JP2010529857A - Drosha媒介性のマイクロrnaプロセッシングを標的するための癌原性all−1融合タンパク質 - Google Patents
Drosha媒介性のマイクロrnaプロセッシングを標的するための癌原性all−1融合タンパク質 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】ALL1融合タンパク質との標的化された相互作用を通じてALL癌細胞の増殖を低下させるための組成物および方法を開示する。
【選択図】図1
Description
本発明は、全体的または部分的に、米国政府からの助成金により支援された。政府は本発明における一定の権利を有し得る。
本出願は、2007年6月15日に出願された、米国特許仮出願第60/934,707号、およびxxxxxに出願された、国際出願PCT/US20xx/xxxxxxの恩典を主張する。両出願の開示は参照により本明細書に完全にかつ明示的に組み入れられる。
本特許出願は「配列表」の項を含む。「配列表」のコピーは、USPTOウェブサイト(seqdata.uspto.gov/sequence)から電子形態で入手可能である。配列表の紙コピーおよび配列表のコンピュータ読み取り可能な形態は、参照により本明細書に組み入れられる。「配列表」の電子コピーも、請求の上、米国特許法施行規則1.19条(b)項(3)に示された手数料を支払えば、USPTOから入手可能である。
それ故に、本発明は、RNA干渉およびdsRNA酵素などの作用の機構だけでなく、アンチセンスおよび非アンチセンスの機構にも依存するオリゴマー化合物および方法を含む、プリmiRNAのレベル、発現、またはプロセッシングを調整するのに有用なオリゴマー化合物および方法を提供する。当業者は、ひとたび本開示を用意すれば、必要以上の実験をすることなく、化合物、組成物、およびこれらの使用のための方法を同定することができると考えられる。
miRNAマイクロアレイ解析を適用して、本発明者らは、ALL1再配列を持つヒト白血病細胞株のmiRNA発現プロファイルを決定した。合計18個のmiRNAが、t(4;11)を有するSEMK2細胞およびRS4;11細胞、ならびにt(9;11)を有するPER377細胞を含む、再配列されたALL1を有する細胞株において統計的有意性で上方調節されていることが分かった。表1に示すように、ALL1異常を全く有さない2つのプロB細胞株、380およびREHは、上方調節を示さなかった。
DroshaおよびAll1融合タンパク質の両方の細胞核への局在化は、後者がDroshaを媒介するmiR-191プロセッシングに影響を及ぼすということを示す。DroshaとAll1融合タンパク質の間の物理的相互作用を検証するために、本発明者らは、共免疫沈降の方法論を適用した。外因性に発現したDrosha:FLAGは、マイクロプロセッサー複合体と呼ばれる、複合体を作るということが以前に報告されている(8,9,10)。さらに、Drosha:FLAGは、EWSを含む多くのRNA結合タンパク質を含む第2のより大きい>2MDaの多タンパク質複合体を作ることが分かった(10)。本発明者らは、抗Drosha Abを用いて、SEMK2およびPER377の細胞核で産生された内在性Droshaを沈降させた。
All1/Af4とDrosha間の物理的相互作用の細胞DNAに対する依存性は、本発明者らに、2つのタンパク質のmiR-191遺伝子上の占有について調べるように促した。本発明者らは、正常All1がmiR-191ヘアピンの3.5kbおよび1.5kb上流にあるDNA領域だけでなく、ヘアピン配列それ自体にまたがる領域にも結合するということをも発見した(11)。1)SEMK2融合体の接合点特異的siRNAをトランスフェクトしたSEMK2細胞;後者はAll1/Af4タンパク質を>90%の効率で下方調節する、2)異なるALL1/AF4接合点を標的し、それ故に細胞内での融合タンパク質のレベルに影響を及ぼさないsiRNAを発現するSEMK2細胞(2つのsiRNAをそれぞれSEMJおよびMVJ siRNAと呼び;トランスフェクタントにおけるAll1/Af4タンパク質の量を図4Aに示す)に対してクロマチン免疫沈降解析を行なった。
miR-191およびmiR-23aをコードするゲノム領域に結合したAll1/Af4およびDroshaの量の低下の帰結を調べるために、本発明者らは、miR-155遺伝子およびmiR-27a遺伝子によってコードされる産物と比較して、座の1次RNA産物およびプロセッシングされたRNA産物の発現レベルを決定した。MVJ siRNA、またはSEMJ siRNA、またはDrosha特異的siRNAで処置したSEMK2細胞由来の産物をRNアーゼ保護アッセイで解析した(図5参照)。
ALL1関連白血病で上方調節されていることが同定されている幾つかのマイクロRNAを本明細書において提示している。さらに、本発明者らは、白血病誘発性のAll1融合タンパク質、All1/Af4およびAll1/Af9が、マイクロRNA生合成に必須の核RNアーゼIII酵素である、Droshaと物理的に相互作用するということを示している。Droshaおよびその関連タンパク質によって媒介される核プリmiRNAプロセッシングがインビボでのmiRNA産生に大きな影響を及ぼすという考えは、一次転写物、前駆体、および成熟miRNA種のレベルの相違において最初に注目された。ヒト胚性幹細胞は、let-7a-1をコードする測定可能な量の1次転写物を発現するが、成熟種を欠いている(12)。同様に、びまん性大B細胞リンパ腫におけるmiR-155のレベルは、miR-155が含まれるBIC RNAのレベルと弱い相関しか示さなかった(13)。
細胞培養および抗体
ヒトのプロB ALL 380、プレB ALL 697、t(6;11)を有するML-2、ならびにt(4;11)を有するSEMK2およびMV4;11はDSMZから入手した。REHプロB ALL、t(4;11)を有するRS4;11、およびK562はATCCから購入した。t(9;11)を有するPER377は、Ursulla Kees博士から入手した。細胞株は全て、10%胎仔ウシ血清を補充したRPMI 1640培地中で維持した。Drosha(ab12286)、DGCR8(ab24162)、およびDrosha合成ペプチド(ab12307)に対する抗体は、Abcamから購入した。EWSに対するAbは、Bethyl Laboratories(A300-308A)により作製された。抗FLAG M2 mAbおよび3 x FLAGペプチドは、Sigmaから入手した。ALL-1 N末端に対するAb 169は記載された(17)。AF4 C末端に対するAbは、細菌で合成されたAF4残基2323〜2886にまたがるポリペプチドを用いることによってウサギで作製した。
マイクロアレイ解析を以前に記載されたように行なった(18)。生データをGENESPRING 7.2ソフトウェア(zcomSilicon Genetics, Redwood City, CA)で正規化し、解析した。GENESPRING正規化オプションおよび類似の結果を伴うBIOCONDUCTORパッケージ(www.hioconduclor.org)の全体的な中央値正規化の両方を用いることにより、発現データを中央値で合わせた。GENESPRING ANOVAツールおよびマイクロアレイの有意性解析(SAM)ソフトウェアを用いることにより、統計的な比較を行なった。
製造元の取扱説明書に従って、AmbionからのRPA IIIキットを用いて、RNアーゼ保護アッセイ(RPA)を行なった。TRIZOL試薬(Invitrogen)で抽出した5〜20μgのトータルRNAを反応毎に用いた。シクロフィリンのアンチセンス対照鋳型をAmbionから入手し、T7 RNAポリメラーゼを利用することによって標識した。プリmiR-191、プレmiR-191、および成熟miR-191、ならびにプリmiR-155、プレmiR-155、および成熟miR-155に対応する保護された種の同定については、図7を参照されたい。
BACクローン RP13-131K19をPflMI-Bsu36Iで消化し、平滑末端化し、pGEM-3Z(Promega)のSmaI部位に両方の向きにサブクローニングすることにより、miR-191ヘアピンにまたがるゲノム断片を調製した。これらのコンストラクトをBamHIで線状化し、T7 RNAポリメラーゼ付きのRiboprobeインビトロ転写キット(Promega)を用いることによりRNAプローブを作製するための鋳型として用いた。センスおよびアンチセンスの向きを有するプローブを変性ゲルで精製し、それぞれインビトロ切断アッセイおよびRNアーゼ保護アッセイで用いた。BIC遺伝子の第3エキソン内に埋め込まれている、miR-155ヘアピン領域を、ヒトIMAGE cDNAクローン5176657からPCRで増幅した。
製造元の取扱説明書(AMAXA)に従ってNucleofector装置を用いることにより、K562細胞にpCK-drosha-flagをトランスフェクトした。2 x 108個のトランスフェクトされた細胞を溶解させ、参考文献11に記載されたように抗Flag M2 mAbによるIPに供した。簡潔に述べると、プロテインGセファロース(GE Healthcare)を用いて4℃、O/Nでプレクリアーした後、25mgの全細胞ライセートを500μg mAbとインキュベートした。免疫複合体をプロテインGセファロースで沈降させ、洗浄し、30mM Hepes、pH7.4/100mM KCl/5%グリセロール/0.2mM EDTA/7.5mM MgCl2/2mM DTTを含む緩衝剤中に0.4mg/mlの濃度で3 x FLAGペプチドを添加することによって沈降物中のDrosha:FLAGを溶出させた。溶出を、各々30分間室温で、3回繰り返し、溶出物を混ぜ合わせた。内在性Droshaの免疫沈降については、Dignamら(19)の方法により調製したSEMK2細胞またはPER377細胞由来の50mgの核抽出物を、300μgの抗Drosha Abを用いるIPに供した。Abcamから購入した、抗Drosha Abは、DroshaのN末端領域に由来する合成ペプチドで免疫することによりウサギで作製されたものであり、該ペプチドは市販されている。
本質的には記載されたように(8)、インビトロプロセッシングアッセイを行なった。ウェスタンブロット解析でDroshaの含有量を測定することにより、添加されるべきDrosha:FLAGおよび2つのDrosha調製物の量を決定した。簡潔に述べると、免疫精製されたDrosha、7.5mM MgCl2、20UのRNアーゼ阻害剤(RNasin、Promega)、2mM ATP、2mM DTT、および1 x 105 cpmの標識プローブを含む20μLの反応混合物を37℃で90分間インキュベートした。20mM Tris、pH8.0/10mM EDTA/1%SDS/2μgのプロテイナーゼK(Roche)を含む20μLの緩衝剤を添加し、それに続いて45℃で30分間インキュベートすることにより反応を終結させた。フェノール/クロロフォルムおよびクロロフォルムで抽出した後、プロセッシングされた産物をエタノール沈殿し、8M尿素を含むポリアクリルアミドゲルで分離した。
キットVおよびプログラムT-20を用いたAmaxa Nucleofectorを適用することにより、SEMK2細胞でALL-1/AF4およびDroshaのmRNAを標的するsiRNA 2重鎖をトランスフェクトした。トランスフェクションの24時間後、細胞を採取し、第2のトランスフェクションに供し、その後、培養液中でさらに48時間成長させた。SEMJ siRNAおよびMVJ siRNAの標的配列は、それぞれ5'-AAGAAAAGCAGACCUACUCCA-3'[配列番号:xx]、および5'-AAGAAAAGGAAAUGACCCATT-3'[配列番号:xx]であった。
UpstateからのChIPアッセイキットを若干修正して用いてChIPアッセイを行なった。簡潔に述べると、5 x 107個のホルムアルデヒド処置したSEMK2細胞を、50mM Hepes、pH7.4/140mM NaCl/1%Triton X/0.1%デオキシコール酸-Na/1 x 完全プロテアーゼ阻害剤(Roche)を含む1mL緩衝剤中で溶解させた。調製物の50μLアリコートを処置して、架橋を元に戻し、プロテイナーゼKでタンパク質を除去し、フェノールクロロフォルムで抽出し、DNA濃度を決定した。25μg DNAを含むクロマチン調製物のアリコートをChIP毎に用いた。DNアーゼを含まないRNアーゼ(Roche)を逆架橋の間ずっと200μg/mLの濃度で添加した。プロテイナーゼKでタンパク質を除去した後、製造元の取扱説明書に従ってPCR精製キット(QIAGEN)を用いることにより、50μL TE中にDNAを精製した。1μLアリコートをPCRに用いた。プライマー配列を表2に掲載する。
本発明のオリゴマー化合物および組成物をさらに、研究、薬物発見、キット、および治療法に利用することができる。
別の態様において、本発明のオリゴマー化合物、小さい非コードRNA、および組成物を含む薬学的組成物および製剤を本明細書において提供する。薬学的組成物の製剤化のための組成物および方法は、投与の経路、疾患の程度、または投与されるべき用量を含むが、これらに限定されない、多くの基準に依存する。そのような考慮すべき事柄は、当業者により十分に理解されている。
標的核酸が測定可能なレベルで存在するならば、標的核酸の発現または機能に対するオリゴマー化合物の効果を様々な細胞型のいずれにおいても検査することができる。これは、例えば、ノーザンブロット解析、リボヌクレアーゼ保護アッセイ、またはリアルタイムPCRなどの、当技術分野では日常的な方法で容易に決定することができる。そのような解析に用いられる細胞型は、商業的供給業者(例えば、American Type Culture Collection, Manassus, Va.; Zen-Bio社, Research Triangle Park, N. C; Clonetics社, Walkers ville, Md.)から入手可能であり、細胞は、供給業者の取扱説明書に従って市販の試薬(例えば、Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, Calif.)を用いて培養する。
参照により明示的に組み入れられていない本明細書において引用された全ての刊行物の関連教示は、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。本発明はその好ましい実施態様に関して特に示され、記載されているが、付随する特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲を逸脱することなく、様々な形態および詳細の変更がその中でなされ得るということが当業者によって理解されると考えられる。本明細書における参考文献の引用は、そのような参考文献が本発明に対する先行技術であるという容認であると解釈されるものではない。
2. Tkachuk, D.C., Kohler, S. & Cleary, M.L. (1992) Cell 71,691-700.
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Claims (32)
- 表1中の少なくとも1つのmiRが由来するプリmiRNA転写物の内部のDrosha認識領域に標的されるオリゴマー化合物。
- miR-191の中の少なくとも1つのmiRが由来するプリmiRNA転写物の内部のDrosha認識領域に標的されるオリゴマー化合物。
- オリゴマー化合物がアンチセンスオリゴヌクレオチドであることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- Drosha認識領域がmiR-191のDrosha認識領域であることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- オリゴマー化合物がプリmiR-191のレベルを変化させることができることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記請求項のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物と細胞を接触させる工程を含む細胞内のプリmiR-191レベルを調整する方法。
- 調整によってプリmiR-191レベルの変化が結果としてもたらされることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- プリmiRNA内部のDrosha認識領域に隣接するかまたは該領域と重複する領域を標的するオリゴマー化合物。
- Drosha切断部位に隣接するかまたは該部位と重複する領域を標的するオリゴマー化合物。
- ポリシストロン性のプリmiRNA転写物が、表1に掲載されたmiRNAが由来するポリシストロン性のプリmiRNA転写物であり得ることを特徴とする、ポリシストロン性のプリmiRNA転写物の内部のDrosha認識領域に標的される長さ約15〜約30ヌクレオ塩基のオリゴマー化合物を含む、プリmiRNAのレベルを増大させるオリゴマー化合物。
- Drosha認識領域が表1に掲載されたmiRNAのうちの1つまたは複数であることができることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
- 化合物がアンチセンスオリゴヌクレオチドであり得、かつ1つまたは複数の化学修飾を含み得ることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 細胞、組織、または動物を本発明の化合物または組成物の1つまたは複数と接触させる工程を含む、細胞、組織、または動物における小さい非コードRNA、特にプリmiRNAのレベルを調整する方法。
- ポリシストロン性のプリmiR転写物を選択する工程、選択されたポリシストロン性のプリmiR転写物に由来する単一のmiRNAのDrosha認識領域を選択する工程、選択されたDrosha認識領域に標的されるかまたは該認識領域と十分に相補的である長さ15〜30ヌクレオチドのオリゴマー化合物を選択する工程、およびオリゴマー化合物と細胞を接触させる工程を含む、細胞内のポリシストロン性のプリmiR転写物に由来するmiRのレベルを調整する方法。
- 選択されたポリシストロン性のプリmiRNAに由来する単一の成熟miRNAのレベルを調整する工程か、またはその代わりに、選択されたポリシストロン性のプリmiRNAに由来する2つ以上の成熟miRNAのレベルを調整する工程を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- そのようなプリmiRNA上のDrosha認識領域に標的されるかまたは該領域と十分に相補的であるオリゴマー化合物と細胞を接触させる工程を含む、表1に掲載されたプリmiRNA由来のプリmiRNAのレベルを調整する方法。
- プリmiR転写物に由来するmiRファミリーのメンバーを選択する工程、同定されたオリゴマー化合物が、miRファミリーのその他のメンバーが由来するプリmiR転写物のDrosha認識領域との十分な相補性を欠くことを特徴とする、選択されたプリmiR転写物のDrosha認識領域に標的されるかまたは該領域と十分に相補的である1つまたは複数のオリゴマー化合物を同定する工程、およびそのような同定されたオリゴマー化合物と細胞を接触させる工程を含む、細胞内のmiRファミリーの単一のメンバーを選択的に調整するための方法。
- 少なくとも1つの鎖が修飾を含むことを特徴とし、かつオリゴマー化合物鎖のうちの1つの部分が小さい非コードRNA標的核酸にハイブリダイズすることができることを特徴とする、第1の鎖および第2の鎖を含むオリゴマー化合物。
- 少なくとも1つの領域が修飾を含むことを特徴とし、かつオリゴマー化合物の一部が小さい非コードRNA標的核酸にハイブリダイズすることができることを特徴とする、第1の領域および第2の領域および任意で第3の領域を含むオリゴマー化合物。
- プリmiRNAを選択し、プリmiRNA内部の成熟miRNA配列に標的されかつ該配列と重複するオリゴマー化合物を含むオリゴマー化合物を、それらがプリmiRNA配列の内部の様々な標的セグメントに標的されるかまたは該セグメントと十分に相補的であるように設計することを特徴とする、プリmiRNAレベルを調整することができるオリゴマー化合物を同定するための方法。
- オリゴマー化合物と接触していない細胞と比較した場合のオリゴマー化合物と接触した細胞のプリmiRNAのレベルの増大によって、オリゴマー化合物がプリmiRNAレベルを調整することが示されることを特徴とする、前記請求項記載の方法。
- プリmiRNAを選択し、それらがプリmiRNAレベルを調整する能力について小分子を評価することを特徴とし、かつ小分子が、成熟miRNA配列を含むかもしくは該配列と重複するプリmiRの領域、またはDrosha認識領域に結合し得ることを特徴とする、プリmiRNAレベルを調整することができる小分子を同定するための方法。
- 小分子と接触していない細胞と比較した場合の、小分子と接触した細胞のプリmiRNAのレベルの増大によって、小分子がプリmiRNAレベルを調整することが示されることを特徴とする、前記請求項記載の方法。
- 対象が、急性リンパ性白血病(ALL)を有するかどうか、またはALLを発症する危険性があるかどうかを診断する方法であって、
対象由来の被検試料における表1のリストから選択された1つまたは複数のmiR遺伝子産物のレベルを測定する工程、を含み
対照試料中の対応するmiR遺伝子産物のレベルと比較した、被検試料中のmiR遺伝子産物のレベルの変化によって、対象がALLを有するかまたはALLを発症する危険性があるかのいずれかであることが示されることを特徴とする、方法。
方法。 - 被検試料中の少なくとも1つのmiR遺伝子産物のレベルが、対照試料中の対応するmiR遺伝子産物のレベルよりも小さいことを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 被検試料中の少なくとも1つのmiR遺伝子産物のレベルが、対照試料中の対応するmiR遺伝子産物のレベルよりも大きいことを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- ALL癌を有する対象の予後を決定する方法であって、
対象由来の被検試料における表1に掲載された1つまたは複数のmiR遺伝子産物のレベルを測定する工程、を含み
miR遺伝子産物がALLにおける予後不良と関連することを特徴とし、かつ
対照試料中の対応するmiR遺伝子産物のレベルと比較した、被検試料中のmiR遺伝子産物のレベルの変化が、予後不良を示すことを特徴とする、方法。 - 対象が、ALLを有するか、またはALLを発症する危険性があるかを診断する方法であって、
(1)対象から得られた被検試料由来のRNAを逆転写して、1組の標的オリゴデオキシヌクレオチドを提供する工程と、
(2)標的オリゴデオキシヌクレオチドを、miRNA特異的なプローブオリゴヌクレオチドを含むマイクロアレイとハイブリダイズさせて、被検試料についてのハイブリダイゼーションプロファイルを提供する工程と、
(3)被検試料のハイブリダイゼーションプロファイルを対照試料から作成されたハイブリダイゼーションプロファイルと比較する工程と、
を含み
少なくとも1つのmiRNAのシグナルの変化によって、対象がALLを有するか、またはALLを発症する危険性があるかのいずれかであることが示されることを特徴とする、方法。 - 対照試料から発生したシグナルと比較した、少なくとも1つのmiRNAのシグナルが、下方調節されていることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 対照試料から発生したシグナルと比較した、少なくとも1つのmiRNAのシグナルが、上方調節されていることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、対象における予後不良を伴うALLを有するか、または該ALLを発症する危険性があるかを診断する方法であって、
(1)対象から得られた被検試料由来のRNAを逆転写して、1組の標的オリゴデオキシヌクレオチドを提供する工程と、
(2)標的オリゴデオキシヌクレオチドをmiRNA特異的なプローブオリゴヌクレオチドを含むマイクロアレイとハイブリダイズさせて、被検試料についてのハイブリダイゼーションプロファイルを提供する工程と、
(3)被検試料のハイブリダイゼーションプロファイルを対照試料から作成されたハイブリダイゼーションプロファイルと比較する工程と、
を含み
シグナルの変化によって、対象が予後不良を伴うALLを有するか、または該ALLを発症する危険性があるかのいずれかであることが示されることを特徴とする、方法。 - 少なくとも1つのmiR遺伝子産物が、対照細胞と比較して対象の癌細胞で下方調節されているかまたは上方調節されているALLを有する対象におけるALLを処置する方法であって、
(1)少なくとも1つのmiR遺伝子産物が癌細胞で下方調節されている場合、対象における癌細胞の増殖が阻害されるように、有効量の少なくとも1つの単離されたmiR遺伝子産物か、もしくはその単離された変異体もしくは生物学的に活性のある断片を対象に投与する工程、または
(2)少なくとも1つのmiR遺伝子産物が癌細胞で上方調節されている場合、対象における癌細胞の増殖が阻害されるように、少なくとも1つのmiR遺伝子産物の発現を阻害するための有効量の少なくとも1つの化合物を対象に投与する工程、
を含む方法。
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