CN101675028B - 制备(2r,3s)-3-苯基异丝氨酸甲酯乙酸盐的方法 - Google Patents
制备(2r,3s)-3-苯基异丝氨酸甲酯乙酸盐的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101675028B CN101675028B CN2008800056940A CN200880005694A CN101675028B CN 101675028 B CN101675028 B CN 101675028B CN 2008800056940 A CN2008800056940 A CN 2008800056940A CN 200880005694 A CN200880005694 A CN 200880005694A CN 101675028 B CN101675028 B CN 101675028B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- phenylisoserine
- acid
- acid amides
- solvent
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/08—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
Abstract
对映选择地制备合成紫杉烷衍生物的有用结构单元-式(I)的(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯乙酸盐的方法。本方法涉及外消旋苏型-苯基异丝氨酸酰胺的拆分和它向式(I)的转化。
Description
发明领域
本发明涉及半合成紫杉烷类、特别是涉及制备(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯乙酸盐(I)，
其为合成紫杉醇和多西他赛的有用的结构单元。
发明背景
紫杉醇(II)是一种天然存在的二萜类化合物紫杉烷，其以低浓度存在于缓慢生长的几种紫杉树(紫杉属(Taxus genus)，红豆杉科(Taxaceaefamily))中，其已经被批准用于治疗复发性晚期卵巢癌、乳腺癌和卡波氏肉瘤。
多西他赛(III)是一种合成三萜类化合物紫杉烷，其已经被批准用于治疗乳腺癌、局部晚期或转移性非小细胞肺癌(与顺铂联合用药)和前列腺癌(与强的松联合用药)。
由于紫杉烷核的复杂的结构，紫杉醇和多西它赛的全合成是非常漫长和昂贵的，因此不适合工业规模生产。迄今为止，这些化合物的大规模制备从合适的起始材料通过半合成方法完成，其中所述的合适起始材料为诸如10-脱乙酰巴卡丁III(IV)(本文此后称为10-DAB III)
其为紫杉醇的生物起源的前体，和位于C-13的3-苯基-乙丝氨酸基侧链的对映体纯前体。US 2005/0049297(以申请者的名义)披露了在7位受到保护的10-DAB与式(V)化合物之间的反应，
后者由(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯乙酸盐(I)依次制备
化合物(V)包含易于除去的氮保护基团(2-硝基苯基硫烷基部分)，因此可用于合成紫杉醇和多西他赛，从工业角度着眼该方法确实便利。
合成对映体纯(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯的方法在文献中报道。
Natural Product Letters第6卷第147-152页披露，苯甲醛与氯乙酸甲酯在甲醇钠存在下反应生成外消旋反式3-苯基环氧丙酸甲酯，后者通过在苯中用气态HCl环氧化物开环并且接着通过用Amberlite 400(OH-)处理关闭环氧化物环转化为外消旋顺式异构体。然后所述外消旋顺式环氧化物在乙醇中用KOH处理生成钾盐，在其中加入HCl以解放外消旋顺式-苯基环氧丙酸。用D-(+)-麻黄素处理生成非对映异构盐的混合物，由此通过用丙酮分级结晶可以30％的收率回收顺式-(2R，3S)-3-苯基环氧丙酸(+)-麻黄素盐。酸处理所述麻黄素盐能够获得光学活性的苯基环氧丙酸，其用氨处理获得(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸。该方法扩大规模比较困难，原因在于，正如该作者所报道，顺式-苯基环氧丙酸是不稳定的，而且其光学拆分只有迅速实施才能成功，这在工业规模上通常非常困难。
Synthetic Communications，31(23)，3609-3615(2001)披露了类似的获得外消旋顺式-3-苯基环氧丙酸甲酯的方法。该方法包括用氨处理外消旋顺式-3-苯基环氧丙酸甲酯获得外消旋苏型-3-苯基异丝氨酸酰胺，后者用氢氧化钡水解为外消旋苏型-3-苯基异丝氨酸并且苯甲酰化得到外消旋苏型-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸。通过用S-(-)-甲基苄胺分级结晶拆分该外消旋混合物，生成(2R，3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸。该化合物不适用于生产(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯(I)，因为除去苯甲酰基团需要苛刻的条件(即6N HCl，回流，48小时)，而且可能影响分子的立体化学。
在US 6,025,516中，外消旋反式-3-苯基环氧丙酸甲酯与氨反应生成外消旋赤型-3-苯基异丝氨酸酰胺，后者用拆分剂诸如酒石酸、二苯甲酰酒石酸、乳酸、扁桃酸或樟脑磺酸处理获得非对映异构盐的混合物。经过由合适溶剂重结晶，可以对映体纯的形式获得(2S，3S)-3-苯基异丝氨酸酰胺。但是，C-2立体中心仍然是S-构型，而且转化构型必须进行进一步的步骤：氨基必须用乙酰基部分保护，而且2-OH必须转化为甲磺酰衍生物以生成噁唑啉化合物，后者在乙醇中用HCl处理以得到所需的(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯。
因此，仍然需要一种克服了上述缺陷的改进了的制备(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯的方法。
发明详述
本发明涉及制备(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯乙酸盐(I)的方法，
该方法包括以下步骤：
a)用对映体纯的有机酸拆分外消旋苏型3-苯基异丝氨酸酰胺(VI)，
生成相应的(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸酰胺酸盐；
b)在质子溶剂中用无机强酸处理(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸酰胺的有机酸盐以生成(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸酰胺无机酸盐；
c)在质子溶剂中用盐酸处理(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸酰胺无机酸盐，接着用乙酸处理以使(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯乙酸盐(I)结晶。
步骤(a)优选使用对映体纯(+)-酒石酸或其衍生物诸如(-)-二苯甲酰基酒石酸在回流温度下于作为溶剂的乙醇中进行。(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸酰胺盐酸盐和(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸酰胺与酒石酸或二苯甲酰基酒石酸的盐是新颖的，因此是本发明的另外目的。
步骤(b)优选使用硫酸或盐酸在作为溶剂的乙醇中于40-45℃的温度下进行。步骤c)中用盐酸或硫酸的处理优选在作为溶剂的甲醇中于室温下进行，而且最终产物的结晶优选使用乙酸乙酯与庚烷的混合物作为溶剂进行。(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯乙酸盐(I)具有超过99.0％的对映体纯度和色谱纯度。
外消旋苏型3-苯基异丝氨酸酰胺(VI)可依照例如SyntheticCommunications，31(23)，3609-3615(2001)所述，通过在甲醇中用气态氨处理外消旋顺式-3-苯基环氧丙酸甲酯(VIIa)而制备。
外消旋顺式-3-苯基环氧丙酸甲酯(VIIa)可依照公知方法依次制备，例如如Natural Product Letters第6卷第147-152页中所述。依照本发明的优选实施方式，在苯甲醛与氯乙酸甲酯进行Darzen反应形成外消旋反式-3-苯基环氧丙酸甲酯(VIIb)之后，
在芳族非质子溶剂中用无水氢卤酸处理化合物(VIIb)，生成外消旋苏型卤代醇(VIII)，
其中X代表卤素原子，
所述卤代醇通过用有机或无机碱、优选碳酸钠水溶液处理转化为化合物(VIIa)。
从工业角度着眼，本发明方法是特别有利的，原因在于其能够以比现有技术方法，特别是US6,025,516的方法(该方法需要在2-位进行立体中心构型转换)简单的方式直接进行苏型-苯基异丝氨酸酰胺的拆分。
下述实施例对本发明作更详细的说明。
实施例
制备1-外消旋3-溴-2-羟基-3-苯基-丙酸甲酯(参考实施例)
在氮气氛下将苯甲醛(212.0g，2.0摩尔)与氯乙酸甲酯(282.0g，2.6摩尔)于甲醇(320.0g)的混合物冷却到0℃。在2小时内加入甲醇钠(466.0g于甲醇的30重量％溶液，2.5摩尔)并且在0℃进一步搅拌混合物60分钟。然后使混合物升温到22℃并且在该温度下搅拌2小时。在缓慢加入乙酸(30.0g，0.5摩尔)后，连续加入甲苯(465.0g)和水(670.0g)。分离水相，蒸馏有机层以除去水和甲醇。在除去170.0g蒸馏物后，使混合物冷却到25℃。在4小时内加入HBr(120.0g，1.5摩尔)，期间温度保持在25℃。在添加完成后，滴加15.0g碳酸氢钠于300.0g水的混合物，期间保持温度在25和30℃之间。然后分离水层，加入甲苯(175.0g)，并且蒸馏除去115.0g甲苯以除去水分。将混合物冷却到20℃，连续加入甲苯(115.0g)和庚烷(260.0g)。在放入0.5g外消旋3-溴-2-羟基-3-苯基-丙酸甲酯晶种后，将混合物缓慢地冷却到0℃并且再搅拌3小时。过滤除去沉淀产物，用200.0g庚烷洗涤并且在45℃下真空干燥。产物：234.0g(0.9摩尔，45％)。
1H NMR CDCl3(δ)：3.23(1H)，3.79(3H)，4.40(1H)，5.31(1H)，7.22(3H)，7.48(2H)。
制备2--外消旋顺式-3-苯基环氧丙酸甲酯(参考实施例)
将外消旋3-溴-2-羟基-3-苯基-丙酸甲酯(VII)(259.1g，1.0摩尔)悬浮于水(700.0g)中并将混合物加热到50℃。在1小时内缓慢地加入碳酸钠(112.4g)于水(660.0g)的溶液。再搅拌混合物60分钟，加入甲苯(365.0g)，并且使该混合物冷却到室温。分离水层并且用水(180.0g)洗涤有机残留物。分离有机层并且真空浓缩，获得油状产物。产物：157.4g(0,88摩尔，88％)。
1H NMR CDCl3(δ)：3.58(3H)，3.83(1H)，4.290(1H)，5.01(3H)，7.39(5H)。
制备3--外消旋苏型-3-苯基异丝氨酸酰胺(参考实施例)
将外消旋顺式-3-苯基环氧丙酸甲酯(VIII)(430.0g，2.41摩尔)溶于甲醇(2000.0g)中，然后缓慢地加入400.0g气态氨(23.5摩尔)，同时温度保持在25℃，将该混合物加热到60℃并且再搅拌18小时。然后将获得的混悬液冷却到10℃并且进一步搅拌60分钟。过滤除去产物，用200.0g甲醇洗涤并且在55℃下真空干燥。产物：324.4g(2,1摩尔，75％)。
1H NMR d6-DMSO(δ)：1.79(2H)，3.88(1H)，4.12(1H)，5.35(1H)，7.25(7H)。
制备4-(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸酰胺二苯甲酰基-酒石酸盐
将外消旋苏型-3-苯基异丝氨酸酰胺(IX)(120.0g，0,67摩尔)和(-)-二苯甲酰酒石酸(240.1g，0.67摩尔)悬浮于乙醇(1080.0g)中。回流该混悬液2小时，然后冷却到室温并且再搅拌60分钟。过滤除去产物，用乙醇(400.0g)洗涤并且在50℃下真空干燥。产物：180.6g(0.34摩尔，50％)。
1H NMR CD3OD(δ)：4.36(1H)，4.55(1H)，5.92(2H)，7.42(91H)，7.63(2H)，8.15(4H)。
制备5-(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸酰胺盐酸盐
将(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸酰胺二苯甲酰基-酒石酸盐(X)(180.6g，0.34摩尔)悬浮于乙醇(535.0g)中，并且将混合物加热到42℃。然后将46.2g浓盐酸(32％)缓慢地加入该混悬液中，将温度保持在约45℃左右。添加完成后，在1小时内将混合物冷却到0℃并且再搅拌1小时。过滤除去产物，用乙醇(100.0g)洗涤并且在80℃下真空干燥。产物：60.5g(0.28摩尔，82.0％)。
1H NMR d6-DMSO(δ)：4.21(1H)，4.39(1H)，6.57(1H)，7.40(5H)，8.54(3H)。
制备6-(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯乙酸盐(I)
将(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯盐酸盐(XI)(20.0g，0.092摩尔)悬浮于甲醇(140.0g)中。缓慢地加入7.0g气态HCl，温度保持在25℃左右。添加完成后，在回流温度下再加热混合物3小时。在蒸馏除去85.0g甲醇后，将混合物冷却到室温。在加入220.0g乙酸乙酯后，加入20.0g三乙胺(0.2摩尔)，保持温度在25℃左右。蒸馏除去195.0g溶剂后，加入另外195.0g乙酸乙酯。在50℃下过滤该混悬液，残留物用50.0g乙酸乙酯洗涤。将滤出物冷却到40℃并且缓慢地加入9.0g乙酸(0.15摩尔)直到形成沉淀。将混合物冷却到0℃并且再搅拌2小时。过滤除去产物，用30.0g乙酸乙酯洗涤并且在50℃下真空干燥。产物：20.3g(0,08摩尔，87％)。
1H NMR d6-DMSO(δ)：1.89(3H)，3.52(3H)，4.09(2H)，5.01(3H)，7.31(5H)。
Claims (4)
1.制备(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯乙酸盐(I)的方法，
该方法包括以下步骤：
a)用对映体纯有机酸处理外消旋苏型3-苯基异丝氨酸酰胺(VI)，
生成相应的(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸酰胺酸盐，其中对映体纯有机酸为(+)-酒石酸或(-)-二苯甲酰酒石酸且溶剂为乙醇；
b)在质子溶剂中用无机强酸处理所述的(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸酰胺酸盐以生成(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸酰胺无机酸盐；
c)在质子溶剂中用盐酸处理(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸酰胺无机酸盐，接着用乙酸处理以使(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯乙酸盐(I)结晶。
2.根据权利要求1的方法，其中步骤b)使用硫酸或盐酸在作为溶剂的乙醇中进行。
3.根据权利要求1的方法，其中步骤c)的质子溶剂为甲醇，且(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯乙酸盐(I)由乙酸乙酯与庚烷的混合物中结晶。
4.以(+)-酒石酸盐或(-)-二苯甲酰酒石酸盐形式存在的(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸酰胺。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP07003642.1 | 2007-02-22 | ||
| EP07003642A EP1961735B1 (en) | 2007-02-22 | 2007-02-22 | Process for the preparation of (2r,3s)-3-phenylisoserine methyl ester acetate salt |
| PCT/EP2008/001015 WO2008101608A1 (en) | 2007-02-22 | 2008-02-11 | Process for the preparation of (2r,3s)-3-phenylisoserine methyl ester acetate salt |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101675028A CN101675028A (zh) | 2010-03-17 |
| CN101675028B true CN101675028B (zh) | 2013-01-30 |
Family
ID=38230004
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2008800056940A Active CN101675028B (zh) | 2007-02-22 | 2008-02-11 | 制备(2r,3s)-3-苯基异丝氨酸甲酯乙酸盐的方法 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8106231B2 (zh) |
| EP (1) | EP1961735B1 (zh) |
| JP (1) | JP5352478B2 (zh) |
| KR (1) | KR101499817B1 (zh) |
| CN (1) | CN101675028B (zh) |
| AT (1) | ATE449062T1 (zh) |
| AU (1) | AU2008217318B2 (zh) |
| CA (1) | CA2679159C (zh) |
| DE (1) | DE602007003312D1 (zh) |
| DK (1) | DK1961735T3 (zh) |
| ES (1) | ES2333266T3 (zh) |
| HK (1) | HK1121735A1 (zh) |
| IL (1) | IL200537A (zh) |
| MX (1) | MX2009008985A (zh) |
| PL (1) | PL1961735T3 (zh) |
| PT (1) | PT1961735E (zh) |
| RU (1) | RU2459802C2 (zh) |
| SI (1) | SI1961735T1 (zh) |
| WO (1) | WO2008101608A1 (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2380871B1 (en) * | 2010-04-15 | 2013-01-09 | Indena S.p.A. | A process for the preparation of isoserine derivatives |
| EP2399904A1 (en) * | 2010-05-26 | 2011-12-28 | Nabriva Therapeutics AG | Process for the preparation of pleuromutilins |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2275378A (en) * | 1937-09-10 | 1942-03-03 | Rohm & Haas | Polyalkylene ether disulphonyl halides and a process of making them |
| US4695589A (en) * | 1976-06-25 | 1987-09-22 | Sterling Drug Inc. | Alpha-(aminoalkyl-4-hydroxy-3-(alkylthio)benzenemethanols |
| FR2415640A1 (fr) * | 1978-01-27 | 1979-08-24 | Nativelle Sa Ets | Derives d'amino-3-cardenolides, procede pour leur preparation, et medicaments les contenant |
| ZA794872B (en) * | 1978-09-20 | 1980-11-26 | Schering Corp | A phenylalkylaminoethylsalicylamide,its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| FR2688499B1 (fr) * | 1992-03-10 | 1994-05-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de la beta-phenylisoserine et de ses analogues. |
| JPH06271512A (ja) * | 1993-03-22 | 1994-09-27 | Toray Ind Inc | 光学活性トランス−１，２−ジアミノ−４−シクロヘキセンの製造方法 |
| US6025516A (en) * | 1998-10-14 | 2000-02-15 | Chiragene, Inc. | Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes |
| EP1383754B1 (en) * | 2001-03-23 | 2011-02-23 | ScinoPharm Taiwan, Ltd. | Process for making taxane derivatives |
| US7034178B2 (en) * | 2001-07-03 | 2006-04-25 | Altana Pharma Ag | Process for the production of 3-phenylisoserine |
| CN1315777C (zh) * | 2003-01-16 | 2007-05-16 | 东丽泛应化学(股) | 旋光二酰基酒石酸的回收方法 |
| FR2861073B1 (fr) * | 2003-10-17 | 2006-01-06 | Sanofi Synthelabo | Derives de n-[heteroaryl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US20080249310A1 (en) * | 2004-07-23 | 2008-10-09 | Thijs Kuilman | Process For the Preparation of (2R,3R)-2-Hydroxy-3-Amino-3-Aryl-Propionamide and (2R,3R)-2-Hydroxy-3-Amino-3-Aryl-Propionic Acid Alkyl Ester |
| AR057061A1 (es) * | 2005-06-16 | 2007-11-14 | Altana Pharma Ag | Espiro-bencimidazoles farmaceuticamente activos y su uso en la fabricacion de medicamentos |
| JP2009114065A (ja) * | 2006-02-21 | 2009-05-28 | Kaneka Corp | （２ｒ，３ｒ）および（２ｓ，３ｓ）−３−フェニルイソセリン誘導体の製造法 |
-
2007
- 2007-02-22 AT AT07003642T patent/ATE449062T1/de active
- 2007-02-22 DK DK07003642.1T patent/DK1961735T3/da active
- 2007-02-22 EP EP07003642A patent/EP1961735B1/en active Active
- 2007-02-22 DE DE602007003312T patent/DE602007003312D1/de active Active
- 2007-02-22 ES ES07003642T patent/ES2333266T3/es active Active
- 2007-02-22 SI SI200730119T patent/SI1961735T1/sl unknown
- 2007-02-22 PT PT07003642T patent/PT1961735E/pt unknown
- 2007-02-22 PL PL07003642T patent/PL1961735T3/pl unknown
-
2008
- 2008-02-11 WO PCT/EP2008/001015 patent/WO2008101608A1/en active Application Filing
- 2008-02-11 KR KR1020097017393A patent/KR101499817B1/ko active IP Right Grant
- 2008-02-11 JP JP2009550666A patent/JP5352478B2/ja active Active
- 2008-02-11 CN CN2008800056940A patent/CN101675028B/zh active Active
- 2008-02-11 RU RU2009131595/04A patent/RU2459802C2/ru active
- 2008-02-11 MX MX2009008985A patent/MX2009008985A/es active IP Right Grant
- 2008-02-11 US US12/527,887 patent/US8106231B2/en active Active
- 2008-02-11 AU AU2008217318A patent/AU2008217318B2/en active Active
- 2008-02-11 CA CA2679159A patent/CA2679159C/en active Active
-
2009
- 2009-02-26 HK HK09101866.0A patent/HK1121735A1/xx unknown
- 2009-08-20 IL IL200537A patent/IL200537A/en active IP Right Grant
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Jeff Kearns et al.,.Application of Yeast-Catalyzed Reductions to Synthesis of (2R,3S)-Phenylisoserine.《Tetrahedron Letters》.1994,第35卷(第18期),2845-2848. * |
| Peter G. M. Wuts et al.,.Synthesis of (2R,3S)-isobutyl phenylisoserinate, the Taxol® |
| Peter G. M. Wuts et al.,.Synthesis of (2R,3S)-isobutyl phenylisoserinate, the Taxol®side chain,.《Tetrahedron: Asymmetry》.2000,第11卷2117-2123. * |
| sidechain .《Tetrahedron: Asymmetry》.2000 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20100168460A1 (en) | 2010-07-01 |
| EP1961735A1 (en) | 2008-08-27 |
| WO2008101608A1 (en) | 2008-08-28 |
| DE602007003312D1 (de) | 2009-12-31 |
| IL200537A0 (en) | 2010-04-29 |
| DK1961735T3 (da) | 2010-03-29 |
| KR101499817B1 (ko) | 2015-03-06 |
| US8106231B2 (en) | 2012-01-31 |
| MX2009008985A (es) | 2009-09-02 |
| SI1961735T1 (sl) | 2010-01-29 |
| JP2010519262A (ja) | 2010-06-03 |
| ATE449062T1 (de) | 2009-12-15 |
| KR20090113859A (ko) | 2009-11-02 |
| PL1961735T3 (pl) | 2010-04-30 |
| AU2008217318B2 (en) | 2013-01-17 |
| CA2679159C (en) | 2015-11-03 |
| RU2459802C2 (ru) | 2012-08-27 |
| CA2679159A1 (en) | 2008-08-28 |
| JP5352478B2 (ja) | 2013-11-27 |
| RU2009131595A (ru) | 2011-02-27 |
| AU2008217318A1 (en) | 2008-08-28 |
| ES2333266T3 (es) | 2010-02-18 |
| EP1961735B1 (en) | 2009-11-18 |
| PT1961735E (pt) | 2009-12-21 |
| IL200537A (en) | 2013-03-24 |
| HK1121735A1 (en) | 2009-04-30 |
| CN101675028A (zh) | 2010-03-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2507830B2 (ja) | オキサジノンを使用するタキソ―ルの製造方法 | |
| JP3320416B2 (ja) | 金属アルコキシド | |
| JP2500198B2 (ja) | 新規β−ラクタム | |
| JP3394284B2 (ja) | 金属アルコキシド及びオキサジノンを用いたタキサン誘導体の半合成 | |
| US6025516A (en) | Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes | |
| JP5593342B2 (ja) | ドセタキセルの製造方法 | |
| JP2004043439A (ja) | β−ラクタム | |
| JP2000500437A (ja) | タキサンの半合成のための中間体およびそれらの製造方法 | |
| HUT68255A (en) | Process for the preparation of beta-phenylisoserine derivatives and use thereof | |
| CN101675028B (zh) | 制备(2r,3s)-3-苯基异丝氨酸甲酯乙酸盐的方法 | |
| JP2003342269A (ja) | タキサン類の還元方法 | |
| AU708894B2 (en) | Process for the preparation of an optically pure benzofurancarboxylic acid derivative and its use for preparing efaroxan | |
| US6653501B2 (en) | Chiral resolution method for producing compounds useful in the synthesis of taxanes | |
| JP4661272B2 (ja) | キラルな４−メチル−４−［（アリールカルボオキシ）エチル］−オキセタン−２−オンおよびキラルメバロノラクトンの製造方法 | |
| JPH08502051A (ja) | β−フェニルイソセリン誘導体の立体選択的な製造方法、及びタキサン誘導体類の製造へのその使用 | |
| KR20090056527A (ko) | 아토르바스타틴 칼슘염의 개선된 제조방법 | |
| KR100524145B1 (ko) | 고순도의 키랄 3-하이드록시-γ-부티로락톤의 제조방법 | |
| CA2236293C (fr) | Intermediaires pour l'hemisynthese de taxanes et leurs procedes de preparation | |
| EP0521766A1 (fr) | Nouveau procédé de synthèse d'énantiomères de dérivés du 3-amino chromane | |
| EP2285792A2 (en) | Processes for preparation of taxanes and intermediates thereof | |
| JP2012121815A (ja) | 環状アミン−１−カルボン酸エステル誘導体の製造方法およびその中間体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: Italy, Milan Patentee after: Yidina Co.,Ltd. Address before: Italy, Milan Patentee before: INDENA S.P.A. |