JP4537060B2 - 治療剤および他剤の送達のための炭水化物結合領域含有融合タンパク質、およびそれらを含む組成物 - Google Patents
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Description
Bendas G. Biodrugs 15(4):215−224(2001)
Barnwell SG等、1996、International Journal of Pharmaceutics、128、145−154
一局面において、本発明は、炭水化物結合領域、および、他のリガンドに対する高い結合親和性を有する少なくとも一つの他の領域を含む、融合タンパク質に関する。後者は、好ましくは、高荷重(すなわち、好ましくは、マイクロカプセル、微粒子、もしくは、構成物当り、10より多くの、より好ましくは100より多くの、さらにより好ましくは1,000より多くの、最も好ましくは10,000より多くの分子)の少なくとも一つの治療剤を含むマイクロカプセルまたは構成物、または、任意で、高荷重の少なくとも一つの治療的に有用な剤を含む微粒子を結合する、または、包帯、外傷用医薬材料、または、医療装置など、治療的に有用な表面の表面に任意で結合するために、炭水化物結合領域が用いられることができる、病変部位、ないしは、治療的に有用な結合部位を含む。
Henrissat B、Davies G.J.(Plant Physiology(2000)124(4):1515−1519)
「Enzymatic Degradation of Insoluble Carbohydrates」、John N.Saddler、およびMichael H. Penner(編集者)、ACS Symposium Series, No.618、1996、における、Peter Tomme等、「Cellulose Binding Domains: Classification and Properties」
発明による融合タンパク質において、炭水化物結合領域が、他のリガンドに対して、各々、高い親和性を有する、第二の、および任意で、第三の結合領域に、融合される。好ましくは、炭水化物結合領域(セルロース結合領域によって実証される)は、他のリガンドに対して高い親和性を有する領域に、約0〜20、好ましくは約2〜15、より好ましくは2〜5アミノ酸残基からなるリンカーによって、連結される。
抗体は、特異的結合タンパク質である。本質的に、それらの機能は、自己細胞ではなく、ウィルスもしくは細菌などの異物を認識する(および結合する)ことによって、疾患から保護することである。さらに、遭遇するであろうほとんど全てのタンパク質、有機分子、または細胞表面に対して、特異的である抗体を、生成する方法が、当該分野において十分に知られている。この結合特異性は、バイオ産業において、主に医療診断のために、利用されている。例えば、多くの家庭用妊娠検査キットは、妊娠マーカーホルモン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG)に、特異的に結合するが、尿中に存在する他のホルモンに結合しない抗体を、含む。
Gani等、J.Steroid Biochem.Molec.Biol.1994 48、277−282
本発明の組成物において、融合タンパク質、および、微粒子またはマイクロカプセルは、共に処方される。部品のキットにおいて、融合タンパク質、および、微粒子またはマイクロカプセルは、別々に(すなわち、別々の処方として)処方される。
本発明による融合タンパク質および組成物は、当該分野においてよく知られた方法によって調製される。融合タンパク質は、例えば、特許文献15および/または16の開示から始めて調製することができ、本明細書の教示と当該分野の知識に基づいて、それらの任意の変更もしくは追加をなすことに当業者は困難を有しないであろう。同じ事が、本発明の組成物の調製に当てはまる。
本発明における使用のための微粒子およびマイクロカプセルは、当該分野において公知の方法によって作製されることができる。
コアが真ん中近くに主に集まり、貯蔵デザインと称される、別個の連続した外皮、フィルムまたは膜を有するもの;および
コアが基質中に均一に分散され、基質デザインと称されるもの。
簡単もしくは複雑なコアセルベーション(水相分離)、乳化溶剤揮発(有機相分離)、乳化固化、およびリポソーム包括を含む、物理化学的方法。
界面重合、および分子封入を含む化学的方法。
噴霧乾燥、噴霧塗装、噴霧造粒、小球化、および押出成型などの物理学的方法。
発明の組成物は、薬学もしくは医療分野において用いられる。組成物は、生物学的に活性(例えば、薬学的または抗菌もしくは抗真菌剤)、ないしは、疾患の処置もしくは予防、または、痛みもしくは不快の軽減もしくは予防のために、治療的に有用である分子もしくは物質を、送達するために、用いることができる。組成物の適用の具体的な例は、送達ビヒクル(例えば、生物学的に活性な分子もしくは物質を所望する部位に送達するための)としてのそれらの使用である。他の医学的適用は、包帯、外傷用医薬材料、医療装置、および、医薬品において用いられる織物など、医薬品における使用のための滅菌物品の製造もしくは処置を含む。例は、創傷用医薬材料(例えば、包帯、膏薬、および、火傷用医薬材料)、綿棒、支持材(例えば、膝、ひじ、手首、または首などの関節用)、綿毛、ハンカチおよびティッシペーパー、および他の専門的な外傷用医薬材料を含む。融合タンパク質は、抗菌もしくは抗真菌剤などの利益剤を、これらの物品に送達するために用いることができる。他の医学的適用の例は、皮膚上の噴霧における使用、自己消毒している外科用医療用具(衣服、掛け布、およびマスクを含む)、綿球、歯科用品および用具(歯ブラシ、爪楊枝、および糸楊枝を含む)、外科用テープ、ブラシおよび櫛、水虫または湿疹用ソックス、湿疹の処置のための手袋もしくは他の衣服を含む衣服、ヘアアクセサリーおよび帽子、皮膚/爪および髪の処置、カプセル、補装具、および、医療用インプラント(例えば、骨折した足用ギブスに用いられる繊維ガラス)、義肢とそれらの取付点との間を適合させるための裏地、チューインガム、歯磨き粉、薬用シャンプー、および衣服(皮膚保護)用標的日焼け止め剤、を含む。
a.炭水化物アンカー治療システム
第一の典型的な薬学的適用として、表面結合のために利用可能なセルロース結合領域(炭水化物結合領域の典型的な例として)、および、治療剤を含むゼラチンマイクロカプセルを認識する抗体領域を含む融合タンパク質が、提供される。この構成物の薬学的適用は、例えば、セルロースまたは他の炭水化物を含む、内部もしくは外部使用のための、外傷用医薬材料、傷保護製品、および医療装置において、有用である。適した外傷用医薬材料は、例えば、マイクロカプセルが、微生物タンパク質分解酵素の作用を通して放出される抗菌剤または抗生物質を含む、結合CBD構成物を含む綿外傷用医薬材料である。この発明から恩恵を受ける医療装置は、例えば、よくある尿路感染症の危険なく、長期間の使用のために設計された導尿カテーテルを、含む。両方の例における治療上の利点は、重大な感染の場合にのみ抗菌剤が放出され、それにより、正常な細菌集団間における抗生物質耐性の広がりを減らすことである。薬物の例は、ペニシリン型の抗生物質、例えば、アンピシリン、アモキシリン、アジオシリン、ベンジルペニシリン、クロキサシリン、および、多くのセファロスポリンも含む。他の抗生物質は、ドキシサイクリンに限定されないが、テトラサイクリン、セファペラゾン、クロラムフェニコール、および、セフォキシチンを含む。炭水化物結合領域は、この取り組み方において、治療的に有用な結合部位に結合するために用いられることができる。例えば、炭水化物結合領域によって認識されることができる治療的に有用な結合部位は、ウィルス粒子の表面上に、および、感染細胞によっても、発現される、HIVエンベロープ糖タンパク質であり、それゆえ、HIV薬物をより効果的に方向付けるための手段を提供することができる。
少なくとも一つの治療剤を含むゼラチンマイクロカプセルを認識する抗体領域と共に、セルロースおよび少なくとも一つの治療剤を含む微粒子もしくはマイクロカプセルに結合したセルロース結合領域を(炭水化物結合領域の典型的な例として)含む構成物が提供される。この構成物の利点は、二相性放出のための少なくとも一つの治療剤の貯留槽の迅速な形成である。これは、糖尿病の処置のためのインスリンなど、特定のホルモンの送達にとって、特に重要である。インスリンは、通常、食物の摂取に続いて、すい臓から二相性様式で放出され、持続した緩慢なインスリン放出が、最初の迅速なインスリンの放出に続く。このインスリン放出の概要は、正常なグルコースホメオスタシスを保持する際に重要であるが、従来の処方技術を用いて成し遂げることは難しい。本発明において、インスリンの二相性放出は、二つの別々のインスリン含有マイクロカプセルの組成物、または、炭水化物結合領域、もしくは、迅速な、もしくは、持続的な放出のために処方されたセラチンマイクロカプセルを認識する抗体結合領域のいずれかへの結合によって、制御される。この型のインスリン含有融合タンパク質は、デポー注射、経口送達(通常の消化工程から保護されている場合には)、または、肺からもたらされるべきインスリンの二相性の送達を可能にする吸入のいずれかに適している。口もしくは肺経路を経たインスリン送達の利点は、毎日のインスリン注射の排除もしくは低減された必要性であり、すなわち、おそらく、経口低血糖剤で通常処置される2型糖尿病のより効果的な処置である。
部位特異的送達に適した融合タンパク質は、少なくとも一つの治療剤を含有する炭水化物含有マイクロカプセルもしくは微粒子を結合するためのセルロース結合領域(炭水化物結合領域の典型的な例として)を用い、一方で、融合タンパク質の他の部分は、部位特異的標的部分を含む。この標的部分は、好ましくは、特定病変部位、あるいは、治療剤が最も必要とされる部位もしくは部位近くの組織の細胞によって発現された受容体を認識する抗体の形である。適した適用の例は、腫瘍部位への抗癌薬の送達である。より具体的には、これは、前立腺腫瘍細胞によって発現された前立腺特異的抗原を認識する抗体領域を含む融合タンパク質、および、炭水化物結合領域に結合し、それにより病変部位に集められるであろう抗癌薬を含む、微粒子もしくはマイクロカプセルの使用を、含むことができる。これは、腫瘍部位においてより高い薬物濃度を形成する一方で、同じ治療効果のための相対的な用量を減らし、これにより副作用の可能性および重篤度を低減することにより、両方の増強された治療効能の効果を有するであろう。抗癌薬の例は、アルキル化剤、クロラブチル、メルファラン、ブサルファン、ロムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、およびチオテパ;細胞傷害性抗生物質、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、ミトザントロン、ブレオマイシンおよびマイトマイシン;代謝拮抗物質、メトトレキサート、シタラビン、フルダラビン、クラドリビン、ゲミシタビン、フルオロウラシル;ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンを、アムサクリン、クリサンタパセ、ダカルバジン、テモゾロミド、ペントスタチン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、パクリタキセルおよびドセタキセルなどの他の抗腫瘍薬と共に、含む。
ここに提供される融合タンパク質は、少なくとも三つの結合部位を有し、そのうちの一つが炭水化物結合部位である、抗体構成物を用いた、部位特異的および二相性送達の両方の利点を、組み合わせる。炭水化物結合部位は、例えば、マイクロカプセルもしくは微粒子の組成物によって決定される放出速度を有する、少なくとも一つの治療剤を含む、微粒子もしくはマイクロカプセルを結合するために用いられる。さらに、少なくとも一つの結合領域が、マイクロカプセルの組成物によって決定される放出速度を有する、少なくとも一つの治療剤を含む、更なるマイクロカプセルを、結合するために用いられる。部位特異的二相性送達システムとしての治療上の適用の例は、パーキンソン病の高められた処置である。運動制御の進行性の欠失によって特徴付けられるパーキンソン病は、薬物レボドパ、脳における神経伝達物質ドーパミンの前駆体、で処置される。残念なことに、少量のレボドパのみが、血液脳関門を越えて吸収され、その結果、レボドパは、心臓血管の副作用、吐き気、嘔吐を生じる、末梢組織によるドーパミンへの変換に、利用可能となる。末梢組織によるレボドパの変換を減らすために、カルビドパなどのドパ−カルボキシラーゼ阻害剤が用いられる。本発明は、パーキンソン病の処置を、以下のように、改善することを意図している:融合タンパク質は、p−グリコプロテインのように血液脳関門に発現される結合部位を認識する抗体を含むであろう。ひとたび血液脳関門に結合すると、薬物放出適用量一回分のドパ−カルボキシラーゼ阻害薬が、末梢のドーパミン生成を減らすために、結合マイクロカプセルの一つから放出され、一方、持続的レボドパ放出が、他の結合マイクロカプセルから生じるであろう。レボドパ放出が血液脳関門に近づくことにより、脳への吸収が促進され、増大した治療効能、または、症状を制御するために必要とされる用量の低減のいずれかの効果を伴なうであろう。
綿毛、ティッシュペーパーおよび糸表面への分子の沈着
この実施例において、CBD−11ama抗体融合タンパク質を用いた。そのようなCBD融合タンパク質の構築および調製は、記載されており(特許文献17、18、および19)、この実施例において、類似した方法で行なった。この例において、抗体領域は、赤色スルホン化染料、反応性赤色6号(Reactive Red six)(RR6−ICI化学(ICI Chemical)社から調達した)を認識する。この染料は、次いで、その反応性トリアジン基を介して、関心のある分子に付着させることができる。この例として、RR6は、ウシ血清アルブミン(BSA)に以下のように結合させた:
10mgのRR6を10mlのホウ酸緩衝液(0.1M Na2B4O7.10H2O+0.05M NaCl、pH9.5)に溶解させた。別に、1gのBSAも、10mlのホウ酸緩衝液に溶解させた。BSAおよびRR6溶液を合わせ、回転式振とう器で一晩、室温で、混合した。24時間後、全ての未反応の染色部位をブロックするために、得られた溶液を、0.5MのTris−HClで2倍希釈した。これを2時間混合した。得られた混合物を、次いで、セントリコン30s(Centricon 30s)(30kDa膜を装着した−ミリポア(Millipore)、UK、から調達した)に加え、濾過成分が透明になるまで、繰り返し回転させた。その結果、BSAから全ての未結合のRR6が分離された。リン酸緩衝生理食塩水(PBS)を、次いで、BSA−RR6濃縮物を含む上側の容器に加えた。上側の容器は、ひっくり返して回転させ、所望するBSA−RR6溶液を回収した。
CBD融合物(100μg/ml)および20μlのBSA−RR6を一緒に加え、総体積100μlの水中で、30分間、25℃で、150rpmで振とうさせながら、保温した。陰性対照として、CBD融合物を、BSA−RR6および水に加えなかった。この予混合に続けて、900μlの水を加え、この時点で、セルロース物質を加えた。全てのセルロース物は、商品等級の物質であった(綿毛はセインズベリーズ(Sainsbury’s)社、UK、から購入し、ティッシュペーパーはクリネックス(Kleenex)、UK、から購入した)。これらの試料は、25℃で30分間、150rpmで振とうしながら保温した。この結合工程に続けて、セルロース試料は、水の入った2コの100mlビーカー中で物質をすすぎ洗うことによって、すすぎ洗った。ついで、セルロース試料を風乾させた。次いで、赤色色素の複合体の結合および沈着を明らかにするために、物質をスキャンした。
分子の綿ネルへの沈着
テリータオルの使用は、医療環境において広範囲にわたる。実施例1において記載したものと同じ物質を用い、RR6をこのセルロース物質に沈着させるために、CBD抗RR6融合タンパク質を用いた。
実験手順は、セルロース表面を、2cm2片のテリータオル(ブレナルド・テキシタイルス(Brennard Textiles)、UK)に差し替えた以外は、実施例1において記載されたものと同じであった。結果を図2に示す。明らかに、融合物の存在により、RR6−BSA複合体のセルロース表面への送達が劇的に向上する。
セルロース紙構成物への分子の沈着
セルロース紙は、最も単純な商品形態の一つであり、製品形態において最も豊富である。この実施例において、RR6−BSAをセルロース系ティーバック物質に送達させるために、CBD融合タンパク質を用いた。
実験手順は、セルロース表面を、1.5x1.5cmに切り取ったヒートシール(Heatseal)(商標)紙(デクスター(Dexter))、または、1.5x1.5cmに切り取ったスーパーシール(Superseal)(商標)紙(クロンプトン(Crompton))に替えた以外は、実施例1において記載されたものと同じであった。これらは、リプトン(Lipton)、UK、により快く提供された商品等級の紙製品である。結果を図3に示す。融合タンパク質の存在は、セルロース表面へのRR6−BSA複合体の送達を向上させる。
綿棒およびサリベット(salivette)への分子の沈着
この実施例は、薬学的および化粧品の分野において用いられるセルロース物質上に、利益剤を、沈着させることができることを示すために行なわれた。
この実験は、モデルシステムとして、綿棒/綿球が、CBD融合タンパク質を用いて、任意の活性で予め荷重できることを示すために構成された。この例において、CBD抗RR120(反応性赤色120号)融合物の含有物を、タンパク質の特異的沈着能を示すために用いた。それゆえ、CBD−RR120は、RR6−BSAの沈着を増進するはずがなく、他の陰性対照として働く。綿棒は、軸幅を横切って半分に切り取り、ただ一つの末端を有する棒を作製した。各融合タンパク質の溶液は、PBST中で、100μgmlの濃度となるように作製し、各1mlをエッペンドルフチューブ中に分注し、1mlのPBSTを対照として第三のエッペンドルフチューブに分注した。綿球は、予めPBST(ツイーン(Tween)を含むリン酸緩衝生理食塩水)で湿らせておき、過剰なものをきれいなティッシュペーパー上でふき取った。一つの綿球を、各溶液中に30分間、室温(20℃±1℃)で保温した。次いで、綿球を、PBS中で三回洗浄し、全ての未結合物質を除去し、過剰の液体を丁寧にふき取った。BSA−RR6複合体の1/50希釈物を、PBSA中で調製し、1mlを、三つの各エッペンドルフチューブ中に分注した。綿棒を、各々の中に置き、更に30分間、室温で、保温を行なった。綿棒を除去し、PBS中で二回洗浄し、蒸留水で最後の洗浄を行なった。過剰の液体を、ふき取り、綿棒を60℃で乾燥させた。結果を図5に示す。明らかに、RR6−BSAの沈着が、CBD−抗RR6融合タンパク質の存在においてのみ、成し遂げられている。
粒子のセルロース上への沈着
一実施態様における発明の主要な特質は、総体的に大量の利益剤の粒子から表面への送達である。重要なことには、粒子が大きければ大きいほど、体積が大きくなり、それゆえ、粒子の予想される範囲にわたって効果的な結合を示すことが重要である。抗原として粒子を用いる場合、多くの利益剤を、カプセルの外側を認識するように作り出された抗体領域と共に、カプセル中に、包み入れることができる。
CBD抗ヒト絨毛性ゴナドトロピン(HCG)ScFv融合物を用いて、以下のように、直径0.34から80μmまで変動するHCG被覆ラテックスのセルロースへの送達を示した:
1重量%のラテックス固体試料300μlを、3mlの10mMボラート(0.01重量%のチメロサールを含む、pH8.5)中に希釈した。次いで、これを、10分間、13000rpmで遠心分離した。次いで、上清を除去し、ペレットを、0.0042mg/mlのHCGに加えた。次いで、試料をボルテックスし、10秒間超音波処理した。次いで、試料を、2時間、32℃で、転倒式混合機を用いて、保温した。保温後、200mg/mlのBSA溶液50μlを、次いで、加えた。試料を、次いで、更に、転倒式混合機中で、90分間、混合した。次いで、試料を、10分間、13000rpmで遠心分離し、上清を除去し、ペレットをホウ酸緩衝液中で再度懸濁した。粒子を、次いで、使用まで4℃で保存した。ELISAにより、ビーズ表面上のHCGの存在を確認した。
青色ラテックスを、直径340nmの実験に用い、一方、蛍光緑色ラテックスを、10μmおよび31μmビーズ実験に用いた。
粒子の植物物質への沈着
この実施例は、実施例1において記載したCBD−抗融合タンパク質を用いた、ゼラチン粒子の植物物質への送達を明らかにする。粒子は、標準的なコアセルベーション方法によって作製した。
融合タンパク質:CBD−抗RR6、CBD−抗RR6−CBD、抗RR62−CBD RR6色付コアセルベート粒子(ナイルレッドを含む)、
新しく刈り取った草
PBST
VHH−CBD融合タンパク質を用いて、ゼラチンコアセルベートを紙に導く
物質
直径6mmの円盤状に切り取ったデキスター紙(2039)。
ナイルレッドで満たし、外側をRR6染料で染色した、ゼラチン/アラビアゴムコアセルベート。
融合タンパク質:VHH−CBD;VHH−VHH−CBD;VHH−CBD−CBD。全VHH(融合タンパク質の抗体由来部分)は、実施例1におけるように、前記のように作製した、RR6染料に特異的である。
リン酸緩衝生理食塩水(PBS)
エッペンドルフチューブ
滅菌マイクロタイタープレート
1)融合タンパク質を、以下の濃度:25、50、および100μg/mlで、エッペンドルフチューブに加えた。これに、PBS中のコアセルベート粒子の混合物25μlを加え、密封したチューブを緩やかに振とうしながら20分間保温した。次いで、PBSを、各チューブの体積が0.5mlになるように加え、その結果、融合タンパク質の最終濃度は、50、100および200μg/mlであった。粒子の対照は、ただ、475μlのPBSに25μlの粒子を加えることによって、調製した。
Claims (6)
- (1)少なくとも一つの農芸化学的利益剤を含む、微粒子またはマイクロカプセル、および、
(2)セルロース結合領域である炭水化物結合領域である第一の結合領域と、(a)植物の一部を形成するリガンドまたは特異部位、または、(b)前記マイクロカプセルもしくは微粒子、に結合することができる抗体またはその断片である第二の結合領域とを含む融合タンパク質
を含む、農芸化学的組成物または部品のキットであって、第一または第二の結合領域が、前記マイクロカプセルもしくは微粒子に結合することができる、農芸化学的組成物または部品のキットで植物を処置することを含む、農芸化学的利益剤を、植物の中もしくは上における部位に送達する方法。 - 利益剤が、農薬、除草剤、植物成長刺激剤、昆虫誘引薬または忌避薬、および、作物保護剤から選択される、請求項1に記載の方法。
- 抗体またはその断片が、ラクダ科動物群から得られる重鎖抗体である、請求項1または2に記載の方法。
- 融合タンパク質が、更に、前記微粒子もしくはマイクロカプセル、または前記抗体またはその断片の抗原に結合することができる第三の結合領域を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 炭水化物結合領域が、フミコーラ(Humicola)、トリコデルマ(Trichoderma)、サーモモノスポラ(Thermomonospora)、ファネロカエテ(Phanerochaete)、アスペルギラス(Aspergillus)からなる群から選択される真菌酵素起源、または、バシラス(Bacillus)、クロストリジウム(Clostridium)、ストレプトミセス(Streptomyces)、セルロモナス(Cellulomonas)、および、シュードモナス(Pseudomonas)からなる群から選択される細菌酵素起源から得ることができるセルロース結合領域を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 第一の結合領域が、少なくとも2から15アミノ酸残基を含むリンカーペプチド基によって、第二の結合領域に連結している、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
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