JP2010500308A - 免疫原性ペプチドおよび免疫障害におけるその使用 - Google Patents
免疫原性ペプチドおよび免疫障害におけるその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、免疫原性ペプチドならびにアレルギーおよび自己免疫障害を抑制する治療でのその使用に関する。
哺乳類免疫系は、体外および体内の危機に陥らせる因子から被験体を保護するように作用する複雑なネットワークである。しかしながら一部の状況において、本複雑な保護機構は被験体内での、たいていは慢性的な意味を持つ障害の原因を維持するか、またはそれ自体が原因となる。多くのこのような免疫障害が存在しており、2つの重要な免疫障害はアレルギー疾患および自己免疫障害である。アレルギー疾患は、従来、1型媒介疾患またはIgE媒介疾患として説明されており、過去20年間にわたってほぼ2倍となったその罹患率が確認されている。アレルギー疾患の臨床徴候としては、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食品に対する過敏症および虫刺されまたは薬物に対するアナフィラキシー反応が挙げられる。アレルギー患者の治療に関連する経済的負担は、年月を重ねるにつれて着実に増加している。1例として、米国におけるアレルギー治療の処方に関連する費用は、2006年には約100億米ドルに達することが予想される。可能ならば常時のアレルゲン除去による、および/または気管支拡張薬、抗ヒスタミン薬、副腎皮質ステロイドおよび免疫調節薬、たとえばシクロスポリンを使用する対症療法による管理下に置かれているこのような疾患に有効な療法は現在ない。患者が感作されているアレルゲンの定期的投与に存するアレルゲン脱感作は、アレルギー性鼻炎での有効性を示しているが、喘息およびアトピー性皮膚炎では議論の余地を残している。一部の臨床症状、たとえば食物アレルゲンに関する臨床症状は、脱感作によって治療できない。
本発明は、細胞傷害活性を備えた新規な免疫原性ペプチドに関する。本発明のペプチドは、(i)抗原(自己または非自己)の少なくとも1つのT細胞エピトープであって、(ii)低下した活性を有する有機化合物、たとえばチオレダクターゼ配列に場合によりリンカーによって結合された、免疫反応を引き起こす可能性を備えているT細胞エピトープを含み、さらに場合により(iii)エンドソームターゲティングアミノ酸配列を含む。
p 2ではない。
ン、さらに詳細にはシラカンバBet v1アレルゲン、ウシベータラクトグロブリンおよびDer p 1から成る群より選択されるアレルゲンである。
2のp21−35ペプチドの配列EPCIIHRGKP[配列番号:1]を含む場合、モチーフはC−X(2)−SまたはS−X(2)−Cではない。さらなる詳細な実施形態において、抗原タンパク質はDer p 2ではない。
2)−[CST]または[CST]−X(2)−Cに抗原タンパク質中で隣接されたT細胞エピトープを備えた配列を同定するステップと、アミノ酸12〜19個の単離ペプチドとして本配列を含むペプチドを産生するステップとを含む。この方法では、特定の免疫原性特性を備えたペプチドが産生されうることは、先に証明されていない。詳細な実施形態において、抗原タンパク質はDer p 2ではない。
−T細胞エピトープがMHC II溝に適合する能力が維持される、
−モチーフが保存される、ならびに
−前記モチーフおよび前記エピトープが相互に隣接されたまま、または多くてもアミノ酸7個のリンカーによって隔離される、
ことを確実にする。
a)活性化時におけるCD103、CTLA−4、FasLおよびICOSを含む表面マーカーの発現増進、
b)CD25の高度発現、CD4、ICOS、CTLA−4、GITRの発現およびCD127(IL7−R)の低発現または無発現、
c)転写因子T−betおよび/またはegr−2(Krox−20)の発現、しかし転写抑制因子Foxp3の無発現、
d)IFN−ガンマの高度生成およびIL−10、IL−4、IL−5、IL−13またはTGF−ベータがないか、ごく微量、
e)活性化時のFasLならびにグランザイムBおよびCを含むマーカーの発現増進。
−末梢血球を提供するステップと、
−前記血球に上記の免疫原性ペプチドを接触させるステップと、
−IL−2の存在下で前記細胞を増殖させるステップと、
を含む。
−治療される被験体の末梢血球を提供するステップと、
−該血球に本明細書に記載する免疫原性ペプチドを接触させるステップと、
−血球を増殖させるステップと、
−増殖した血球を治療される被験体に投与するステップと、
を含む方法が提供される。
定義
「ペプチド」という用語は本明細書に使用するように、ペプチド結合によって結合されているアミノ酸2〜200個のアミノ酸配列を含むが、詳細な実施形態において(たとえば結合有機化合物のように)非アミノ酸構造を含みうる分子を指す。本発明によるペプチドは、従来のアミノ酸20個のいずれかまたはその修飾版を含有しうるか、あるいは化学ペプチド合成によってまたは化学もしくは酵素修飾によって包含された非天然発生型アミノ酸を含有しうる。
26,494−516に示されている。
れは疾患または障害の1つ以上の症状をある程度まで低減する量、さらに詳細には疾患または障害に関連する、あるいはその原因となる生理学的または生化学的パラメータを部分的または完全に正常に戻す量である。本発明の詳細な1実施形態により、治療的有効量は、正常な生理学的状況の改善または回復につながる本発明のペプチドまたはその誘導体の量である。たとえば免疫障害に罹患した哺乳類を治療的に治療するために使用されるとき、治療的有効量はペプチド1日量/前記哺乳類の体重1kgである。あるいは投与が遺伝子療法による場合、裸のDNAまたはウイルスベクターの量は、本発明のペプチド、その誘導体またはホモログの関連する投薬の局所的生成を確保するように調整される。
ド断片は、グルタレドキシン、ヌクレオレドキシン、チオレドキシンおよび他のチオール/ジスルフィドオキシドレダクターゼを含む小型ジスルフィド還元酵素であるチオレダクターゼ内にて遭遇される(Holmgren(2000)Antioxid Redox
Signal 2,811−820;Jacquotら(2002)Biochem Pharm 64,1065−1069)。それらは多機能性、遍在性であり、多くの原核生物および真核生物で見出される。それらは、保存された活性ドメインコンセンサス配列:C−X(2)−C、C−X(2)−S、C−X(2)−T、S−X(2)−C、T−X(2)−C(Xはいずれのアミノ酸も表す)内の酸化還元活性システインを通じて、タンパク質(たとえば酵素)のジスルフィド結合に対して還元活性を作用させる(Fomenkoら(2003)Biochemistry 42,11214−11225;Fomenkoら(2002)Prot.Science 11:2285−2296)。このようなドメインは、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ(PDI)およびホスホイノシチド特異的ホスホリパーゼCなどのより大型のタンパク質にも見出される(表1)。
にする化学結合によって作製されうる。したがって本発明の詳細な実施形態による還元化合物のモチーフにおいて、Cはチオール基を備えたシステインまたは別のアミノ酸のどちらか、たとえばメルカプトバリン、ホモシステインあるいはチオール官能基を備えた他の天然または非天然アミノ酸を表す。還元活性を有するために、モチーフ中に存在するシステインは、システインジスルフィド架橋の一部として出現することは望ましくない。それにもかかわらず、モチーフは、インビボでチオール基を有さないシステインに変換される修飾システイン、たとえばメチル化システインを含みうる。
(1、2、3、4回またはそれ以上の回数)、たとえば1個以上のアミノ酸によって相互に隔離されうるモチーフの繰り返し(たとえばCXXC X CXXC X CXXC)として、相互に隣接する繰り返し(CXXC CXXC CXXC)として、または相互に重複する繰り返し(CXXCXXCXXCまたはCXCCXCCXCC)として出現する。あるいは1個以上のモチーフがT細胞エピトープ配列のN末端またはC末端の両方に設けられる。
XXφモチーフまたはいわゆる酸性クラスタモチーフに対応する。記号φは、かさ高い疎水性側鎖を備えたアミノ酸残基、たとえばPhe、TyrおよびTrpを表す。晩期エンドソームターゲティング配列は、MHCクラスII分子による抗原由来T細胞エピトープの処理および効率的な提示を可能にする。このような晩期エンドソームターゲティング配列はたとえばgp75タンパク質(Vijayasaradhiら(1995)J Cell Biol 130,807−820)、ヒトCD3ガンマタンパク質、HLA−BMβ(Copierら(1996)J.Immunol.157,1017−1027)、DEC205受容体の細胞質尾部(Mahnkeら(2000)J Cell Biol 151,673−683)内に含有される。エンドソームに対する局在化シグナルとして機能するペプチドの他の例は、Bonifacio and Traub(2003)Annu.Rev.Biochem.72,395−447の総説に開示されている。あるいは配列は、抗原、すなわちアレルゲンまたは自己抗原由来T細胞エピトープに対するT細胞応答を克服することなく、晩期エンドソームでの取り込みを促進する、タンパク質からのサブドミナントまたはマイナーT細胞エピトープの配列でありうる。
。「エピトープ−モチーフ」はさらに詳細には、アミノ酸12、13、14、15、16、17、18または19個の、最適にはアミノ酸18個以下の長さを有する。アミノ酸12または13〜18個のこのようなペプチドは、サイズがあまり重要でないエンドソームターゲティングシグナルに場合により結合されうる。
2のノナペプチドエピトープEPCIIHRGKP[配列番号:1]の1つ以上の複製を備えたペプチドが提供される。あるいはモチーフC−X(2)−[CST]または[C
ST]−X(2)−Cに結合されたEPCIIHRGKP[配列番号:1]を含む配列以外のT細胞エピトープを含むDer p 2タンパク質を備えたペプチドが提供される。本発明のペプチドは、エンドソームターゲティング配列を場合により含む。最も詳細には、C−X2−Cモチーフを含むDer p 2の免疫原性ペプチドが提供される。
質中に存在する場合、本発明のペプチドがネイティブなタンパク質からの酵素開裂によっても産生されうることがさらに想定される。
方法に関し、該方法は、免疫障害に罹患した、または免疫障害のリスクに瀕する前記哺乳類に、免疫障害の症状を低減するように本発明のペプチド、そのホモログまたは誘導体の治療的有効量を投与するステップを含む。ヒトおよび動物、たとえばこれに限定されるわけではないが、ペットおよびウマのどちらの治療も想定される。
−ラッカセイ、魚、たとえばタラ、卵白、甲殻類、たとえばエビ、乳、たとえば牛乳、コムギ、穀類、バラ科の果物(リンゴ、プラム、イチゴ)、ユリ科、アブラナ科、ナス科およびセリ科の野菜、ナッツ、ゴマ、ラッカセイ、ダイズおよび他のマメ科アレルゲン、香辛料、メロン、アボカド、マンゴ、イチジク、バナナに存在する食物アレルゲン、
−ヒョウダニ類またはヤケヒョウヒダニ、コナヒョウダニおよびデルマトフィスミクロセラス(D.microceras)、ユーログリファス・マイネイ(Euroglyphus maynei)またはブロミア種(Blomia sp)より得たチリダニ、
−ゴキブリまたは膜翅目に存在する昆虫からのアレルゲン、
−花粉、特に木、牧草および雑草の花粉からのアレルゲン、
−動物からの、特にネコ、イヌ、ウマおよびげっ歯類からのアレルゲン、
−真菌からの、特にアスペルギルス、アルテルナリアまたはクラドスポリウムからのアレルゲン、
−ラテックス、アミラーゼなどの製品中に存在する職業性アレルゲン
から成る群より選択されるアレルゲンである。
疫疾患は、器官を標的として、それにより局所炎症の慢性状態を誘発および維持する、BおよびT細胞を含む特異的免疫応答に関連している。器官特異的自己免疫疾患の例としては、1型糖尿病、重症筋無力症、甲状腺炎および多発性硬化症が挙げられる。これらの各状態において、インスリン、アセチルコリン筋肉側受容体、甲状腺ペルオキシダーゼ、および主要塩基性タンパク質をそれぞれ含む、1つのまたは少数の自己抗原が同定されている。本器官特異的免疫応答の抑制は有益であり、器官機能の部分的または完全な回復をもたらすことが十分に認識されている。しかしながら、抗原特異的な方法でこのような免疫応答を抑制する治療法はない。現在の療法はむしろ、その特異性の非存在に関連する著しい副作用をすべて示し、それによりその使用およびその全体的な有効性を制限している、副腎皮質ステロイドおよび免疫抑制剤の使用によって得られた非特異的抑制を利用する。表2は、器官特異的自己免疫障害に関連しており、本発明の文脈で想定される公知の自己抗原の例の非制限的なリストを示す。
どちらかにおいてアミノ酸残基の付加または欠失によって修飾され、T細胞反応性における修飾ペプチドへの変更を判定するために試験される。T細胞生物技法によって判定されるように、ネイティブなタンパク質配列内で重複区域を共有する2つ以上のペプチドがヒトT細胞刺激活性を有することが見出される場合、このようなペプチドの全部または一部を含む追加のペプチドが生成可能であり、これらの追加のペプチドは同様の手順で試験されうる。本技法に従って、ペプチドが選択され、組み換えまたは合成によって生成される。T細胞エピトープまたはペプチドは、ペプチド/エピトープ(たとえば刺激指数)に応答するT細胞応答の強度および個体の集団におけるペプチドに対するT細胞応答の頻度を含む、各種の因子に基づいて選択される。
−http://antigen.i2r.a−star.edu.sg/predBalbc/;
−http://antigen.i2r.a−star.edu.sg/predBalbc/:
−http://www.imtech.res.in/raqhava/mhcbn/;
−http://www.syfpeithi.de/home.htm;
−http://www−bs.informatik.uni−tuebingen.de/SVMHC;
−http://bio.dfci.harvard.edu/Tools/antigenic.html;
−http://www.jenner.ac.uk/MHCPred/。
さらに詳細には、このようなアルゴリズムは、MHC II分子の溝内に適合するであろう1つ以上のノナペプチド配列の抗原タンパク質内の予測を可能にする。
nt.J.Pept.Protein Res.40,180−193)、たとえばTamら、(2001)Biopolymers 60,194−205で総説されているような、SPPSの範囲を超えたタンパク質合成を達成する多大な可能性を与えるライゲーション法(2つの未保護ペプチド断片の化学選択的結合)を使用して、ペプチドは互いに連結してより長いペプチドを形成するために相互に結合されうる。サイズが100〜300残基の多くのタンパク質が、本方法によって正しく合成されてきた。合成ペプチドは、SPPSにおける並外れた進歩のために、生化学、薬理学、神経生物学、酵素学および分子生物学の研究分野で高まり続ける重大な役割を果たし続けてきた。
・MHC−クラスII分子によって提示された抗原(すなわちアレルゲンまたは自己抗原)由来ペプチドとの同種相互作用から生じる抗原(すなわちアレルゲンまたは自己抗原)特異的T細胞の活性化;
・その第2ドメインが束縛されたジスルフィド架橋を含有する、T細胞表面タンパク質、たとえばCD4分子(およびCD3も)減少させるレダクターゼコンセンサス配列。これはシグナルをT細胞内に形質導入する。増大した酸化経路に関連する一連の結果のうち、重要な事象はカルシウム流入の増加およびNF−κB転写因子の核への転座である。後者は、細胞に細胞傷害特性を獲得させるIFN−ガンマおよびグランザイムの転写増加をもたらす;
・細胞傷害性は、グランザイムB分泌、およびFas−FasL相互作用を含む機構によって、ペプチドを提示する細胞に影響する。抗原提示標的細胞の破壊は、同じ抗原に位置するエピトープに特異的な、または同じ抗原提示細胞によって処理されるであろう無関係の抗原に対して特異的な他のT細胞の活性化を防止する;
・T細胞活性化のさらなる結果は、細胞間接触依存機構によるバイスタンダT細胞の活性
化を抑制することである。このような場合では、異なる抗原提示細胞によって提示された抗原によって活性化されたT細胞も、細胞傷害性およびバイスタンダT細胞の両方が密に近接しているという条件で、抑制される。
択手順の開発のための方法が生み出されてきた。しかしながらこのようにして得られた抗原特異的Treg細胞の数は制限されたままである。
1実施形態において、末梢血球の単離、本発明の免疫原性ペプチドによるインビトロでの細胞集団の刺激およびさらに詳細にはIL−2の存在下での刺激された細胞集団の増殖を含む方法が提供される。本発明による方法は、より多数のTregが生成されるという利点および抗原タンパク質に特異的なTregが産生されうる(抗原特異的エピトープを含むペプチドを使用して)という利点を有する。
−活性化時におけるCD103、CTLA−4、FasLおよびICOSを含む表面マーカーの発現増進、
−CD25の高度発現、
−CD4、ICOS、CTLA−4、GITRの発現およびCD127(IL7−R)の低発現または無発現、
−転写因子T−betおよびegr−2(Krox−20)の発現、しかし転写抑制因子Foxp3の無発現、
−IFN−ガンマの高度生成およびIL−10、IL−4、IL−5、IL−13またはTGF−ベータがないか、ごく微量。
−CD25、CD4、ICOS、CTLA−4、GITRの発現、およびCD127(IL7−R)の無発現、Foxp3を除く転写因子T−betおよびerg−2(Krox−20)の発現、
−活性化時のFasLならびにグランザイム(BおよびC)を含むマーカーの発現増進、−INF−ガンマの高度生成
を有することを特徴とする。
−CD25、CD4、ICOS、CTLA−4、GITRの発現、およびCD127(IL7−R)の無発現、Foxp3を除く転写因子T−betおよびerg−2(Krox−20)の発現、
−活性化時のFasLならびにグランザイム(BおよびC)を含むマーカーの発現増進、−INF−ガンマの高度生成
を有することを特徴とする細胞タイプを提供する。
−活性化時におけるCD103、CTLA−4、FasLおよびICOSを含む表面マーカーの発現増進、
−他の適応T細胞がCD25陰性であるが、CD25の高度発現、CD4、ICOS、CTLA−4、GITRの発現およびCD127(IL7−R)の低発現または無発現、
−転写因子T−betおよびegr−2(Krox−20)の発現、しかし他の適応T細胞がFoxp3陽性であるが、転写抑制因子Foxp3の無発現、
−IFN−ガンマの高度生成およびIL−10、IL−4、IL−5、IL−13またはTGF−ベータがないか、ごく微量、
−活性化時のFasLならびにグランザイム(BおよびC)を含むマーカーの発現増進
を有することを特徴とする。
ドする裸の核酸分子を含むアデノウイルスベクターの使用を含みうる。あるいは本発明によるペプチドをコードする核酸分子を含有する組み換え細胞が注入されうる。
ング、抗菌剤および抗真菌剤(たとえばフェノール、ソルビン酸、クロロブタノール)、等張剤(たとえば糖または塩化ナトリウム)なども、それらが薬務と一致するという条件で、すなわち哺乳類に恒久的な損傷を生じない担体および添加剤を含みうる。本発明の医薬組成物は、いずれの公知の方法でも、たとえば選択された担体材料、および適切な場合には界面活性剤などの他の適切な添加剤と共に、1ステップまたは多ステップ手順で、活性成分を均質に混合、コーティングおよび/または粉砕することによって調製されうる。それらはたとえば通常約1〜10μmの直径を有するミクロスフェア形態で得る目的で、すなわち活性成分の制御または持続放出のためのマイクロカプセル製造のために、微粒子化によっても調製されうる。
ール、ヒマシ油ポリグリコールエーテル、ポリプロピレン/ポリエチレンオキシド付加体、トリブチルフェノキシポリエトキシエタノール、ポリエチレングリコールおよびオクチルフェノキシポリエトキシエタノールである。ポリエチレンソルビタン(たとえばポリオキシエチレンソルビタントリオレアート)、グリセロール、ソルビタン、スクロースおよびペンタエリスリトールの脂肪酸エステルも、適切な非イオン性界面活性剤である。適切なカチオン性界面活性剤としては、ハロ、フェニル、置換フェニルまたはヒドロキシによって場合により置換された4炭化水素ラジカルを有する、4級アンモニウム塩、特にハライド;たとえばN置換基として少なくとも1個のC8〜C22アルキルラジカル(たとえばセチル、ラウリル、パルミチル、ミリスチル、オレイルなど)、さらなる置換基として、非置換またはハロゲン化低級アルキル、ベンジルおよび/またはヒドロキシ低級アルキルラジカルを含有する4級アンモニウム塩が挙げられる。
らかと共に利用されうる。あるいは活性成分は、水中油型クリームベースによってクリームへ調合されうる。所望ならば、クリームベースの水層はたとえば、少なくとも30%w/wの多価アルコール、すなわち2個以上のヒドロキシル基を有するアルコール、たとえばプロピレングリコール、ブタン、1,3−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール(PEG400を含む)およびその混合物を含みうる。局所調合物は望ましくは、皮膚または他の罹患範囲を通じた活性成分の吸収または浸透を強化する化合物を含みうる。このような皮膚浸透強化剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連類似物質が挙げられる。本発明のエマルジョン剤の油相は、公知の方法で公知の成分から構成されうる。該相は乳化剤(そうでなければエマルジェントとして公知)のみを含みうるが、該相は望ましくは、少なくとも1つの乳化剤と脂肪または油、あるいは脂肪および油の両方との混合物を含む。場合により、親水性乳化剤は、通例は油および脂肪の両方を含むことによって安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。同時に、(複数の)安定剤を含むまたは含まない(複数の)乳化剤はいわゆる乳化ワックスを構成して、ワックスは油および脂肪と共に、クリーム調合物の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏ベースを構成する。
した種類の滅菌粉剤、顆粒剤および錠剤から調製されうる。
からの単一T細胞エピトープを認識するTregは、抗原提示細胞を除去することによってタンパク質全体に対する応答を抑制する能力を有する。これは、全アレルゲンDer p 2に対する応答が単一Tregクローンの養子移入後に抑制されるインビボデータによって十分に示されている。本効果は、バイスタンダT細胞が別のAPCとの相互作用によって活性化されているときでも、TregとエフェクタT細胞との間の細胞接触が可能であるという条件で、バイスタンダT細胞の抑制によって強化される。興味深いことに、Tregは各種の成熟段階、Th0、Th1またはTh2においてエフェクタT細胞を調節しうる。重要なのは、細胞溶解性Tregが標的細胞において、壊死ではなくアポトーシスを誘導することである。アポトーシス性APCは抑制で役割を果たしうる。抗原提示細胞によって取り込まれたアポトーシス細胞が耐性を誘導するが、これに対して壊死細胞はむしろ炎症を誘導することが実際に証明されている。インビボでは、肺内での炎症のほぼ完全な抑制が、壊死の代わりに標的細胞アポトーシスの証拠として確実に見なされることが望ましい。本発明の態様は、B細胞アポトーシスがインビボでも発生するということの証明である。それゆえp21−35を発現するトランスジェニックB細胞、続いて対応する特異性の細胞溶解性Tregを養子移入されたマウスは、脾臓で検出されたようなB細胞の完全な消失を示す。トランスジェニックB細胞が他の部位に移動したとは思えない。このような細胞の証拠は肺または肝臓で見出されなかった。p21−35トランスジェニック細胞の機能特性は、在来のロードアッセイにおいてペプチドでインキュベートされたB細胞の機能特性と同じである。ここではトランスジェニックB細胞が細胞溶解性Tregとの同時培養によって、インビトロでアポトーシスへと誘導されることが示され、APC細胞溶解のインビボ関連性の良好な証拠が示されている。IL−10の考えられる関与に対して特に注意が払われた。天然Tregは、全部ではないにしても大半の記載された適応Tregのサブセットと同様にIL−10を生成する(Levingsら(2002)Int.Arch.Allergy Immunol.129,263−276)。これらのサブタイプの1つは、アレルゲンに対する呼吸による曝露の後に誘導され、Foxp3、GATA3を発現して、IFN−γを発現しなかった(Akbariら(2002)Nature medicine 8,1024−1032)。強いTh1分極状態の間に(アジュバントとしてリステリア菌)の間に別のタイプが誘導され、Fox3、T−betを発現して、IFN−γを生成した(Stockら(2004)Nat.Immunol.5,1149−1156)。どちらのサブセットもIL−10依存性機構による気道過敏症および炎症を阻害できた。Foxp3陰性細胞傷害性TregあるいはSTAT3またはSP1活性化による、IL−10生成の証拠はなかった。アポトーシスの誘導が、トランスウェル実験で示されたような直接細胞接触を必要とする観察と、細胞溶解性Tregすべてによって高レベルで生成されるIFN−ガンマによるIL−10転写の公知の抑制は、細胞傷害性Treg活性へのIL−10の著しい関与に対する証拠として解釈された。驚くべきことに、必要であったのはミョウバンなどの弱いアジュバントだけである。興味深いことに、CFA/IFAにて行われたmp21−35ペプチドによる免疫化は、気道炎症および過敏症を抑制するのになおさらに効果的であったが、このことは肺内への多数のTh1リンパ球蓄積には不利であった。加えて、このことはCFAにおける免疫化が細胞溶解性Tregを誘発できなかったことを示す。システインのメチル化はMHCクラスII提示を増加させたが、このことはペプチドの安定性向上およびAPCによる取り込み増加に起因する。興味深いことに、Der p 2の2番目に主要なT細胞エピトープ、p71−85に対して細胞溶解性Tregを誘導することは可能でなかった。イソロイシン28のアスパラギンによる置換は、MHCクラスII分子への結合親和性を低下させ、このことは細胞溶解性Tregの誘発にとって有害でないことが示された。T細胞エピトープを持つ変化を受けたペプチドは、結合親和性および/またはTCR認識のどちらかを上昇させるか、あるいは予測が困難な結果である、耐性を誘導することが報告されている。この場合において、エフェクタおよび細胞溶解性Tregは同じエピトープを認識し、インビトロでp21−35によって、その野生種および変異配列のどちらかにおいて増殖されうる。
ープの添加によって上昇する(図2)。
ペプチドT−BがDer p 2誘導喘息を予防する能力を次のように評価した。BALB/cマウス8匹の群(図4でTbalumとして示す)に、ミョウバンに吸着させたT−Bペプチドを用いて2週間間隔で実施された3回の足踵注射(注射1回当たり20μg)を行った。最後の注射の2週間後、すべてのマウスに、ミョウバン吸着全長rDer
p 2(注射1回当たり40μg)の2週間間隔での腹腔内注射3回、続いて生理食塩水中rDer p 2の点鼻投与(投与1回当たりPBS 50μl中rDer p 2
100μg)を行った。結果は、rDer p 2によって処理されたが、ペプチド注射は投与されなかったマウスの群(図4で「Der p 2モデル」として示されている)との比較によって評価した。図は、ペプチドを用いた予備免疫がメタコリンの濃度上昇に対する反応性によって判定されたサイトスピン(図4、パネルA)、肺組織診断スコア(図4、パネルB)および気道過敏症(図4、パネルC)にて評価されたBAL細胞カウントを著しく減少させることを示している。
P21−35に特異的なTregクローン(細胞105個)を、PBS(図5、パネルA)、ペプチドp21−35(PBS 200μl中20μg/ml;図5、パネルB)または反応性酸素種(ROS)の誘導物質であるtert−ブチルヒドロペルオキシド(PBS中100μM;図5、パネルC)によって90分間インキュベートした。次に細胞を、生細胞中のROS用の蛍光発生マーカーであるカルボキシ−H2DCFDA(12μ
M)によって30分間標識して、次にフローサイトメトリによって分析した。図は、ペプチドp21−35が同種Treg細胞の酸化代謝を刺激して、ROSの増加による蛍光強度の倍加を誘発することを示す。
Treg系統(G121)の細胞傷害特性を、抗原提示細胞として使用されるWEHI
B細胞系に対して試験した。図6は、細胞傷害性細胞系のみ(WEHI(細胞104個)+T細胞(細胞104個))、p21−35ペプチドの添加を伴うT細胞系(WEHI+T細胞+p21)、またはp21−35ペプチドが予備ロードされたWEHI細胞(WEHIp21+T細胞)の存在下での、14時間にわたって溶解された細胞の%を示す。WEHI細胞の溶解は、JAMアッセイ(DNA断片化の定量的アッセイ)を使用して測定した。WEHI細胞104個は、3H−チミジン(4.5μCu/ml、1ml)を用いて37℃にて10時間予備インキュベートして、次に洗浄してTreg系統と同時培養した。上清中での3H−チミジンの放出は、WEHI細胞溶解の尺度として解釈した。データは、T細胞系を活性化するためにペプチドの存在が必要とされることを示している。
図8は、実施例4のようなペプチドT−B組成物によって処理したマウスに由来する、4つのp21−35特異的Tregクローンのサイトカイン生成を示す(左パネル)。細胞培養物の上清は、抗原提示細胞(未処理マウスからの照射脾臓細胞105個)およびペプチドp21−35(2μg/ml、200μl)による刺激の4日後にサイトカイン含有量について分析した。Tregクローンは主にIFN−γ(IFN−G)と、ごく微量のTNF−α(TNF−a)およびIL−10を生成した。右パネルは、このようなTreg細胞のm−RNA分析を示す。転写抑制因子Foxp3の転写物は検出されなかったが、T−bet、グランザイムAおよびグランザイムBは強い転写レベルを示した。
CGFS SNYCQIYPPNANKIR SGGSGGSGG
IITIAVVAALLLVAAIFGVASCLIRSRSTKNEANQPLLTDS [配列番号:10]であるが、これに対して配列CGFS[配列番号:6]を含まない対照ペプチドは配列:
SNYCQIYPPNANKIR SGGSGGSGG
IITIAVVAALLLVAAIFGVASCLIRSRSTKNEANQPLLTDS[配列番号:11]を有する。
p 1エピトープより成る構築物を投与されたマウスからだけ由来しうることを示す。構築物による処理後に得られ、インビトロで再刺激されたすべてのT細胞クローンは細胞傷害性であった。
VSVSAVTLGLGLIIFSLGVISWRRAGHSSYTPLPGSNYSEGWHIS SGGSGGSGG CGPS YRSPFSRVVHLYR[配列番号:16]および
VSVSAVTLGLGLIIFSLGVISWRRAGHSSYTPLPGSNYSEGWHIS SGGSGGSGG YRSPFSRVVHLYR[配列番号:17]である。
物質および材料
マウス。6〜8週齢のBALB/cマウスを組織内施設より入手した。インビボ試験は、University of Leuvenの倫理委員会によって承認された。
増殖は、最後の18時間の間に〔3H〕チミジン(ICN)1μCi/ウェルの添加によってアッセイした。細胞を採取して、包含された同位体をカウントした(cpm)。データは、ペプチドロードAPCによって刺激されたG221N T細胞について得られたcmpを未ロードAPCによって得られた値で除算することによって計算された刺激指数として表された。
FACS分析。FACSCalibur(Becton Dickinson)を分析フローサイトメトリに使用して、データをCellQuestソフトウェアによって分析した。最後の再刺激の10日後、T細胞をCD25、CD28、CD62−L、CD103、CD45RB、ICOS、CTLA−4、およびCD11c(Pharmingen)、GITR、Foxp3、Granzyme−B、T−bet(4B10)、パーフォリン、CD127、およびVb8.1 TCR(eBioscience)に対する抗体によって染色した。
って15分間標識した。30%FBSを含有するPBSによって細胞を洗浄することによって、反応を停止させた。これらの細胞(3x105個)を105個の細胞傷害性CD4+T細胞クローンおよびT細胞除去脾臓細胞と共に1μg/ml抗CD3抗体(eBioscience)を用いて同時培養した。Tヘルパークローンの抑制のために、細胞105個を同じ数の細胞傷害性細胞およびT細胞除去脾臓細胞と共に同時培養した。48時間または72時間後に、細胞を収集して、フローサイトメトリによって分析した。
ポリクローナルCD4+細胞刺激のために、細胞106個を照射T細胞除去脾臓細胞(未処理マウスより)5x105個および10μg/ml Der p 2で72時間刺激した。
移入T細胞の分析では、肺をパラホルムアルデヒドで固定して、20%スクロースを用いて一晩凍結保護して、OCT培地中で急速凍結した。クリオスタット切片(9μm)を切断して、アセトン中で固定し、アンチフェード試薬(ProLong Gold;Invitrogen)をマウントして、共焦点顕微鏡法によって分析した。分析は、3CCDビデオカメラ(DXC−93OP、Sony)に接続されたZeiss Axioplan2、およびKS300ソフトウェア(Zeiss)で実施した。
3’[配列番号:23]および(リバース)5’ggaaaatagtacagagaggca 3’[配列番号:24];β−アクチンの場合、(フォワード)5’cattgtgatggactccggagacgg 3’[配列番号:25]および(リバース)5’catctcctgctcgaagtctagagc 3’[配列番号:26]。アニーリング温度は、27サイクルにわたって55℃であった。
第1の細胞溶解性CD4+CD25+T細胞クローン(G121)は、アレルゲンDer p 2のメジャーT細胞エピトープを含む合成ペプチドp21−35で免疫化されたマウスより得た。このような細胞溶解性T細胞の頻度は、同じ特異性のCD4+エフェクタ細胞の頻度と比較すると、極めて低かった。ミョウバンなどの代わりのアジュバントを使用して、同じ特性を備えたT細胞を得る試みは、成功しなかった。
著しい低下は、mp21−35が予備免疫化に使用されたときにのみ観察された(図11b)。Der p 2で刺激されたCD4+脾臓細胞によって作製されたサイトカインの生成は対照群と、2つの独立したペプチド構成要素によって予備免疫化した群とで同じであり(図11c)、Th2様応答を示した。mp21−35で予備処理した群において、サイトカイン生成は検出できない濃度まで低下した。
表現型分析のためのT細胞クローンは、ミョウバン中のmp21−35Asn、CFA/IFA(完全または不完全フロイントアジュバント)中のmp21−35Asn、Der p 2または対照としての生理食塩水のいずれかを注射されたマウスの脾臓に由来した。合計17個のクローンが得られ、その増殖はIL−2の添加に完全に依存していた。これらのクローンはCD25の発現を判定する前に、10日間静止のまま維持された。陽性クローンは次に、アネキシンV結合をリードアウトとして使用して、p21−35ロードWehi細胞のアポトーシスを誘導するその能力についてスクリーニングした。ミョウバン中mp21−35Asnで免疫化されたマウスに由来するCD4+CD25+T細胞クローン(8/8)はすべて細胞溶解性であることが示されたが、CFA/IFA中のmp21−35Asnによって(0/5)、またはDer p 2によって免疫化されたマウスから(0/4)は、このようなクローンは得られなかった。興味深いことに、少数のCD4+エフェクタT細胞が非免疫化マウスから得られたが(下を参照)、いずれも細胞溶解性でなかった。
抗原提示細胞の溶解は、B細胞および樹状細胞の両方で得られた。p21−35が予備ロードされた、未処理BALB/cマウスからの脾臓B細胞は、対照CD4+エフェクタp21−35特異的T細胞が添加されたときではなく(図13a:右パネル)、R3TB7細胞溶解性T細胞クローン(すなわち同様の方法で得られた、細胞溶解活性を備えた別のT細胞クローン)によってインキュベートされたときにのみ(図13a:左パネル)、カスパーゼ3活性化に対して誘導された。アネキシンVをアポトーシスマーカーとして使
用して同じ実験を繰り返して、同じ結果を得た。
バイスタンダT細胞抑制の機構は、ポリクローナルCD4+CD25(−)T細胞によって、そして各種のCD4+エフェクタT細胞クローンによって調査した。
CD4+CD25(−)T細胞のみが溶解された。Tregが同数の未標識CD4+CD25(−)T細胞によって置換された対照実験(右パネル)は、培地中の全細胞の変動数に関連した、考えられるアーチファクトを除去した。
p 1特異的Th2クローンに添加した。図は、Th2クローンの5%のみが72時間のインキュベーション後に生き残ったことを示す。図は、全インキュベーション期間にわたってFasLへの特異的抗体の添加が抑制の部分阻害を引き起こしたのに対して(36%残存Th2クローン)、抗GITRまたは抗Lag3抗体は効果を有さなかったことも示す。Der p 2に対するTh1クローンおよび破傷風トキソイドに対するTh0クローンによって同じ結果が得られた。したがって活性化がMHCクラスII同種相互作用を通じて起きる条件で、クローンは成熟状態とは無関係に細胞溶解性T細胞による抑制を受けやすかった。
細胞溶解性TregはインビトロでAPCのアポトーシスを誘導する。本活性がインビボ設定で関連するか否かを判定するために、MHCクラスII決定基の文脈でp21−35を発現するトランスジェニックB細胞を使用した。このようなトランスジェニックB細胞を、養子移入後、脾臓内で少なくとも3ヶ月間持続する。最初に、細胞溶解性TregがトランスジェニックB細胞のアポトーシスをインビトロで誘発できるか否かを検証した。B細胞の52%が細胞溶解性T細胞クローンとの18時間のインキュベーション後にアポトーシスを誘導する(図15a)。トランスジェニックB細胞およびTregの両方を移入されたマウスの脾臓においてではなく(レーンA)、対照マウスの脾臓における(レーンB)構築物の発現が、図15bに示されている。ウイルス構築物は、アレルゲン曝露の非存在下で肺細胞中で検出されなかった。これらのデータは、細胞溶解性T細胞が、インビボ移入後に同種抗原を提示するB細胞を溶解するその能力を維持したことを示した。
Tregの記憶表現型は、CCR7の非存在および低レベルのCD103と組み合わされて、それらが肺に移動可能であり、肺でその抑制活性を発揮しうることを示唆している。
2つの異なる細胞溶解性T細胞系woCFSEまたはSNARFのどちらかで標識して(どちらも細胞質タンパク質のマーカーで、異なる波長で発光する)、別の実験で使用した。CFSE標識細胞の蓄積は血管周囲および気管支肺領域で見出された(データは示さず)。アレルゲン投与ではなく、標識Tregを投与された対照マウスは実質的に肺蛍光を示さなかった。
細胞溶解性T細胞クローンを移入されたマウスの群では、CD4+細胞の90%超がVβ8.1を発現し、これに対して対照Vβ8.1+細胞系で処理した群、および吸入によりDer p 2を投与されたが、T細胞は投与されなかったマウスの対照群それぞれにおいて、このような細胞が25%および20%だけ検出された(図15c)。
上記の実験は、細胞溶解性T細胞クローンがインビボでの特異的免疫応答の制御に有用でありうることを示唆した。MHCクラスII同種相互作用およびAPCのアポトーシスの誘導に対する要求は、単一の抗原に対する応答全体を抑制する機会を与える。加えて肺組織へのその蓄積は、喘息と関連する特徴の一部に対するその調節活性に好都合でありうる。
BALB/cマウスの2つの群を皮下経路によって、ペプチド20μgとアレルゲンDer p 1のT細胞エピトープ配列(SNYCQIYPPNANKIR[配列番号:5])またはN末端に配列CGFS[配列番号:6]を有するその修飾版CGFSSNYCQIYPPNANKIR[配列番号:7]のどちらかを用いて免疫化した。
よって免疫化したマウスから得たT細胞クローンは、ペプチドのMHCクラスII提示との同種相互作用後の増殖およびサイトカイン分泌を特徴とする、エフェクタCD4+T細胞を生成した。ペプチドCGFS SNYCQIYPPNANKIR[配列番号:7]によって免疫化したマウスは、実施例10で記載したのと同様のアッセイで判定されたように、細胞溶解特性を備えたT細胞クローンを生成した。
細胞溶解活性を備えた複数の調節T細胞クローンをAPCでインキュベートした。
ウシベータ−ラクトグロブリン(BLG)は、ヒト牛乳アレルギーの主なアレルゲンである。マウスモデルを使用して、修飾ペプチドがBLGに対する特異的応答を変化しうるか否かを判定する。BLGのT細胞エピトープに結合されたチオ酸化還元モチーフ配列C−H−G−C[配列番号:31]を含むペプチドCHGC AQKKIIAEK[配列番号:30]を合成する。
応する能力を完全に消失していた。このことは、好酸球および過敏性の両方が観察される対照群と比較して、気管支肺胞洗浄液中に好酸球がないことと、用量を増加したメタコリンによるチャレンジに対する過敏性の非存在とによって示される。
C57BL/6マウスの群を、水酸化アルミニウムに吸着させたペプチド(配列モチーフC−X(2)−Sを含有する、CHGS YRSPFSRVVHLYR[配列番号:32])または対照ペプチド(YRSPFSRVVHLYR[配列番号:33])によって皮下的に免疫化(20μg)する。2週間間隔で3回の注射を実施する。最後の免疫化の10日後に、マウスを屠殺処分して、磁気ビーズを用いて脾臓からCD4+T細胞(細胞2x106個)を調製する。次にCD4+T細胞を、接着脾臓細胞(細胞2x106個)によって提示されたMOG T細胞エピトープ(20μg/ml)によってインビトロで刺激する。
モデル群において、C57BL/6マウス3匹に、第0日目にCFA中MOGペプチド100μg/マイコバクテリウム・ブチリカム400μgの皮下注射およびNaCl中ボルテテラ・ペルトゥッシス300ngの腹腔内注射を投与した。第2日目に、B.ペルトゥッシスの2回目の注射を投与した。
去することを示している。
EALYVCGERG CGPC[配列番号:36]
EALYVCGERG G CGPC[配列番号:37]
EALYVCGERG GG CGPC[配列番号:38]
EALYVCGERG GGG CGPC[配列番号:39]
EALYVCGERG GGGG CGPC[配列番号:40]
である。
細胞を調製する。540−559配列をロードした抗原提示細胞を使用して、CD4+T細胞をインビトロで増殖させる。T細胞クローンを限界希釈によって得る。
サイログロブリンに対する免疫応答は、ヒト自己免疫甲状腺炎の一般的な特徴である。T細胞エピトープを含むペプチドの注射時の実験的甲状腺炎におけるこのような応答の誘導は、H2kマウスなどの遺伝的に素因のある動物で得られている。
Claims (36)
- 人工配列を含む抗原タンパク質に由来する単離免疫原性ペプチドであって、
−前記抗原タンパク質のT細胞エピトープ、および
−モチーフC−X(2)−Cであって、前記モチーフが前記エピトープと隣接するか、または多くても7個のアミノ酸のリンカーによって前記エピトープから隔離されるかのどちらかである、モチーフC−X(2)−C
を含む、単離免疫原性ペプチド。 - 人工配列を含む抗原タンパク質に由来する単離免疫原性ペプチドであって、
−前記抗原タンパク質のT細胞エピトープ、および
−モチーフC−X(2)−[CST]または[CST]−X(2)−Cであって、前記モチーフが前記エピトープと隣接するか、または多くても7個のアミノ酸のリンカーによって前記エピトープから隔離されるかのどちらかであり、前記モチーフが前記タンパク質中のT細胞エピトープのN末端側またはC末端側のアミノ酸11個の領域内で自然発生しない、モチーフC−X(2)−[CST]または[CST]−X(2)−C
を含む、単離免疫原性ペプチド。 - 人工配列を含む抗原タンパク質に由来する単離免疫原性ペプチドであって、
−前記抗原タンパク質のT細胞エピトープ、および
−モチーフC−X(2)−[ST]または[ST]−X(2)−Cであって、前記モチーフが前記エピトープと隣接するか、または多くても7個のアミノ酸のリンカーによって前記エピトープから隔離されるかのどちらかであり、前記モチーフがC−X(2)−SまたはS−X(2)−Cである場合、前記T細胞エピトープがDer p 2のp21−35ペプチドの配列EPCIIHRGKP[配列番号:1]を含まない、モチーフC−X(2)−[ST]または[ST]−X(2)−C
を含む、単離免疫原性ペプチド。 - 前記モチーフがC−X(2)−SまたはS−X(2)−Cである場合、前記抗原タンパク質がDer p 2でない、請求項3に記載のペプチド。
- 前記配列が晩期エンドソームターゲティング配列をさらに含む、請求項1〜4のいずれかに記載のペプチド。
- エピトープのN末端側に位置決めされたモチーフを含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載のペプチド。
- 前記人工配列がアミノ酸12〜19個の長さを有する、請求項1〜6のいずれか1項に記載のペプチド。
- モチーフ内の少なくとも1つのXがGly、Ala、SerまたはThrである、請求項1〜6のいずれか1項に記載のペプチド。
- モチーフ内の少なくとも1つのXがHまたはPである、請求項1〜8のいずれか1項に記載のペプチド。
- 前記モチーフ内のCがメチル化されている、請求項1〜9のいずれか1項に記載のペプチド。
- 抗原タンパク質が自己抗原である、請求項1〜10のいずれか1項に記載のペプチド。
- 抗原がサイログロブリン、甲状腺ペルオキシダーゼ、TSH受容体、インスリン(プロインスリン)、グルタミン酸脱炭酸酵素(GAD)、チロシンホスファターゼIA−2、ミエリン乏突起膠細胞タンパク質、熱ショックタンパク質HSP65の群より選択される自己抗原である、請求項11に記載のペプチド。
- 抗原タンパク質がアレルゲンである、請求項1〜10のいずれか1項に記載のペプチド。
- アレルゲンがシラカンバBet v1アレルゲン、ウシベータ−ラクトグロブリンおよびDer p 1から成る群より選択される、請求項13に記載のペプチド。
- 医薬としての使用のための、請求項1〜14のいずれか1項に記載のペプチド。
- 自己免疫障害の治療および予防での使用のための、請求項15に記載のペプチド。
- 多発性硬化症、自発的インスリン依存性糖尿病および自己免疫甲状腺炎から成る群より選択される自己免疫障害の治療および予防での使用のための、請求項16に記載のペプチド。
- アレルギー状態の治療および予防での使用のための、請求項15に記載のペプチド。
- チリダニアレルギー、牛乳アレルギーおよびカンバ花粉アレルギーから成る群より選択されるアレルギー状態の治療および予防での使用のための、請求項18に記載のペプチド。
- 細胞溶解性CD4+T細胞活性を誘発できる抗原タンパク質のペプチドを調製する方法であって、
(a)前記抗原タンパク質のT細胞エピトープから成るペプチド配列を提供するステップ、および
(b)前記ペプチド配列にモチーフC−X(2)−Cを含む配列を、前記モチーフおよび前記エピトープが相互に隣接するか、または多くてもアミノ酸7個のリンカーによって隔離されるかのどちらかであるように、結合するステップ
を含む、方法。 - 細胞溶解性CD4+T細胞活性を誘発できる抗原タンパク質のペプチドを調製する方法であって、
(a)前記抗原タンパク質のT細胞エピトープから成るペプチド配列を提供するステップ(ここでモチーフC−X(2)−[CST]または[CST]−X(2)−Cが前記タンパク質中のT細胞エピトープのN末端側またはC末端側のアミノ酸11個の領域内で自然発生しない)、および
(b)前記ペプチド配列にモチーフC−X(2)−[CST]または[CST]−X(2)−Cを含む配列を、前記モチーフおよび前記エピトープが相互に隣接するか、または多くてもアミノ酸7個のリンカーによって隔離されるかのどちらかであるように、結合するステップ
を含む、方法。 - 細胞溶解性CD4+T細胞活性を誘発できる抗原タンパク質のペプチドを調製する方法であって、
(a)前記抗原タンパク質のT細胞エピトープから成るペプチド配列を提供するステッ
プ、および
(b)前記ペプチド配列にモチーフC−X(2)−[CST]または[CST]−X(2)−Cを含む配列を、前記モチーフおよび前記エピトープが相互に隣接するか、または多くてもアミノ酸7個のリンカーによって隔離されるかのどちらかであるように、結合するステップを含み、
前記モチーフがC−X(2)−SまたはS−X(2)−Cである場合、前記T細胞エピトープがDer p 2のp21−35ペプチドの配列EPCIIHRGKP[配列番号:1]を含まない、方法。 - 前記抗原タンパク質がDer p 2でない、請求項22に記載の方法。
- エピトープ中のアミノ酸を修飾することによって前記ペプチドの配列を修飾することと、それによりMHCII溝に適合する能力が維持されるように前記修飾ペプチドにおけるエピトープの配列が修飾されるのを確実にすることをさらに含む、請求項20〜23のいずれか1項に記載の方法。
- 細胞溶解性CD4+T細胞活性を誘発できる抗原タンパク質の単離免疫原性ペプチドを調製する方法であって、
(a)前記抗原タンパク質内でT細胞エピトープのN末端側またはC末端側のアミノ酸11個の領域内のモチーフC−X(2)−[CST]または[CST]−X(2)−Cに前記抗原タンパク質中で隣接された前記T細胞エピトープを含む配列を同定するステップ、および
(b)アミノ酸12〜19個の単離ペプチドとして前記配列を含むペプチドを産生するステップ
を含み、
前記抗原タンパク質がDer p 2でない、方法。 - モチーフ中のアミノ酸を修飾することによって、および/またはモチーフとエピトープとの間のアミノ酸の数を変更することによって、および/またはエピトープ配列を修飾することによって、前記ペプチドの配列を修飾することと、それにより前記修飾されたペプチドにおいて:
−T細胞エピトープのMHCII溝に適合する能力が維持される、
−モチーフが保存される、ならびに
−前記モチーフおよび前記エピトープが相互に隣接されたままか、または多くてもアミノ酸7個のリンカーによって隔離されたままであることを確実にすることをさらに含む、請求項25に記載の方法。 - 晩期エンドソームターゲティング配列を、ステップb)で得たペプチドに結合するステップをさらに含む、請求項20〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 細胞傷害性Tregの集団を同定する方法であって、細胞が次の特徴:
−細胞がCD4を発現すること、
−細胞がIL−10またはTGF−ベータを発現しないこと、ならびに
−細胞がKrox−20を発現して、グランザイムおよびFasリガンドを生成すること
を有することを判定することを含む、方法。 - 細胞傷害性Tregの集団を同定する方法であって、非細胞傷害性Tregと比較したときに、次の特徴:
a)活性化時におけるCD103、CTLA−4、FasLおよびICOSを含む表面
マーカーの発現増進、
b)CD25の高度発現、CD4、ICOS、CTLA−4、GITRの発現およびCD127(IL7−R)の低発現または無発現、
c)転写因子T−betおよび/またはegr−2(Krox−20)の発現、しかし転写抑制因子Foxp3の無発現、
d)IFN−ガンマの高度産生およびIL−10、IL−4、IL−5、IL−13またはTGF−ベータがないか、ごく微量、
e)活性化時のFasLならびにグランザイムBおよびCを含むマーカーの発現増進、の1つ以上を判定することを含む、方法。 - これらの細胞がTCR認識による活性化に応答しないことを判定することをさらに含む、請求項28または29に記載の方法。
- 細胞傷害特性を備えた抗原特異的調節T細胞の集団を得る方法であって、
−末梢血球を提供するステップ、
−前記血球に請求項1〜14のいずれかに記載の免疫原性ペプチドを接触させるステップ、および
−IL−2の存在下で前記細胞を増殖させるステップ
を含む、方法。 - 細胞傷害性を備えた抗原特異的調節T細胞の集団を得る方法であって、
−請求項1〜14のいずれかに記載の免疫原性ペプチドを提供するステップ、
−前記ペプチドを被験体に投与するステップ、および
−前記被験体から前記抗原特異的調節T細胞の集団を得るステップ
を含む、方法。 - アレルギー状態または自己免疫障害の治療および予防での使用のための、請求項31または32の方法によって得ることができる、T調節細胞の集団。
- 個体における自己免疫障害を治療または予防する方法であって、請求項11または12に記載の免疫原性ペプチドを前記個体に投与するステップを含む、方法。
- 個体におけるアレルギー状態の症状を治療または低減する方法であって、請求項13または14に記載の免疫原性ペプチドを前記個体に投与するステップを含む、方法。
- 個体におけるアレルギー状態または自己免疫障害を治療または予防する方法であって、
−前記個体の末梢血球を提供するステップ、
−前記血球に請求項1〜14のいずれかに記載の抗原ペプチドを接触させるステップ、
−前記血球を増殖させるステップ、および
−前記増殖血球を前記個体に投与するステップ
を含む、方法。
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