JP2004531498A - タキサン誘導体の製造方法 - Google Patents
タキサン誘導体の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004531498A JP2004531498A JP2002576226A JP2002576226A JP2004531498A JP 2004531498 A JP2004531498 A JP 2004531498A JP 2002576226 A JP2002576226 A JP 2002576226A JP 2002576226 A JP2002576226 A JP 2002576226A JP 2004531498 A JP2004531498 A JP 2004531498A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- methyl
- aryl
- synthesis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
発明の背景
1.発明の分野
本発明は、制癌剤、パクリタキセル(Paclitaxel)の新規半合成方法に関する。本発明は、更に加水分解して、パクリタキセルを製造する酸化的転位において有用なタキサン誘導体を得る、活性化したオキサゾールを使用することにより不飽和誘導体を得る独特な方法を使用する。本発明は、種々の新規タキサン誘導体を合成するのに潜在的な有用性を有する。
2.関連技術の説明
10-デアセチルバケイチンIII(“10-DAB III”)からタキサンを半合成することは、数年にわたって活発に行われてきた。最初の合成は、Greeneら1により示されたが、大過剰の高価な側鎖を使用し、収量が低く、2'位のエピマー化が問題である点で不十分であった。Holtonら2は、環状アミド誘導体を使用するより効率的な合成を示した。この合成はブリストル−マイヤーズスクイブにより商業的に使用されている。ローヌ−プーランローラは、特異的な環状アセタール誘導体を使用するタキソテール及びパクリタキセルの効率的な合成を示した3。最後に、ブリストル−マイヤーズは、オキサゾリン誘導体を使用する効率的な合成を示した4。数多くの他の合成が報告されているが、価値は低い。数多くの上述の経路はかなり効率的であるものの、本合成におけるように、反応の進んだ普通の中間体から、直ぐ使用できる他のタキサン誘導体を得られるものではなかった。特異的な側鎖アミドは、合成の最初で形成するべきである。
本発明は、普通の中間体から種々の有用なタキサン誘導体を製造する方法に関する。本発明者らは最初、Kingstonら5が発行した方法に誘発されて関心を持った。これらの中間体を製造する新規で、効率的な方法を見出すことができれば、数多くの価値のあるタキサン類を製造することができる商業的な合成を開発することができると考えた。本発明により我々の目的は果たされた。同様に、Kingstonの条件はかなり非効率的であることが分かり、所望の結果を得るにはKingstonの条件をかなり変更しなければならなかった。
発明の概要
パクリタキセルの効率的な製造方法を発明した。本発明の方法は、独特のフェニルイソセリン誘導体の製造を含む。該フェニルアラニンは次いで適当なブロックしたバケイチンIII誘導体と反応して、パクリタキセル及び他の潜在的に有用なタキサン誘導体を合成し得るタキサン基質を製造する。本発明について以下に詳細に説明する。
好ましい態様の詳細な説明
最初に、2R,3S-フェニルイソセリンのα,β−不飽和アミドを、2R,3S-フェニルイソセリンHCl(1)とメタノール及び塩化チオニルとを反応させ、酸基をエステル化し、メチルエステルを形成することにより製造する。続いてこの化合物を、塩基性から中性条件下でα−メチルシナモイルクロリドと反応させ、結晶性物質としてアミド(2)を製造する。酸性触媒存在下で活性化ベンズアルデヒドジメチルアセタールと共に化合物2を環化し、化合物3を得る。適当な溶媒はトルエンであり、大気圧下還流又は減圧下還流が適当である。しかしながら、メタノール除去できる他の非反応性溶媒もまた使用することができる。活性化ベンズアルデヒドとは、環上に少なくとも1の電子放出メトキシ基を含有するものを意味し、次の工程での加水分解を容易にするのに必要である。活性化基はまた、側鎖に酸を形成できるものでなければならず、タキサン構造をそれほど分解せずに、ブロックしたバケイチン誘導体に結合した後加水分解できるものでなければならない。本発明者らは、4位にアルキルエーテル基を含有するベンズアルデヒドが適当であるが、2つのアルキルエーテル基を有するベンズアルデヒドがより好ましいことを見出した。メトキシ基が好ましく、3,4-ジメトキシベンズアルデヒドが最も適当な活性化ベンズアルデヒドであることが分かった。化合物3は塩基により加水分解し、酸性化されて、直ぐにカップリングできるカルボン酸(4)を製造する。この加水分解及び酸性化工程の条件は、フェニルイソセリン部分の2位のエピマー化を避けるように選択しなければならず、又は、酸の場合、敏感なオキサゾール中間体の開裂を避けるように選択しなければならない。金属水酸化物等の塩基が好ましく、水酸化リチウムが好ましい。適当な溶媒はアルコール及びTHFである。酸性化は、種々の酸を使用して行うことが出来るが、塩酸又はクエン酸を使用してpH約2にするのが好ましい。
10-デアセチルバケイチンIII(“10-DAB”)は、再生可能な物質としてTaxus baccata needlesから得られる。この化合物の7位は、シリルエーテル等の保護基により保護されている。好ましい保護基はトリエチルシリルエーテルである。トリエチルシリルエーテルは、ピリジンTESCl又はDMF/イミダゾール/TESCl等の幾つかの公知の方法により結合することができる。7-トリエチルシリル-10-デアセチルバケイチンIII(7-TES-10-DAB III)を次いで、10-ヒドロキシルのアセチル化により7-TESバケイチンIII(5)に変換する。このアセチル化は、ピリジン中塩化アセチルにより行うこともできるし、アルキルリチウムによる脱プロトン化及び無水酢酸によるアセチル化により行うこともできる。ここで化合物5は、既述の酸誘導体(4)とカップリングするのに適当である。
化合物5と化合物4とをカップリングさせて化合物6を得るのは、ジシクロヘキシルカルボジイミドをDMAPと共に使用することにより容易に達成できる。適当な溶媒としては、トルエン、酢酸エチル又は同様の有機性溶媒があげられる。適当な温度は0℃〜還流温度であるが、しかし、25〜40℃が好ましい。化合物6は、固体物質として容易に単離することができる。ここで、2つのブロック基は、酸性条件下で除去しなければならない。トリエチルシリル基は容易に除去できるが、オキサゾール基は除去するのに活性化しなければならない。基を活性化しないと、主に分解が観察される。この反応に適当な溶媒はアルコール又はTHFであり、ガス状塩化水素、水性HCl又はトリフルオロ酢酸等の強酸触媒を使用することができる。この反応に適当な温度は0℃〜還流温度であるが、0〜40℃が好ましい。ブロック基を完全に開裂すると、化合物7が得られる。種々の条件を用いて2'位を選択的にベンゾイル化する。塩化メチレン中塩化ベンゾイル/トリエチルアミン/炭酸水素ナトリウムが、この変換に特に適当であることが分かった。他の条件としては、トルエン中DCC/安息香酸があげられる。化合物8が得られる。この合成は、オレフィンをオゾンで酸化的に開裂し、化合物9を製造することにより完了する。化合物9はさらに、Kingstonが示した条件と同様の条件により転位してパクリタキセルとなる。得られたパクリタキセルは、クロマトグラフィー法及び結晶化により容易に精製することができる。
以下に、上述した一般的な反応工程の概要を示す。
【0002】
【化1】
【0003】
参考文献
1. J.N. Denis, A.E. Greene, D. Guenard, F. Gueritte-Vogelein, L. Mangantal, P. Potier, J. Amer. Chem. Soc., 1988, 110, 5917.
2. R.A. Holton, EPA 400971, 1990
3. Rhone-Poulenc Rorer, USP 5,476,954: WO 94/07878; WO 94/07879
4. Bristol-Myers Squibb EPA 0735036 A1 1996
5. Kingston, Molinero, Gunatilaka USP 5,470,866 1995
【0004】
実施例1
7−トリエチルシリル−バケイチンIII(化合物5)の合成
50gm (7.44 mmole)の7-TES-10-DAB IIIを、700mlのTHFに溶解し、-55℃に冷却した。ヘキサン中1.1M BuLi 80mLをゆっくりと添加し、該混合物を-55℃で60分間撹拌した。無水酢酸(22.5 gm)をゆっくりと添加し、該混合物を-55℃で60分間撹拌した。冷却浴を除いた後、室温に暖め、450mLの水及び1000mLのエチルアセテートを反応混合物に添加して抽出することにより、有機溶液を得た。該溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液が70mLになるまで溶媒をエバポレートし、150mLのヘプタンを添加して沈殿物を得た。濾過して7-トリエチルシリルバケイチン III 46.5g(87%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3COCD3) δ: 0.64 (q, J = 7.9 Hz, 6H), 0.97 (t, J = 7.9 Hz, 9H), 1.09 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.78 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.19 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.48 (m, 2H), 3.55 (s, 1H), 3.95 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4.17 (s, 2H), 4.53 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.89- 5.02 (m, 2H), 5.68 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 8.12 (m, 2H).
13C NMR (100 MHz, CD3COCD3) δ: 5.5, 6.7, 10.0, 14.9, 20.4, 22.2, 26.6, 37.7, 43.2, 47.6, 58.7, 67.4, 72.9, 75.3, 76.2, 76.3, 78.0, 80.7, 84.2, 128.9, 130.3, 131.0, 132.5, 133.5, 145.6, 166.1, 169.2, 170.4, 202.4.
【0005】
実施例 2
メチル(2R, 3S) 2-ヒドロキシ-3-(2'-メチル-3'-フェニル-プロプ-2'-エノイルアミノ)-3-フェニル-プロピオネート(化合物2)の合成
α-メチルケイヒ酸(45g)及び塩化チオニル(50g)を20〜30℃において撹拌した。5分後、0.3mLのDMFを添加し、20〜30℃において1時間撹拌し続け、粗α-メチルシナモイルクロリド(溶液A)を得た。
50gの(2R,3S)-フェニルイソセリンHClを、750mLのMeOHに溶解し、該混合物を0〜5℃に冷却した。0〜5℃において反応を続け、82.5 gの塩化チオニルをゆっくりと反応混合物に添加した。その後、0〜5℃において1時間反応を撹拌した(溶液B)。1Lのエチル
アセテート及び900 mLのH2Oを溶液Bに添加し、この混合物の酸性度を、3N NaOHを添加することによりpH8〜9に調整した。溶液A(α-メチルシナモイルクロリド)と250ml EA希釈液とを、すばやく撹拌しながら溶液Bに添加し、温度を0〜5℃に維持し、その間3N NaOHを添加することによりpHを8〜9に調整した。さらに1時間撹拌した後、該反応混合物
をエチルアセテートで抽出し、35gのMgSO4で乾燥し、減圧下で溶媒を除去して53gの化合物2を得た(93%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.10 (s, 3H), 3.04 (br, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.60 (s, 1H), 5.64 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.26-7.45 (m, 10H).
【0006】
実施例 3
メチル(2R,3S) 2-ヒドロキシ-3-(2'-メチル-プロプ-2'-エノイルアミノ)-3-フェニル-プロピオネートの合成
α-メチルケイヒ酸の代わりにメタクリル酸を使用したことを除き、(2R,3S) 2-ヒドロキシ-3-(2'-メチル-3'-フェニル-プロプ-2'-エノイルアミノ)-3-フェニル-プロピオネートの合成方法と同様にして標題の化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.95 (s, 3H), 3.18 (d, J = 3.2 Hz 1H), 3.83 (s, 3H), 4.55 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.56 (d, J = 8 Hz), 5.69 (s, 1H), 6.60 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.26-7.39 (m, 5H).
【0007】
実施例 4
メチル(4S,5R)-N-(α-メチルシナモイル)-2-(3',4'-ジメトキシフェニル)-4-フェニル-5-オキサゾリジンカルボキシレート(化合物3)の合成
11.76 gの3,4-ジメトキシベンズアルデヒド、0.13 gのpTSA、50 mLのトルエン及び9.29 gのトリメチルオルトホルメートを含有する反応フラスコを還流温度まで30分間加熱した。50mLの溶媒を除去するまで、減圧下で1時間、反応混合物から溶媒を除去した(50℃、40 mmHg)。その後トルエン(10 mL)を該混合物に添加し、該混合物をさらに減圧下で1時間、20mLの溶媒を除去するまで蒸留した(50℃、40 mmHg)。20gの化合物2、0.56 gのpTSA及び120 mLのトルエンを反応混合物に添加した。次いで該反応混合物を還流温度まで1時間加熱し、次いで該反応混合物を30〜40℃に冷却した。該混合物を30mLの飽和NaHCO3で洗浄し、水層を除去した後、有機溶媒を減圧下で除去し、油状残渣を得た。エチルアセテート(60 mL)を該油状残渣に添加して該混合物を溶解した後、420mLのヘキサンを添加して沈殿物を形成した。濾過及び乾燥後、25.3 gの化合物3を得た。
2つのジアステレオマーの混合物のNMRスペクトル:
1H NMR (400 MHz, CD3COCD3) δ: 1.31 (s, 3H; minor), 1.90 (s, 3H; major), 3.63 (s, 3H; major), 3.70 (s, 3H; minor), 3.76 (s, 3H; minor), 3.83 (s, 3H; major), 3.84 (s, 3H; minor), 3.87 (s, 3H; major), 4.75 (d, J = 6.0 Hz; minor), 5.07 (d, J = 1.4 Hz, 1H; major), 5.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H; minor), 5.71 (s, 1H; major), 6.42 (s, 1H; major ), 6.67 (s, 1H; major), 6.73 (s, 1H; minor), 6.94-7.48 (m, 13H; mix).
13C NMR (100 MHz, CD3COCD3 for major) δ: 15.2, 52.4, 55.4, 55.6, 64.3, 81.9, 91.6, 111.4, 111.6, 120.9, 127.7, 127.9, 128.2, 128.6, 128.9, 129.3, 131.0, 131.2, 133.9, 136.0, 140.4, 149.6, 150.3, 170.8, 173.5.
13C NMR (100 MHz, CDCl3 for minor) δ: 14.3, 52.4, 55.9, 56.1, 64.8, 83.4, 93.3, 111.1, 111.4, 120.5, 126.9, 127.7, 128.2, 128.3, 129.0, 129.0, 130.9, 131.8, 135.4, 135.7, 139.3, 149.3, 150.1, 169.4, 172.1.
【0008】
実施例 5
メチル(4S,5R)-N-(α-メチルシナモイル)-2-(4'-メトキシフェニル)-4-フェニル-5-オキサゾリジンカルボキシレートの合成
3,4-ジメトキシベンズアルデヒドの代わりに4-メトキシベンズアルデヒドを使用したこと以外は、メチル(4S,5R)-N-(α-メチルシナモイル)-2-(3',4'-ジメトキシフェニル)-4-フェニル-5-オキサゾリジンカルボキシレートの製造方法と同様にして標題の化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.88 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.19-7.45 (m, 10 H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 15.4, 52.7, 55.3, 64.4, 81.9, 91.3, 113.7, 127.3, 127.6, 128.1, 128.2, 128.7, 129.0, 123.0, 131.3, 133.1, 135.4, 139.2, 160.0, 170.5.
【0009】
実施例 6
(4S,5R)-N-(α-メチルシナモイル)-2-(3',4'-ジメトキシフェニル)-4-フェニル-5-オキサゾリジンカルボン酸 (化合物4) の合成
125 mlのTHF中化合物3 (25 g)を、63 mlの1N LiOHに室温で添加した。30分後、該混合物のpHを、1N HClを添加することにより2に調整した。水性部分を分離した後、有機性部分を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、定量収率で化合物4を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3COCD3) δ: major 1.87 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.88 (s, 3H)5.02 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.82-7.63 (m, 14H); minor 1.28 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.92-7.54 (m, 14H).
【0010】
実施例 7
(4S,5R)-N-(α-メチルシナモイル)-2-(3',4'-ジメトキシフェニル)-4-フェニル-5-オキサゾリジンカルボン酸との7-トリエチルシリル-バケイチン III-13-O-エステル (化合物6) の合成
上述の方法により得た化合物4を、25gの7-TES-バケイチン III、12.5gのジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、0.9gの4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)及び300 mLのトルエンと混合し、該混合物を室温で1時間撹拌した。該反応混合物に、50 mLの1N HClを添加し、30分間撹拌し沈殿物を生成した。固形物を濾過し、水性部分を分離し、トルエン中粗生成物を得た。該粗生成物を飽和NaHCO3及び塩水で洗浄し、減圧下で溶媒を除去し、乾燥粗化合物6を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:
0.59 (q, J = 8.2 Hz, 6H), 0.94 (t, J = 8.0 Hz, 9H), 1.25 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.86-1.98 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.17-2.21 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.21-2.37 (m, 1H), 2.47-2.55 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.86 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 10.2, 6.8 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 5.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 6.34 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.15-7.52 (m, 12H), 7.63 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 2H).
【0011】
実施例 8
(4S,5R)-N-(α-メチルシナモイル)-2-(4'-メトキシフェニル)-4-フェニル-5-オキサゾリジンカルボン酸との7-トリエチルシリル-バケイチン III-13-O-エステルの合成
3,4-ジメトキシベンズアルデヒドの代わりに4-メトキシベンズアルデヒドを使用したこと以外は、(4S,5R)-N-(α-メチルシナモイル)-2-(4'-メトキシフェニル)-4-フェニル-5-オキサゾリジンカルボン酸との7-トリエチルシリル-バケイチン III-13-O-エステルの合成法と同様にして標題の化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0.58 (q, J = 8.0 Hz, 6H), 0.92 (t, J = 8.0 Hz, 9H), 1.23 (s, 3H), 1.24 (s. 3H), 1.59 (s, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.73 (s, 1H), 1.85-1.92 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.12 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.24-2.30 (m, 2H), 2.35 (s, 1H), 2.51 (ddd, J = 14.4, 9.7, 6.7 Hz, 1H), 3.82-3.86 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 10.5, 6.7 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 9.6, 1.5 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.31 (td, J = 9.1, 1.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.90-6.96 (m, 4H), 7.44-7.49 (m, 4H), 7.60 (tt, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 8.04-8.08 (m, 2H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 5.3, 6.7, 10.0, 14.6, 15.4, 20.8, 21.0, 21.4, 22.0, 26.6, 35.4, 37.2, 43.3, 48.8, 55.3, 58.5, 71.6, 72.2, 74.9, 75.0, 76.5, 79.0, 80.9, 84.2, 113.9, 127.5, 127.6, 128.2, 128.3, 128.6, 128.8, 128.8, 129.0, 129.2, 129.8, 130.1, 131.6, 133.0, 133.7, 134.1, 135.3, 139.3, 139.7, 160.1, 167.1, 169.1, 169.9, 167.0, 201.7.
【0012】
実施例 9
(4S,5R)-N-(2'-メチル-ブト-2'-(E)-エノイル)-2-(3',4'-ジメトキシフェニル)-4-フェニル-5-オキサゾリジンカルボン酸との7-トリエチルシリル-バケイチン III-13-O-エステルの合成
α-メチルケイヒ酸の代わりにチグリン酸を使用したこと以外は、(4S,5R)-N-(α-メチルシナモイル)-2-(4'-メトキシフェニル)-4-フェニル-5-オキサゾリジンカルボン酸との7-トリエチルシリル-バケイチン III-13-O-エステルの合成法と同様にして標題の化合物を生成した。
1H NMR (400 MHz, CD3COCD3) δ: 0.65 (q, J = 7.5 Hz, 6H), 0.98 (t, J = 7.9 Hz, 9H), 1.26 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.75-1.85 (m, 1H), 2.16-2.27 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.41-2.60 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.90-3.96 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.60 (dd, J =10.1, 6.7 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.52 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.30-7.72 (m, 8H), 8.10 (d, J = 7.4 Hz, 2H).
13C NMR (100 MHz, CD3COCD3) δ:5.4, 6.6, 10.0, 12.6, 13.1, 14.7, 20.3, 21.2, 21.9, 26.4, 36.5, 37.7, 43.8, 47.2, 55.4, 55.6, 58.8, 64.3, 71.8, 72.9, 75.2, 75.4, 76.3, 78.0, 81.0, 82.2, 84.1, 92.8, 111.4, 111.6, 120.4, 127.8, 128.2, 128.3, 128.7, 128.9, 129.0, 130.3, 130.7, 131.2, 133.2, 133.6, 134.8, 139.8, 140.6, 149.7, 150.3, 166.0, 169.2, 170.7, 170.8, 173.6, 201.7.
【0013】
実施例 10
(2R,3S)-N-α-メチルシナモイル-3-フェニルイソセリンとの5β,20-エポキシ-1,2α,4,7β,10β,13α-ヘキサヒドロキシタク-11-セン-9-オン 4,10-ジアセテート 2-ベンゾエート 13-エステル (化合物 7) の合成
上述の方法で得た化合物6を、85 mlのTHFと氷温で混合した。予冷した12N HCl (50 mL)及びTHF (90 mL)の溶液を該混合物に添加した。4時間氷温で撹拌した後、1.3 Lのエチルアセテート及び500 mLの水を添加して反応を停止し、水性部分を分離した。有機性溶液を飽和NaHCO3及び塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、粗化合物7を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:
1.17 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.72-1.95 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 2.09 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.11-2.18 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.27-2.36 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.52-2.58 (m, 1H), 3.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.43 (dd, J =10.8, 6.4 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 5.71 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.27 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23-7.64 (m, 16 H), 8.14-8.17 (m, 2H).
【0014】
実施例 11
(2R,3S)-N-メタクリオイル-3-フェニルイソセリンとの5β,20-エポキシ-1,2α,4,7β,10β,13α-ヘキサヒドロキシタク-11-セン-9-オン 4,10-ジアセテート 2-ベンゾエート 13-エステルの合成
α-メチルケイヒ酸の代わりにメタクリル酸を使用したこと以外は、(2R,3S)-N-α-メチルシナモイル-3-フェニルイソセリンとの5β, 20-エポキシ-1,2α,4,7β,10β,13α-ヘキサヒドロキシタク-11-セン-9-オン 4,10-ジアセテート 2-ベンゾエート 13-エステルの合成法と同様にして、標題の化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3COCD3) δ:
1.21 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.75-1.83 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.10-2.24 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.34-2.52 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.85-3.88 (m, 2H), 4.18 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 4.43 (pentet, J = 5.6 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 6.4, 4.4 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.62 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 5.71 (J = 7.2 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 6.22 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 7.12-7.72 (m, 9H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
【0015】
実施例 12
(2R,3S)-N-α-メチルシナモイル-O-ベンゾイル-3-フェニルイソセリンとの5β, 20-エポキシ-1,2α,4,7β,10β,13α-ヘキサヒドロキシタク-11-セン-9-オン 4,10-ジアセテート 2-ベンゾエート 13-エステル (化合物 8) の合成
上述の方法で得た化合物7を、1Lの塩化メチレン、9.5 gのトリエチルアミン及び4 gの塩化ベンゾイルに氷温で添加した。3時間撹拌した後、110 mLのメタノールを添加し、該混合物をさらに2時間撹拌した。溶液を水及び塩水で洗浄した後、MgSO4で乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、粗化合物8を得た。この粗生成物をメタノールで結晶化し、30gの化合物8を得た(化合物4〜8からの収率60%)。
1H NMR (400 MHz, CD3COCD3) δ:
1.20 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.75-1.85 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.07-2.10 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.37 (dd, J = 15.4, 9.5 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.46-2.53 (m, 1H), 3.63 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 4.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.99 (d, 7.7 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.06-6.10 (m, 1H), 6.21, (t, J = 8.5, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.28-7.71 (m, 16 H), 8.12-8.15 (m, 4H), 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
13C NMR (100 MHz, CD3COCD3) δ:
9.7, 14.4, 14.7, 20.3, 22.7, 26.6, 43.7, 46.7, 54.0, 58.5, 72.1, 75.4, 75.7, 76.0, 78.3, 81.2, 128.0, 128.2, 128.7, 128.8, 129.0, 129.1, 129.2, 129.4, 129.7, 130.2, 130.4, 130.8, 133.2, 133.4, 133.6, 133.9, 134.2, 136.5, 138.1, 141.8, 165.9, 166.1, 169.2, 170.1, 170.2, 170.4, 203.3.
【0016】
実施例 13
(2R,3S)-N-ピルボイル(pyruvoyl)-O-ベンゾイル-3-フェニルイソセリンとの5β, 20-エポキシ-1,2α,4,7β,10β,13α-ヘキサヒドロキシタク-11-セン-9-オン 4,10-ジアセテート 2-ベンゾエート 13-エステル (化合物 9) の合成
化合物8 (4.36 g)を、撹拌子、温度計及び2本のガラス管(O3の出入口)を備えた1Lの3首丸底フラスコに入れた塩化メチレン(150 ml)に溶解させた。該フラスコを、マグネチックスターラ上に乗せた冷却浴(アセトンドライアイス)中に浸した。溶液の温度が−50℃に達したとき、該混合物にオゾンを4分間通過させた。続いて、該反応混合物を1 mlのジメチルスルフィドで滴下処理した。ロータベープ(rotavap)で溶媒を除去し、化合物9を得た。粗化合物9をアセトン及びヘキサンでシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、精製した化合物9を得た(3.96g)。
1H NMR (400 MHz, CD3COCD3) δ:
1.17 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.68-1.86 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.12-2.24 (m, 1H), 2.33-2.47 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 13.8, 8.2 Hz, 2H), 4.43 (pentet, J = 5.2 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.72-5.80 (m 2H), 6.10 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.29 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46-7.73 (m, 10H), 8.09 (t, J = 8.4 Hz, 4H), 8.72 (br, 1H).
13C NMR (100 MHz, CD3COCD3) δ:
9.7, 14.4, 20.3, 22.7, 24.3, 26.6, 36.1, 36.3, 43.6, 46.2, 54.6, 58.5, 71.4, 71.5, 75.7, 75.8, 75.6, 78.3, 81.1, 84.5, 128.2, 128.8, 129.2, 129.3, 129.4, 129.9, 130.1, 130.4, 130.8, 133.7, 134.0, 134.3, 137.0, 141.7, 161.0, 165.7, 166.1, 169.2, 170.2, 170.4, 196.5, 203.2.
【0017】
実施例 14
(2R,3S)-N-ピルボイル-O-ベンゾイル-3-フェニルイソセリンとの5β, 20-エポキシ-1,2α,4,7β,10β,13α-ヘキサヒドロキシタク-11-セン-9-オン 4,10-ジアセテート 2-ベンゾエート 13-エステル (パクリタキセル) の合成
543mgの化合物9及び211mgのo-フェニレンジアミンを、25mLのTHFに溶解した。1.98gの酢酸を該THF溶液に室温で添加し、次いで反応フラスコを45℃油浴中に入れた。30分後、減圧下で溶媒を除去した。20mLのMeOH、80mlのH2O及び20mL 1N HClを残渣に添加し、10分間撹拌して沈殿物を得た。ろ紙を通して濾過し、445mgのタキソール生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3COCD3) δ:
1.20 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.76-1.83 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.22 (dd, J = 15.4, 9.1 Hz, 1 H), 2.41 (dd, J = 15.4, 9.1 Hz, 1 H), 2.44 (s, 3H), 2.44-2.52 (m, 1H), 3.57 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 4.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.38-4.45 (m, 1H), 4.87 (dd, J = 7.1, 4.8 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 6.21 (t, J = 8Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.31 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41-7.70 (m, 10H), 7.91-7.93 (m, 2H), 8.11-8.15 (m, 3H).
13C NMR (100 MHz, CD3COCD3) δ:
9.7, 14.3, 20.3, 21.9, 22.6, 26.6, 36.3, 36.7, 43.7, 46.7, 56.5, 58.6, 71.4, 71.9, 74.3, 75.4, 75.7, 76.3, 78.3, 81.2, 84.5, 127.8, 127.9, 128.0, 128.7, 128.8,129.0, 130.4, 130.8, 131.8, 133.6, 133.9, 139.8, 141.5, 166.1, 167.2, 170.2, 170.6, 173.2, 203.3.
Claims (15)
- R3がメチルであり、Xがトリエチルシチルである請求項1記載の方法。
- R3がメチルであり、R4がフェニルであり、Xがトリエチルシチルである請求項1記載の方法。
- R6がアリールであり、R3がメチルであり、R4が低級アルキル又はフェニルである請求項4記載の方法。
- R6がフェニルである請求項6記載の方法。
- R6がt−ブトキシドである請求項4記載の方法。
- R1が−OMeであり、R2が−OMe又は水素であり、R3がメチルである請求項9記載の化合物。
- 保護基XがトリアルキルシリルでありR3がメチルである請求項11記載の化合物。
- R1が−OMeであり、R2が−OMe又は水素であり、R3がメチルであり、Xがトリエチルシリルである請求項11記載の化合物。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/US2001/009348 WO2002076967A1 (en) | 2001-03-23 | 2001-03-23 | Process for making taxane derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004531498A true JP2004531498A (ja) | 2004-10-14 |
JP4108483B2 JP4108483B2 (ja) | 2008-06-25 |
Family
ID=21742432
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002576226A Expired - Fee Related JP4108483B2 (ja) | 2001-03-23 | 2001-03-23 | タキサン誘導体の製造方法 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1383754B1 (ja) |
JP (1) | JP4108483B2 (ja) |
CN (1) | CN100432064C (ja) |
AT (1) | ATE499353T1 (ja) |
DE (2) | DE60144113D1 (ja) |
DK (1) | DK1383754T3 (ja) |
ES (1) | ES2285967T3 (ja) |
WO (1) | WO2002076967A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010519262A (ja) * | 2007-02-22 | 2010-06-03 | インデナ・ソチエタ・ペル・アチオニ | (2r,3s)−3−フェニルイソセリンメチルエステル酢酸塩の製造方法 |
WO2017006573A1 (ja) * | 2015-07-07 | 2017-01-12 | 忠勝 萬代 | パクリタキセル及びドセタキセルの側鎖前駆体の製造方法 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109206331A (zh) * | 2018-09-17 | 2019-01-15 | 康化(上海)新药研发有限公司 | 一种2-甲基丝氨酸的制备方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2696460B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
FR2696459B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
CA2155304C (en) * | 1993-02-05 | 2010-07-20 | Charles Swindell | Syntheses of paclitaxel, analogs and intermediates with variable a-ring side chains |
SI0703909T1 (en) * | 1993-06-11 | 2000-08-31 | Pharmacia & Upjohn Company | Delta 6,7 -taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them |
-
2001
- 2001-03-23 ES ES01924282T patent/ES2285967T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-23 AT AT01924282T patent/ATE499353T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-23 CN CNB018232884A patent/CN100432064C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-23 DE DE60144113T patent/DE60144113D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-23 JP JP2002576226A patent/JP4108483B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-23 WO PCT/US2001/009348 patent/WO2002076967A1/en active Application Filing
- 2001-03-23 DE DE01924282T patent/DE01924282T1/de active Pending
- 2001-03-23 DK DK01924282.5T patent/DK1383754T3/da active
- 2001-03-23 EP EP01924282A patent/EP1383754B1/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010519262A (ja) * | 2007-02-22 | 2010-06-03 | インデナ・ソチエタ・ペル・アチオニ | (2r,3s)−3−フェニルイソセリンメチルエステル酢酸塩の製造方法 |
WO2017006573A1 (ja) * | 2015-07-07 | 2017-01-12 | 忠勝 萬代 | パクリタキセル及びドセタキセルの側鎖前駆体の製造方法 |
JPWO2017006573A1 (ja) * | 2015-07-07 | 2017-08-17 | 忠勝 萬代 | パクリタキセル及びドセタキセルの側鎖前駆体の製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK1383754T3 (da) | 2011-04-04 |
ATE499353T1 (de) | 2011-03-15 |
CN1511146A (zh) | 2004-07-07 |
EP1383754B1 (en) | 2011-02-23 |
DE60144113D1 (de) | 2011-04-07 |
WO2002076967A1 (en) | 2002-10-03 |
CN100432064C (zh) | 2008-11-12 |
ES2285967T3 (es) | 2011-06-07 |
JP4108483B2 (ja) | 2008-06-25 |
ES2285967T1 (es) | 2007-12-01 |
DE01924282T1 (de) | 2007-04-19 |
EP1383754A1 (en) | 2004-01-28 |
EP1383754A4 (en) | 2005-08-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3441458B2 (ja) | 7‐ハロ‐および7β,8β‐メタノ‐タキソール、抗新生物剤としての使用およびそれを含有する医薬組成物 | |
JP2004043439A (ja) | β−ラクタム | |
EP0832080B9 (en) | Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same | |
RU2233276C2 (ru) | Способ получения таксанов и промежуточное соединение для их получения | |
US5760251A (en) | Taxol process and compounds | |
US6020507A (en) | Synthesis of paclitaxel from baccatin III by protection of the 7-hydroxyl of baccatin III using a strong base and an electrophile | |
EP0837846B1 (en) | C-2' hydroxyl-benzyl protected, n-carbamate protected (2r,3s)-3-phenylisoserine and production process therefor | |
US5763477A (en) | Taxane derivatives from 14-β-hydroxy-10 deacetylbaccatin III | |
JP2001501578A (ja) | パクリタクセルの前駆物質化合物からの合成及びその製造方法 | |
JP4108483B2 (ja) | タキサン誘導体の製造方法 | |
JP2010513267A (ja) | ドセタキセルの製造方法及びそれに用いられる中間体 | |
US6531611B2 (en) | Process for making taxane derivatives | |
RU2326876C2 (ru) | Способ получения паклитаксела | |
EP1495011B1 (en) | A semi-synthetic process for the preparation of n debenzoylpaclitaxel | |
EP0747372A1 (en) | Taxane derivatives from 14-beta-hydroxy-10 deacetybaccatin III |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20050412 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20050412 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20071015 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080111 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080303 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080402 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110411 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120411 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120411 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130411 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130411 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140411 Year of fee payment: 6 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |