−fms−Fc、すなわちC末端ヒトFcドメインを備えたヒトc−fms細胞外ドメイン(残基1〜512、図8の配列番号1を参照)を用いた。加えて、c−fms−LZ、すなわちC末端ロイシンジッパードメイン(Amgen Lot#45640−43)を備えたヒトc−fms細胞外ドメイン(残基1〜512)および293T/c−fms細胞系、すなわち完全長ヒトc−fmsでトランスフェクトしたヒトアデノウイルス5型−形質転換ヒト胚腎細胞系を用いて抗c−fms抗体をスクリーニングした。
抗C−fmsハイブリドーマの特徴付け
33の選択したハイブリドーマから、29(19のIgGlアイソタイプおよび10のIgG2アイソタイプ)を首尾よくクローニングし、これらのクローンからの上清を、CSF−1の293T/c−fms細胞に対する結合の阻害およびAML−5細胞のCSF−1誘発増殖の阻害について試験した。単量体c−fmsタンパク質を用いた低解像度Biacore結合アッセイは、これらの29の抗c−fmsハイブリドーマのKDが、0.1〜43nMの範囲であったことを示した(表8を参照)。抗ヒトIgGを、アミンカップリング法でセンサチップの4つすべてのフローセルに固定した。粗製ハイブリドーマ試料を半分に希釈し、抗IgG表面で捕捉した。単量体c−fms(残基1〜512)−pHisを、125nMの濃度で分析物とした。配列系統の分析も、29のハイブリドーマに対して行った(図2を参照)。
抗体の発現および特徴付け
抗体クローン1.2、1.109、および2.360の重鎖および軽鎖の遺伝子を単離し、IgG2重鎖およびκ軽鎖として発現させるために構築物にクローニングした。抗体を、COS/PKB細胞での一過性の発現によって発現させ、プロテインAクロマトグラフィーによって精製した。抗体の収量は、この発現系の予想範囲内である3.6〜7.4mg/lであった。
体細胞突然変異(SM)の修正
既知の生殖細胞系配列とIgG2クローン1.2、1.109.および2.360抗体との配列比較により、表11に示すように、図1Aおよび図1Bに示すような成熟配列に関するものである、当該表中で番号付けをしてある下に示す体細胞突然変異を明らかにした。
体細胞突然変異−修正抗体の特徴付け
体細胞突然変異の修正の後、精製IgG2抗体を、AML−5増殖アッセイおよびカニクイザル骨髄増殖アッセイで再試験した。AML−5増殖アッセイにおけるIC50は、親IgG2抗体と比較して、IgG2クローン1.2SMまたは1.109SM(SMは、体細胞突然変異が除かれている)において変化はなかったが、IgG2クローン2.360SM抗体に対しては力価が10分の1に低下した(表12を参照)。
C−fmsチロシンリン酸化の阻害
抗c−fms IgG2 mAbの、1.109、1.2、および2.360が、ホスホチロシン(pTyr)−反応を完全にまたはほぼ完全に阻害できることを示すために、CSF−1刺激の前に、293T/c−fms細胞を、様々な濃度のこれらのmAbで、37℃で1時間処理した。
IgG2のPT型およびSM型を用いたリガンド−誘発pTyr/c−fmsの阻害
この研究の目的は、IgG2クローン1.109、1.2、および2.360の生殖細胞系−復帰変異(SM)型の、それぞれの親型(PT)と比較した任意の機能の変化が存在するか否かを決定することであった。この実験のための293T/c−fms細胞を調製するために、5個のT175(約80〜90%コンフルエント)からの増殖している細胞を4mlトリプシン/フラスコによって収集し、10%FBSを含むDMEM 75mlに移した。各24×10cmディッシュに対して、培地9mlを加え、収集した細胞3mlで接種した。DMEM/−FBS培地を調製し、かつ/または37℃で1時間暖めた。慎重な吸引により10cmディッシュから培地を除去し、FBS含有培地を可能な限り除去した。DMEM/−FBS(10ml)を加え、この混合物を37℃で1時間インキュベートした。冷溶解緩衝液を調製して、氷上で保存した。
抗c−fms mAbによるC−fmsの免疫沈降
c−fmsに結合して免疫沈降させるIgG2抗c−fms mAbの能力は、上記したように、安定にトランスフェクトされた293T/c−fms細胞を使用することによって達成された。非刺激細胞の全細胞溶解物を、各mAb(PTおよびSM)および抗c−fms C20抗体と共に一晩免疫沈降させ、c−fmsの検出用プローブとしてC20 Ab(Santa Cruz Biotechnology、Inc.)を用いるウエスタンブロットによって試験した。c−fmsを、モノクローナル抗体によって免疫沈降させた。37℃/5%CO2、約75%コンフルエントで増殖させた安定にトランスフェクトされた293T/c−fmsの溶解物を調製し、表17に示すようにモノクローナル抗体と組み合わせた。
IgG2 mAbによるSNP−変異体の免疫沈降
一塩基多型またはSNPは、ゲノム配列における1つのヌクレオチド(A、G、T、またはC)が変化した時に起こるDNA配列変異である。SNPは、ヒトゲノムのコード領域および非コード領域の両方で起こり得る。多くのSNPは、細胞機能に影響を与えないが、科学者は、他のSNPは、人々を疾患に罹りやすくする、または人々の薬物反応に影響を与え得ると考えている。DNA配列における変異は、疾患、環境障害(例えば、細菌、ウイルス、毒素、および化学種)、薬物、および他の療法に対する個人の応答の仕方に大きな影響を与え得る。このため、SNPは、生物医学的研究、医薬品開発、および医療診断に大きな価値がある。さらに、SNP地図により、科学者が、複雑な疾患、例えば、癌、糖尿病、および血管疾患などに関連した多数の遺伝子を同定することができる。
抗c−fms mAbによる125I−hCSF−1の結合の阻害
抗c−fms mAbの細胞表面発現ヒトc−fmsに対する親和性を、125I−hCSF−1のAML−5細胞に対する結合の阻害を測定することによって決定した。
抗c−fms mAbに対する単量体C−fmsの結合の速度定数および結合定数の決定
ヒトc−fms(1〜512).pHIS(Amgen)の抗c−fms mAbに対する親和性をBiacoreによって測定した。CM4センサチップを備えたBiacore3000装置(Biacore AB)を用いて実験を25℃で行った。センサチップ、アミンカップリング剤(EDC(1−エチル−3(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩)、NHS(N−ヒドロキシスクシンイミド)、およびエタノールアミン−HCl、pH8.5)、10mM酢酸ナトリウム、pH5.5、HBS−EP(0.01M HEPES pH7.4、0.15M NaCl、3mM EDTA、0.005%v/vサーファクタントP20)、および10mMグリシン−HCl、pH1.5をBiacore ABから購入した。ウシ血清アルブミン(BSA、Bovuminar Standard Powder)をSerological Corporationから購入した。AffiniPureヤギ抗ヒトIgG、FcγFragment SpecificをJackson ImmunoResearch Laboratoriesから購入した。
抗C−fms抗体IgG2クローン1.109、1.2、および2.36のエピトープマッピング
C−fms−アビジン融合構築物の調製
c−fmsアビジン融合発現構築物を図10に示す。各融合タンパク質を発現させるために、ヒトc−fms細胞外ドメインのコード配列をPCR増幅し、制限酵素XhoIを用いて、c−fms配列がニワトリアビジン配列のC末端に結合されるようにpCEP4−アビジン(N)にクローニングした。ニワトリアビジンに対するシグナル配列がpCEP4−アビジン(N)ベクター内で無傷で残ったため、c−fmsのシグナル配列は含ませなかった。
Ig様1ドメイン:アミノ酸20〜126
Ig様1〜2ドメイン:アミノ酸20〜223
Ig様1〜3ドメイン:アミノ酸20〜320
Ig様1〜4ドメイン:アミノ酸20〜418
Ig様1〜5ドメイン:アミノ酸20〜512
Ig−様2ドメインのみ:アミノ酸85〜223
したがって、エピトープマッピングのためにヒトc−fms(短縮型)の特定の領域を作製する際は、次のアミノ酸:Ig−様ループ1(IPVI−ALLP)、Ig−様ループ1および2(IPVI−AQIV)、Ig−様ループ1〜3(IPVI−EGLN)、Ig−様ループ1〜4(IPVI−GTLL)、およびIg−様ループ1〜5(IPVI−PPDE)、ならびにIg−様ループ2のみ(TEPG−AQIV)を標的としてPCR増幅を行った。カッコ内に示す配列は、各ドメインに対するそれぞれの開始配列および終了配列を示す(図8を参照)。ジスルフィド結合がドメインの自然の3次元構造の維持に重要であるため、指し示した特定の領域は、ジスルフィド結合の形成に関与するシステイン残基を維持するように選択した。さらに、Ig−様ループ2のみについての構築物は、同じ理由からIg−様ループ1からの一部の配列を含む。結果として、列記したドメインの開始アミノ酸および終了アミノ酸は、上記したHampeおよびWangによる論文で特定したドメイン領域とはやや異なる。
アビジン融合タンパク質の発現は、T75組織培養フラスコ中でのヒト293T接着細胞の一過性トランスフェクションによって達成した。細胞を増殖させ、10%透析処理済FBSおよび1×Pen−strep−グルタミン(増殖培地)を含むDMEM(高グルコース)中に37℃、5%CO2で維持した。約3×106個の293T細胞を、増殖培地15mlを含むT75フラスコ内に接種し、一晩、約20時間増殖させた。次いで、細胞を、pCEP4−アビジン(N)−c−fms構築物でトランスフェクトした。各フラスコで、DNA 15μgを、Opti−MEM培地(Invitrogen)の存在下、Lipofectamine2000(Invitrogen)75μlと混合し、この複合物を20分間インキュベートした。このトランスフェクション複合物を対応するフラスコ内に接種し、Opti−MEM培地で、37℃で4〜5時間インキュベートした。インキュベーション時間の終了時に、Opti−MEM培地を新しい増殖培地に交換した。トランスフェクションの約48時間後、馴化培地(conditioned media)を回収し、4℃で10分間、2000×gで遠心分離して細胞および細片を除去してから、50ml管に移した。DNAを用いない点以外は同じプロトコルにしたがってコントロールフラスコ(偽トランスフェクション)も作製し、結合実験のための負のコントロール馴化培地を用意した。
各c−fmsアビジン融合タンパク質の濃度を、定量的FACSベースのアッセイで決定した。c−fmsアビジン融合タンパク質を、6.7μmビオチンポリスチレンビーズ(Spherotech,Inc.、Libertyville Ill.)に捕捉した。1×馴化培地(20μlおよび200μl)を5μl(約3.5×105)のビーズに加え、回転させながら室温で1時間インキュベートした。馴化培地を遠心分離によって除去し、0.5%BSAを含むPBS(BPBS)で試料を洗浄した。アビジンビーズを、BPBS中の0.5μg/mlヤギFITC標識抗アビジン抗体(Vector Labs、Burlingame、CA)溶液200μlを用いて、ホイルで覆って室温で45分間染色した。インキュベーション後、ビーズを遠心分離によって再収集し、BPBSで洗浄し、そして分析のためにBPBS0.5ml中に再懸濁した。FITC蛍光を、FACScan(Becton Dickinson Bioscience、Franklin Lakes、NJ)で検出した。このシグナルを、rAvidinから得た標準曲線を用いてタンパク質質量に変換した。エピトープマッピングのために、ビオチンビーズに、3.5×105ビーズ当たり約100ngのc−fmsアビジン融合タンパク質を負加して、増殖培地で体積を増大させた。
正規化した量のC−FMSサブドメイン融合タンパク質を負加したビオチン被覆ポリスチレンビーズ(Spherotech、Inc.)を、BPBS 0.2ml中の1μgのFITCコンジュゲート抗c−fmsモノクローナル抗体(1.109、1.2、および2.36)と混合した。室温での1時間のインキュベーションの後、洗浄緩衝液(BPBS)3mlを加え、抗体−ビーズ複合体を、5分間の750×gの遠心分離によって収集した。ペレットを、BPBS 3ml中で洗浄した。アビジン−ビーズ複合体に結合した抗体を、FACS(Becton Dickinson)分析によって検出した。平均(X)蛍光強度を、各試料について記録した。
フルオレセインでの標識物を調製するために、モノクローナル抗体を、PBS(pH7.4)中に1mg/mlの濃度で透析または再懸濁した。Molecular Probes(F−2181)からの標識([6−フルオレセイン−5−(および6)−カルボキサミド]ヘキサン酸,スクシンイミジルエステル5(6)−SFX)混合異性体を、DMSO中の5mg/ml標識ストックからのモル比9.5:1(標識物:タンパク質)となるようにタンパク質に加えた。この混合物を、暗い中で、室温で1時間インキュベートした。標識抗体を、PBS中での透析によって遊離標識物から分離した。各競合実験では、BPBS中の20倍過剰(20μg/ml)の未標識競合抗体、アビジン融合タンパク質で被覆された3.5×105ビオチンビーズを含む結合反応物を作製した。未標識競合抗体の30分のプレインキュベーションの後、FITC標識抗体(1μg/ml)を加えた。この処理に続いて、この時点から単色法(one color method)を行った。
市販の抗体に対比した抗c−fms抗体1.2SMのエピトープマッピング
この実験は、本明細書に開示する特定のヒト抗体が、いくつかの市販の抗体と同じであるかまたは異なるエピトープに結合するかを決定するために行った。
試験したラット抗体およびマウス抗体を表21および表22に示す。
ヒトc−fmsアビジン融合発現構築物を、実施例12に記載したように調製した。アビジン融合タンパク質の発現は、10cm組織培養プレートでのヒト293T接着細胞の一過性のトランスフェクションによって達成した。1×Pen−strep−グルタミン(Invitrogen)、1×非必須アミノ酸(Invitrogen)および1×ピルビン酸ナトリウム(Invitrogen)(増殖培地)を補充した、5%の適格な(qualified) FBSを含むDMEM(高グルコース)中で37℃、5%CO2で細胞を増殖させ維持した。約2.5×106個の293T細胞を、増殖培地10mlを含む10cmプレートに接種し、一晩、約20時間増殖させた。次いで、細胞をpCEP4−アビジン(N)−c−fms構築物でトランスフェクトした。各トランスフェクションでは、DNA 7.5μgを、補充していないDMEM培地(Invitrogen)の存在下、FuGene6(Roche)45μlと混合し、この複合体を20分間インキュベートした。このトランスフェクション複合体を、対応するプレートに加え、37℃で一晩インキュベートした。翌朝、細胞を1×ダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)(Invitrogen)で2回洗浄し、上記の補充物に加えてインスリン、トランスフェリン、およびSelenium−X(ITS−X)(Invitrogen)を含む無血清DMEM 5mlを加えた。トランスフェクションの約48時間後、馴化培地を回収し、4℃で10分間、2000×gで遠心分離して細胞および細片を除去してから15ml管に移した。DNAを用いない点以外は同じプロトコルにしたがってコントロールプレート(偽トランスフェクション)も作製し、結合実験のための負のコントロール馴化培地を用意した。
各c−fmsアビジン融合タンパク質の濃度を、定量的FACSに基づくアッセイで決定した。アビジン融合タンパク質を、6.7μmビオチンポリスチレンビーズ(Spherotech,Inc.、Libertyville Ill.)に捕捉した。1×馴化培地(2、20、および200μl)を5μl(約3.5×105)のビーズに加え、回転させながら室温で1時間インキュベートした。馴化培地を遠心分離によって除去し、2%FBSを含むPBS(FPBS)で試料を洗浄した。アビジンビーズを、FPBS中の1.0μg/ml FITC標識ヤギ抗アビジン抗体(Vector Labs、Burlingame、CA)溶液500μlを用いて、回転させながら、室温で30分間、染色した。インキュベーション後、ビーズを遠心分離によって再収集し、FPBSで洗浄し、そして分析のためにFPBS0.5ml中で再懸濁した。FITC蛍光を、FACScan(Becton Dickinson Bioscience、Franklin Lakes、NJ)で検出した。このシグナルを、rAvidinから得た標準曲線を用いてタンパク質質量に変換した。エピトープマッピングのために、ビオチンビーズに、3.5×105ビーズ当たり約200ngのc−fmsアビジン融合タンパク質を負加して、FPBSで体積をあわせた。
正規化した量のc−fmsサブドメイン融合タンパク質を負加したビオチン被覆ポリスチレンビーズ(Spherotech、Inc.)を、FPBS 0.2ml中の1μgのヒト抗c−fmsモノクローナル抗体(1.2)、マウス抗c−fmsモノクローナル抗体(MAB329、MAB3291、およびMAB3292[R&D Systems])、またはラット抗c−fmsモノクローナル抗体(2−4A5−2[Invitrogen]、O.N.178および5J15[U.S. Biological])いずれかと混合した。室温での1時間のインキュベーションの後、抗体−ビーズ複合体を、洗浄緩衝液(FPBS)1.25mlで3回洗浄し、洗浄と洗浄の間に18,000×gでの1分間の遠心分離によって収集した。次いで、抗体を、1.0μg/ml FITC(Southern Biotech)にコンジュゲートした種適正ヤギ2次抗体で30分間、染色した。洗浄ステップを繰り返して、抗体−ビーズ複合体を、分析のためにFPBS 0.5ml中に再懸濁した。アビジン−ビーズ複合体に結合した抗体を、FACS(Becton Dickinson)分析によって検出した。平均(X)蛍光強度を、各試料について記録した。
フルオレセインでの標識物を調製するために、モノクローナル抗体を、PBS(pH7.4)中に1mg/mlの濃度で透析または再懸濁した。Molecular Probes(F−2181)からの標識([6−フルオレセイン−5−(および6)−カルボキサミド]ヘキサン酸,スクシンイミジルエステル5(6)−SFX)混合異性体を、DMSO中の10mg/mlストックからのモル比10:1(標識物:タンパク質)となるようにタンパク質に加えた。この混合物を、暗い中で、室温で1時間インキュベートした。標識抗体を、PBS中でのNAP5カラムクロマトグラフィーによって遊離標識物から分離し、続いて0.2μm濾過を行った。各競合実験では、FPBS中の25倍過剰(25μg/ml)の未標識競合抗体、アビジン融合タンパク質で被覆された3.5×105ビオチンビーズを含む結合反応物を作製した。15分のプレインキュベーションの後、FITC標識抗体(1μg/ml)を加えた。この処理に続いて、この時点から単色法を行った。
293T細胞で発現したすべての融合タンパク質を、FACScanによってFITC標識抗アビジン抗体で検出することができる。実施例12に記載したように、試験したいくつかの抗体が、Ig1〜2アビジン融合構築物で見られるIg−様ループ1領域およびIg−様ループ2領域の両方の存在を必要とする同様のエピトープに結合する。したがって、結合実験および競合実験は、本明細書で提供するヒト抗体、市販の抗ヒトc−fms抗体、およびアビジン融合構築物のパネルから選択したメンバーのうちの1つと共に行った。
c−fmsのアルギニン/グルタミン酸スキャニングによる抗C−fms抗体のエピトープマッピング
アルギニン/グルタミン酸−スキャニング法を用いて、c−fmsに対する抗体の結合をマッピングした。アルギニンおよびグルタミン酸の側鎖は、荷電していて大きく、c−fmsに対する抗体の結合を妨げることがある。したがって、この方法は、残基が、突然変異すると、抗原結合性タンパク質のc−fmsに対する結合に負の影響を与えることを示唆し得る。これは、非突然変異抗原結合性タンパク質における対応する残基が、抗原結合性タンパク質に接触することができるかまたは抗体に近接することができるため、アルギニンまたはグルタミン酸での置換が結合に影響を与えるのに十分であることを示唆する。
c−fmsの初めの3つのIgドメイン中に分布する95個のアミノ酸を、変異のために選択した。この選択は、荷電アミノ酸または極性アミノ酸に偏っており、変異によって誤って折り畳まれたタンパク質になる可能性を低減するためにシステインおよびプロリンを除外した。アルギニンでないアミノ酸をアルギニンに変異させ;アルギニンおよびリシンをグルタミン酸に変異させた。
抗c−fms抗体が、c−fms上の高次構造エピトープに結合するか否かを決定するために、3種類の抗c−fms抗体(1.2SM、1.109SM、および2.360)およびc−fmsを個々に、還元および非還元の条件下でウエスタンブロットにかけた。抗体1.2SMおよび抗体2.360は、還元条件下でのウエスタンブロットにおけるバンドの欠如によって証明されているように高次構造エピトープに結合することが示された一方で、抗体1.109SMでは、薄いバンドが観察され、抗体1.109SMが線形エピトープに結合し得ることを示唆した。
ビーズを用いたマルチプレックスアッセイを用いて、95c−fms変異体、野生型、および陰性コントロールに結合する抗体を同時に測定した。100セットの色分けされたストレパビジン被覆LumAvidinビーズ(Luminex)を、室温(RT)で1時間、ビオチン化抗pentaHis抗体(Qiagen、#1019225)に結合させてから洗浄した。次いで、それぞれの色分けされたビーズセットを、上清100μl中のc−fms変異体、野生型、または陰性コントロールに室温で1時間結合させてから洗浄した。
アッセイ系の可変性および結合における変化の有意性を経験的に決定した。ビーズとビーズおよびウェルとウェルの可変性を、100セットすべての色分けされたビーズに対する野生型c−fmsの結合によって実験に基づいて決定した。ビーズを、96ウェルプレートの各ウェルに分注し、プレートの各カラムを下ってプレートの全12カラムにわたり3倍希釈物の抗c−fms抗体1.2SMで探査した。最大シグナル、最小シグナル、および勾配の可変性を測定することからの曲線フィットを用いてEC50を導いた。可変性測定値を用いて、EC50における大きさの変動が有意であるか否かを決定した。
MDAMB231乳房腺癌異種移植片の成長の阻害
本明細書で提供する抗原結合性タンパク質は、ヒトc−fmsに結合するがマウスc−fmsには結合しないため、抗cfms抗体が癌を治療するのに有用であること実証するためにマウスc−fmsに結合する抗体で一連のin vivo実験を行った。
樹立NCIH1975肺腺癌異種移植片の成長の阻害
無胸腺ヌードマウスに、Matrigel(1:1)の存在下、10,000,000個のNCIH1975ヒト肺腺癌細胞を皮下移植した。腫瘍を250〜300mm3になるまで成長させてから、研究の期間中、1週間に3回、PBS 100μl中の抗マウスc−fms抗体400μgまたはコントロールラット抗マウスIgG 400μgのいずれかをマウスに腹膜内注射した。第3群のマウスを、1週間に1回、30mg/kg タキソテール(陽性コントロール)で処置した。腫瘍の測定値および処置の日を、抗c−fms抗体が樹立NCIH1975肺腺癌異種移植片の成長を阻害できることを示す図17に示す。
コントロール新脈管形成に対するCSF−1/CSF−1Rの相互作用の調節
CSF−1に媒介されるマクロファージの動員、分化、および刺激が、腫瘍または他の正常組織における新脈管形成の促進に関与し得るか否かを試験するために、2つの異なる中和ラット抗マウスCSF−1Rモノクローナル抗体(M279は内部で産生;もう一方のFS98は、Ebiosciencesから得た)を、in vivoでのマウス角膜新脈管形成に対するこれらの抗体の影響について評価した。コントロールmAb、M279、またはAFS98の1回の全身投与後の5日目に、次のパラメータ:1)マウス角膜新脈管形成応答に関連した血管密度、2)マウスCSF−1の循環濃度、および3)角膜および他の組織内へのマクロファージの浸潤レベルを測定し分析した。
4mm PVAスポンジ(M−PACT Worldwide、Eudora、KS)を正確に二等分し、組換えヒトFGF−2 2.4μgまたは組換えヒトVEGF(R&D Systems、Minneapolis、MN)48μgを含むPBS 8μlに浸漬した。このスポンジを、角膜ポケット移植に適した48個の同様の大きさのミニスポンジ片(ペレット)にさらに無菌的に(asceptically)分割した。各スポンジ片は、組換えヒトFGF−2約50ngまたは組換えヒトVEGF 1μgを含んでいた。雌C57BL/6マウス(7〜10週齢)を全身麻酔で麻酔をかけて、それぞれの眼にプロパラカイン局所麻酔薬を1滴投与して眼を角膜切開に備えた。角膜の中間に細いスリット形成し、角膜輪部から約1mmの眼の曲率にしたがった角膜実質に開口(「ポケット」)を形成した。PBS、VEGF、またはFGF−2を含むペレットを、角膜ポケット内におき、動物を、発熱物質を含まないPBS 200μl中の250μgの用量のラットIgG(Sigma、St.Louis、MO)IPまたは精製ラット抗マウスCSF−1R 250μgのいずれかで処置した。ペレット移植後の5日目に、マウスを全身麻酔で麻酔をかけて、それぞれの眼(角膜)を、ペレットを含む経線の極軸から45度の初期角の近距離垂直照明を取り付けたInsight Spotデジタルカメラを取り付けた実体顕微鏡下で画像化した。これらの取得したデジタル画像を、減算カラーフィルター(Adobe Photoshop)で処理し、Bioquant画像解析ソフトウエア(Nashville、TN)で分析して、可視毛細血管に一致する閾値を超えた角膜周辺の全密度の範囲内のピクセルの割合を決定した。角膜の全血管密度を、ピクセルの割合を用いて決定し、この結果を、眼全体の領域のピクセル数に対する血管領域のピクセル数の比として表した。
マウスCSF−1の血清レベルを、製造業者の取扱説明書にしたがって、DUOSET抗体ELISAシステム(R&D systems)を用いて抗CSF−1R抗体の活性のバイオマーカーとして決定した。
組織におけるマクロファージおよび血管のレベルに対する抗マウスCSF−1R抗体の影響を決定するために、Alexa488、クローンBM8にコンジュゲートしたラット抗マウスF4/80(マクロファージが制限された細胞表面糖タンパク質)(1:1000)を用いて組織マクロファージを検出した。PE、クローン390がコンジュゲートしたCD31、ラット抗マウスPECAM−1 IgG2a(1μg/ml使用)を用いて、内皮細胞を検出した。組織を回収した後、この組織をさらなる処理のためにOCT内で凍結させた。肝臓または角膜のいずれかの5ミクロンの切片を、冷アセトンで、室温で15分間固定してから、PBSで2回洗浄した。洗浄後、切片をブロッキング溶液(BS)で、室温で30分間インキュベートした。F4/80−488およびCD31−PEの両方を、上記濃度でBSに加え、切片を室温で30分間インキュベートし、次いでPBSで2回洗浄した。スライドを封入剤の中に封入して、Leica−Hamamutsu−Openlabシステムで蛍光画像を取得した。
ラット抗muCSF−1R中和抗体、M279、およびAFS98は、VEGFではなくFGF−2誘発マウス角膜新脈管形成を約80%、有意に阻害した(P<0.01)。M279またはAFS98 250μgの1回投与により、ラットIgG処理マウスで観察されたレベルに比べて、muCSF−1血清レベルが有意に上昇した(45〜83倍の上昇)。免疫蛍光染色/局在化(IMF)により、マウス角膜切片は、FGF−2およびVEGFのペレット移植が、外科/PBSペレット移植のみに比べて、角膜におけるマクロファージの浸潤を増加させることを示した。M279処理により、コントロールラットIgG処置に比べて、刺激剤誘発(FGF−2およびVEGFの両方)角膜マクロファージ浸潤が約85〜96%、大幅に減少した。IMFにより、マウス肝切片は、M279またはAFS98での1回の処置が、マウス肝臓におけるF4/80陽性マクロファージの数を約60%、有意に減少させたが、CD31IMFによる評価では血管密度を明確には変更しなかったことも示した(P<0.01)。マクロファージは、血管ネットワークに付随するが、一般に、血管化したマウス角膜における微小血管に共局在しない。
カニクイザルでの毒性試験
カニクイザルに1.2SM抗体を投与して、薬力学的(pharmocodynamic)マーカーを測定した。c−fms抗原結合性タンパク質の影響を試験するために用いたコホートを表24に示す。4週間の間、カニクイザルに抗体1.2SMを毎週静脈内投与し、続く11週間を回復期とし、29日目に末期剖検をし、3ヶ月で回復期剖検をした。血清CSF−1レベル、酒石酸塩(Tartrate)耐性酸性ホスファターゼ5b(Trap5b)濃度、および結腸マクロファージの量を含む薬力学的マーカーを測定した。より詳細に後述するように、これらの各マーカーの測定は、c−fmsに結合し、かつc−fms/CSF−1軸を阻害する抗体の能力を実証した。マーカーのレベルはまた、血中の抗体のレベルに相関していた。
血清CSF−1レベルは、抗c−fms抗体の存在および活性のバイオマーカーとなる。これは、マウスにおける125I標識CSF−1のマクロファージによる選択的分解(Tushinski RJら、Cell、(1982年)、28巻、71〜81頁);c−fmsノックアウトマウスの血清中でCSF−1が上昇するという観察(Dai XMら、Blood、(2002年)、99巻、111〜120頁);および抗マウスc−fms抗体で処置したマウスで血清CSF−1レベルが上昇するという実証によって証明されている。
Trap5bレベルは、抗c−fms抗体のマーカーとなる。Trap5bは、破骨細胞によって特異的に発現され、破骨細胞数の指標である。破骨細胞は、造血細胞の骨髄細胞系統に由来し、c−fmsを発現しCSF−1を利用する。これは、CSF−1の減少により、CSF−1ノックアウト(op/op)マウス(Dai XMら、Blood、(2002年)、99巻、111〜120頁)における破骨細胞およびTrap5bのレベルが低下するという観察に一致する。
カニクイザルにおける抗体1.2SMの活性の別の指標として、結腸組織に存在するマクロファージの数を、CD−68染色組織のレーザースキャニングサイトメトリー(LSC)によって定量した。結腸試料を、29日目の剖検で3匹の動物/性別/群から収集し、100日目の剖検で2匹の動物/性別/群から収集した。各組織の試料を、OCT(最適切断温度)培地(Sakura Finetek、Torrance、California)で収集し、ドライアイス/ブタン槽中で冷凍した。マクロファージを、抗CD68またはアイソタイプ抗体を用いる従来の免疫組織化学を用いて染色した。ジアミノベンジジン(DAB)陽性事象を、レーザースキャニングサイトメトリー(LSC)を用いて計数した。レーザー光の吸収をステージの上方のフォトダイオード検出器によって定量する2スキャン法を用いた。初めの低解像度パスは、スライド上の切片の位置を特定し、続く高解像度パスは、視野画像を取得した。DAB染色の定量分析を、LSC関連iCyteソフトウエアを用いて行った。
c−fms結合性タンパク質を用いた患者における腫瘍の処置
ヒト患者を、悪性腫瘍について診断する。患者を、本明細書に記載される、有効量のc−fms結合性タンパク質で治療する。c−fms結合性タンパク質の投与の後、腫瘍の大きさおよび/または代謝活性を(例えば、MRIまたはPETスキャンによって)測定する。腫瘍の成長、生存力、および転移の大きさおよび/または代謝活性または他の指標の有意な低下が、c−fms結合性タンパク質の投与に応じて見られる。
c−fms結合性タンパク質を用いた悪性腫瘍の患者におけるTAMの減少
ヒト患者を、悪性腫瘍について診断する。患者を、本明細書に記載される、有効量のc−fms結合性タンパク質で治療する。c−fms結合性タンパク質の投与の後、TAMsの数を測定する。TAMの数の有意な低下が、c−fms結合性タンパク質の投与に応じて見られる。
c−fms結合性タンパク質を用いた悪液質の治療
ヒト患者を、癌について診断する。患者を、本明細書に記載される、有効量のc−fms結合性タンパク質で治療する。c−fms結合性タンパク質の投与の後、悪液質のレベルを評価する。悪液質のレベルの有意な低下が、c−fms結合性タンパク質の投与に応じて見られる。
c−fms結合性タンパク質を用いた血管形成の減少
ヒト患者を、悪性腫瘍について診断する。患者を、本明細書に記載される、有効量のc−fms結合性タンパク質で治療する。c−fms結合性タンパク質の投与の後、腫瘍の生検を行い、血管形成のレベルを評価する。腫瘍血管形成のレベルおよび/または機能の有意な低下が、c−fms結合性タンパク質の投与に応じて見られる。
c−fms結合性タンパク質を用いた炎症性関節炎の治療
ヒト患者を、炎症性関節炎について診断する。患者を、本明細書に記載される、有効量のc−fms結合性タンパク質で治療する。c−fms結合性タンパク質の投与の後、炎症のレベルおよび/または骨密度のレベルを評価した。炎症のレベルおよび/または骨の骨溶解のレベルの有意な減少が、c−fms結合性タンパク質の投与に応じて見られる。
Claims (67)
- ヒトc−fmsポリペプチドに特異的に結合する、単離されたヒト抗原結合性タンパク質。
- 前記ヒトc−fmsが本質的に配列番号1からなる配列を有する、請求項1に記載の単離されたヒト抗原結合性タンパク質。
- 前記ヒトc−fmsが配列番号1からなる配列を有する、請求項1に記載の単離されたヒト抗原結合性タンパク質。
- 前記単離されたヒト抗原結合性タンパク質と前記ヒトc−fmsとの間の結合親和性が550ピコモル未満のKDを有する、請求項1に記載の単離されたヒト抗原結合性タンパク質。
- 前記単離されたヒト抗原結合性タンパク質と突然変異体ヒトc−fmsとの間の結合が、前記単離された抗原結合性タンパク質と配列番号1のヒトc−fmsとの間の結合の50%未満である、請求項1に記載の単離されたヒト抗原結合性タンパク質。
- 前記突然変異体ヒトc−fmsが、配列番号1に示す102、144、146、174および226からなる群から選択される位置での残基の少なくとも1つの突然変異を含む、請求項5に記載の単離されたヒト抗原結合性タンパク質。
- 前記突然変異体ヒトc−fmsが、E29R、Q121R、T152RおよびK185Eからなる群から選択される少なくとも1つの突然変異を含む、請求項5に記載の単離されたヒト抗原結合性タンパク質。
- 前記突然変異体ヒトc−fmsが、E29R、Q121R、S172R、G274RおよびY276Rからなる群から選択される少なくとも1つの突然変異を含む、請求項5に記載の単離されたヒト抗原結合性タンパク質。
- 前記突然変異体ヒトc−fmsが、R106E、H151R、TI52R、Y154R、S155R、W159R、Q171R、S172R、Q173R、G183R、R184E、K185E、E218R、A220R、S228R、H239R、N240R、K259E、G274R、N275R、Y276R、S277RおよびN282Rからなる群から選択される少なくとも1つの突然変異を含む、請求項5に記載の単離されたヒト抗原結合性タンパク質。
- 前記突然変異体ヒトc−fmsが、K102E、R144E、R146E、D174RおよびA226Rからなる群から選択される少なくとも1つの突然変異を含む、請求項5に記載の単離されたヒト抗原結合性タンパク質。
- ヒトc−fmsに結合する単離された抗原結合性タンパク質であって、
A)以下のもの:
(i)配列番号136〜147からなる群から選択されるCDRH1、
(ii)配列番号148〜164からなる群から選択されるCDRH2、
(iii)配列番号165〜190からなる群から選択されるCDRH3、および
(iv)4つ以下のアミノ酸のうちの1つまたは複数のアミノ酸の置換、欠失または挿入を含む、(i)、(ii)および(iii)のCDRH
からなる群から選択される1つまたは複数の重鎖相補性決定領域(CDRH)、
B)以下のもの:
(i)配列番号191〜210からなる群から選択されるCDRL1、
(ii)配列番号211〜224からなる群から選択されるCDRL2、
(iii)配列番号225〜246からなる群から選択されるCDRL3、および
(iv)4つ以下のアミノ酸のうちの1つまたは複数のアミノ酸の置換、欠失または挿入を含む、(i)、(ii)および(iii)のCDRL
からなる群から選択される1つまたは複数の軽鎖相補性決定領域(CDRL)、
あるいは、
C)A)のうちの1つまたは複数の重鎖CDRHおよびB)のうちの1つまたは複数の軽鎖CDRLを含む、単離された抗原結合性タンパク質。 - A)のうちの少なくとも1つのCDRHおよびB)のうちの少なくとも1つのCDRLを含む、請求項11に記載の単離された抗原結合性タンパク質。
- A)のうちの少なくとも2つのCDRHおよびB)のうちの少なくとも2つのCDRLを含む、請求項11に記載の単離された抗原結合性タンパク質。
- 前記CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2およびCDRL3を含む、請求項11に記載の単離された抗原結合性タンパク質。
- 前記A)のCDRHが、
(i)配列番号136〜147からなる群から選択されるCDRH1、
(ii)配列番号148〜164からなる群から選択されるCDRH2、
(iii)配列番号165〜190からなる群から選択されるCDRH3、および
(iv)2つ以下のアミノ酸のうちの1つまたは複数のアミノ酸の置換、欠失または挿入を含む、(i)、(ii)および(iii)のCDRH
からなる群から選択され、前記B)のCDRLが、
(i)配列番号191〜210からなる群から選択されるCDRL1、
(ii)配列番号211〜224からなる群から選択されるCDRL2、
(iii)配列番号225〜246からなる群から選択されるCDRL3、および
(iv)2つ以下のアミノ酸のうちの1つまたは複数のアミノ酸の置換、欠失または挿入を含む、(i)、(ii)および(iii)のCDRL
からなる群から選択され、または、
C)A)の1つまたは複数の重鎖CDRHおよびB)の1つまたは複数の軽鎖CDRLである、請求項11に記載の単離された抗原結合性タンパク質。 - A)以下のもの:
(i)配列番号136〜147からなる群から選択されるCDRH1、
(ii)配列番号148〜164からなる群から選択されるCDRH2、および
(iii)配列番号165〜190からなる群から選択されるCDRH3
からなる群から選択されるCDRH、
B)以下のもの:
(i)配列番号191〜210からなる群から選択されるCDRL1、
(ii)配列番号211〜224からなる群から選択されるCDRL2、および
(iii)配列番号225〜246からなる群から選択されるCDRL3
からなる群から選択されるCDRL、または
C)A)のうちの1つまたは複数の重鎖CDRHおよびB)のうちの1つまたは複数の軽鎖CDRL
を含む、請求項11に記載の単離された抗原結合性タンパク質。 - A)配列番号136〜147のCDRH1、配列番号148〜164のCDRH2および配列番号165〜190のCDRH3、ならびに
B)配列番号191〜210のCDRL1、配列番号211〜224のCDRL2および配列番号225〜246のCDRL3
を含む、請求項16に記載の単離された抗原結合性タンパク質。 - 配列番号70〜101からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも80%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH)、および/または、配列番号102〜135からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも80%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)を含む、請求項11に記載の単離された抗原結合性タンパク質。
- 前記VHが配列番号70〜101からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有し、かつ/または、前記VLが配列番号102〜135からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する、請求項18に記載の単離された抗原結合性タンパク質。
- 前記VHが配列番号70〜101からなる群から選択され、かつ/または、前記VLが配列番号102〜135からなる群から選択される、請求項18に記載の単離された抗原結合性タンパク質。
- 前記ヒトc−fmsのc−fmsサブドメインのIg様1−1およびIg様1−2を含むエピトープに特異的に結合する、請求項1に記載の単離された抗原結合性タンパク質。
- ヒトc−fmsに結合する単離された抗原結合性タンパク質であって、
A)以下のもの:
(i)配列番号136〜147と少なくとも80%の配列同一性を有するCDRH1、
(ii)配列番号148〜164と少なくとも80%の配列同一性を有するCDRH2、および
(iii)配列番号165〜190と少なくとも80%の配列同一性を有するCDRH3
からなる群から選択される1つまたは複数の重鎖CDR(CDRH)、
B)以下のもの:
(i)配列番号191〜210と少なくとも80%の配列同一性を有するCDRL1、
(ii)配列番号211〜224と少なくとも80%の配列同一性を有するCDRL2、および
(iii)配列番号225〜246と少なくとも80%の配列同一性を有するCDRL3
からなる群から選択される1つまたは複数の軽鎖CDR(CDRL)、または
C)A)のうちの1つまたは複数の重鎖CDRHおよびB)のうちの1つまたは複数の軽鎖CDRL
を含む、単離された抗原結合性タンパク質。 - A)以下のもの:
(i)配列番号136〜147と少なくとも90%の配列同一性を有するCDRH1、
(ii)配列番号148〜164と少なくとも90%の配列同一性を有するCDRH2、および
(iii)配列番号165〜190と少なくとも90%の配列同一性を有するCDRH3
からなる群から選択される1つまたは複数のCDRH、
B)以下のもの:
(i)配列番号191〜210と少なくとも90%の配列同一性を有するCDRL1、
(ii)配列番号211〜224と少なくとも90%の配列同一性を有するCDRL2、および
(iii)配列番号225〜246と少なくとも90%の配列同一性を有するCDRL3
からなる群から選択される1つまたは複数のCDRL、または
C)A)のうちの1つまたは複数の重鎖CDRHおよびB)のうちの1つまたは複数の軽鎖CDRL
を含む、請求項22に記載の単離された抗原結合性タンパク質。 - ヒトc−fmsに結合する単離された抗原結合性タンパク質であって、
(A)以下のものからなる群から選択される重鎖相補性決定領域(CDRH):
(1)配列番号165〜190からなる群から選択されるCDRH3、
(2)2つ以下のアミノ酸のアミノ酸の付加、欠失もしくは置換によって(i)のCDRH3とアミノ酸配列が異なるCDRH3、ならびに
(3)以下のものからなる群から選択されるCDRH3のアミノ酸配列:
(a)X1X2X3X4X4X5FGEX6X7X8X9FDY(配列番号309)
(X1はEおよびDからなる群から選択され、
X2はSおよびQからなる群から選択され、
X3はGおよび無アミノ酸からなる群から選択され、
X4はLおよび無アミノ酸からなる群から選択され、
X5はWおよびGからなる群から選択され、
X6はVおよびLからなる群から選択され、
X7はEおよび無アミノ酸からなる群から選択され、
X8はGおよび無アミノ酸からなる群から選択され、
X9はFおよびLからなる群から選択される)、
(b)X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13YYGX14DV(配列番号315)
(X1はE、DおよびGからなる群から選択され、
X2はY、Lおよび無アミノ酸からなる群から選択され、
X3はY、R、Gおよび無アミノ酸からなる群から選択され、
X4はH、G、Sおよび無アミノ酸からなる群から選択され、
X5はI、A、Lおよび無アミノ酸からなる群から選択され、
X6はL、V、T、Pおよび無アミノ酸からなる群から選択され、
X7はT、V、Y、G、Wおよび無アミノ酸からなる群から選択され、
X8はG、V、SおよびTからなる群から選択され、
X9はS、T、D、NおよびGからなる群から選択され、
X10はG、F、PおよびYからなる群から選択され、
X11はG、YおよびNからなる群から選択され、
X12はVおよびYからなる群から選択され、
X13はW、SおよびYからなる群から選択され、および
X14はM、TおよびVからなる群から選択される)、および
(c)SSX1X2X3YX4MDV(配列番号321)
(X1はG、SおよびWからなる群から選択され、
X2はN、DおよびSからなる群から選択され、
X3はYおよびFからなる群から選択され、
X4はDおよびGからなる群から選択される)、または
(B)以下のものからなる群から選択される軽鎖相補性決定領域(CDRL):
(1)配列番号225〜246からなる群から選択されるCDRL3、
(2)2つ以下のアミノ酸のアミノ酸の付加、欠失もしくは置換によって(i)のCDRL3とアミノ酸配列が異なるCDRL3、ならびに
(3)以下のものからなる群から選択されるCDRL3のアミノ酸配列:
(a)QQYYX1X2PX3T(配列番号312)
(X1はSおよびTからなる群から選択され、
X2はDおよびTからなる群から選択され、および
X3はFおよびPからなる群から選択される)、
(b)QQYDX1LX2T(配列番号318)
(X1はNおよびDからなる群から選択され、および
X2はLおよびIからなる群から選択される)、および
(c)QX1YDX2X3PX4T(配列番号324)
(X1はQおよびRからなる群から選択され、
X2はNおよびDからなる群から選択され、
X3はLおよびFからなる群から選択され、および
X4はF、LおよびIからなる群から選択される)
を含む、単離された抗原結合性タンパク質。 - ヒトc−fmsに結合する単離された抗原結合性タンパク質であって、
(A)請求項24(A)(3)(a)に記載のCDRH3、請求項24(B)(3)(a)に記載のCDRL3、および以下のものからなる群から選択されるCDRを含む単離された抗原結合性タンパク質:
(1)以下のものからなる群から選択されるCDRH1:
(a)配列番号136〜147のCDRH1、
(b)2つ以下のアミノ酸のアミノ酸の付加、欠失もしくは置換によって(a)のCDRH1とアミノ酸配列が異なるCDRH1、および
(c)以下のものからなる群から選択されるCDRH1のアミノ酸配列:
GYTX1TSYGIS(配列番号307)
(X1は、FおよびLからなる群から選択される)、
(2)以下のものからなる群から選択されるCDRH2:
(a)配列番号148〜164のCDRH2、
(b)2つ以下のアミノ酸のアミノ酸の付加、欠失もしくは置換によって(a)のCDRH2とアミノ酸配列が異なるCDRH2、および
(c)以下のものからなる群から選択されるCDRH2のアミノ酸配列:
WISAYNGNX1NYAQKX2QG(配列番号308)
(X1はTおよびPからなる群から選択され、および
X2はLおよびFからなる群から選択される)、
(3)以下のものからなる群から選択されるCDRL1:
(a)配列番号191〜220のCDRL1、
(b)2つ以下のアミノ酸のアミノ酸の付加、欠失もしくは置換によって(a)のCDRL1とアミノ酸配列が異なるCDRL1、および
(c)以下のものからなる群から選択されるCDRL1のアミノ酸配列:
KSSX1GVLX2SSX3NKNX4LA(配列番号310)
(X1はQおよびSからなる群から選択され、
X2はDおよびYからなる群から選択され、
X3はNおよびDからなる群から選択され、および
X4はFおよびYからなる群から選択される)、および
(4)以下のものからなる群から選択されるCDRL2:
(a)配列番号211〜224のCDRL2、
(b)2つ以下のアミノ酸のアミノ酸の付加、欠失もしくは置換によって(a)のCDRL2とアミノ酸配列が異なるCDRL2、および
(c)以下のものからなる群から選択されるCDRL2のアミノ酸配列:
WASX1RES(配列番号311)
(X1は、NおよびTからなる群から選択される)、または
(B)請求項24(A)(3)(b)に記載のCDRH3、請求項24(B)(3)(b)に記載のCDRL3、および以下のものからなる群から選択されるCDRを含む単離された抗原結合性タンパク質:
(1)以下のものからなる群から選択されるCDRH1:
(a)配列番号136〜147のCDRH1、
(b)2つ以下のアミノ酸のアミノ酸の付加、欠失もしくは置換によって(a)のCDRH1とアミノ酸配列が異なるCDRH1、および
(c)以下のものからなる群から選択されるCDRH1のアミノ酸配列:
GFTX1X2X3AWMS(配列番号313)
(X1はFおよびVからなる群から選択され、
X2はSおよびNからなる群から選択され、および
X3はNおよびTからなる群から選択される)、
(2)以下のものからなる群から選択されるCDRH2:
(a)配列番号148〜164のCDRH2、
(b)2つ以下のアミノ酸のアミノ酸の付加、欠失もしくは置換によって(a)のCDRH2とアミノ酸配列が異なるCDRH2、および
(c)以下のものからなる群から選択されるCDRH2のアミノ酸配列:
RIKX1KTDGX2TX3DX4AAPVKG(配列番号314)
(X1はSおよびTからなる群から選択され、
X2はGおよびWからなる群から選択され、
X3はTおよびAからなる群から選択され、および
X4はYおよびNからなる群から選択される)、
(3)以下のものからなる群から選択されるCDRL1:
(a)配列番号191〜210のCDRL1、
(b)2つ以下のアミノ酸のアミノ酸の付加、欠失もしくは置換によって(a)のCDRL1とアミノ酸配列が異なるCDRL1、および
(c)以下のものからなる群から選択されるCDRL1のアミノ酸配列:
QASQDIX1NYLN(配列番号316)
(X1は、SおよびNからなる群から選択される)、および
(4)以下のものからなる群から選択されるCDRL2:
(a)配列番号211〜224のCDRL2、
(b)2つ以下のアミノ酸のアミノ酸の付加、欠失もしくは置換によって(a)のCDRL2とアミノ酸配列が異なるCDRL2、および
(c)以下のものからなる群から選択されるCDRL2のアミノ酸配列:
DX1SNLEX2(配列番号317)
(X1はAおよびTからなる群から選択され、および
X2はTおよびPからなる群から選択される)、ならびに
(C)請求項24(A)(3)(c)に記載のCDRH3、請求項24(B)(3)(c)に記載のCDRL3、および以下のものからなる群から選択されるCDRを含む単離された抗原結合性タンパク質:
(1)以下のものからなる群から選択されるCDRH1:
(a)配列番号136〜147のCDRH1、
(b)2つ以下のアミノ酸のアミノ酸の付加、欠失もしくは置換によって(a)のCDRH1とアミノ酸配列が異なるCDRH1、および
(c)以下のものからなる群から選択されるCDRH1のアミノ酸配列:
GFTFX1SYGMH(配列番号319)
(X1は、SおよびIからなる群から選択される)、
(2)以下のものからなる群から選択されるCDRH2:
(a)配列番号148〜164のCDRH2、
(b)2つ以下のアミノ酸のアミノ酸の付加、欠失もしくは置換によって(a)のCDRH2とアミノ酸配列が異なるCDRH2、および
(c)以下のものからなる群から選択されるCDRH2のアミノ酸配列:
VIWYDGSNX1YYADSVKG(配列番号320)
(X1は、EおよびKからなる群から選択される)、
(3)以下のものからなる群から選択されるCDRL1:
(a)配列番号191〜210のCDRL1、
(b)2つ以下のアミノ酸のアミノ酸の付加、欠失もしくは置換によって(a)のCDRL1とアミノ酸配列が異なるCDRL1、および
(c)以下のものからなる群から選択されるCDRL1のアミノ酸配列:
QASX1DIX2NX3LN(配列番号322)
(X1はQおよびHからなる群から選択され、
X2はSおよびNからなる群から選択され、
X3はFおよびYからなる群から選択される)、
(4)以下のものからなる群から選択されるCDRL2:
(a)配列番号211〜224のCDRL2、
(b)2つ以下のアミノ酸のアミノ酸の付加、欠失もしくは置換によって(a)のCDRL2とアミノ酸配列が異なるCDRL2、および
(c)以下のものからなる群から選択されるCDRL2のアミノ酸配列:
DASNLEX1(配列番号323)(X1は、TおよびIからなる群から選択される)
からなる群から選択される抗原結合性タンパク質。 - 請求項25に記載の単離された抗原結合性タンパク質であって、
(A)以下のものを含む第1のアミノ酸配列:
(i)請求項24(A)(3)(a)に記載のCDRH3(配列番号309)、請求項25(A)(1)(c)に記載のCDRH1(配列番号307)および請求項25(A)(2)(c)に記載のCDRH2(配列番号308)、
(ii)請求項24(A)(3)(b)に記載のCDRH3(配列番号315)、請求項25(B)(1)(c)に記載のCDRH1(配列番号313)および請求項25(B)(2)(c)に記載のCDRH2(配列番号314)、もしくは
(iii)請求項24(A)(3)(c)に記載のCDRH3(配列番号321)、請求項25(C)(1)(c)に記載のCDRH1(配列番号319)および請求項25(C)(2)(c)に記載のCDRH2(配列番号320)
ならびに/または
(B)以下のものを含む第2のアミノ酸配列:
(i)請求項24(B)(3)(a)に記載のCDRL3(配列番号312)、請求項25(A)(3)(c)に記載のCDRL1(配列番号310)および請求項25(A)(4)(c)に記載のCDRL2(配列番号311)、
(ii)請求項24(B)(3)(b)に記載のCDRL3(配列番号318)、請求項25(B)(3)(c)に記載のCDRH1(配列番号316)および請求項25(B)(4)(c)に記載のCDRH2(配列番号317)、もしくは
(iii)請求項24(B)(3)(c)に記載のCDRL3(配列番号324)、請求項25(C)(3)(c)に記載のCDRL1(配列番号322)および請求項25(C)(4)(c)に記載のCDRL2(配列番号323)
を含む抗原結合性タンパク質。 - 前記第1のアミノ酸配列が前記第2のアミノ酸配列に共有結合している、請求項26に記載の単離された抗原結合性タンパク質。
- 前記第1のアミノ酸配列が配列番号165〜190の前記CDRH3、配列番号148〜164の前記CDRH2および配列番号136〜147の前記CDRL1を含み、前記第2のアミノ酸配列が配列番号225〜246の前記CDRL3、配列番号211〜224の前記CDRL2および配列番号191〜210の前記CDRL1を含む、請求項26に記載の単離された抗原結合性タンパク質。
- 前記第1のアミノ酸配列が、配列番号4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34または35のうちの1つに含まれるすべての3つの重鎖CDRのアミノ酸配列(すなわち、CDRH1、CDHR2およびCDRH3)を含み、かつ/または、前記第2のアミノ酸配列が、配列番号36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68または69のうちの1つに含まれるすべての3つの軽鎖CDRのアミノ酸配列(すなわち、CDRL1、CDRL2およびCDRL3)を含む、請求項28に記載の単離された抗原結合性タンパク質。
- 前記第1のアミノ酸配列および第2のアミノ酸配列が、
(1)配列番号4に含まれるCDRH1、CDRH2およびCDRH3、ならびに配列番号36に含まれるCDRL1、CDRL2およびCDRL3、
(2)配列番号5に含まれるCDRH1、CDRH2およびCDRH3、ならびに配列番号66に含まれるCDRL1、CDRL2およびCDRL3、
(3)配列番号6に含まれるCDRH1、CDRH2およびCDRH3、ならびに配列番号38に含まれるCDRL1、CDRL2およびCDRL3、
(4)配列番号7に含まれるCDRH1、CDRH2およびCDRH3、ならびに配列番号39に含まれるCDRL1、CDRL2およびCDRL3、
(5)配列番号8に含まれるCDRH1、CDRH2およびCDRH3、ならびに配列番号40に含まれるCDRL1、CDRL2およびCDRL3、
(6)配列番号9に含まれるCDRH1、CDRH2およびCDRH3、ならびに配列番号41に含まれるCDRL1、CDRL2およびCDRL3、
(7)配列番号10に含まれるCDRH1、CDRH2およびCDRH3、ならびに配列番号42に含まれるCDRL1、CDRL2およびCDRL3、
(8)配列番号11に含まれるCDRH1、CDRH2およびCDRH3、ならびに配列番号43に含まれるCDRL1、CDRL2およびCDRL3、
(9)配列番号12に含まれるCDRH1、CDRH2およびCDRH3、ならびに配列番号67に含まれるCDRL1、CDRL2およびCDRL3、
(10)配列番号13に含まれるCDRH1、CDRH2およびCDRH3、ならびに配列番号45に含まれるCDRL1、CDRL2およびCDRL3、
(11)配列番号14に含まれるCDRH1、CDRH2およびCDRH3、ならびに配列番号46に含まれるCDRL1、CDRL2およびCDRL3、
(12)配列番号15に含まれるCDRH1、CDRH2およびCDRH3、ならびに配列番号47に含まれるCDRL1、CDRL2およびCDRL3、
(13)配列番号17に含まれるCDRH1、CDRH2およびCDRH3、ならびに配列番号48に含まれるCDRL1、CDRL2およびCDRL3、
(14)配列番号18に含まれるCDRH1、CDRH2およびCDRH3、ならびに配列番号49に含まれるCDRL1、CDRL2およびCDRL3、
(15)配列番号19に含まれるCDRH1、CDRH2およびCDRH3、ならびに配列番号50に含まれるCDRL1、CDRL2およびCDRL3、
(16)配列番号20に含まれるCDRH1、CDRH2およびCDRH3、ならびに配列番号51に含まれるCDRL1、CDRL2およびCDRL3、
(17)配列番号21に含まれるCDRH1、CDRH2およびCDRH3、ならびに配列番号52に含まれるCDRL1、CDRL2およびCDRL3、
(18)配列番号22に含まれるCDRH1、CDRH2およびCDRH3、ならびに配列番号53に含まれるCDRL1、CDRL2およびCDRL3、
(19)配列番号23に含まれるCDRH1、CDRH2およびCDRH3、ならびに配列番号55に含まれるCDRL1、CDRL2およびCDRL3、
(20)配列番号24に含まれるCDRH1、CDRH2およびCDRH3、ならびに配列番号54に含まれるCDRL1、CDRL2およびCDRL3、
(21)配列番号25に含まれるCDRH1、CDRH2およびCDRH3、ならびに配列番号56に含まれるCDRL1、CDRL2およびCDRL3、
(22)配列番号27に含まれるCDRH1、CDRH2およびCDRH3、ならびに配列番号57に含まれるCDRL1、CDRL2およびCDRL3、
(23)配列番号28に含まれるCDRH1、CDRH2およびCDRH3、ならびに配列番号58に含まれるCDRL1、CDRL2およびCDRL3、
(24)配列番号29に含まれるCDRH1、CDRH2およびCDRH3、ならびに配列番号59に含まれるCDRL1、CDRL2およびCDRL3、
(25)配列番号30に含まれるCDRH1、CDRH2およびCDRH3、ならびに配列番号60に含まれるCDRL1、CDRL2およびCDRL3、
(26)配列番号31に含まれるCDRH1、CDRH2およびCDRH3、ならびに配列番号61に含まれるCDRL1、CDRL2およびCDRL3、
(27)配列番号32に含まれるCDRH1、CDRH2およびCDRH3、ならびに配列番号62に含まれるCDRL1、CDRL2およびCDRL3、
(28)配列番号33に含まれるCDRH1、CDRH2およびCDRH3、ならびに配列番号63に含まれるCDRL1、CDRL2およびCDRL3、
(29)配列番号34に含まれるCDRH1、CDRH2およびCDRH3、ならびに配列番号64に含まれるCDRL1、CDRL2およびCDRL3、または
(30)配列番号35に含まれるCDRH1、CDRH2およびCDRH3、および、配列番号65に含まれるCDRL1、CDRL2およびCDRL3
を含む、請求項29に記載の単離された抗原結合性タンパク質。 - ヒトc−fmsの細胞外部分への結合について、請求項11から請求項30の一項に記載の抗原結合性タンパク質と競合する、単離された抗原結合性タンパク質。
- モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、多重特異性抗体またはそれらの抗体断片である、請求項1から請求項31に記載の単離された抗原結合性タンパク質。
- 前記抗体断片が、Fab断片、Fab’断片、F(ab’)2断片、Fv断片、ダイアボディまたは単鎖抗体分子である、請求項32に記載の単離された抗原結合性タンパク質。
- ヒト抗体である、請求項32に記載の単離された抗原結合性タンパク質。
- モノクローナル抗体である、請求項32に記載の単離された抗原結合性タンパク質。
- IgG1型、IgG2型、IgG3型またはIgG4型である、請求項32に記載の単離された抗原結合性タンパク質。
- IgG1型またはIgG2型である、請求項36に記載の単離された抗原結合性タンパク質。
- 標識基に結合している、請求項1から請求項31のいずれかに記載の単離された抗原結合性タンパク質。
- ヒトc−fmsの細胞外部分へのCSF−1の結合を阻害する、請求項1から請求項31の一項に記載の単離された抗原結合性タンパク質。
- 患者に投与される場合に単球の走化性を低減する、請求項1から請求項31の一項に記載の単離された抗原結合性タンパク質。
- 患者に投与される場合に腫瘍への単球移動を阻害する、請求項1から請求項31の一項に記載の単離された抗原結合性タンパク質。
- 患者に投与される場合に、腫瘍における腫瘍関連マクロファージの蓄積を阻害する、請求項1から請求項31の一項に記載の単離された抗原結合性タンパク質。
- 請求項1から請求項31のいずれか一項に記載の抗原結合性タンパク質をコードする核酸分子。
- 前記核酸分子が制御配列に作動可能に連結される、請求項43に記載の核酸分子。
- 請求項43に記載の核酸分子を含むベクター。
- 請求項44に記載の核酸分子を含むベクター。
- 請求項44に記載の核酸分子を含む宿主細胞。
- 請求項45または請求項46の一項に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 前記抗原結合性タンパク質を分泌する宿主細胞から前記抗原結合性タンパク質を調製するステップを含む、請求項1から請求項31のいずれか一項に記載の抗原結合性タンパク質を作製する方法。
- 請求項1から請求項31のいずれか一項に記載の少なくとも1つの抗原結合性タンパク質、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 追加の活性剤をさらに含む、請求項50に記載の医薬組成物。
- 前記追加の活性剤が、放射性同位体、放射性核種、毒素からなる群、または治療薬および化学療法薬の群から選択される、請求項51に記載の医薬組成物。
- 患者においてc−fmsと関連する状態を治療または予防する方法であって、請求項1から請求項31のいずれかに記載の少なくとも1つの単離された抗原結合性タンパク質の有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法。
- 前記状態が癌である、請求項53に記載の方法。
- 前記癌が、乳癌、前立腺癌、子宮内膜腺癌、白血病、リンパ腫、星状細胞癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膀胱癌、腎臓癌および卵巣癌からなる群から選択される、請求項54に記載の方法。
- 前記状態が骨疾患である、請求項53に記載の方法。
- 前記状態が炎症性疾患である、請求項53に記載の方法。
- 患者においてヒトc−fmsの細胞外部分へのCSF−1の結合を阻害する方法であって、請求項1から請求項31のいずれか一項に記載の少なくとも1つの抗原結合性タンパク質の有効量を投与する工程を含む方法。
- 患者においてヒトc−fmsの自己リン酸化を阻害する方法であって、請求項1から請求項31のいずれか一項に記載の少なくとも1つの抗原結合性タンパク質の有効量を投与する工程を含む方法。
- 患者において単球走化性を低減する方法であって、請求項1から請求項31のいずれか一項に記載の少なくとも1つの抗原結合性タンパク質の有効量を投与する工程を含む方法。
- 患者において腫瘍への単球移動を阻害する方法であって、請求項1から請求項31のいずれか一項に記載の少なくとも1つの抗原結合性タンパク質の有効量を投与する工程を含む方法。
- 患者において腫瘍関連マクロファージの腫瘍における蓄積を阻害する方法であって、請求項1から請求項31のいずれか一項に記載の少なくとも1つの抗原結合性タンパク質の有効量を投与する工程を含む方法。
- 表4Cの線で指定した配列をそれぞれ有する、CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2およびCDRL3を含む抗原結合性タンパク質。
- VHおよびVLを含む請求項63に記載の抗原結合性タンパク質であって、該VHおよび該VLが表4Cの線で指定されているアミノ酸配列を有する抗原結合性タンパク質。
- 2つの同一のVHおよび2つの同一のVLを含む抗体である請求項64に記載の抗原結合性タンパク質であって、該VHおよび該VLが表4Cの線で指定されているアミノ酸配列を有する抗原結合性タンパク質。
- 請求項63に記載の抗体と競合する抗原結合性タンパク質。
- 請求項65に記載の抗体と競合する抗原結合性タンパク質。
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