JP5661735B2 - ワクチン組成物及びその使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2009年4月1日に出願された米国仮特許出願第61/165,732号の優先権を主張する。出願人は、本明細書でこの特許出願の優先権を主張し、全体の内容が引用により本明細書に取り込まれる。
ワクチンの使用による微生物感染及び発病過程の予防は、最も効果的で理想的な病気との闘いのための一つの手段と考えられている。感染又は発病に先立って、宿主動物の免疫応答を刺激する方法で、抗原、又は、免疫原が生体に導入される。しかしながら、伝統的なワクチン戦略は、多数の病原体又はがんに対する防御の備えに効果的ではなかった。伝統的ワクチン戦略によって、100以上の病原体に対してわずかに約20の有効なワクチンが作製されたに過ぎない。高い細胞障害性Tリンパ球(CTL)反応を誘導するワクチンの中で一部は、弱い免疫原性により、低い目標反応割合、免疫回避メカニズム、及び、ディセプティブ・インプリンティング(偽装刷り込み)をしばしば示す。現在のワクチン送達の方法は、強い“危険信号”を誘発せず、負の制御として作用する阻害反応を開始し、ノンプロフェッショナルな抗原提示細胞(APC)へ抗原を送達するため、防御的免疫応答誘導との観点では、低い成功割合である。例えば、高いCTL反応を備える場合であっても、現在のがんワクチンは、低い目標反応割合(2.6%)しか示さない。これらは、弱い免疫原性及び免疫回避メカニズムを含む多数の不利益を伴う。さらに、(樹状細胞に基づく、及び、G−vaxに基づく)最も有望ながんワクチンは、極めて高価であり、これらのワクチンの調製(例えば、患者毎の個別化、及び、GMP基準での製造)が含まれる。
本明細書記載の発明は、抗原に対して強力で特異的な免疫応答をもたらす前記抗原か、該抗原をエンコードする核酸かをイン・ビボでプロフェッショナルAPC(PAPC)に送達するためのナノ粒子を利用した組成物、キット及び方法と、プラットフォームとである。また、本明細書記載の発明は、siRNAをPAPCに送達するためと、核酸、ペプチド又はタンパク質を細胞(例えば、MHCクラスIIを発現する腫瘍細胞)に送達するためとのナノ粒子を利用した組成物、キット及び方法と、プラットフォームとである。現在のワクチン戦略の主要な利益は、ワクチン戦略が制御性T細胞を含む抑制性細胞を誘導することである。抗原をPAPCに標的送達することが、抑制因子機構の活性化、特に、制御性T細胞の活性化を低減又は阻害することが知られている。前記組成物、キット及び方法は、MHC標的で免疫原性のペプチド(例えば、PADRE、HA)を、特定の細胞に核酸、ペプチド又はポリペプチドを標的送達のための運搬体としての荷電性(例えば、陽荷電性)多分枝ポリマーデンドリマー(例えば、PAMAMその他のデンドリマー)と組み合わせて使用することを含み、遺伝子又はタンパク質のワクチン接種のための新規ナノ粒子を利用した方法をもたらす。本明細書記載の典型的なワクチンは、Tヘルパーペプチド(例えば、前記PADREペプチド又はインフルエンザHAのようなエピトープ)と、少なくとも1つのポリペプチド抗原か、該少なくとも1つの抗原をエンコードする核酸かと、任意のポリI−CとのようなMHC標的で免疫原性のペプチドにコンジュゲートした荷電性(例えば、陽荷電性)多分枝ポリマーデンドリマー(例えば、PAMAMその他のデンドリマー)を含む。本明細書記載の前記陽荷電性多分枝ポリマーデンドリマーは、DNA、RNAその他のものを含む陰荷電性生体分子に効率的に結合する。Tヘルパーペプチド(例えば、前記PADREペプチド又はインフルエンザHAのようなエピトープ)にコンジュゲートした荷電性(例えば、陽荷電性)多分枝ポリマーデンドリマーは、PAPCに特定の抗原を送達するために増大された有効性を有するワクチンを提供する。本明細書記載の実験では、MHCクラスII分子に結合するPADREを介してPAPCを標的にするためにPADREを第1番目に使用することが示される。本明細書記載の実験は、前記MHCクラスIIに結合することが期待されるユニークな特徴の異なる標的ペプチド2つを効率的に使用することを記載する。したがって、本明細書記載の前記ワクチン、方法及び組成物は、全てのMHCクラスII結合ペプチドを含む。本明細書記載の前記ワクチン、キット及び組成物は、イン・ビボでのPAPCへの特異的かつ効率的なトランスフェクションと、自家PAPCの成熟、つまり強力で特異的な免疫応答をしばしばもたらす生来の普遍的なヘルパーT活性とを提供する。
本明細書に、イン・ビボでのワクチン接種及び抗体(例えば、モノクローナル抗体)製造のための1又は2以上の抗原の効果的な送達を目的に、及び、PAPC(プロフェッショナル抗原提示細胞)又はMHCクラスII陽性細胞(例えば、腫瘍細胞)へのペプチドか、タンパク質か、siRNAか、RNA又はDNAかの効果的な送達を目的に、ナノ粒子に基づくワクチンと、組成物と、キットと、及び、方法とが記載されている。典型的なワクチン又は組成物において、荷電(例えば陽荷電)性高分枝ポリマーデンドリマーは、MHC標的で、Tヘルパーペプチド(例えば、PADREペプチド又はインフルエンザHAのようなエピトープ)のような免疫原性ペプチドにコンジュゲートされ、披験体における特定の抗原に対する免疫応答を誘導するための少なくとも1つの分子にコンジュゲート又は結合される。前記分子は、細菌性、真菌性、原生動物、若しくはウイルス起源のタンパク質若しくはペプチド、又は、これらの抗原、炭化水素、若しくはペプチド様炭化水素由来のフラグメントであっても良い。該分子は、自己免疫疾患処置のための自己抗原を含んでも良い。さらに、抗原性分子は、少なくとも1つの抗原をエンコードする哺乳類のプラスミドを含む1以上の核酸であっても良い。例えば、抗原は、披験体(例えば哺乳類)において、1以上の免疫原性ペプチドを発現して、該発現タンパク質に対する強く特異的な免疫応答の誘導に結びつく1以上の核酸であっても良い。別の例として、抗原は、プロセシングされて提示される免疫原性のペプチド又はポリペプチドであっても良い。荷電(例えば、陽荷電)性高分枝ポリマーデンドリマーは2以上の異なる抗原にコンジュゲートされることが可能であり、同様に、各々異なる抗原をエンコードする2以上の核酸とコンジュゲートすることが可能である。本明細書において、ワクチン又は他の組成物は、一つの型の抗原をコンジュゲートした複数の荷電(例えば、陽荷電)性高分枝ポリマーデンドリマー(例えば、特定の抗原の5つの複製をコンジュゲートした5つのデンドリマー)、又は、異なる抗原の複数にコンジュゲートされた荷電(例えば、陽荷電)性高分枝ポリマーデンドリマー(例えば、5つの異なる抗原に対する5つのデンドリマー)を含むことができる。該デンドリマーは、デンドリマー(陽性)と抗原(陰性)との反対の電荷に基づき、抗原(核酸又はタンパク質)との複合体(コンジュゲート)を作る。又は、コンジュゲートは共有的な化学結合の場合がある。
ここで、従来の分子生物学的技術を含む方法を記載する。このような技術はSambrookら著「分子クローニング:研究室マニュアル 第三版、1−3巻」(Cold Spring Habor Laboratory Press、Cold Spring Harbor N.Y.、2001)、及び、Ausubelら著「分子生物学の現在のプロトコール」(Greene Publishing and Wiley−Interscience、N.Y.1992年(定期出版物))のような方法論の文献や専門書に詳細に記載され公知である。免疫学的技術は、Frederick W.Alt著「免疫学の進歩、第93巻」(Academic Press,Burlington、MA、2007)、Gary C Howard 及びMatthew R.Kaser編集「抗体の作製と使用 実践的ハンドブック」(CRC Press、Boca Raton、Fl、ロンドン、英国)、Gabriel Virella著「医学免疫学 第6版」(Informa Healthcare Press、ロンドン、英国、2007年)、及び、Harlow and Lane著「抗体、研究室マニュアル」(Cold Spring Habor Laboratory Press、Cold Spring Harbor N.Y.、1988)のような文献や専門書に詳細に記載され公知である。遺伝子導入、及び遺伝子治療の従来の方法は本発明に適用されても良い。例えば、T.Blackenstein「遺伝子治療:原理と応用」(Springer Verlag 1999)、及びP.D.Robbins著「遺伝子治療プロトコール(分子医学の方法)」(Humana Press 1997年)を参照のこと。ワクチン製造の方法とワクチン投与は、例えば、Andrew Robinson、Martin P.Cranage 及びMichael J.Hudson著「ワクチン・プロトコール(分子医学の方法)第2版」(Humana Press、Totowa、NJ、2003年)、Manmohan Singh著「ワクチン、アジュバント及び送達システム 第1版」(Wiley−Interscience、Hoboken、NJ、2007年)、Arvin A.M.及びGreenberg H.B.著、Viology、344:240-249、2006年、R.Morenweiser著、Gene Therapy suppl.1: S103−S110, 2005年のような文献に詳細に記載され公知である。PAMAMデンドリマーと同様にワクチンの構築と使用は、例えば、Arashkiaら、Virus Genes40 (1):44−52, 2010年; Veldersら、J.Immunol.、166:5366-5373, 2001年; 及び、S.Chauhan、N.K.Jain、P.V.Diwan(2009年)「マウスにおけるPAMAMデンドリマーの前臨床及び行動毒プロフィール」(Proceedings of the Royal Society A、数学、物理学、工学科学(オンライン出版日2009年12月3日)に記載されている。
デンドリマーは濃密なDNAの骨格(schaffold)として作用し、完全に陽荷電したデンドリマーは陰荷電性のDNA又はRNAとの強い電気的相互作用の発生に対して好ましい。例えば、デンドリマー/Tヘルパーエピトープ/DNA複合生成物は、調整可能なN/P比率(アミンに対するリン酸、又は、荷電比率)に依存する正味の荷電を有する。本明細書において、少なくとも1つのTヘルパーペプチドがプロフェッショナル抗原提示細胞(PAPC)に特異的に結合するように、少なくとも一つのTヘルパーペプチド、及び、抗原、核酸又はsiRNAがデンドリマーの外表面にコンジュゲートされていることを特徴とし、該Tヘルパーペプチド(例えば、PADREペプチド又はインフルエンザHAのようなエピトープ)及び、抗原、抗原をエンコードする核酸又はsiRNAをコンジュゲートするデンドリマーが記載される。一つの実施態様において、デンドリマーは、少なくとも1つ(例えば、2、3、4、5個等)のPADREペプチド、及び、ペプチド又はポリペプチド抗原にコンジュゲートされている。本実施態様において、デンドリマーは、典型的には、複数のペプチド又はポリペプチド抗原とコンジュゲート又は結合している。いくつかの抗原(例えば、複数の同一抗原)とのコンジュゲート又は結合は、抗原がハプテン関連の大きさの問題により効果的な免疫応答を誘導できない小さい抗原(特に、小ペプチド又は糖質)の場合に、特に有用である。本明細書に記載のデンドリマー/Tヘルパーエピトープ/核酸コンジュゲート体が抗原の多くの複製を含むことは、抗原の免疫原性を向上できる。もう一つの実施態様において、デンドリマーは、PADREペプチドとコンジュゲートし、抗原をエンコードする核酸と結合する。さらにもう一つの実施態様において、デンドリマーは、PADREペプチドとコンジュゲートし、関心遺伝子に対するsiRNAを結合する。これらの実施態様において、いかなる有用な方法によってデンドリマーが調製され、Tヘルパーペプチド(例えば、PADREペプチド及びインフルエンザHAのようなエピトープ)をコンジュゲート、及び、核酸(例えば、DNA及びsiRNA)と結合できる。デンドリマーを製造し、使用する方法は、例えば、引用文献として両方が本明細書に取り込まれるZhang J−Tら、Macromol.Biosci.2004、4、575-578、並びに、米国特許4216171号公報及び5795582号公報の文献に記載され周知である。D.A.Tomalia、A.M.Naylor,及び、W.A.Goddard III「星型デンドリマー:サイズ、形、表面科学、トポロジー、及び、柔軟性の原子から大分子までの分子レベルの調節」Angew. Chem.Int.Ed.Engl. 29 (1990年)、 138-175を参照のこと。本明細書記載の実験において、PAMAM−デンドリマーが使用された。しかしながら、いかなる適正な陽荷電性高分枝ポリマーデンドリマーを使用できる。付加的な陽荷電性高分枝ポリマーデンドリマーは、ポリ(プロピレンイミン)(PPI)デンドリマー又はより一般的に表面に1級アミノ基を有する他のいかなるデンドリマーを含む。
本明細書に記載のワクチンは、少なくとも1つのMHC標的及び免疫原性ペプチドと、及び、少なくとも1つの核酸か又は少なくとも1つのペプチド若しくはポリペプチド抗原が、荷電性(例えば、陽荷電性)ポリマー担体(例えば、デンドリマー)の外部表面にコンジュゲートされ、前記MHC標的及び前記免疫原性ペプチド(例えば、Tヘルパーエピトープ)が特異的にPAPCに結合するように、Tヘルパーペプチド(例えば、PADREペプチド及びインフルエンザHAのようなエピトープ)のようなMHC標的で免疫原性のペプチド、及び、少なくとも1つのペプチド若しくはポリペプチド抗原か、又は少なくとも1つの抗原をエンコードする少なくとも1つの核酸かを、コンジュゲート又は結合したデンドリマーのような、少なくとも1つの荷電性(例えば、陽荷電性)ポリマー担体を含む。前記少なくとも1つのTヘルパーペプチドと、少なくとも1つのデンドリマーと及び少なくとも1つのペプチド若しくはポリペプチド抗原か又は前記少なくとも1つの抗原をエンコードする少なくとも1つの核酸の組み合わせは、ヘルパーT細胞の活性化を仲介するMHCクラスIIの誘導を含む、少なくとも1つの抗原に対する免疫応答を誘導することができる。さらに、ワクチンは油中水型乳剤を含む場合がある。ワクチンを前記哺乳類に投与することは、抗原に対するモノクローナル抗体の産生をもたらす。デンドリマー上か又はデンドリマー内に示された本明細書に記載されている抗原(Antigen)又は抗原類(antigens)は、さまざまな病原体の状態によって惹起された疾患に対する免疫応答を誘導する。1つの実施態様では、前記抗原は病原性細菌、真菌、又はウイルス性生物、レンサ球菌種、カンジダ種、ブルセラ種、サルモネラ種、シゲラ種、シュードモナス種、ボルデテラ種、クロストリジウム種、ノーウォークウイルス、炭疽菌、結核菌、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、クラミジア種、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザウイルス、パラミクソウイルス種、ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、水痘・帯状疱疹ウイルス、EBウイルス、肝炎ウイルス、マラリア原虫種、トリコモナス種、性感染症病原体、ウイルス性脳炎病原体、原虫疾患病原体、真菌疾患病原体、細菌疾患病原体、がん細胞、又はこれらの混合物に由来する場合があるがこれらに限られない。
哺乳類(例えば、ヒト)へ抗原を送達する方法と、及び前記哺乳類における免疫応答の誘導のための前記抗原に対するモノクローナル抗体の産生を誘導する方法とが本明細書に記載されている。典型的な方法は、少なくとも1つのMHC標的ペプチドかつ免疫原性のペプチド(例えば、Tヘルパーエピトープ)がPAPCに特異的に結合するように、前記少なくとも1つのTヘルパーペプチド及び前記少なくとも1つの核酸、又は少なくとも1つのペプチド抗原若しくはポリペプチド抗原が、前記少なくとも1つの荷電性(例えば、陽荷電性)ポリマー担体(例えば、デンドリマー)の前記外部表面へコンジュゲートされることを特徴とし、MHC標的ペプチド及び免疫原性ペプチド(例えば、TヘルパーペプチドPADREペプチド又はインフルエンザHA等)及び少なくとも1つのペプチド若しくはポリペプチド抗原又は前記少なくとも1つの抗原をエンコードする少なくとも1つの核酸をコンジュゲートした少なくとも1つの荷電性(例えば、陽荷電性)ポリマー担体(例えば、デンドリマー)を含む組成物の前記哺乳類への投与のステップを含み、前記少なくとも1つのMHC標的ペプチド及び免疫原性ペプチド(例えば、Tヘルパーエピトープ)、少なくとも1つの荷電性(例えば、陽荷電性)ポリマー担体(例えばデンドリマー)、及び前記少なくとも1つの核酸又は少なくとも1つのペプチド若しくはポリペプチド抗原の組み合わせが、前記抗原に対する免疫応答を誘導することができる。前記方法において、前記組成物は、MHCクラスIIを介するヘルパーT細胞の活性化を誘導するために有効な量で投与され、モノクローナル抗体の産生、及び前記哺乳類の前記抗原に対する免疫応答をもたらす。組成物は、さらに油中水型乳剤を含む場合がある。前記少なくとも1つのデンドリマーは、さらに、典型的には、Poly(I:C)にコンジュゲートされ、前記組成物はさらに典型的に薬学的に許容可能な担体を含む。前記少なくとも1つのTヘルパーエピトープは、例えば、前記配列番号:1のアミノ酸配列を各々有する2つのPan−DRエピトープのような、Pan−DRエピトープが可能である。代替的に、前記少なくとも1つのTヘルパーエピトープは、例えば、インフルエンザHAのような、Pan−DRエピトープ(PADREエピトープ)以外が可能である。一般的に、前記少なくとも1つのデンドリマーは、G5デンドリマーである。
またsiRNAをPAPCに送達するための組成物及び方法が本明細書に記載されている。典型的な実施態様において、siRNAをPAPCに送達するため組成物は、少なくとも1つのMHC標的ペプチドと、免疫原性ペプチド(例えば、Tヘルパーペプチド)と、及びsiRNAがコンジュゲートされた少なくとも1つの荷電性(例えば、陽荷電性)ポリマー担体(例えば、デンドリマー)を含む。前記少なくとも1つのMHC標的ペプチドと、及び免疫原性ペプチド(例えば、Tヘルパーエピトープ)と、及び前記siRNAとは、前記少なくとも1つのTヘルパーエピトープがPAPCへ特異的に結合するように、前記少なくとも1つの荷電性(例えば、陽荷電性)ポリマー担体(例えば、デンドリマー)の前記外部表面にコンジュゲートされる。前記siRNAは、関心遺伝子のいずれか(例えば、FoxP3、CD−28、CTLA−4)に(特異的に)向けることができる。前記組成物は、さらに油中水型乳剤を含むことが可能である。
治療又は予防を目的として被験体へ投与することができる抗体を作製するための組成物と、キットと、及び方法とが、本明細書に記載される。細胞内へのDNA送達の現在の方法は非効率的であり、複雑であり、及び免疫応答をほとんど誘導しない。しかしながら、本明細書に記載される前記組成物及び方法は、関心抗原の急速及び高い発現を示す強い抗体応答をもたらす。本明細書に記載されるデンドリマー/Tヘルパーペプチドコンジュゲート体(例えば、PADRE−デンドリマー)は、抗体を作製する方法において、ペプチド又はポリペプチド又は核酸(例えば、DNA)と複合体化(コンジュゲート体化)可能である。Poly(I:C)のデンドリマーへの結合は、頻度及び注入インターバルを減らすため、前記モノクローナル抗体の産生に特に有用である。以下に記載される実験において、DNAとの複合体化PADRE−デンドリマーの単回注入後、強い液性応答と同様に角膜及び皮膚へのGFPの送達及び発現が示された。現在の薬剤の50%は精製が最も難しい膜タンパク質標的を標的にしている。本明細書に記載される組成物、キット、及び方法は、それらを精製することなく、かかる難精製タンパク質を標的にするための手段を提供する。
本明細書に記載されている実験において、GFPをエンコードする遺伝子の送達は、MHCクラスII細胞(MHCクラスIIを発現する細胞)へ特異的に送達され、前記遺伝子の発現が観察された。従って、本明細書に記載されている前記組成物及び方法は、いかなる遺伝子治療応用での使用を見出しても良い。細胞を核酸へ送達するための組成物は、典型的に、少なくとも1つのTヘルパーペプチド、及びペプチド又はタンパク質をエンコードする少なくとも1つの核酸をコンジュゲートさせた少なくとも1つの陽荷電性多分枝高分子デンドリマーを含み、前記少なくとも1つのTヘルパーペプチドが前記細胞へ特異的に結合し、少なくとも一つのTヘルパーペプチド、少なくとも一つの陽荷電性高分枝ポリマーデンドリマー、及び、核酸が細胞に取り込まれるように、前記少なくとも1つのTヘルパーペプチド及び前記核酸が、少なくとも1つの前記陽荷電性多分枝高分子デンドリマーの外部表面へコンジュゲートされることを特徴とする。細胞へ核酸を送達する方法は、典型的に、少なくとも1つのTヘルパーペプチド及びペプチド又はタンパク質をエンコードする少なくとも1つの核酸にコンジュゲートさせた少なくとも1つの陽荷電性多分枝高分子デンドリマーを含む組成物を細胞に接触させることを含み、前記組成物は、少なくとも1つのTヘルパーペプチド、及びペプチド又はタンパク質をエンコードする少なくとも1つの核酸をコンジュゲートさせた少なくとも1つの陽荷電性多分枝高分子デンドリマーを含み、少なくとも1つのTヘルパーペプチドが前記細胞へ特異的に結合して、前記核酸の組み合わせが前記細胞によって内部に取り込まれるように、前記少なくとも1つのTヘルパーペプチド及び前記核酸が前記少なくとも1つの陽荷電性多分枝高分子デンドリマーの前記外部表面へコンジュゲートされることを特徴とする。典型的な実施態様において、前記ペプチド又はタンパク質は前記細胞内に発現する。
本明細書に記載されている前記ワクチン及び組成物は、哺乳類(例えば、イヌ、ネコ、ブタ、ウマ、げっ歯類、非ヒト霊長類、ヒト)へいかなる適切な処方で投与されても良い。例えば、siRNAへコンジュゲートされたPADRE−デンドリマーを含む組成物又は、核酸、又はペプチド若しくはポリペプチド抗原へ複合体化されたPADRE−デンドリマーを含むワクチンが、例えば薬学的に許容可能な担体又は生理食塩水又は緩衝塩類溶液のような希釈剤中で処方されても良い。適切な担体及び希釈剤は、投与の様式及び経路と、標準的な薬務とにもとづいて選択することが可能である。典型的な薬学的に許容可能な担体及び希釈剤と、医薬品の処方とは、レミントンの薬学と、この分野の標準的な教科書と、UPS/NFとで知ることができる。別の物質が、前記組成物を安定化及び/又は保護するために組成物に添加される場合がある。
本明細書に記載の前記ワクチン及び組成物は哺乳類(例えば、イヌ、ネコ、ブタ、ウマ、げっ歯類、非ヒト霊長類、ヒト)へ有効な量、つまり、処置された哺乳類において望ましい結果(例えば、哺乳類におけるがんの予防又は除去、感染性疾患等に対する防御)を提供できる量で投与されるのが好ましい。かかる治療的有効量は以下で記載されるように決定可能である。
本発明は、以下の特定の実施例によってさらに例示される。前記実施例は例示のみのために提供され、何等、本発明の技術的範囲を限定するように解釈されるべきではない。
裸のDNAを用いる遺伝子ワクチン接種は、抗原を作製するために天然型で用いられる。しかし、イン・ビボでのトランスフェクション効率が低いこと、有効な送達がないこと、及び、従来の因子ワクチン接種アプローチの特異性が低いことが、抗原の効率を非常に制限する。これらの制限を克服するために、1)イン・ビボでPAPCの特異的で効率的なトランスフェクションを可能にし、2)自家PAPCの成熟、つまり強力な免疫応答をもたらす「危険信号」を提供し、3)発生した免疫応答をさらに高めるヘルパーT細胞を活性化する、抗腫瘍DNAワクチン接種のための新規で柔軟なプラットフォームが開発され、本明細書に記載される。
PADRE誘導体化PAMAMデンドリマーが、以下の改変とともに上述のように製造された。前記PADREデンドリマー/DNA又はsiRNAの複合体は、適切なN/P比で10分間室温でインキュベーションすることによって製造された。かかる複合体は、イン・ビトロ研究のために初代のPMBC又は脾臓細胞に添加されたか、又はワクチン接種の目的のために皮下に注射された。図1は、ジェネレーション5のPAMAMデンドリマー(へのコンジュゲート)のPADRE修飾を示す。
調製されたPADRE−デンドリマーが特徴付けられた。ペプチド−デンドリマーコンジュゲート体は、前記ペプチドの−COOH末端と前記デンドリマーのアミノ基との間で単純にアミドカップリングすることによって作製された。2:1のペプチド/デンドリマーの感作割合が反応で用いられ、前記デンドリマーの大きな陽電荷を作るための多くの遊離のアミノ基を保持するために、デンドリマー1個あたりペプチド数個のみを付着する。産物は、純水に対する透析によって少なくとも24時間精製され、その後真空で乾燥された。回収された産物、精油は、1H NMR、UV−Vis及びMALDI−TOF質量分析によって特徴付けられた。NMRは、前記デンドリマーの陽電子に対応する大きなピークと、ペプチドの陽電子についての一連の小さなピークとを示す。前記PADRE−デンドリマーコンジュゲート体のMALDI−TOF質量分析は、m/z比で前記デンドリマーについて観察されたピークよりも高い約3,000ユニットのピークを示す。過剰な質量は約2個のペプチドエピトープに対応する(図17)。
図6に関して、イン・ビトロでのPBMCの標的送達は77%のB細胞トランスフェクション効率をもたらす。健康な提供者由来のヒトPBMCが入手された。PBMCは、10%ウシ胎仔血清を含むRPMI培地1mLあたり6百万個の細胞で培養された。GFPをエンコードするプラスミド5μgは、生理緩衝液、PBS100μLで希釈され、PBS50μL中のPADRE−デンドリマー5μgは、振とうながらDNAに添加された。室温で10分間インキュベーション後、GFPプラスミド及びPADRE−デンドリマーの混合物/複合体が、その後、PBMCに添加された。37°C/5%CO2インキュベーターでインキュベーション24時間後、PBMCはCD19 PEで染色され、細胞はフローサイトメトリーで解析された。GFPの発現が全PBMCの43%で観察された一方、B細胞にゲートされたとき、B細胞の77%がGFPを発現した。対照群、デンドリマーとGFPプラスミドの同じの割合をインキュベーションしたPBMCは、総PBMC又はB細胞に対して約11%と7%のGFPの発現を示した。培地のみでのPBMCと比較するとき、主要な生存率変化は全く観察されなかった。これは、さまざまな実験の代表例である。これらの実験は、i)PBMCと、特に、MHCクラスIIを発現している細胞(B細胞)とへのGFPプラスミド送達、及び、ii)PBMCと、特に、B細胞とによるGFPの発現を実証する。
PDD/アルブミン−FITCは純化されたヒトB細胞に送達された(図7)。図8に関して、この図は、PADRE−デンドリマーの標的化の、イン・ビボでのマウス樹状細胞(DC)の効率と、注射及びリンパ節解析の時系列とを示す。この実験の結果は、i)(図7)PADRE−デンドリマーと混合されたタンパク質、アルブミン−FITCは2時間未満でヒトB細胞中に送達され、ii)(図8)皮下注射後5日目、デンドリマーにコンジュゲートしたエピトープ、PADREは、リンパ節のB細胞と樹状細胞(DC)とにイン・ビボで送達され(前記PADRE−デンドリマーは、リンパ節/B細胞/樹状細胞(DC)への複合体の送達を可視化するためにGFP−プラスミドに複合体形成された。)、iii)(図9)皮下注射後5日目、デンドリマーにコンジュゲートしたエピトープ、インフルエンザのHAヘルパーエピトープはリンパ節の樹状細胞(DC)にイン・ビボで送達される(前記PADRE−デンドリマーは、リンパ節の樹状細胞(DC)への複合体の送達を可視化するためにGFP−プラスミドに複合体形成された。)ことを示す。これらのデータは、さまざまな実験で、GFPプラスミドと複合体形成されたPADRE−デンドリマー又はHA−デンドリマーそれぞれの皮下注射後3日目に摘出されたリンパ節のいくつかでの代表例である。これらの結果は、FITCのFITC可視化を介して、リンパ節細胞のB細胞及び樹状細胞(DC)を含む抗原提示細胞(APC)へのFITCコンジュゲートタンパク質の送達と、デンドリマーにコンジュゲートしたPADRE及びHAヘルパーのエピトープの2つのペプチドの送達との例を証明し、該2つのペプチドでは、GFPプラスミドが複合体(GFPをエンコードするプラスミドを伴うペプチド連結デンドリマー複合体)の可視化と解析を促進するために前記ペプチド−デンドリマーと複合体形成された。樹状細胞(DC)の特異的なイン・ビトロ及びイン・ビボのトランスフェクションは、ナノ粒子(PADRE−デンドリマー/GFPをエンコードするプラスミド)、対、対照の注射後5日目の隣接のリンパ節で標的化及び増幅する樹状細胞(DC)のイン・ビボのフローサイトメトリーデータによって示された(GFPの発現78%、対、〜7%)。PADRE誘導体化デンドリマー(PDD)は、抗原提示細胞(APC)上に発現したMHCクラスIIに結合する高い親和性を有するPADREのオプソニン効果の補助によって送達を増大する。同様に、HA−デンドリマー(DRHA)/GFP−プラスミドは、皮下に注射されたとき、隣接のリンパ節にイン・ビボで送達される(図9)。マウスで特筆すべきことは、PADREがIAb(C57BLマウス)の前記MHCクラスIIに結合する一方(図8)、選択されたHAエピトープがIAd(Balb/cマウス)のMHCクラスIIに結合する(図9)ことである。異なる2つのエピトープを用いて、異なる2つのマウスの系統において、類似の結果となるイン・ビボ送達を実行できることが示された。ヒトPBMC(図6)、純化されたヒトB細胞(図6)及びC57BLマウスの脾臓細胞でPADRE−デンドリマー/GFP−プラスミドによってGFPの発現をもたらす抗原提示細胞(APC)標的送達と、ヒトB細胞(図10)及びサルPMBC(図11)へのPADRE−デンドリマー/dsRNAの送達とは、本明細書記載の組成物によるPAPCへのペプチド送達の追加のイン・ビトロの証拠である。ユニークな特徴は前記MHCクラスIIに結合する異なる2つの標的ペプチドの使用が、本明細書記載の実験で示されたように働くため、本明細書記載のワクチン、方法及び組成物は、全てのMHCクラスII結合ペプチドを包含する。また、図9に関して、インフルエンザHAヘルパーエピトープにコンジュゲートしたデンドリマー(HDD)が調製された。HDDはbalb/cマウスで用いられる場合がある。マウスに注射されたとき、HDDは、隣接のリンパ節で樹状細胞(DC)を標的とする。
図10に関して、dssiRNAに複合体形成されたPADRE−デンドリマー(対照siRNA)は、イン・ビトロの標的送達を示した。0.1μgのdsRNAは100μLのPBS中に希釈され、20μL中の0.7μgのPADRE−デンドリマーが、振とうしながらAlexa Fluorでタグ化されたdsRNAに添加された。室温で10分間インキュベーション後の複合体が、24ウェルのプレート中の(10%ウシ胎仔血清含有RPMI中の)100万個の純化されたB細胞に添加された。37°C/5%CO2インキュベーターでインキュベーション約1時間後、細胞は洗浄され、ウェルに(新鮮な10%ウシ胎仔血清含有RPMI1mL中に)戻され、赤色チャンネルの蛍光顕微鏡下で解析された。明視野及び赤色チャンネル下での細胞の重ね合わせ画像は、ヒトB細胞によるAlexa Fluorでタグ化されたdsRNAの取り込みを実証する(図10)。細胞がCD19(B細胞マーカー)で染色され、フローサイトメトリーによって解析されたとき(図2)、細胞は37°C/5%CO2インキュベーターで一晩インキュベーションされた。図2に示されるように、対照のデンドリマー/dsRNA−Alexa Fluorの約6%に対して、B細胞の80%よりも多くが、(RNAにタグ化された)Alexa Fluorに陽性である。これらの結果は、PADRE−デンドリマーによるPAPCへの核酸の強力な送達を明らかに実証する。
本明細書記載のPADRE−デンドリマーは、全ての細胞へのIN−CELL−ARTの非特異的な送達とは反対のPAPCの特異的な標的化を提供する。前記IN−CELL−ART(商標)プラットフォームは、抗原提示細胞(APC)に結合するために非特異的な生来のアジュバント活性又はいずれかのリガンドを用いる電気穿孔法を介してDNAを細胞に送達する704ポリマーを含む。従来、イン・ビボの電気穿孔法は、最も良いウイルス遺伝子を使用しない免疫方法として知られる。本明細書記載のPADRE−デンドリマーは、前記IN−CELL−ART(商標)のプラットフォームによって提供されないヘルパーT細胞の誘導を提供する。上記の実験では、前記PADRE−デンドリマーは治療上の腫瘍モデルで有効であることが示された一方、IN−CELL−ARTのものはイン・ビボ腫瘍モデルで有効であることが示されなかった。本明細書記載の前記実験では、強力な対照として、PADRE−デンドリマーはイン・ビボ電気穿孔法と比較された(図13)。反対に、IN−CELL−ARTは裸のDNAとの比較のみを示した。本明細書記載の前記PADRE−デンドリマーの単回免疫が、液性応答を上昇するためのイン・ビボ電気穿孔法と比較された。本実験を実行するために、PADRE−デンドリマーは、室温で5μgの前記プラスミドと混合され、10分後、混合物はマウスに皮下注射された。OVAをエンコードするプラスミドにコンジュゲートしたPADRE−デンドリマーで免疫されたマウスと、対照マウスとは、単回のワクチン接種28日後にOVAを発現する50k B16F10で感作された。イン・ビトロでの電気穿孔法を介してプラスミドを受け取っているマウスでは40%であり、DNAのみを受け取った対照群では0%であったが、プラスミドにコンジュゲートしたPADRE−デンドリマーを受け取ったマウス全てが腫瘍移植後25日目で保護(Protect)された。図13に示されるように、結果は、PADRE−デンドリマー/プラスミド(DRP−ova)での単回のDNAワクチン接種は、抗ova抗体の液性応答を誘導するためのプラスミド(EP−ova)のイン・ビボ電気穿孔法(EP)の送達よりも優れていることを示す。
図14−16に示されるように、プラスミドと複合体形成されたPADRE−デンドリマーはマウスで強い液性応答をもたらす。
ケージあたり5匹の群の雌6週齢のC57BLマウスが、i)免疫なし、ii)Derma Vax電気穿孔装置を用いる「イン・ビボ電気穿孔法」を介する20μgのOVA−プラスミドの2回の免疫か、iii)PADRE−デンドリマー/OVA−プラスミドの2回の免疫(各20μg)かを受けた。免疫は2週間の間隔で実行された。免疫後10日目、全てのマウスは、右側腹部にPBS100μL中のB16/OVA腫瘍細胞50,000個の皮下注射(移植)を受けた。腫瘍の測定は1週間に2回実施され、毎週のデータはプロットされ、図18に示される。PADRE−デンドリマー/20μgのOVA−プラスミドでの2回のワクチン接種は、免疫されたマウス全てでB16/OVA腫瘍の完全な根絶をもたらす一方、非処理では100%、及び、「イン・ビボ電気穿孔法」を介してワクチン接種されたマウスの60%が腫瘍を持ったままであった。体重の15%よりも大きな腫瘍を有する、腫瘍を持ったマウスの全ては屠殺された。
いずれかの改良が、前記組成物、キット及び方法ステップの一部又は全部で行われる場合がある。本明細書で引用される刊行物、特許出願及び特許を含む参考文献の全ては、引用により本明細書に取り込まれる。本明細書で提供される例又は例示的な用語(例えば、「のような」)のいずれか及び全てを用いることは、本発明を例示することを意図し、他に要求がない場合には、本発明の技術的範囲を限定することを示すものではない。例えば、本明細書記載の実験は、B16メラノーマの根絶と、GFP、OVA、PCARD、CCR5、vgPCR、muPAR、CathL又はp2の抗原への強い液性応答の誘導とを含むけれども、本明細書記載のワクチン、組成物及び方法は、がんの追加のタイプを予防又は根絶するステップ、及び、免疫応答、つまり興味のある抗原(例えば、感染性病原体由来の抗原)いずれかに対する免疫を誘導するステップを含む、他の治療上及び予防上の適用の多くで使用することを発見することが可能である。もう1つの例では、本明細書記載の前記ワクチン、組成物及び方法は、抗原ではないタンパク質又はペプチドを細胞に送達するために用いられることが可能である。この例は、ペプチド又はタンパク質を細胞に送達するための典型的な組成物は、少なくとも1つのTヘルパーペプチド及び少なくとも1つのペプチド又はタンパク質をコンジュゲートした少なくとも1つの荷電性多分枝ポリマーデンドリマーを含み、前記少なくとも1つのTヘルパーペプチドが前記細胞に特異的に結合するように、前記少なくとも1つのTヘルパーペプチドと、前記少なくとも1つのペプチド又はタンパク質とは、少なくとも1つの荷電性多分枝ポリマーデンドリマーの外表面にコンジュゲートされる。本発明又は好ましい実施態様の性質又は利益に関する本明細書の説明のいずれも限定することを意図せず、添付された請求項は、かかる説明によって制限されるとみなされるべきではない。より一般的には、明細書中の用語は、本発明の実行に必須とされるものと同じく、請求項に記載されていない構成要素のいずれかを示すものと解釈されるべきではない。本発明は、準拠法によって許されているように、本明細書に添付された請求項に記載の対象の改変及び均等物の全てを含む。さらに、本明細書で他に示されるか、又は明らかに文脈と矛盾したりしない場合には、全ての変形における上記構成要素のいずれの組合せも本発明に含まれる。
Claims (14)
- 少なくとも1つの荷電性高分枝ポリマーデンドリマーと、少なくとも1つの核酸分子とを含むコンジュゲートであって、
前記少なくとも1つの荷電性高分枝ポリマーデンドリマーは、プロフェッショナル抗原提示細胞に特異的に結合する少なくとも1つのTヘルパーペプチドをコンジュゲートしており、
前記少なくとも1つの核酸分子は少なくとも1つの抗原をエンコードする配列を有することを特徴とする、コンジュゲート。 - 前記少なくとも1つのTヘルパーペプチドは、Pan−DRエピトープ(PADRE)であることを特徴とする、請求項1に記載のコンジュゲート。
- 前記少なくとも1つのTヘルパーペプチドは、配列番号1ないし24のいずれかのアミノ酸配列を有することを特徴とする、請求項1に記載のコンジュゲート。
- 前記核酸分子は、少なくとも1つの抗原をエンコードする発現ベクターを含むことを特徴とする、請求項1に記載のコンジュゲート。
- 前記少なくとも1つの抗原は、がん抗原、又は感染性病原体由来の抗原であることを特徴とする、請求項1に記載のコンジュゲート。
- 前記少なくとも1つのTヘルパーペプチドは、インフルエンザHAであることを特徴とする、請求項1に記載のコンジュゲート。
- 前記少なくとも1つの荷電性高分枝ポリマーデンドリマーは、PAMAMデンドリマーであることを特徴とする、請求項1に記載のコンジュゲート。
- 請求項1に記載のコンジュゲートと、油中水型乳剤と、薬学的に許容可能な担体とを含むことを特徴とする、組成物。
- 哺乳類、又は哺乳類由来のイン・ビトロの細胞へ投与し、免疫応答反応を誘導するための組成物であって、
該組成物はコンジュゲートを含み、
該コンジュゲートは、少なくとも1つの荷電性高分枝ポリマーデンドリマーと少なくとも1つの核酸分子とを含むコンジュゲートであって、
前記少なくとも1つの荷電性高分枝ポリマーデンドリマーは、プロフェッショナル抗原提示細胞に特異的に結合する少なくとも1つのTヘルパーペプチドをコンジュゲートし、
前記少なくとも1つの核酸分子は、少なくとも1つの抗原をエンコードする配列を有し、
前記組成物の哺乳類への投与は前記抗原に対する免疫応答を誘導することを特徴とする、組成物。 - 免疫応答を誘導するためのコンジュゲートであって、該コンジュゲートは、少なくとも1つの荷電性高分枝ポリマーデンドリマーと、少なくとも1つのiRNA、miRNA 若しくはsiRNA、又は、iRNA、miRNA 若しくはsiRNAをエンコードする核酸分子とを含み、少なくとも1つの荷電性高分枝ポリマーデンドリマーは、プロフェッショナル抗原提示細胞に特異的に結合する少なくとも1つのTヘルパーペプチドをコンジュゲートしていることを特徴とする、コンジュゲート。
- イン・ビトロで核酸分子を細胞内に送達するための組成物であって、該組成物は少なくとも1つの荷電性高分枝ポリマーデンドリマーを含むコンジュゲートを含み、
前記少なくとも1つの荷電性高分枝ポリマーデンドリマーは、少なくとも1つのTヘルパーペプチドと少なくとも1つの核酸分子をコンジュゲートしており、
前記コンジュゲートは、細胞の内部に取り込まれるように細胞が前記組成物と接触されることを特徴とする、組成物。 - 哺乳類へ組成物を投与することによって哺乳類のMHCクラスII腫瘍細胞の増殖を抑制、又はMHCクラスII腫瘍細胞のアポトーシスを誘導するための組成物であって、該組成物は、少なくとも1つの陽荷電性高分枝ポリマーデンドリマーを含み、該少なくとも1つの陽荷電性高分枝ポリマーデンドリマーは、
(a) MHCクラスII腫瘍細胞に特異的に結合する少なくとも1つのTヘルパーペプチド、及び、
(b) ポリペプチドをエンコードする核酸をコンジュゲートしており、
該ポリペプチドは、MHCクラスII腫瘍細胞の増殖を抑制、又はMHCクラスII腫瘍細胞のアポトーシスを誘導することを特徴とする、組成物。 - 少なくとも1つの陽荷電性高分枝ポリマーデンドリマーと少なくとも1つのポリペプチドをエンコードする核酸とを含むコンジュゲートであって、前記少なくとも1つの陽荷電性高分枝ポリマーデンドリマーは、プロフェッショナル抗原提示細胞に特異的に結合する少なくとも1つのTヘルパーペプチドをコンジュゲートしていることを特徴とする、コンジュゲート。
- 動物、又は動物由来のイン・ビトロの細胞へ投与し、免疫応答反応を誘導するための組成物であって、
該組成物は、コンジュゲートを含み、
該コンジュゲートは、少なくとも1つの荷電性高分枝ポリマーデンドリマーと少なくとも1つの核酸分子とを含むコンジュゲートであって、
前記少なくとも1つの荷電性高分枝ポリマーデンドリマーは、プロフェッショナル抗原提示細胞に特異的に結合する少なくとも1つのTヘルパーペプチドをコンジュゲートし、
前記少なくとも1つの核酸分子は、少なくとも1つの抗原をエンコードする配列を有し、
前記組成物の動物への投与は前記抗原に対する免疫応答を誘導することを特徴とする、
組成物。
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