JP2022513021A - 向上した酸化還元酵素モチーフを有する免疫原性ペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
態様1:
a)酸化還元酵素モチーフ、
b)抗原性タンパク質のT細胞エピトープ、及び
c)a)とb)との間の0~7アミノ酸のリンカー
を含む免疫原性ペプチドであって、
(i)前記酸化還元酵素モチーフは、(Z2)+(B1)n[CST]XXC又は(Z2)+(B1)nCXX[CST]
(式中、(Z2)+はHでない塩基性アミノ酸であり;
Xは任意のアミノ酸であり;
(B1)は任意のアミノ酸であり、nは0~3の整数である)
を含む群から選択されるか;又は
(ii)前記酸化還元酵素モチーフは、[CST]X(Z2)+C又はCX(Z2)+[CST]
(式中、(Z2)+はHでない塩基性アミノ酸であり;
Xは任意のアミノ酸であり;
(B1)は任意のアミノ酸であり、nは0~3の整数である)
を含む群から選択されるか;又は
(iii)前記酸化還元酵素モチーフは、[CST](Z1)+XC;又はC(Z1)+X[CST]
(式中、(Z1)+はHでもRでもない塩基性アミノ酸、好ましくはKであり;
Xは任意のアミノ酸である)
を含む群から選択されるか;又は
(iv)前記酸化還元酵素モチーフは、[CST]XXC(B2)m(Z3)+又はCXX[CST](B2)m(Z3)+
(式中、(Z3)+は塩基性アミノ酸であり、
好ましくはT細胞エピトープがNKT細胞エピトープである場合はHでなく、より好ましくはR又はKであり、
好ましくはT細胞エピトープがMHCクラスIIエピトープである場合はH、K又はR、又は非天然の塩基性アミノ酸、例えばL-オルニチンであり、より好ましくはR又はKであり、
Xは任意のアミノ酸であり;
(B2)は任意のアミノ酸でありmは0~3の整数であるが、(Z3)+がRである場合にはmは0であり、(Z3)+がHである場合にはmは0又は1である)
を含む群から選択される、免疫原性ペプチド。
態様2:(Z1)+ は、K又は本明細書に規定される非天然の塩基性アミノ酸を含む群から選択されるか、及び/又は(Z2)+及び/又は(Z3)+のいずれか1つは、K、R又は本明細書に規定される非天然の塩基性アミノ酸を含む群から選択される、態様1による免疫原性ペプチド。
態様3:XはC、S又はT以外の任意のアミノ酸である、態様1又は2による免疫原性ペプチド。
態様4:Xは塩基性アミノ酸以外の任意のアミノ酸である、態様1~3のいずれか1つによる免疫原性ペプチド。
態様5:(Z1)+、(Z2)+及び/又は(Z3)+のいずれか1つはK又はL-オルニチンである、態様1~4のいずれか1つによる免疫原性ペプチド。
態様6:抗原性タンパク質の前記T細胞エピトープはNKT細胞エピトープ又はMHCクラスII T細胞エピトープである、態様1~5のいずれか1つによる免疫原性ペプチド。
態様7:前記エピトープは7~30アミノ酸、好ましくは7~25アミノ酸、より好ましくは7~20アミノ酸の長さを有する、態様1~6のいずれか1つによる免疫原性ペプチド。
態様8:11~50アミノ酸、好ましくは11~40アミノ酸、より好ましくは11~30アミノ酸の長さを有する、態様1~7のいずれか1つによる免疫原性ペプチド。
態様9:前記抗原性タンパク質は、自己抗原、可溶性同種因子(soluble allofactor)、移植から脱落した同種抗原、細胞内病原体の抗原、遺伝子療法又は遺伝子ワクチン接種のために使用されるウイルスベクターの抗原、腫瘍関連抗原又はアレルゲンである、態様1~8のいずれか1つによる免疫原性ペプチド。
態様10:モチーフ中の少なくとも1つのXはP又はYである、態様1~9のいずれか1つによる免疫原性ペプチド。
態様11:リンカーは0~4アミノ酸のものである、態様1~10のいずれか1つによる免疫原性ペプチド。
態様12:前記酸化還元酵素モチーフは前記抗原性タンパク質中のT細胞エピトープのN末端又はC末端の11アミノ酸の領域中に天然に存在しない、態様1~11のいずれか1つによる免疫原性ペプチド。
態様14: T細胞エピトープは、前記酸化還元酵素モチーフを天然に含まない、態様1~13のいずれか1つによる免疫原性ペプチド。
態様15:医療で使用するための、特に自己免疫性疾患、細胞内病原体による感染症、腫瘍、同種移植拒絶(allograft rejection)、又は可溶性同種因子、アレルゲン曝露若しくは遺伝子療法若しくは遺伝子ワクチン接種用のウイルスベクターへの免疫応答の処置及び/又は予防で使用するための、態様1~14のいずれか1つによる免疫原性ペプチド。
態様16:態様1~13のいずれか1つによる免疫原性ペプチドを調製する方法であって、
(a)前記抗原性タンパク質のT細胞エピトープからなるペプチド配列を提供する工程、及び
(b)前記モチーフ及び前記エピトープが互いに隣接するか又は多くても7アミノ酸のリンカーによって分離されるように、前記ペプチド配列に酸化還元酵素モチーフを連結する工程
を含む方法。
態様17:その抗原を提示するAPCに対する抗原特異的細胞溶解性CD4+ T細胞の集団を得る方法であって、
- 末梢血細胞を提供する工程;
- 前記細胞を、特に、
a)酸化還元酵素モチーフ、
b)抗原性タンパク質のT細胞エピトープ、及び
c)a)とb)との間の0~7アミノ酸のリンカー
を含む態様1~14のいずれか1つによる免疫原性ペプチドと接触させる工程であって、
(i)前記酸化還元酵素モチーフは、(Z2)+(B1)n[CST]XXC又は(Z2)+(B1)nCXX[CST]
(式中、(Z2)+はHでない塩基性アミノ酸であり;
Xは任意のアミノ酸であり;
(B1)は任意のアミノ酸であり、nは0~3の整数である)
を含む群から選択されるか;又は
(ii)前記酸化還元酵素モチーフは、[CST]X(Z2)+C又はCX(Z2)+[CST]
(式中、(Z2)+はHでない塩基性アミノ酸であり;
Xは任意のアミノ酸であり;
(B1)は任意のアミノ酸であり、nは0~3の整数である)
を含む群から選択されるか;又は
(iii)前記酸化還元酵素モチーフは、[CST](Z1)+XC;又はC(Z1)+X[CST]
(式中、(Z1)+はHでもRでもない塩基性アミノ酸、好ましくはKであり;
Xは任意のアミノ酸である)
を含む群から選択されるか;又は
(iv)前記酸化還元酵素モチーフは、[CST]XXC(B2)m(Z3)+又はCXX[CST](B2)m(Z3)+
(式中、(Z3)+は塩基性アミノ酸であり、
好ましくはT細胞エピトープがNKT細胞エピトープである場合はHでなく、より好ましくはR又はKであり、
好ましくはT細胞エピトープがMHCクラスIIエピトープである場合はH、K又はR、又は非天然の塩基性アミノ酸、例えばL-オルニチンであり、より好ましくはR又はKであり、
Xは任意のアミノ酸であり;
(B2)は任意のアミノ酸でありmは0~3の整数であるが、(Z3)+がRである場合にはmは0であり、(Z3)+がHである場合にはmは0又は1である)
を含む群から選択される、工程;並びに
- IL-2の存在下で前記細胞を増量する工程
を含む方法。
態様18:抗原特異的NKT細胞の集団を得る方法であって、
- 末梢血細胞を提供する工程;
- 前記細胞を、特に、
a)酸化還元酵素モチーフ、
b)抗原性タンパク質のT細胞エピトープ、及び
c)a)とb)との間の0~7アミノ酸のリンカー
を含む態様1~14のいずれか1つによる免疫原性ペプチドと接触させる工程であって、
(i)前記酸化還元酵素モチーフは、(Z2)+(B1)n[CST]XXC又は(Z2)+(B1)nCXX[CST]
(式中、(Z2)+はHでない塩基性アミノ酸であり;
Xは任意のアミノ酸であり;
(B1)は任意のアミノ酸であり、nは0~3の整数である)
を含む群から選択されるか;又は
(ii)前記酸化還元酵素モチーフは、[CST]X(Z2)+C又はCX(Z2)+[CST]
(式中、(Z2)+はHでない塩基性アミノ酸であり;
Xは任意のアミノ酸であり;
(B1)は任意のアミノ酸であり、nは0~3の整数である)
を含む群から選択されるか;又は
(iii)前記酸化還元酵素モチーフは、[CST](Z1)+XC;又はC(Z1)+X[CST]
(式中、(Z1)+はHでもRでもない塩基性アミノ酸、好ましくはKであり;
Xは任意のアミノ酸である)
を含む群から選択されるか;又は
(iv)前記酸化還元酵素モチーフは、[CST]XXC(B2)m(Z3)+又はCXX[CST](B2)m(Z3)+
(式中、(Z3)+は塩基性アミノ酸であり、
好ましくはT細胞エピトープがNKT細胞エピトープである場合はHでなく、より好ましくはR又はKであり、
好ましくはT細胞エピトープがMHCクラスIIエピトープである場合はH、K又はR、又は非天然の塩基性アミノ酸、例えばL-オルニチンであり、より好ましくはR又はKであり、
Xは任意のアミノ酸であり;
(B2)は任意のアミノ酸でありmは0~3の整数であるが、(Z3)+がRである場合にはmは0であり、(Z3)+がHである場合にはmは0又は1である)
を含む群から選択される、工程;並びに
- IL-2の存在下で前記細胞を増量する工程
を含む方法。
態様19:その抗原を提示するAPCに対する抗原特異的細胞溶解性CD4+ T細胞の集団を得る方法であって、
- 特に、
a)酸化還元酵素モチーフ、
b)抗原性タンパク質のT細胞エピトープ、及び
c)a)とb)との間の0~7アミノ酸のリンカー
を含む態様1~14のいずれか1つによる免疫原性ペプチドを提供する工程であって、
(i)前記酸化還元酵素モチーフは、(Z2)+(B1)n[CST]XXC又は(Z2)+(B1)nCXX[CST]
(式中、(Z2)+はHでない塩基性アミノ酸であり;
Xは任意のアミノ酸であり;
(B1)は任意のアミノ酸であり、nは0~3の整数である)
を含む群から選択されるか;又は
(ii)前記酸化還元酵素モチーフは、[CST]X(Z2)+C又はCX(Z2)+[CST]
(式中、(Z2)+はHでない塩基性アミノ酸であり;
Xは任意のアミノ酸であり;
(B1)は任意のアミノ酸であり、nは0~3の整数である)
を含む群から選択されるか;又は
(iii)前記酸化還元酵素モチーフは、[CST](Z1)+XC;又はC(Z1)+X[CST]
(式中、(Z1)+はHでもRでもない塩基性アミノ酸、好ましくはKであり;
Xは任意のアミノ酸である)
を含む群から選択されるか;又は
(iv)前記酸化還元酵素モチーフは、[CST]XXC(B2)m(Z3)+又はCXX[CST](B2)m(Z3)+
(式中、(Z3)+は塩基性アミノ酸であり、
好ましくはT細胞エピトープがNKT細胞エピトープである場合はHでなく、より好ましくはR又はKであり、
好ましくはT細胞エピトープがMHCクラスIIエピトープである場合はH、K又はR、又は非天然の塩基性アミノ酸、例えばL-オルニチンであり、より好ましくはR又はKであり、
Xは任意のアミノ酸であり;
(B2)は任意のアミノ酸でありmは0~3の整数であるが、(Z3)+がRである場合にはmは0であり、(Z3)+がHである場合にはmは0又は1である)
を含む群から選択される、工程;
- 前記ペプチドを対象に投与する工程;並びに
- 抗原特異的細胞溶解性CD4+ T細胞の前記集団を前記対象から得る工程
を含む方法。
態様20:抗原特異的NKT細胞の集団を得る方法であって、
- 特に、
a)酸化還元酵素モチーフ、
b)抗原性タンパク質のT細胞エピトープ、及び
c)a)とb)との間の0~7アミノ酸のリンカー
を含む態様1~14のいずれか1つによる免疫原性ペプチドを提供する工程であって、
(i)前記酸化還元酵素モチーフは、(Z2)+(B1)n[CST]XXC又は(Z2)+(B1)nCXX[CST]
(式中、(Z2)+はHでない塩基性アミノ酸であり;
Xは任意のアミノ酸であり;
(B1)は任意のアミノ酸であり、nは0~3の整数である)
を含む群から選択されるか;又は
(ii)前記酸化還元酵素モチーフは、[CST]X(Z2)+C又はCX(Z2)+[CST]
(式中、(Z2)+はHでない塩基性アミノ酸であり;
Xは任意のアミノ酸であり;
(B1)は任意のアミノ酸であり、nは0~3の整数である)
を含む群から選択されるか;又は
(iii)前記酸化還元酵素モチーフは、[CST](Z1)+XC;又はC(Z1)+X[CST]
(式中、(Z1)+はHでもRでもない塩基性アミノ酸、好ましくはKであり;
Xは任意のアミノ酸である)
を含む群から選択されるか;又は
(iv)前記酸化還元酵素モチーフは、[CST]XXC(B2)m(Z3)+又はCXX[CST](B2)m(Z3)+
(式中、(Z3)+は塩基性アミノ酸であり、
好ましくはT細胞エピトープがNKT細胞エピトープである場合はHでなく、より好ましくはR又はKであり、
好ましくはT細胞エピトープがMHCクラスIIエピトープである場合はH、K又はR、又は非天然の塩基性アミノ酸、例えばL-オルニチンであり、より好ましくはR又はKであり、
Xは任意のアミノ酸であり;
(B2)は任意のアミノ酸でありmは0~3の整数であるが、(Z3)+がRである場合にはmは0であり、(Z3)+がHである場合にはmは0又は1である)
を含む群から選択される、工程;
- 前記ペプチドを対象に投与する工程;並びに
- 抗原特異的NKT細胞の前記集団を前記対象から得る工程
を含む方法。
態様21:自己免疫性疾患、細胞内病原体による感染症、腫瘍、同種移植拒絶、又は可溶性同種因子、アレルゲン曝露若しくは遺伝子療法若しくは遺伝子ワクチン接種用のウイルスベクターへの免疫応答の処置及び/又は予防で使用するための、態様17~20の方法によって入手できる抗原特異的細胞溶解性CD4+ T細胞又はNKT細胞の集団。
態様22:個体で自己免疫性疾患、細胞内病原体による感染症、腫瘍、同種移植拒絶、又は可溶性同種因子、アレルゲン曝露若しくは遺伝子療法若しくは遺伝子ワクチン接種用のウイルスベクターへの免疫応答を処置及び/又は予防する方法であって、態様1~13のいずれか1つによる免疫原性ペプチド又は態様17~20のいずれか1つによる細胞集団を前記個体に投与する工程を含む方法。
態様23:個体で自己免疫性疾患、細胞内病原体による感染症、腫瘍、同種移植拒絶、又は可溶性同種因子、アレルゲン曝露若しくは遺伝子療法若しくは遺伝子ワクチン接種用のウイルスベクターへの免疫応答を処置又は予防する方法であって、
- 前記個体の末梢血細胞を提供する工程、
- 前記細胞を態様1~13のいずれか1つによる抗原性ペプチドと接触させる工程、
- 前記細胞を増量する工程、及び
- 増量された前記細胞を前記個体に投与する工程
を含む方法。
KCXXC、式中、Xは任意のアミノ酸、好ましくはRCPYC、RCGHC又はRCHGCである;
KCXXC、式中、Xは任意のアミノ酸、好ましくはKCPYC、KCGHC又はKCHGCである;
KHCXXC、式中、Xは任意のアミノ酸、好ましくはRHCPYC、RHCGHC又はRHCHGCである;
KRCXXC、式中、Xは任意のアミノ酸、好ましくはKHCPYC、KHCGHC又はKHCHGCである;
CXRC、式中、Xは任意のアミノ酸、好ましくはCGRC、CPRC、CHRCである;
CXKC、式中、Xは任意のアミノ酸、好ましくはCGKC、CPKC、CHKCである;
CXXCK、式中、Xは任意のアミノ酸、好ましくはCHGCK、CPYCK、CGHCKである;
CXXCHK、式中、Xは任意のアミノ酸、好ましくはCHGCHK、CPYCHK、CGHCHKである;
CXXCR、式中、Xは任意のアミノ酸、好ましくはCHGCR、CPYCR、CGHCRである;
CXXCHR、式中、Xは任意のアミノ酸、好ましくはCHGCHR、CPYCHR、CGHCHRである;
KCKXC、RCKXC、KCRXC又はRCRXC、式中、Xは任意のアミノ酸である
KCXKC、RCXKC、KCXRC又はRCXRC、式中、Xは任意のアミノ酸である
KCKXCK、RCKXCK、KCRXCK、KCKXCR、RCRXCK、RCKXCR、KCRXCR又はRCRXCR、式中、Xは任意のアミノ酸である
KCKXCHK、RCKXCHK、KCRXCHK、KCKXCHR、RCRXCHK、RCKXCHR、KCRXCHR又はRCRXCHR、式中、Xは任意のアミノ酸である
KCXXCK、KCXXCR、RCXXCK又はRCXXCR、式中、Xは任意のアミノ酸である
KCXXCHK、KCXXCHR、RCXXCHK、RCXXCHR、式中、Xは任意のアミノ酸である
KCXKCK、RCXKCK、KCXRCK、KCXKCR、RCXRCK、RCXKCR、KCXRCR又はRCXRCR、式中、Xは任意のアミノ酸である
KCXKCHK、RCXKCHK、KCXRCHK、KCXKCHR、RCXRCHK、RCXKCHR、KCXRCHR又はRCXRCHR、式中、Xは任意のアミノ酸である。
・リジン変異体、例えばFmoc-β-Lys(Boc)-OH (CAS番号219967-68-7)、L-オルニチン又はオルニチンとも呼ばれるFmoc-Orn(Boc)-OH (CAS番号109425-55-0)、Fmoc-β-Homolys(Boc)-OH (CAS番号203854-47-1)、Fmoc-Dap(Boc)-OH (CAS番号162558-25-0)又はFmoc-Lys(Boc)OH(DiMe)-OH (CAS番号441020-33-3);
・チロシン/フェニルアラニン変異体、例えばFmoc-L-3Pal-OH (CAS番号175453-07-3)、Fmoc-β-HomoPhe(CN)-OH (CAS番号270065-87-7)、Fmoc-L-β-HomoAla(4-ピリジル)-OH (CAS番号270065-69-5)又はFmoc-L-Phe(4-NHBoc)-OH (CAS番号174132-31-1);
・プロリン変異体、例えばFmoc-Pro(4-NHBoc)-OH (CAS番号221352-74-5)又はFmoc-Hyp(tBu)-OH (CAS番号122996-47-8);
・アルギニン変異体、例えばFmoc-β-Homoarg(Pmc)-OH (CAS番号700377-76-0)。
- 各々25μg(各々100μL)の2回の別個の注射による50μgのペプチドのSC投与と、続く各々12.5μg(各々50μL)の2回の別個の注射による25μgのペプチドの3回の連続注射を含む低用量スキーム。
- 各々75μg(各々300μL)の2回の別個の注射による150μgのペプチドのSC投与と、続く各々37.5μg(各々150μL)の2回の別個の注射による75μgのペプチドの3回の連続投与を含む中間用量スキーム。
- 各々225μg(各々900μL)の2回の別個の注射による450μgのペプチドのSC投与と、続く各々112.5μg(各々450μL)の2回の別個の注射による225μgのペプチドの3回の連続投与を含む高用量スキーム。
(i)[CST](Z1)+XC;又はC(Z1)+X[CST]
(式中、(Z1)+はHでもRでもない塩基性アミノ酸であり;
Xは任意のアミノ酸であり;
(B1)は任意のアミノ酸であり、nは0~3の整数である);
(ii)[CST]X(Z2)+C; CX(Z2)+[CST];(Z2)+(B1)n[CST]XXC又は(Z2)+(B1)nCXX[CST]
(式中、(Z2)+はHでない塩基性アミノ酸であり;
Xは任意のアミノ酸であり;
(B1)は任意のアミノ酸であり、nは0~3の整数である);又は
(iii)[CST]XXC(B2)m(Z3)+又はCXX[CST](B2)m(Z3)+
(式中、(Z3)+は塩基性アミノ酸であり、
Xは任意のアミノ酸であり;
(B2)は任意のアミノ酸でありmは0~3の整数であるが、(Z3)+がRである場合にはmは0であり、(Z3)+がHである場合にはmは0又は1である)
を含む群から選択される。
・リジン変異体、例えばFmoc-β-Lys(Boc)-OH (CAS番号219967-68-7)、L-オルニチン又はオルニチンとも呼ばれるFmoc-Orn(Boc)-OH (CAS番号109425-55-0)、Fmoc-β-Homolys(Boc)-OH (CAS番号203854-47-1)、Fmoc-Dap(Boc)-OH (CAS番号162558-25-0)又はFmoc-Lys(Boc)OH(DiMe)-OH (CAS番号441020-33-3);
・チロシン/フェニルアラニン変異体、例えばFmoc-L-3Pal-OH (CAS番号175453-07-3)、Fmoc-β-HomoPhe(CN)-OH (CAS番号270065-87-7)、Fmoc-L-β-HomoAla(4-ピリジル)-OH (CAS番号270065-69-5)又はFmoc-L-Phe(4-NHBoc)-OH (CAS番号174132-31-1);
・プロリン変異体、例えばFmoc-Pro(4-NHBoc)-OH (CAS番号221352-74-5)又はFmoc-Hyp(tBu)-OH (CAS番号122996-47-8);
・アルギニン変異体、例えばFmoc-β-Homoarg(Pmc)-OH (CAS番号700377-76-0)。
KCXXC、式中、Xは任意のアミノ酸、好ましくはRCPYC、RCGHC又はRCHGCである;
KCXXC、式中、Xは任意のアミノ酸、好ましくはKCPYC、KCGHC又はKCHGCである;
KHCXXC、式中、Xは任意のアミノ酸、好ましくはRHCPYC、RHCGHC又はRHCHGCである;
KRCXXC、式中、Xは任意のアミノ酸、好ましくはKHCPYC、KHCGHC又はKHCHGCである;
CXRC、式中、Xは任意のアミノ酸、好ましくはCGRC、CPRC、CHRCである;
CXKC、式中、Xは任意のアミノ酸、好ましくはCGKC、CPKC、CHKCである;
CXXCK、式中、Xは任意のアミノ酸、好ましくはCHGCK、CPYCK、CGHCKである;
CXXCHK、式中、Xは任意のアミノ酸、好ましくはCHGCHK、CPYCHK、CGHCHKである;
CXXCR、式中、Xは任意のアミノ酸、好ましくはCHGCR、CPYCR、CGHCRである;
CXXCHR、式中、Xは任意のアミノ酸、好ましくはCHGCHR、CPYCHR、CGHCHRである;
KCKXC、RCKXC、KCRXC又はRCRXC、式中、Xは任意のアミノ酸である
KCXKC、RCXKC、KCXRC又はRCXRC、式中、Xは任意のアミノ酸である
KCKXCK、RCKXCK、KCRXCK、KCKXCR、RCRXCK、RCKXCR、KCRXCR又はRCRXCR、式中、Xは任意のアミノ酸である
KCKXCHK、RCKXCHK、KCRXCHK、KCKXCHR、RCRXCHK、RCKXCHR、KCRXCHR又はRCRXCHR、式中、Xは任意のアミノ酸である
KCXXCK、KCXXCR、RCXXCK又はRCXXCR、式中、Xは任意のアミノ酸である
KCXXCHK、KCXXCHR、RCXXCHK、RCXXCHR、式中、Xは任意のアミノ酸である
KCXKCK、RCXKCK、KCXRCK、KCXKCR、RCXRCK、RCXKCR、KCXRCR又はRCXRCR、式中、Xは任意のアミノ酸である
KCXKCHK、RCXKCHK、KCXRCHK、KCXKCHR、RCXRCHK、RCXKCHR、KCXRCHR又はRCXRCHR、式中、Xは任意のアミノ酸である。
(i)サイトカイン生成の増加
(ii)抗原提示細胞の接触-及び可溶性因子依存性の排除の増加。したがって、結果は、細胞内病原体、自己抗原、同種因子、アレルゲン、腫瘍細胞へのより効率的な応答、並びに移植及び遺伝子療法/遺伝子ワクチン接種で使用されるウイルスタンパク質に対する免疫応答のより効率的な抑制である。
活性化の後のCD103、CTLA-4、Fasl及びICOSを含む表面マーカーの発現の増加、CD25の中間的発現、CD4、ICOS、CTLA-4、GITRの発現、及びCD127(IL7-R)の低い発現か無発現、CD27の無発現、転写リプレッサーFoxp3のではなく、転写因子T-bet及びegr-2 (Krox-20)の発現、IFN-ガンマの高い生成、及びIL-10、IL-4、IL-5、IL-13又はTGF-ベータの無又は極微量の生成。
免疫原性ペプチドの還元活性を調査する方法。
免疫原性ペプチドの酸化還元酵素活性は、Tomazzolli等(2006) Anal. Biochem. 350、105~112頁に記載される蛍光アッセイを使用して決定した。FITC標識を有する2つのペプチドは、それらがジスルフィド架橋を通して互いと共有結合するときに自己失活する。本発明によるペプチドによる還元の結果、還元された個々のペプチドは再び蛍光性になる。対照実験は、ジチオトレイトール(100%還元活性)及び水(0%還元活性)で実行することができる。
免疫原性ペプチドの還元活性に及ぼす酸化還元酵素モチーフのN末端の塩基性アミノ酸の付加の効果。
以下のtable 1(表1)~table 3(表3)は、T細胞エピトープを含む様々な免疫原性ペプチドの酸化還元酵素モチーフのN末端での塩基性アミノ酸内分泌の影響を試験するために使用したペプチド配列を表す。これらのペプチドによる全ての試験は繰り返し実行し、各試験は2回実行した。図1、図2及び図3は、1反復の初速を表す。活性は、2反復の平均で表す。結果は、相対蛍光単位(RFU)で表す。インスリンT細胞エピトープに連結されるCHGC酸化還元酵素モチーフのN末端にK、KH、R又はRHアミノ酸を含むペプチドは、Hを有するか又はいかなる追加のN末端アミノ酸もない対照ペプチドより高い酸化還元酵素活性を示した(table 1(表1)及び図1を参照する)。同様に、破傷風毒素T細胞エピトープに連結されるCPYC酸化還元酵素モチーフのN末端にK又はKHアミノ酸を含むペプチドは、Hを有するか又はいかなる追加のN末端アミノ酸もない対照ペプチドより高い酸化還元酵素活性を示した(table 2(表2)及び図2を参照する)。MOG T細胞エピトープに連結されるCPYC酸化還元酵素モチーフのN末端にK又はKHアミノ酸を含むペプチドは、Hを有するか又はいかなる追加のN末端アミノ酸もない対照ペプチドより高い酸化還元酵素活性を示した(table 3(表3)及び図3を参照する)。
免疫原性ペプチドの還元活性に及ぼす酸化還元酵素モチーフの中の塩基性アミノ酸の付加の効果。
以下のtable 4(表4)~table 6(表6)は、T細胞エピトープを含む様々な免疫原性ペプチドの酸化還元酵素モチーフの中の塩基性アミノ酸の付加の影響を試験するために使用したペプチド配列を表す。これらのペプチドによる全ての試験は繰り返し実行し、各試験は2回実行した。図4、図5及び図6は、1反復の初速を表す。活性は、2反復の平均で表す。結果は、相対蛍光単位(RFU)で表す。インスリンT細胞エピトープを有し、モチーフの中にKを有する酸化還元酵素モチーフを含むペプチドは、古典的CPYC酸化還元酵素モチーフを有する対照ペプチドより高い酸化還元酵素活性を示した(table 4(表4)及び図4を参照する)。同様に、インスリンT細胞エピトープを有し、モチーフの中にKを有する酸化還元酵素モチーフを含むペプチドは、CHGC又はCRGC古典的酸化還元酵素モチーフを有する対照ペプチドより高い酸化還元酵素活性を示した(table 5(表5)及び図5を参照する)。CGHC酸化還元酵素モチーフを使用して同一の結果が得られた(table 6(表6)及び図6を参照する)。
免疫原性ペプチドの還元活性に及ぼす酸化還元酵素モチーフのC末端の塩基性アミノ酸の付加の効果。
以下のtable 7(表7)及びtable 8(表8)は、T細胞エピトープを含む様々な免疫原性ペプチドの酸化還元酵素モチーフのC末端での塩基性アミノ酸内分泌の影響を試験するために使用したペプチド配列を表す。これらのペプチドによる全ての試験は繰り返し実行し、各試験は2回実行した。図7及び図8は、1反復の初速を表す。活性は、2反復の平均で表す。結果は、相対蛍光単位(RFU)で表す。インスリンT細胞エピトープに連結されるCHGC酸化還元酵素モチーフのC末端にK又はHKアミノ酸を含むペプチドは、いかなる追加の塩基性C末端アミノ酸もない対照ペプチドより高い酸化還元酵素活性を示した(table 7(表7)及び図7を参照する)。破傷風毒素T細胞エピトープに連結されるCPYC酸化還元酵素モチーフのC末端にK又はHKアミノ酸を含むペプチドは、いかなる追加の塩基性C末端アミノ酸もない対照ペプチドより高い酸化還元酵素活性を示した(table 8(表8)及び図8を参照する)。
免疫原性ペプチドの還元活性に及ぼす酸化還元酵素モチーフの中への及び/又はそれに隣接した複数の塩基性アミノ酸の挿入の効果。
以下のtable 9(表9)及びtable 10(表10)は、免疫原性ペプチドの還元活性に及ぼす、酸化還元酵素モチーフの中の及びそのN/C末端での複数の塩基性アミノ酸(K)挿入の影響を試験するために使用したペプチド配列を表す。これらのペプチドによる全ての試験は繰り返し実行し、各試験は2回実行した。図9及び図10は、1反復の初速を表す。活性は、2反復の平均で表す。結果は、相対蛍光単位(RFU)で表す。複数の塩基性アミノ酸を有する酸化還元酵素モチーフを含むペプチドは、インスリンT細胞エピトープを含むCPYCSLQPLALEGSLQKRG対照ペプチドより高い酸化還元酵素活性を示した(table 9(表9)及び図9を参照する)。MOG T細胞エピトープを含むCPYCGWYRSPFSRVVHLペプチドの変異体を使用して、同じ結果が得られた(table 10(表10)、図10を参照する)。
塩基性アミノ酸を有する酸化還元酵素モチーフを含む免疫原性ペプチドの生物学的効果。
塩基性アミノ酸を有する酸化還元酵素モチーフを含む免疫原性ペプチドの生物学的効果を調査するために、マウスMOG T細胞エピトープ及びCPYC酸化還元酵素モチーフを含む配列CPYCGWYRSPFSRVVHLYRを有するペプチドの異なる変異体を設計し、合成した(table 11(表11))。各ペプチドの酸化還元酵素活性を次に測定し、塩基性アミノ酸によって改変されたペプチドの最も高い酸化還元酵素活性が確認された(データは示さず)。
Claims (19)
- a)酸化還元酵素モチーフ、
b)抗原性タンパク質のT細胞エピトープ、及び
c)a)とb)との間の0~7アミノ酸のリンカー
を含む免疫原性ペプチドであって、
(i)前記酸化還元酵素モチーフは、
(Z2)+(B1)n[CST]XXC又は(Z2)+(B1)nCXX[CST]
(式中、(Z2)+は、Hでない塩基性アミノ酸であり;
Xは、任意のアミノ酸であり;
(B1)は、任意のアミノ酸であり、nは、0~3の整数である)
を含む群から選択されるか;又は
(ii)前記酸化還元酵素モチーフは、
[CST]X(Z2)+C又はCX(Z2)+[CST]
(式中、(Z2)+は、Hでない塩基性アミノ酸であり;
Xは、任意のアミノ酸であり;
(B1)は、任意のアミノ酸であり、nは、0~3の整数である)
を含む群から選択されるか;又は
(iii)前記酸化還元酵素モチーフは、
[CST](Z1)+XC;又はC(Z1)+X[CST]
(式中、(Z1)+は、HでもRでもない塩基性アミノ酸であり;
Xは、任意のアミノ酸である)
を含む群から選択されるか;又は
(iv)前記酸化還元酵素モチーフは、
[CST]XXC(B2)m(Z3)+又はCXX[CST](B2)m(Z3)+
(式中、(Z3)+は、塩基性アミノ酸、好ましくはK若しくはR、又は非天然の塩基性アミノ酸、例えばL-オルニチンであり、
Xは、任意のアミノ酸であり;
(B2)は、任意のアミノ酸であり、mは、0~3の整数であるが、ただし、(Z3)+がRである場合にはmは0であり、(Z3)+がHである場合にはmは0又は1である)
を含む群から選択される、免疫原性ペプチド。 - (Z1)+が、K若しくは非天然の塩基性アミノ酸を含む群から選択され、並びに/又は、(Z2)+及び/若しくは(Z3)+のいずれか1つが、K、R若しくは非天然の塩基性アミノ酸を含む群から各々個々に選択される、請求項1に記載の免疫原性ペプチド。
- (Z1)+、(Z2)+及び/又は(Z3)+のいずれか1つが、K又はL-オルニチンである、請求項1又は2に記載の免疫原性ペプチド。
- 抗原性タンパク質の前記T細胞エピトープが、NKT細胞エピトープ又はMHCクラスII T細胞エピトープである、請求項1~3のいずれか一項に記載の免疫原性ペプチド。
- 前記エピトープが、7~30アミノ酸、好ましくは7~25アミノ酸、より好ましくは7~20アミノ酸の長さを有する、請求項1~4のいずれか一項に記載の免疫原性ペプチド。
- 11~50アミノ酸、好ましくは11~40アミノ酸、より好ましくは11~30アミノ酸の長さを有する、請求項1~5のいずれか一項に記載の免疫原性ペプチド。
- 前記抗原性タンパク質が、自己抗原、可溶性同種因子、移植から脱落した同種抗原、細胞内病原体の抗原、遺伝子療法若しくは遺伝子ワクチン接種のために使用されるウイルスベクターの抗原、腫瘍関連抗原又はアレルゲンである、請求項1~6のいずれか一項に記載の免疫原性ペプチド。
- 医療における使用のための、請求項1~7のいずれか一項に記載の免疫原性ペプチド。
- 自己免疫性疾患、細胞内病原体による感染症、腫瘍、同種移植拒絶、又は可溶性同種因子への、アレルゲン曝露への、若しくは遺伝子療法若しくは遺伝子ワクチン接種のために使用されるウイルスベクターへの免疫応答の処置及び/又は予防における使用のための、請求項1~8のいずれか一項に記載の免疫原性ペプチド。
- 前記モチーフ中の少なくとも1つのXが、P又はYである、請求項1~9のいずれか一項に記載の免疫原性ペプチド。
- 前記リンカーが、0~4アミノ酸のものである、請求項1~10のいずれか一項に記載の免疫原性ペプチド。
- 前記酸化還元酵素モチーフが、前記抗原性タンパク質中のT細胞エピトープのN末端又はC末端の11アミノ酸の領域中に天然に存在しない、請求項1~11のいずれか一項に記載の免疫原性ペプチド。
- 前記T細胞エピトープが、前記酸化還元酵素モチーフを天然に含まない、請求項1~12のいずれか一項に記載の免疫原性ペプチド。
- 請求項1~13のいずれか一項に記載の免疫原性ペプチドを調製する方法であって、
(a)前記抗原性タンパク質のT細胞エピトープからなるペプチド配列を提供する工程、並びに
(b)前記モチーフ及び前記エピトープが、互いに隣接するか又は多くても7アミノ酸のリンカーによって分離されるように、前記ペプチド配列に前記酸化還元酵素モチーフを連結する工程
を含む、方法。 - その抗原を提示するAPCに対する抗原特異的細胞溶解性CD4+ T細胞の集団を得る方法であって、前記方法が、
- 末梢血細胞を提供する工程、
- 前記細胞を、
a)酸化還元酵素モチーフ、
b)抗原性タンパク質のT細胞エピトープ、及び
c)a)とb)との間の0~7アミノ酸のリンカー
を含む免疫原性ペプチドと接触させる工程であって、
(i)前記酸化還元酵素モチーフは、
(Z2)+(B1)n[CST]XXC又は(Z2)+(B1)nCXX[CST]
(式中、(Z2)+は、Hでない塩基性アミノ酸であり;
Xは、任意のアミノ酸であり;
(B1)は、任意のアミノ酸であり、nは、0~3の整数である)
を含む群から選択されるか;又は
(ii)前記酸化還元酵素モチーフは、
[CST]X(Z2)+C又はCX(Z2)+[CST]
(式中、(Z2)+は、Hでない塩基性アミノ酸であり;
Xは、任意のアミノ酸であり;
(B1)は、任意のアミノ酸であり、nは、0~3の整数である)
を含む群から選択されるか;又は
(iii)前記酸化還元酵素モチーフは、
[CST](Z1)+XC;又はC(Z1)+X[CST]
(式中、(Z1)+は、HでもRでもない塩基性アミノ酸であり;
Xは、任意のアミノ酸である)
を含む群から選択されるか;又は
(iv)前記酸化還元酵素モチーフは、
[CST]XXC(B2)m(Z3)+又はCXX[CST](B2)m(Z3)+
(式中、(Z3)+は、塩基性アミノ酸、好ましくはK若しくはR、又は非天然の塩基性アミノ酸、例えばL-オルニチンであり、
Xは、任意のアミノ酸であり;
(B2)は、任意のアミノ酸であり、mは、0~3の整数であるが、ただし、(Z3)+がRである場合にはmは0であり、(Z3)+がHである場合にはmは0又は1である)
を含む群から選択される、接触させる工程、並びに
- IL-2の存在下で前記細胞を増量する工程
を含む、方法。 - 抗原特異的NKT細胞の集団を得る方法であって、前記方法が、
- 末梢血細胞を提供する工程、
- 前記細胞を、
a)酸化還元酵素モチーフ、
b)抗原性タンパク質のT細胞エピトープ、及び
c)a)とb)との間の0~7アミノ酸のリンカー
を含む免疫原性ペプチドと接触させる工程であって、
(i)前記酸化還元酵素モチーフは、
(Z2)+(B1)n[CST]XXC又は(Z2)+(B1)nCXX[CST]
(式中、(Z2)+は、Hでない塩基性アミノ酸であり;
Xは、任意のアミノ酸であり;
(B1)は、任意のアミノ酸であり、nは、0~3の整数である)
を含む群から選択されるか;又は
(ii)前記酸化還元酵素モチーフは、
[CST]X(Z2)+C又はCX(Z2)+[CST]
(式中、(Z2)+は、Hでない塩基性アミノ酸であり;
Xは、任意のアミノ酸であり;
(B1)は、任意のアミノ酸であり、nは、0~3の整数である)
を含む群から選択されるか;又は
(iii)前記酸化還元酵素モチーフは、
[CST](Z1)+XC;又はC(Z1)+X[CST]
(式中、(Z1)+は、HでもRでもない塩基性アミノ酸であり;
Xは、任意のアミノ酸である)
を含む群から選択されるか;又は
(iv)前記酸化還元酵素モチーフは、
[CST]XXC(B2)m(Z3)+又はCXX[CST](B2)m(Z3)+
(式中、(Z3)+は、塩基性アミノ酸、好ましくはK若しくはR、又は非天然の塩基性アミノ酸、例えばL-オルニチンであり、
Xは、任意のアミノ酸であり;
(B2)は、任意のアミノ酸であり、mは、0~3の整数であるが、ただし、(Z3)+がRである場合にはmは0であり、(Z3)+がHである場合にはmは0又は1である)
を含む群から選択される、接触させる工程、並びに
- IL-2の存在下で前記細胞を増量する工程
を含む、方法。 - その抗原を提示するAPCに対する抗原特異的細胞溶解性CD4+ T細胞の集団を得る方法であって、前記方法が、
- a)酸化還元酵素モチーフ、
b)抗原性タンパク質のT細胞エピトープ、及び
c)a)とb)との間の0~7アミノ酸のリンカー
を含む免疫原性ペプチドを提供する工程であって、
(i)前記酸化還元酵素モチーフは、
(Z2)+(B1)n[CST]XXC又は(Z2)+(B1)nCXX[CST]
(式中、(Z2)+は、Hでない塩基性アミノ酸であり;
Xは、任意のアミノ酸であり;
(B1)は、任意のアミノ酸であり、nは、0~3の整数である)
を含む群から選択されるか;又は
(ii)前記酸化還元酵素モチーフは、
[CST]X(Z2)+C又はCX(Z2)+[CST]
(式中、(Z2)+は、Hでない塩基性アミノ酸であり;
Xは、任意のアミノ酸であり;
(B1)は、任意のアミノ酸であり、nは、0~3の整数である)
を含む群から選択されるか;又は
(iii)前記酸化還元酵素モチーフは、
[CST](Z1)+XC;又はC(Z1)+X[CST]
(式中、(Z1)+は、HでもRでもない塩基性アミノ酸であり;
Xは、任意のアミノ酸である)
を含む群から選択されるか;又は
(iv)前記酸化還元酵素モチーフは、
[CST]XXC(B2)m(Z3)+又はCXX[CST](B2)m(Z3)+
(式中、(Z3)+は、塩基性アミノ酸、好ましくはK若しくはR、又は非天然の塩基性アミノ酸、例えばL-オルニチンであり、
Xは、任意のアミノ酸であり;
(B2)は、任意のアミノ酸であり、mは、0~3の整数であるが、ただし、(Z3)+がRである場合にはmは0であり、(Z3)+がHである場合にはmは0又は1である)
を含む群から選択される、提供する工程、
- 前記ペプチドを対象に投与する工程、並びに
- 抗原特異的細胞溶解性CD4+ T細胞の前記集団を前記対象から得る工程
を含む、方法。 - 抗原特異的NKT細胞の集団を得る方法であって、前記方法が、
- a)酸化還元酵素モチーフ、
b)抗原性タンパク質のT細胞エピトープ、及び
c)a)とb)との間の0~7アミノ酸のリンカー
を含む免疫原性ペプチドを提供する工程であって、
(i)前記酸化還元酵素モチーフは、
(Z2)+(B1)n[CST]XXC又は(Z2)+(B1)nCXX[CST]
(式中、(Z2)+は、Hでない塩基性アミノ酸であり;
Xは、任意のアミノ酸であり;
(B1)は、任意のアミノ酸であり、nは、0~3の整数である)
を含む群から選択されるか;又は
(ii)前記酸化還元酵素モチーフは、
[CST]X(Z2)+C又はCX(Z2)+[CST]
(式中、(Z2)+は、Hでない塩基性アミノ酸であり;
Xは、任意のアミノ酸であり;
(B1)は、任意のアミノ酸であり、nは、0~3の整数である)
を含む群から選択されるか;又は
(iii)前記酸化還元酵素モチーフは、
[CST](Z1)+XC;又はC(Z1)+X[CST]
(式中、(Z1)+は、HでもRでもない塩基性アミノ酸であり;
Xは、任意のアミノ酸である)
を含む群から選択されるか;又は
(iv)前記酸化還元酵素モチーフは、
[CST]XXC(B2)m(Z3)+又はCXX[CST](B2)m(Z3)+
(式中、(Z3)+は、塩基性アミノ酸、好ましくはK若しくはR、又は非天然の塩基性アミノ酸、例えばL-オルニチンであり、
Xは、任意のアミノ酸であり;
(B2)は、任意のアミノ酸であり、mは、0~3の整数であるが、ただし、(Z3)+がRである場合にはmは0であり、(Z3)+がHである場合にはmは0又は1である)
を含む群から選択される、提供する工程、
- 前記ペプチドを対象に投与する工程、並びに
- 抗原特異的NKT細胞の前記集団を前記対象から得る工程
を含む、方法。 - 自己免疫性疾患、細胞内病原体による感染症、腫瘍、同種移植拒絶、又は可溶性同種因子への、アレルゲン曝露への、若しくは遺伝子療法若しくは遺伝子ワクチン接種のために使用されるウイルスベクターへの免疫応答の処置及び/又は予防における使用のための、請求項15~18のいずれか一項に記載の方法によって入手できる抗原特異的細胞溶解性CD4+ T細胞又はNKT細胞の集団。
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