KR101499817B1 - (2ｒ,3ｓ)-3-페닐이소세린 메틸 에스테르 아세테이트 염의 제조 공정 - Google Patents

(2ｒ,3ｓ)-3-페닐이소세린 메틸 에스테르 아세테이트 염의 제조 공정 Download PDF

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Abstract

탁산 유도체의 합성에 유용한 구성 단위인 화학식 (I)의 (2R,3S)-3-페닐이소세린 메틸 에스테르 아세테이트 염의 거울상 선택적인 제조 공정이다.
Figure 112009050979485-pct00014
(I)
상기 공정은 라세미체의 트레오-페닐이소세린 아미드의 분할 및 (I)로의 전환을 포함한다.
(2R,3S)-3-페닐이소세린 메틸 에스테르 아세테이트, 거울상체

Description

(2Ｒ,3Ｓ)-3-페닐이소세린 메틸 에스테르 아세테이트 염의 제조 공정{Process for the preparation of (2R,3S)-3-phenylisoserine methyl ester acetate salt}
본 발명은 탁산의 반합성, 구체적으로 합성 파클리탁셀(paclitaxel) 및 도세탁셀(docetaxel)에 유용한 구성 단위(building block)인 (2R,3S)-3-페닐이소세린 메틸 에스테르 아세테이트 염(I)의 제조에 관한 것이다.
Figure 112009050979485-pct00001
(I)
파클리탁셀 (Ⅱ)은 천천히 자라는 주목 나무(Taxus 속, Taxaceae 과)의 여러 종에서 낮은 농도로 존재하는 천연의 디테르페노이드(diterpenoid) 탁산으로, 진행된 난치성 난소암, 유방암 및 카포시 육종의 치료용으로 승인되었다.
Figure 112009050979485-pct00002
(Ⅱ)
도세탁셀 (Ⅲ)은 유방암, 국부적으로 진행된 또는 전이성 비소세포 폐암(시스플라틴과 조합하여) 및 전립선암(프레드니손과 조합하여)의 치료용으로 승인된 합성 디테르페노이드 탁산이다.
Figure 112009050979485-pct00003
(Ⅲ)
탁산 핵(nucleus)의 복잡한 구조로 인하여, 파클리탁셀 및 도세탁셀의 총 합성은 매우 오래 걸리고 비용이 많이 들기 때문에, 산업적 규모로 적합하지 않다. 지금까지, 이들 화합물의 대규모 제조는 10-데아세틸박카틴 Ⅲ(10-deacetylbaccatine Ⅲ) (Ⅳ) (이하 10-DAB Ⅲ로 명명함)
Figure 112009050979485-pct00004
(Ⅳ),
파클리탁셀의 생물 유전적 전구체, 및 거울상체로 순수한(enantiomerically pure) C-13에서 3-페닐-이소세리닐 측쇄의 전구체와 같은 적당한 출발 물질로부터 반합성에 의해 이루어져 왔다. 본 출원인의 미국 특허 공개 제2005/0049297호는, (2R,3S)-3-페닐이소세린 메틸 에스테르 아세테이트 염(I)으로부터 차례로 제조된, 7의 위치에서 보호된 10-DAB와 화학식 (V)
Figure 112009050979485-pct00005
(V),
의 화합물 사이의 반응을 개시한다.
Figure 112009050979485-pct00006
(I)
화합물 (V)은 용이하게 제거될 수 있는 질소 보호기 (2-니트로페닐설파닐 모이어티)를 포함하므로 파클리탁셀 및 도세탁셀 모두의 합성에 사용될 수 있으며, 이러한 사용은 실제로 산업적 관점에서 볼 때 편리하다.
거울상체로 순수한 (2R,3S)-3-페닐이소세린 메틸 에스테르의 합성 방법은 기존 문헌에 보고되어 있다.
Natural Product Letters vol.6, pp.147-152는 소듐 메톡시드의 존재 하에 벤즈알데히드와 클로로아세트산 메틸 에스테르를 반응시켜 라세미체의 트란스 3-페닐 글리시드산 메틸 에스테르를 생성하며, 이는 벤젠 중의 기체상 HCl에 의해 에폭시드 고리가 열리고 이어서 암버리트(Amberlite) 400 (OH-)의 처리에 의해 에폭시드 고리를 닫히게 하여 라세미체의 시스 이성질체로 변환되는 것을 개시한다. 상기 라세미체의 시스-에폭시드는 이후 에탄올 중의 KOH로 처리하여 포타슘 염을 산출하는데 여기에 HCl을 첨가하여 라세미체의 시스-페닐글리시드산을 유리시킨다. D-(+)-에페드린의 처리는 부분입체이성질체 염(diastereomeric salts)의 혼합물을 제공하며, 그로부터 시스-(2R,3S)-3-페닐글리시드산 (+)-에페드린 염은 아세톤으로 분별 결정함으로써 30%의 수율로 회수될 수 있다. 에페드린 염에 산을 처리하여 광학적 으로 활성이 있는 페닐글리시드산을 수득하도록 하며, 수득된 산물에 암모니아를 처리하여 (2R,3S)-3-페닐이소세린산을 제공할 수 있다. 저자에 의해 보고되었다시피, 시스-페닐글리시드산은 불안정하고 그의 광학적 분할(resolution)은 신속하게 수행되어야만 성공할 수 있어서, 산업적 규모로 달성되는데 일반적으로 매우 어렵기 때문에 이 공정의 규모를 확대하는 것은 곤란하다.
Synthetic Communications, 31 (23), 3609-3615 (2001)은 라세미체의 시스-3-페닐글리시딕 메틸 에스테르의 수득을 위한 유사한 과정을 개시한다. 이후, 상기 방법은 라세미체의 시스-3-페닐글리시드산 메틸 에스테르에 암모니아를 처리하여 라세미체의 트레오-3-페닐이소세린 아미드를 수득하고, 바륨 히드록시드를 사용하여 라세미체의 트레오-3-페닐이소세린산으로 가수분해하고 벤조일화시켜 라세미체의 트레오-N-벤조일-3-페닐이소세린산을 수득하는 단계를 포함한다. 상기 라세미체 혼합물을 S-(-)-메틸벤질아민으로 분별 결정에 의해 분할하여 (2R,3S)-N-벤조일-3-페닐이소세린산을 생성한다. 벤조일기의 제거는 가혹한 조건(예를 들면, 6 N HCl, 환류, 48 시간)을 요하며, 분자의 입체화학에 영향을 미칠 수 있기 때문에, 이 화합물은 (2R,3S)-3-페닐이소세린 메틸 에스테르 (I)의 생산에 적합하지 않다.
미국 특허 제6,025,516호에서, 라세미체의 트란스-3-페닐글리시드산 메틸 에스테르를 암모니아와 반응시켜 라세미체의 에리트로-3-페닐이소세린 아미드를 생성하고, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 락산, 만델산 또는 캄포설폰산과 같은 분할제를 처리하여 부분입체이성질체 염의 혼합물을 생성한다. (2S,3S)-3-페닐이소세린 아미드는 적절한 용매로부터 재결정화하여 거울상체로 순수한 형태로 회수될 수 있다. 그러나, 상기 C-2 입체 중심(stereogenic center)은 여전히 S-배열로 존재하고, 배열의 전환(inversion)을 위한 추가 단계를 필요로 한다: 옥사졸린 화합물을 제공하기 위해 아미노기는 아세틸 모이어티로 보호되어야 하고, 2-OH기는 그의 메탄설폰 유도체로 전환되어야 하며, 제공된 옥사졸린 화합물은 에탄올 중에서 HCl을 처리하여 원하는 (2R,3S)-3-페닐이소세린산 메틸 에스테르를 생산한다.
따라서, 상기 언급한 결점을 극복하기 위한 (2R,3S)-3-페닐이소세린 메틸 에스테르의 향상된 제조 공정을 여전히 필요로 한다.
본 발명은 하기 단계를 포함하는 (2R,3S)-3-페닐이소세린 메틸 에스테르 아세테이트 염 (I)의 제조 공정에 관한 것이다:
Figure 112009050979485-pct00007
(I)
a) 거울상체로 순수한 유기산으로 라세미체의 트레오 3-페닐이소세린 아미드(Ⅵ)를 처리하여 상응하는 (2R,3S)-3-페닐이소세린 아미드의 산 염을 제공하는 단계;
Figure 112009050979485-pct00008
(Ⅵ)
b) 양성자성 용매 중의 강한 무기산으로 (2R,3S)-3-페닐이소세린 아미드의 유기산염을 처리하여 (2R,3S)-3-페닐이소세린 아미드 무기산염을 제공하는 단계;
c) 양성자성 용매 중의 염산으로 상기 (2R,3S)-3-페닐이소세린 아미드 무기산염을 처리한 다음, 아세트산을 처리하여 (2R,3S)-3-페닐이소세린 메틸 에스테르 아세테이트 염(I)을 결정화하는 단계.
단계 (a)는 바람직하게는 환류 온도에서 용매로써 에탄올 중 거울상체로 순수한 (+)-타르타르산 또는 (-)-디벤조일타르타르산과 같은, 그의 유도체를 사용하여 수행된다. (2R,3S)-3-페닐이소세린 아미드 히드로클로라이드 및 타르타르산 또는 디벤조일타르타르산과의 (2R,3S)-3-페닐이소세린 아미드의 염은 신규한 것으로, 본 발명의 다른 목적이다.
단계 (b)는 바람직하게는 40 내지 45℃의 온도에서 에탄올 중에 황산 또는 염산을 용매로 사용하여 수행된다. 단계 c)에서 염산 또는 황산의 처리는 바람직하게는 상온에서 메탄올을 용매로 하여 수행되며 최종 산물의 결정화는 바람직하게는 에틸 아세테이트 및 헵탄의 혼합물을 용매로 사용하여 수행된다. (2R,3S)-3-페닐이소세린 메틸 에스테르 아세테이트 염(I)은 99.0% 이상의 거울상체 및 크로마토그래피 순도를 갖는다.
라세미체 트레오 3-페닐이소세린 아미드(Ⅵ)는, 예를 들면, Synthetic Communications, 31 (23), 3609-3615 (2001)에 기재된 바에 따라, 라세미체의 시스-3-페닐글리시드산 메틸 에스테르(Ⅶa)를 메탄올 중의 기체 암모니아로 처리하여 제조될 수 있다.
Figure 112009050979485-pct00009
(Ⅶa)
라세미체의 시스-3-페닐글리시드산 메틸 에스테르(Ⅶa)는, 예를 들면, Natural Product Letters vol.6, pp.147-152에 기재된 바와 같이, 공지된 방법에 따라 차례로 제조될 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 벤즈알데히드 및 클로로아세트산 메틸 에스테르 사이의 다젠 반응(Darzen's reaction) 후에 라세체의 트란스- -3-페닐글리시드산 메틸 에스테르(Ⅶb)를 형성하고
Figure 112009050979485-pct00010
(Ⅶb)
화합물(Ⅶb)을 방향족 비양자성 용매 중의 무수 히드로할릭산으로 처리하여 라세미체의 트레오 할로히드린(Ⅷ)을 생산하며,
Figure 112009050979485-pct00011
(Ⅷ)
상기 X는 할로겐 원자를 나타내고, 상기 라세미체 트레오 할로히드린(Ⅷ)은 유기 또는 무기 염기, 바람직하게는 물 중의 소듐 카르보네이트를 처리하여 화합물(Ⅶa)로 전환된다.
본 발명의 공정은 종래 기술의 공정, 특히, 2-위치에서 입체 중심의 배열의 전환를 필요로 하는, 미국 특허 제6,025,516호의 공정보다 간단한 방법으로 트레오-페닐이소세린 아미드의 분할을 직접적으로 수행할 수 있도록 하므로, 산업적 관점에서 특히 이점이 있다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
제조 1 - 라세미체의 3- 브로모 -2-히드록시-3- 페닐 -프로피온산 메틸 에스테르 (비교예( reference example)
메탄올(320.0 g) 중의 벤즈알데히드(212.0 g, 2.0 몰) 및 메틸 클로로아세트산(282.0 g, 2.6 몰) 혼합물을 질소 하에서 0℃로 냉각하였다. 소듐 메톡시드(메탄올 중 30 중량% 용액 중 466.0 g, 2.5 몰)를 2시간에 걸쳐서 첨가하였고, 상기 혼합물을 0℃에서 60분 동안 추가로 교반하였다. 이후 상기 혼합물을 22℃가 되도록 하고 이 온도에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 아세트산(30.0 g, 0.5 몰)을 천천히 첨가한 후, 톨루엔(465.0 g) 및 물(670.0 g)을 연속으로 첨가하였다. 수성상을 분리하였고, 유기층은 증류하여 물과 메탄올을 제거하였다. 170.0 g의 증류물을 제거한 후에 상기 혼합물을 25℃로 냉각시켰다. 25℃의 온도를 유지하면서 HBr(120.0 g, 1.5 몰)을 4시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 종료된 후에, 25 내지 30℃의 온도를 유지하면서, 15.0 g의 소듐 비카르보네이트 혼합물을 한 방울씩 첨가하였다. 이후 수성상을 분리하였고, 톨루엔(175.0 g)을 첨가하였으며, 115.0 g의 톨루엔을 증류하여 수분을 제거하였다. 상기 혼합물을 20℃까지 냉각시키고, 톨루엔(115.0 g) 및 헵탄(260.0 g)을 연속으로 첨가하였다. 0.5 g의 라세미체 3-브로모-2-히드록시-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르를 살포한(seeding) 후, 상기 혼합물을 0℃로 천천히 냉각시키고, 3시간 동안 추가로 교반하였다. 침전된 산물을 여과시켜, 200.0 g의 헵탄으로 세척한 다음 45℃에서 진공 건조하였다. 수율: 234.0 g(0.9 몰, 45%).
1H NMR CDCl3 (δ): 3.23 (1H), 3.79 (3H), 4.40 (1H), 5.31 (1H), 7.22 (3H), 7.48 (2H).
제조 2 - 라세미체의 시스-3-페닐글리시딕 메틸 에스테르 ( 비교예 )
라세미체의 3-브로모-2-히드록시-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르(Ⅶ)(259.1 g, 1.0 몰)를 물(700.0 g)에 분산시키고 상기 혼합물을 50℃까지 가열하였다. 물(660.0 g) 중 소듐 카르보네이트(112.4 g) 용액을 1시간에 걸쳐 천천히 첨가 하였다. 상기 혼합물을 추가로 60분 동안 교반하고 톨루엔(365.0 g)을 첨가하여 상기 혼합물이 상온까지 냉각되도록 하였다. 수성상을 분리하였고, 유기 잔여물을 물(180.0 g)로 세척하였다. 상기 유기층을 분리하였고, 진공에서 농축하여 오일(oil)로서 산물을 수득하였다. 수율: 157.4 g(0,88 몰, 88%).
1H NMR CDCl3 (δ): 3.58 (3H), 3.83 (1H), 4.290 (1H), 5.01 (3H), 7.39 (5H).
제조 3 - 라세미체의 트레오 3- 페닐이소세린 아미드( 비교예 )
라세미체의 시스-3-페닐글리시딕 메틸 에스테르(Ⅷ)(430.0 g, 2.41 몰)를 메탄올(2000.0 g)에 용해시키고, 이후 25℃를 유지하면서 400.0 g의 기체 암모니아(23.5 몰)를 첨가하고 상기 혼합물을 60℃까지 가열한 다음 추가로 18시간 동안 교반하였다. 상기 분산 결과물을 10℃로 냉각한 다음 추가로 60분 동안 교반하였다. 상기 생성물을 여과시켜, 200.0 g의 메탄올로 세척한 다음, 55℃에서 진공 건조하였다. 수율: 324.4 g(2,1 몰, 75%).
1H NMR d6-DMSO (δ): 1.79 (2H), 3.88 (1H), 4.12 (1H), 5.35 (1H), 7.25 (7H).
제조 4 - (2R,3S)-3- 페닐이소세린 아미드 디벤조일 -타르타르산 염
라세미체의 트레오 3-페닐이소세린 아미드(Ⅸ)(120.0 g, 0,67 몰) 및 (-)-디벤조일타르타르산(240.1 g, 0.67 몰)을 에탄올(1080.0 g)에 분산시켰다. 상기 분산 물을 2시간 동안 환류시킨 다음, 상온으로 냉각하고, 추가로 60분 동안 교반하였다. 상기 생성물을 여과시켜, 에탄올(400.0 g)로 세척한 다음, 50℃에서 진공 건조하였다. 수율: 180.6 g(0.34 몰, 50%).
1H NMR CD3OD (δ): 4.36 (1H), 4.55 (1H), 5.92 (2H), 7.42 (91H), 7.63 (2H), 8.15 (4H).
제조 5 - (2R,3S)-3- 페닐이소세린 아미드 히드로클로라이드
(2R,3S)-3-페닐이소세린 아미드 디벤조일-타르타르산 염(X)(180.6 g, 0.34 몰)을 에탄올(535.0 g)에 분산시키고 상기 혼합물을 42℃로 가열하였다. 이후 약 45℃를 유지하면서 46.2 g의 농축된 염산(32%)을 천천히 첨가하였다. 첨가가 종료된 후에, 상기 혼합물을 1시간에 걸쳐서 0℃까지 냉각하였고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 상기 생성물을 여과시켜, 에탄올(100.0 g)로 세척한 다음, 80℃에서 진공 건조하였다. 수율: 60.5 g(0.28 몰, 82.0%).
1H NMR d6-DMSO: 4.21 (1H), 4.39 (1H), 6.57 (1H), 7.40 (5H), 8.54 (3H).
제조 6 - (2R,3S)-3- 페닐이소세린 메틸 에스테르 아세테이트 (I)
(2R,3S)-3-페닐이소세린 메틸 에스테르 히드로클로라이드(XI)(20.0 g, 0.092 몰)를 메탄올(140.0 g)에 분산시켰다. 약 25℃를 유지하면서 7.0 g 기체 HCl을 천천히 첨가하였다. 첨가가 종료된 후에, 상기 혼합물을 추가로 3시간 동안 환류를 통해 가열하였다. 85.0 g의 메탄올을 증류한 후에 상기 혼합물을 상온까지 냉각시 켰다. 220.0 g의 에틸 아세테이트를 첨가한 후에, 25℃를 유지하면서 20.0 g의 트리에틸아민(0.2 몰)을 첨가하였다. 195.0 g의 용매를 증류한 후에 195.0 g의 에틸 아세테이트를 더 첨가하였다. 상기 분산물을 50℃에서 여과하고, 잔여물을 50.0 g의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 상기 여과물을 40℃로 냉각시키고 9.0 g의 아세트산(0.15 몰)을 침전물이 형성될 때까지 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 상기 생성물을 여과시켜, 30.0 g의 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 50℃에서 진공 건조하였다. 수율: 20.3 g(0,08 몰, 87%).
1H NMR d6-DMSO (δ): 1.89 (3H), 3.52 (3H), 4.09 (2H), 5.01 (3H), 7.31 (5H).

Claims (6)

  1. 하기 단계를 포함하는 (2R,3S)-3-페닐이소세린 메틸 에스테르 아세테이트 염 (I)의 제조 공정:
    Figure 112009050979485-pct00012
    (I)
    a) 거울상체로 순수한 유기산으로 라세미체의 트레오 3-페닐이소세린 아미드(Ⅵ)를 처리하여 상응하는 (2R,3S)-3-페닐이소세린 아미드의 산염을 제공하는 단계;
    Figure 112009050979485-pct00013
    (Ⅵ)
    b) 양성자성 용매 중의 강한 무기산으로 (2R,3S)-3-페닐이소세린 아미드의 유기산염을 처리하여 (2R,3S)-3-페닐이소세린 아미드 무기산염을 제공하는 단계;
    c) 양성자성 용매 중의 염산으로 상기 (2R,3S)-3-페닐이소세린 아미드 무기산염을 처리한 다음, 아세트산을 처리하여 (2R,3S)-3-페닐이소세린 메틸 에스테르 아세테이트 염(I)을 결정화하는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 상기 단계 a)의 거울상체로 순수한 유기산은 (+)-타르타르산 또는 (-)-디벤조일타르타르산이고 상기 용매는 에탄올인 것인 공정.
  3. 제1항에 있어서, 상기 단계 b)는 용매로써 에탄올 중 황산 또는 염산을 사용하여 수행되는 것인 공정.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 c)의 양성자성 용매는 메탄올이고, (2R,3S)-3-페닐이소세린 메틸 에스테르 아세테이트 염(I)은 에틸 아세테이트 및 헵탄의 혼합물로부터 결정화되는 것인 공정.
  5. 삭제
  6. 삭제
KR1020097017393A 2007-02-22 2008-02-11 (2ｒ,3ｓ)-3-페닐이소세린 메틸 에스테르 아세테이트 염의 제조 공정 KR101499817B1 (ko)

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