JP2010519262A

JP2010519262A - （２ｒ，３ｓ）−３−フェニルイソセリンメチルエステル酢酸塩の製造方法

Info

Publication number: JP2010519262A
Application number: JP2009550666A
Authority: JP
Inventors: チチェリ，ダニエレ; ガベッタ，ブルーノ; ヴィグノーラ，ニコラ; ミッツェル，フリーダー; ウェーバー，ベアト・テー
Original assignee: インデナ・ソチエタ・ペル・アチオニ
Priority date: 2007-02-22
Filing date: 2008-02-11
Publication date: 2010-06-03
Anticipated expiration: 2028-02-11
Also published as: US20100168460A1; EP1961735A1; WO2008101608A1; DE602007003312D1; IL200537A0; DK1961735T3; KR101499817B1; US8106231B2; MX2009008985A; SI1961735T1; ATE449062T1; KR20090113859A; PL1961735T3; AU2008217318B2; CA2679159C; RU2459802C2; CA2679159A1; JP5352478B2; RU2009131595A; AU2008217318A1

Abstract

タキサン誘導体の合成に有用な構成要素である、式（Ｉ）で示される（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリンメチルエステル酢酸塩のエナンチオ選択的な製造方法。この方法は、ラセミのｔｈｒｅｏ−フェニルイソセリンアミドの分割およびそれから（Ｉ）への変換を含む。

Description

発明の分野
本発明は、タキサンの半合成、特にパクリタキセルおよびドセタキセルの合成に有用な構成要素である（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリンメチルエステル酢酸塩（Ｉ）の製造に関するものである。

発明の背景
パクリタキセル（ＩＩ）は、成長の遅いイチイ（Taxaceae科Taxus属）の数種に低濃度存在する天然ジテルペノイドのタキサンであり、治療抵抗性進行卵巣ガン、乳ガンおよびカポジ肉腫の処置に承認されている。

ドセタキセル（ＩＩＩ）は、乳ガン、局所進行または転移性非小細胞肺ガン（シスプラチンと併用）および前立腺ガン（プレドニゾンと併用）の処置に承認されている合成ジテルペノイドのタキサンである。

タキサン核の複雑な構造が原因で、パクリタキセルおよびドセタキセルの全合成は非常に長く、高価であることから、工業規模に適さない。今までのところ、これらの化合物の大規模製造は、パクリタキセルの生合成前駆体である１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（ＩＶ）（以下１０−ＤＡＢＩＩＩと呼ぶ）

およびＣ−１３の３−フェニルイソセリニル側鎖のエナンチオマー的に純粋な前駆体などの適切な出発物質からの半合成により達成されてきた。本出願人名でのUS2005/0049297は、７位の保護された１０−ＤＡＢと式（Ｖ）の化合物

の間の反応を開示しており、これは、今度は（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリンメチルエステル酢酸塩（Ｉ）から製造される。

化合物（Ｖ）は、容易に除去可能な窒素保護基（２−ニトロフェニルスルファニル部分）を有することから、パクリタキセルおよびドセタキセルの両方の合成に使用することができ、これは、工業的な見地から実に好都合である。

エナンチオマー的に純粋な（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリンメチルエステルの合成方法は、文献に報告されている。

Natural Product Letters vol.6, pp.147-152は、ラセミ化ｔｒａｎｓ−３−フェニルグリシド酸（phenylglicidic acid）メチルエステルを得るための、ナトリウムメトキシドの存在下でのベンズアルデヒドとクロロ酢酸メチルエステルの反応を開示しており、これは、ベンゼン中での気体状ＨＣｌを用いたエポキシド開環およびそれに続くAmberlite 400（ＯＨ⁻）を用いた処理によるエポキシド閉環を経てラセミのシス異性体に変換される。次いで、ラセミのｃｉｓ−エポキシドは、カリウム塩を得るためにエタノール中でＫＯＨを用いて処理され、このカリウム塩にＨＣｌが添加されてラセミのｃｉｓ−フェニルグリシド酸が遊離される。Ｄ−（＋）−エフェドリンを用いた処理は、ジアステレオマー塩混合物を提供し、この混合物からアセトンを用いた分別結晶によりｃｉｓ−（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルグリシド酸（＋）−エフェドリン塩を３０％の収率で回収することができる。エフェドリン塩の酸処理により、光学活性フェニルグリシド酸を得ることができ、これをアンモニアで処理して（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリン酸を提供することができる。この工程のスケールアップは厄介である。それは、その著者らによってもまた報告されているように、ｃｉｓ−フェニルグリシド酸は不安定であり、その光学分割は、迅速に実施した場合にのみ成功するが、迅速な実施は、一般に工業規模で達成することが非常に困難である。

Synthetic Communications, 31 (23), 3609-3615 (2001)は、ラセミのｃｉｓ−３−フェニルグリシド酸メチルエステルを得るための類似の手順を開示している。その後、この方法は、ラセミのｃｉｓ−３−フェニルグリシド酸メチルエステルをアンモニアで処理してラセミのｔｈｒｅｏ−３−フェニルイソセリンアミドを得ることを含み、これは、水酸化バリウムを用いてラセミのｔｈｒｅｏ−３−フェニルイソセリン酸に加水分解され、ベンゾイル化されて、ラセミのｔｈｒｅｏ−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリン酸が得られる。ラセミ混合物は、Ｓ−（−）−メチルベンジルアミンを用いた分別結晶により分割され、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリン酸が得られる。この化合物は、（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリンメチルエステル（Ｉ）の生成に適さない。それは、ベンゾイル基の除去が過酷な条件（すなわち、６ＮＨＣｌ、還流、４８時間）を必要とし、分子の立体化学的性質に影響するおそれがあるからである。

米国特許第６，０２５，５１６号では、ラセミのｔｒａｎｓ−３−フェニルグリシド酸メチルエステルは、アンモニアと反応され、ラセミのｅｒｙｔｈｒｏ−３−フェニルイソセリンアミドを生成し、これは、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、乳酸、マンデル酸またはカンフルスルホン酸などの分割剤で処理されてジアステレオマー塩混合物が得られる。（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリンアミドは、適切な溶媒から再結晶後にエナンチオマー的に純粋な形態で回収することができる。しかし、Ｃ−２不斉中心は、まだＳ−立体配置にあり、立体配置の反転にはさらなる工程が必要である：アミノ基は、アセチル部分で保護しなければならず、２−ＯＨ基は、そのメタンスルホン酸誘導体に変換して、オキサゾリン化合物を提供しなければならず、これは、エタノール中でＨＣｌを用いて処理され、所望の（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリン酸メチルエステルが得られる。

したがって、上記欠点を克服する（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリンメチルエステルを製造するための改良法が依然として必要である。

発明の説明
本発明は、（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリンメチルエステル酢酸塩（Ｉ）の製造方法に関し、

この方法は、以下の工程を含む：
ａ）ラセミのｔｈｒｅｏ−３−フェニルイソセリンアミド（ＶＩ）

を、エナンチオマー的に純粋な有機酸を用いて分割して（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリンアミドの対応する酸塩を提供すること；
ｂ）（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリンアミドの有機酸塩を、プロトン性溶媒中の無機強酸を用いて処理して、（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリンアミド無機酸塩を提供すること；
ｃ）（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリンアミド無機酸塩を、プロトン性溶媒中の塩酸を用いて処理し、続いて酢酸で処理して、（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリンメチルエステル酢酸塩（Ｉ）を結晶化すること。

工程（ａ）は、好ましくは、エナンチオマー的に純粋な（＋）−酒石酸または（−）−ジベンゾイル酒石酸などのその誘導体を使用して、溶媒としてエタノール中で、還流温度で実施される。（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリンアミド塩酸塩および酒石酸またはジベンゾイル酒石酸との（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリンアミドの塩は新規であり、本発明のさらなる目的である。

工程（ｂ）は、好ましくは、硫酸または塩酸を使用して、溶媒としてエタノール中で、４０〜４５℃の温度で実施される。工程ｃ）における塩酸または硫酸を用いた処理は、こ好ましくは、溶媒としてメタノール中で、室温で実施され、最終生成物の結晶化は、好ましくは、溶媒として酢酸エチルとヘプタンの混合物を使用して実施される。（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリンメチルエステル酢酸塩（Ｉ）は、９９．０％を超える、エナンチオマー的およびクロマトグラフィー的な純度を有する。

ラセミのｔｈｒｅｏ−３−フェニルイソセリンアミド（ＶＩ）は、例えば、Synthetic Communications, 31 (23), 3609-3615 (2001)に記載されたように、ラセミのｃｉｓ−３−フェニルグリシド酸メチルエステル（ＶＩＩａ）を、メタノール中の気体状アンモニアを用いて処理することにより製造することができる。

ラセミのｃｉｓ−３−フェニルグリシド酸メチルエステル（ＶＩＩａ）は、今度は、公知の方法により、例えばNatural Product Letters vol.6, pp.147-152に記載されているように製造することができる。本発明の好ましい態様によると、ラセミのｔｒａｎｓ−３−フェニルグリシド酸メチルエステル（ＶＩＩｂ）

を形成させるための、ベンズアルデヒドとクロロ酢酸メチルエステルの間のダルツェン（Darzen）反応の後に、化合物（ＶＩＩｂ）は、芳香族非プロトン性溶媒中で無水ヒドロハロ酸を用いて処理され、ラセミのｔｈｒｅｏ−ハロヒドリン（ＶＩＩＩ）

［式中、Ｘはハロゲン原子を表す］が得られ、
これは、有機塩基または無機塩基、好ましくは水に溶かした炭酸ナトリウムを用いた処理により化合物（ＶＩＩａ）に変換される。

本発明の工程は、工業的見地から特に好都合である。それは、この工程が、従来技術の工程、特に２位に不斉中心の立体配置の反転を必要とする米国特許第６，０２５，５１６号の工程よりも簡単な方法でｔｈｒｅｏ−フェニルイソセリンアミドの分割を直接実施できるようにするからである。

以下の実施例は、本発明をより詳細に例示するものである。

実施例
製造１ − ラセミの３−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル（参照実施例）
メタノール（３２０．０ｇ）中のベンズアルデヒド（２１２．０ｇ、２．０mol）とクロロ酢酸メチル（２８２．０ｇ、２．６mol）の混合物を窒素下で０℃に冷却した。ナトリウムメトキシド（３０ｗｔ％メタノール溶液を４６６．０ｇ、２．５mol）を２時間かけて加え、この混合物を０℃でさらに６０分間撹拌した。次いで、この混合物を２２℃に到達させ、この温度でさらに２時間撹拌した。酢酸（３０．０ｇ、０．５mol）をゆっくりと加えた後で、トルエン（４６５．０ｇ）および水（６７０．０ｇ）を連続的に加えた。水相を分離し、水およびメタノールを除去するために有機層を蒸留した。蒸留物１７０．０ｇを除去した後で、この混合物を２５℃に冷却させた。温度を２５℃に保ちながらＨＢｒ（１２０．０ｇ、１．５mol）を４時間かけて加えた。添加の完了後に、温度を２５〜３０℃の間に保ちながら水３００．０ｇに溶かした重炭酸ナトリウム１５．０ｇの混合物を滴下した。次いで水層を分離し、トルエン（１７５．０ｇ）を加え、水分を除去するためにトルエン１１５．０ｇを蒸留した。この混合物を２０℃に冷却し、トルエン（１１５．０ｇ）およびヘプタン（２６０．０ｇ）を連続的に加えた。０．５ｇのラセミの３−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステルを用いて種とした後で、混合物をゆっくりと０℃に冷却し、さらに３時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、ヘプタン２００．０ｇで洗浄し、４５℃で真空乾燥した。収量：２３４．０ｇ（０．９mol、４５％）。

^１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３（δ）：３．２３（１Ｈ），３．７９（３Ｈ），４．４０（１Ｈ），５．３１（１Ｈ），７．２２（３Ｈ），７．４８（２Ｈ）。

製造２ − ラセミのｃｉｓ−３−フェニルグリシド酸メチルエステル（参照実施例）
ラセミの３−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル（ＶＩＩ）（２５９．１ｇ、１．０mol）を水（７００．０ｇ）に懸濁し、この混合物を５０℃に加熱した。炭酸ナトリウム（１１２．４ｇ）を水（６６０．０ｇ）に溶かした溶液を１時間かけてゆっくりと加えた。この混合物をさらに６０分間撹拌し、トルエン（３６５．０ｇ）を加え、この混合物を室温に冷却させた。水層を分離し、有機残渣を水（１８０．０ｇ）で洗浄した。有機層を分離し、真空中で濃縮し、油として生成物を回収した。収量：１５７．４ｇ（０，８８mol、８８％）。

^１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３（δ）：３．５８（３Ｈ），３．８３（１Ｈ），４．２９０（１Ｈ），５．０１（３Ｈ），７．３９（５Ｈ）。

製造３ − ラセミのｔｈｒｅｏ−３−フェニルイソセリンアミド（参照実施例）
ラセミのｃｉｓ−３−フェニルグリシド酸メチルエステル（ＶＩＩＩ）（４３０．０ｇ、２．４１mol）をメタノール（２０００．０ｇ）に溶解させ、次いで温度を２５℃に保ちながら気体状アンモニア４００．０ｇ（２３．５mol）をゆっくりと加え、この混合物を６０℃に加熱し、さらに１８時間撹拌した。次いで、結果として生じた懸濁物を１０℃に冷却し、さらに６０分間撹拌した。生成物を濾過し、メタノール２００．０ｇで洗浄し、５５℃で真空乾燥させた。収量：３２４．４ｇ（２．１mol、７５％）。

^１ＨＮＭＲｄ_６−ＤＭＳＯ（δ）：１．７９（２Ｈ），３．８８（１Ｈ），４．１２（１Ｈ），５．３５（１Ｈ），７．２５（７Ｈ）。

製造４ − （２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリンアミドジベンゾイル酒石酸塩
ラセミのｔｈｒｅｏ−３−フェニルイソセリンアミド（ＩＸ）（１２０．０ｇ、０，６７mol）および（−）−ジベンゾイル酒石酸（２４０．１ｇ、０．６７mol）をエタノール（１０８０．０ｇ）に懸濁した。この懸濁液を２時間還流し、次いで室温に冷却し、さらに６０分間撹拌した。この生成物を濾過し、エタノール（４００．０ｇ）で洗浄し、５０℃で真空乾燥させた。収量：１８０．６ｇ（０．３４mol、５０％）。

^１ＨＮＭＲＣＤ_３ＯＤ（δ）：４．３６（１Ｈ），４．５５（１Ｈ），５．９２（２Ｈ），７．４２（９１Ｈ），７．６３（２Ｈ），８．１５（４Ｈ）。

製造５ − （２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリンアミド塩酸塩
（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリンアミドジベンゾイル酒石酸塩（Ｘ）（１８０．６ｇ、０．３４mol）をエタノール（５３５．０ｇ）に懸濁し、この混合物を４２℃に加熱した。次いで、温度を約４５℃に保ちながら濃塩酸（３２％）４６．２ｇをこの懸濁液にゆっくりと加えた。添加の完了後に、この混合物を１時間かけて０℃に冷却し、さらに１時間撹拌した。生成物を濾過し、エタノール（１００．０ｇ）で洗浄し、８０℃で真空乾燥させた。収量：６０．５ｇ（０．２８mol、８２．０％）。

^１ＨＮＭＲｄ_６−ＤＭＳＯ（δ）：４．２１（１Ｈ），４．３９（１Ｈ），６．５７（１Ｈ），７．４０（５Ｈ），８．５４（３Ｈ）。

製造６ − （２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリンメチルエステル酢酸塩（Ｉ）
（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリンメチルエステル塩酸塩（ＸＩ）（２０．０ｇ、０．０９２mol）をメタノール（１４０．０ｇ）に懸濁した。温度を約２５℃に保ちながら気体状ＨＣｌ、７．０ｇをゆっくりと加えた。添加の完了後に、この混合物をさらに３時間加熱還流した。メタノール８５．０ｇを蒸留後に、この混合物を室温に冷却した。

酢酸エチル２２０．０ｇの添加後に、温度を２５℃に保ちながらトリエチルアミン２０．０ｇ（０．２mol）を加えた。１９５．０ｇの溶媒を蒸留後に、さらに酢酸エチル１９５．０ｇを加えた。この懸濁液を５０℃で濾過し、残渣を酢酸エチル５０．０ｇで洗浄した。濾液を４０℃に冷却し、沈殿が形成するまで酢酸９．０ｇ（０．１５mol）をゆっくりと加えた。この混合物を０℃に冷却し、さらに２時間撹拌した。生成物を濾過し、酢酸エチル３０．０ｇで洗浄し、５０℃で真空乾燥した。収量：２０．３ｇ（０．０８mol、８７％）。

^１ＨＮＭＲｄ_６−ＤＭＳＯ（δ）：１．８９（３Ｈ），３．５２（３Ｈ），４．０９（２Ｈ），５．０１（３Ｈ），７．３１（５Ｈ）。

Claims

ａ）ラセミのｔｈｒｅｏ−３−フェニルイソセリンアミド（ＶＩ）

をエナンチオマー的に純粋な有機酸で処理して、（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリンアミドの対応する酸塩を提供する工程；
ｂ）プロトン性溶媒中で（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリンアミドの酸塩を無機強酸で処理して、（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリンアミド無機酸塩を提供する工程；
ｃ）プロトン性溶媒中で（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリンアミド無機酸塩を塩酸で処理し、続いて酢酸で処理して、（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリンメチルエステル酢酸塩（Ｉ）を結晶化する工程
を含む、
（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリンメチルエステル酢酸塩（Ｉ）

の製造方法。
工程ａ）のエナンチオマー的に純粋な有機酸が、（＋）−酒石酸または（−）−ジベンゾイル酒石酸であり、溶媒がエタノールである、請求項１記載の方法。
工程ｂ）が、溶媒としてのエタノール中の硫酸または塩酸を使用して実施される、請求項１または２記載の方法。
工程ｃ）のプロトン性溶媒がメタノールであり、（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリンメチルエステル酢酸塩（Ｉ）が、酢酸エチルとヘプタンの混合物から結晶化される、請求項１〜３のいずれか一項記載の方法。
（−）−酒石酸または（−）−ジベンゾイル酒石酸との塩の形態である（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリンアミド。
（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリンアミド塩酸塩。