ES2618828T3 - Uso de antagonistas de c-Fms - Google Patents

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Abstract

Un antagonista de c-Fms para uso en el tratamiento de la artrosis o el dolor, en donde dicho antagonista es un anticuerpo específico de M-CSF, c-FMS o IL-34.

Description

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BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 muestra la distribución del peso como una medida del dolor evaluado en ratones con OA inducida con colagenasa. Los resultados se expresan como la media + SEM. Los ratones mostraban un dolor significativo el día 20. Los ratones se trataron 2x/semana a partir del día 20 en adelante. Los dos grupos de tratamiento diferentes son estadísticamente diferentes (prueba t): anti-CSFR1 frente a AcMo de control: p <0,05 los días 28 y 31. Anti-CSFR1 frente a Día 0: p> 0,01, día 20; p <0,05, día 24.
La Figura 2 muestra la evaluación histológica de la puntuación de la enfermedad artrosis en ratones con OA inducida con colagenasa. Ratones C57BL/6 (n = 15 ratones/grupo) recibieron colagenasa (día 0 y 2); los ratones se trataron con anti-c-Fms o AcMo de control (2x/semana) a partir del día 20 (el primer día en que la lectura del dolor era significativamente diferente a la de t = 0). La histología se realizó el día 42. Los resultados se expresan como la media ± SEM. LT = tibia lateral, LF = fémur lateral, MT = tibia medial, MF = fémur medial. Anti-c-Fms frente a control: MT -p = 0,01 (prueba de suma de rangos de Mann-Whitney para dos muestras).
La Figura 3 muestra la distribución del peso como una medida del dolor evaluado en ratones con OA inducida con colagenasa. Los resultados se expresan como la media + SEM. Los ratones mostraban un dolor significativo el día 20. Los ratones se trataron 2x/semana a partir del día 20 en adelante. Los ratones tratados con un anticuerpo anti-M-CSF no mostraron ningún aumento en el grado de dolor en comparación con el anticuerpo de control de isotipo.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención demuestra que c-Fms, M-CSF e IL-34 son dianas válidas para el tratamiento de la OA y el dolor. M-CSF e IL-34 son ligandos de c-Fms, y antagonizar cualquiera de estas moléculas es eficaz en el tratamiento de la OA y el dolor. A este respecto, la invención proporciona, en un aspecto, métodos de uso de un antagonista de c-Fms para lograr un beneficio profiláctico o terapéutico en el campo de la OA y/o el dolor.
La presente invención proporciona métodos terapéuticos que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de c-Fms a un sujeto que requiere un tratamiento de ese tipo. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz", tal y como se emplea en esta memoria, se refiere a la cantidad de antagonista de c-Fms necesaria para provocar la respuesta biológica deseada. De acuerdo con la presente invención, la cantidad terapéuticamente eficaz es la cantidad de antagonista de c-Fms necesaria para tratar y/o prevenir la artrosis y/o el dolor.
En ciertos aspectos, la presente invención proporciona un método para el tratamiento del dolor postoperatorio. En otros aspectos, la presente invención proporciona un método para el tratamiento del dolor por cáncer de huesos. En aún otros aspectos, la presente invención proporciona antagonistas de c-Fms que tienen un efecto analgésico. En aún otros aspectos, la presente invención proporciona un método para el tratamiento del dolor por artritis reumatoide. Los antagonistas de c-Fms son capaces de inhibir o bloquear el dolor asociado con la artritis reumatoide. En otros aspectos, la invención proporciona métodos para reducir la incidencia del dolor por artritis reumatoide, mejorar el dolor por artritis reumatoide, suprimir el dolor por artritis reumatoide, paliar el dolor por artritis reumatoide y/o retrasar el comienzo, el desarrollo o la progresión del dolor por artritis reumatoide en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar una cantidad eficaz de un antagonista de c-Fms al sujeto. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para prevenir o tratar el dolor por artrosis en un individuo mediante la administración de una cantidad eficaz de un antagonista de c-Fms al individuo. En otro aspecto, la invención proporciona métodos para el tratamiento de la caquexia inflamatoria (pérdida de peso) asociada con la artritis reumatoide en un individuo que comprende administrar una cantidad eficaz de un antagonista de c-Fms. En otro aspecto, la invención proporciona métodos para reducir la incidencia del dolor por artrosis, mejorar el dolor por artrosis, suprimir el dolor por artrosis, paliar el dolor por artrosis y/o retrasar el comienzo, el desarrollo o la progresión del dolor por artrosis en un individuo, comprendiendo dicho método la administración de una cantidad eficaz de un antagonista de c-Fms al individuo.
"Paliar" un dolor o uno o varios síntomas de un dolor (tal como el dolor por artritis reumatoide o el dolor por artrosis) significa disminuir la extensión de una o varias manifestaciones clínicas no deseables del dolor postoperatorio en un individuo o una población de individuos tratados con un antagonista de c-Fms de acuerdo con la invención.
En ciertos aspectos, el dolor se alivia al cabo de aproximadamente 24 horas después de la administración del antagonista de M-CSF. En otros aspectos, el dolor se alivia al cabo de aproximadamente 4 días después de administrar el antagonista de c-Fms.
"Antagonista de c-Fms", tal y como se emplea en esta memoria, incluye antagonistas de c-Fms en su sentido más amplio; cualquier molécula que inhibe la actividad o la función de c-Fms o de cualquiera de sus ligandos, o que a través de cualquier otra vía, ejerce un efecto terapéutico sobre c-Fms. La expresión antagonista de c-Fms incluye cualquier molécula que interfiere o inhibe la señalización de c-Fms. La expresión antagonistas de c-Fms incluye, pero no se limita a, anticuerpos que se unen específicamente a c-Fms, ácidos nucleicos inhibidores específicos de c-Fms o moléculas orgánicas pequeñas específicas de c-Fms. También dentro del significado de la expresión antago
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además dicha composición uno o varios vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Los anticuerpos anti-M-CSF de la presente invención pueden antagonizar cualquiera de las funciones de M-CSF en la artrosis.
En cierto aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende un antagonista de c-Fms capaz de antagonizar la capacidad de IL-34 para la activación, proliferación, inducción del crecimiento y/o supervivencia de las células en un sujeto que padece artrosis, o que se sospecha que padece artrosis, comprendiendo además dicha composición uno o varios vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Los anticuerpos anti-IL-34 de la presente invención pueden antagonizar cualquiera de las funciones de IL-34 en la artrosis.
En cierto aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende un antagonista de c-Fms capaz de antagonizar la capacidad de c-Fms para la activación, proliferación, inducción del crecimiento y/o supervivencia de las células en un sujeto que padece artrosis, o que se sospecha que padece artrosis, comprendiendo además dicha composición uno o varios vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Los anticuerpos anti-c-Fms de la presente invención pueden antagonizar cualquiera de las funciones de c-Fms en la artrosis.
En cierto aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende un antagonista de c-Fms capaz de antagonizar la capacidad de M-CSF para la activación, proliferación, inducción del crecimiento y/o supervivencia de las células en un sujeto que padece dolor, o que se sospecha que padece dolor, comprendiendo además dicha composición uno o varios vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Los anticuerpos anti-M-CSF de la presente invención pueden antagonizar cualquiera de las funciones de M-CSF en el dolor.
En cierto aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende un antagonista de c-Fms capaz de antagonizar la capacidad de IL-34 para la activación, proliferación, inducción del crecimiento y/o supervivencia de las células en un sujeto que padece dolor, o que se sospecha que padece dolor, comprendiendo además dicha composición uno o varios vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Los anticuerpos anti-IL-34 de la presente invención pueden antagonizar cualquiera de las funciones de IL-34 en el dolor.
En cierto aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende un antagonista de c-Fms capaz de antagonizar la capacidad de c-Fms para la activación, proliferación, inducción del crecimiento y/o supervivencia de las células en un sujeto que padece dolor, o que se sospecha que padece dolor, comprendiendo además dicha composición uno o varios vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Los anticuerpos anti-c-Fms de la presente invención pueden antagonizar cualquiera de las funciones de c-Fms en el dolor.
En cierto aspecto, la presente invención proporciona un antagonista de c-Fms para uso en el tratamiento de la artrosis. En otro aspecto, la presente invención proporciona un antagonista de c-Fms para uso en el tratamiento del dolor. En un aspecto particular, la presente invención proporciona un antagonista de c-Fms para uso en el tratamiento de la artrosis o del dolor.
En cierto aspecto, la presente invención proporciona un anticuerpo específico de M-CSF para uso en el tratamiento de la artrosis. En otro aspecto, la presente invención proporciona un anticuerpo específico de M-CSF para uso en el tratamiento del dolor. En un aspecto particular, la presente invención proporciona un anticuerpo específico de M-CSF para uso en el tratamiento de la artrosis o del dolor.
En cierto aspecto, la presente invención proporciona un anticuerpo específico de c-Fms para uso en el tratamiento de la artrosis. En otro aspecto, la presente invención proporciona un anticuerpo específico de c-Fms para uso en el tratamiento del dolor. En un aspecto particular, la presente invención proporciona un anticuerpo específico de c-Fms para uso en el tratamiento de la artrosis o del dolor.
En cierto aspecto, la presente invención proporciona un anticuerpo específico de IL-34 para uso en el tratamiento de la artrosis. En otro aspecto, la presente invención proporciona un anticuerpo específico de IL-34 para uso en el tratamiento del dolor. En un aspecto particular, la presente invención proporciona un anticuerpo específico IL-34 para uso en el tratamiento de la artrosis o del dolor.
En ciertos aspectos, los antagonistas y los anticuerpos de la presente invención se emplean en el tratamiento del dolor postoperatorio. En aspectos alternativos, dichos antagonistas y anticuerpos se utilizan en el tratamiento del dolor por cáncer de huesos. En aspectos alternativos, dichos antagonistas y anticuerpos se utilizan en el tratamiento del dolor artrítico reumatoide. En aspectos alternativos, dichos antagonistas y anticuerpos se utilizan en el tratamiento del dolor artrósico. En aspectos alternativos, dichos antagonistas y anticuerpos se usan en el tratamiento del dolor inflamatorio.
En ciertos aspectos los antagonistas y anticuerpos de la presente invención se usan en el tratamiento de seres humanos.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para la profilaxis de la artrosis en un sujeto, comprendiendo dicho método la administración de un antagonista de c-Fms a dicho sujeto. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para la profilaxis del dolor en un sujeto, comprendiendo dicho método la administración de un antagonista de c-Fms a dicho sujeto. "Profilaxis", tal y como se usa en este contexto, se refiere a métodos que tienen por objeto prevenir el inicio de una enfermedad o retrasar el inicio de una enfermedad.
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decir, 6 ratones/jaula, 2 ratones en cada grupo de tratamiento). Esto era para evitar que todos los ratones de un mismo grupo de tratamiento fueran de la misma jaula, lo que podría afectar a los resultados.
Tratamiento con anticuerpo anti-c-Fms:
Los 30 ratones se dividieron al azar en 2 grupos (15 ratones/grupo):
Grupo 1 (n = 15): anticuerpo anti-c-Fms
Grupo 2 (n = 15): anticuerpo de control de isotipo IgG2a.
El anticuerpo ASF98 (isotipo IgG2a) se utilizó como un anticuerpo ejemplar anti-c-Fms (obtenido del Prof. S. Nishikawa, Universidad de Kioto; Oncogene (1995) 11, 2469-76; AFS98 también está disponible en eBioscience, San Diego, CA, EE.UU., nº de cat. 14-1152-81). ASF98 es un anticuerpo de rata reactivo con c-Fms de ratón. Se ha descrito que ASF98 neutraliza la señalización de M-CSF (Sudo et al., Oncogene (1995) 11, 2469-76).
Los ratones se trataron por vía intraperitoneal, dos veces por semana después de la aparición de dolor el día 20, con 300 µg de anticuerpo anti-c-Fms/ratón/tratamiento, hasta el final de los experimentos después de 6 semanas. Ambos, el anticuerpo de control y el anticuerpo anti-c-Fms se purificaron para contener menos de 10 unidades de endotoxina/ml.
Resultados
La lectura media del dolor el día 20 después de la inducción de OA era significativamente superior (es decir, un desplazamiento significativo del peso, alejándolo de la rodilla artrítica) al día 0 (p <0,0001 para todos los ratones). Los ratones se dividieron en 2 grupos de tratamiento el día 20 y se trataron 2x/semana con el AcMo apropiado hasta el día 42.
Después del inicio del tratamiento con AcMo (día 20), los ratones tratados con el AcMo de control continuaron mostrando un dolor significativo en comparación con el día 0, hasta el final del experimento. Después del tratamiento con anti-CSF1 R, las lecturas del dolor no continuaron aumentando (es decir, no había un aumento del desplazamiento del peso, de la rodilla artrítica) de tal manera que los días 28 y 31 había una diferencia significativa entre el grupo tratado con AcMo anti-CSF1 R y el grupo tratado con AcMo de control (p≤0,05).
Los resultados se muestran en la Figura 1. Los ratones tratados con un antagonista de c-Fms mostraban menos enfermedad, como se determinó por la incapacitación, en comparación con los ratones tratados con el anticuerpo de control. Esto demuestra que los antagonistas de c-Fms son eficaces en el tratamiento de la OA y el dolor.
Ejemplo 2:
Observaciones histológicas
Las muestras del Ejemplo 1 también se examinaron histológicamente.
Seis semanas después de las inyecciones finales, se realizó una histología de las articulaciones de la rodilla de los ratones. Se extirparon las articulaciones de la rodilla, se fijaron, se descalcificaron, se incluyeron en parafina y se cortaron en cortes de 7 μm con un microtomo. Los cortes se tiñeron con safranina-O/Fast Green y hematoxilina y eosina para demostrar una patología de la articulación. Las patologías investigadas incluyen: lesión del cartílago, sinovitis, formación de osteofitos y deformación articular.
El sistema de puntuación usado para la patología del cartílago es el siguiente:
Grado
0
Normal
1
Irregular, pero intacto
1,5
Irregular con superficie rugosa
2
Fibrilación superficial
2,5
Fibrilación superficial con pocas células en la capa de cartílago
3
Fisuras verticales
3,5
Fisuras ramificadas y/o horizontales, rupturas del frente de mineralización
4
Pérdida de cartílago que no se extiende hasta el frente de mineralización
4,5
Pérdida de cartílago que se extiende hasta el frente de mineralización
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Pérdida de cartílago más allá del frente de mineralización, pero que no se extiende hasta el
hueso
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de c-Fms. Este modelo murino del dolor por cáncer de huesos se desarrolla mediante una inyección intramedular de células de sarcoma osteolítico en el fémur de un ratón y el orificio de la aguja se rellena después con amalgama dental para confinar el tumor en el hueso (véase Schwei et al., J: Neuroscience 19:10886-10897, 1999 y Luger et al., Pain 99:397-406, 2002). Los experimentos se realizan en ratones adultos machos C3H/HeJ. El día 0, se realiza una artrotomía después de la inducción de una anestesia general con pentobarbital sódico (50 mg/kg, intraperitoneal (i.p.)). Una aguja se inserta en el canal medular para crear una vía para las células de sarcoma. A continuación, se forma una depresión utilizando una pieza de mano dental neumática de alta velocidad. Además de los animales no tratados (n = 5), se generan animales simulados (n = 5) con una inyección de medio esencial mínimo (20 µl, Sigma, St. Louis, MO) en el espacio intramedular del fémur (designados simulados) mientras que a los animales con sarcoma (n = 5 para cada condición sometida a ensayo) se inyectan medios que contienen 105 2472 células de sarcoma osteolítico (designados sarcoma o sarc) (20 µl, ATCC, Rockville, MD). Para todos los animales, el sitio de la inyección se sella con un tapón de amalgama dental para confinar las células o los medios inyectados dentro del canal intramedular y a continuación se realiza una irrigación con agua estéril (solución hipotónica). Finalmente, el cierre de la incisión se logra con grapas para heridas. Las grapas se eliminan el día 5 con el fin de no interferir con las pruebas de comportamiento. Un segundo grupo de animales inyectados con sarcoma se trata con anticuerpos específicos de M-CSF, específicos de IL-34 o específicos de c-Fms (p. ej., 10 mg/kg, i.p.) los días 6 y 13.
Análisis del comportamiento:
Los animales se someten a un ensayo de comportamientos relacionados con el dolor, el día 10 y el día 14 después del implante tumoral. Los animales se someten a un ensayo de comportamiento utilizando las siguientes pruebas: dolor constante (postura protectora y encogimiento espontáneos), dolor al deambular (uso de las extremidades y rodillo giratorio) y dolor provocado por movimiento (postura protectora provocada por palpación y encogimiento provocado por palpación).
Los animales se colocan en una caja de observación de plástico transparente con una superficie inferior de malla de alambre y se permite que se habitúen durante un período de 30 min. Después de la aclimatación, se determina el uso de las extremidades mediante una postura protectora espontánea, encogimiento espontáneo, durante la deambulación normal en un campo abierto, y una postura protectora durante la deambulación forzada. Una postura protectora y encogimiento inducidos por palpación se miden después del período de 2 min de palpación normalmente no nociva del fémur distal en animales inyectados con sarcoma y simulados.
El número de encogimientos espontáneos y el tiempo de permanencia en una postura protectora, representativos de un comportamiento nociceptivo, se registran simultáneamente durante un periodo de observación de 2 min. La postura protectora se define como el tiempo en el que la pata trasera se sostiene en el aire durante la deambulación y los encogimientos son el número de veces que el animal sostiene la extremidad en el aire. El uso normal de la extremidad durante la deambulación espontánea se puntúa en una escala de 5 a 0: (5) uso normal y (0) falta total de uso de la extremidad.
Una postura protectora forzada ambulatoria se determina usando un rodillo giratorio (Columbus Instruments, Columbus, OH). El aparato giratorio tiene una varilla giratoria y está equipado con controles de la velocidad, la aceleración y la sensibilidad. Los animales se colocan en la varilla con una velocidad de X4, aceleración de 8,0 y sensibilidad de 2,5. La postura protectora forzada ambulatoria se evalúa sobre una escala de 5-0: (5) uso normal y (0) falta total de uso. Después de una palpación normalmente no nociva del fémur distal de los animales cada segundo durante 2 min, los animales se colocan en la caja de observación y se mide su postura protectora inducida por palpación y el encogimiento inducido por palpación durante 2 minutos adicionales.
Tratamiento con antagonistas de c-Fms:
El día 6 y el día 13, a los animales que reciben una inyección de sarcoma, reciben una inyección por vía intraperitoneal (i.p.) de antagonistas de M-CSF, tales como un anticuerpo del receptor anti-M-CSF, anti-IL-34 o anti-c-Fms (n = 5), o a los animales que reciben una inyección de sarcoma y simulados (i.p.), reciben una inyección de solución salina (n = 5 para cada condición). A todos los animales se les realiza un análisis del comportamiento los días 10 y
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Evaluación de los comportamientos de dolor constante:
Los animales que han recibido una inyección de sarcoma (administrado con solución salina) desarrollan comportamientos de dolor constante estadísticamente significativos, tal como se evaluó mediante una postura protectora espontánea y encogimiento espontáneo, en comparación con los animales que han recibido una inyección simulada (administrada con solución salina).
La administración de antagonistas de c-Fms reduce significativamente la postura protectora espontánea y el encogimiento espontáneo en ratones que han recibido una inyección de sarcoma el día 10 y el día 14 después de la implantación del sarcoma, en comparación con la administración de solución salina a ratones que han recibido una inyección de sarcoma. Estos resultados indican que los antagonistas de M-CSF reducen el dolor constante en ratones que han recibido una inyección de sarcoma.
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Claims (1)

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ES12735555.0T 2011-07-18 2012-07-17 Uso de antagonistas de c-Fms Active ES2618828T3 (es)

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EP11174305 2011-07-18
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