JP2010065045A - Rgmおよびそのモジュレーターの用途 - Google Patents
Rgmおよびそのモジュレーターの用途 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010065045A JP2010065045A JP2009250440A JP2009250440A JP2010065045A JP 2010065045 A JP2010065045 A JP 2010065045A JP 2009250440 A JP2009250440 A JP 2009250440A JP 2009250440 A JP2009250440 A JP 2009250440A JP 2010065045 A JP2010065045 A JP 2010065045A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- rgm
- cells
- disease
- nerve
- polypeptide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/465—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from birds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4702—Regulators; Modulating activity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
Abstract
【解決手段】脈管形成障害または心血管系の障害もしくはそれに関連する発作に関連する脊椎動物神経組織の変性または損傷に関連した疾患もしくは病状を予防、軽減または治療するための医薬組成物を製造するための該アミノ酸配列を有するかもしくは含むポリペプチドまたはその機能的断片もしくは誘導体、または該ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドまたは断片もしくは誘導体のモジュレーターの用途。
【選択図】なし
Description
RGMまたは活性断片/誘導体は、病変側のこれら細胞の蓄積を抑制することにより瘢痕形成を抑制するか衰えさせるかもしれない。炎症反応において、細胞は炎症領域に移動し、RGMまたはその活性断片/誘導体はこれら細胞の炎症側への移動を予防または減少させることにより過剰反応性炎症反応を抑制する。
図1:RGMタンパク質分画は、RGC成長円錐の崩壊を引き起こす。E9/E10ヒヨコ脳由来の可溶化膜タンパク質を2つの異なるイオンカラム、DEAE陰イオン交換カラムおよび陽イオン交換カラムにロードした。RGMを2つの1ml分画(4 +5)中のNaCl濃度200-400 mMで陽イオン交換カラムから溶出し、レシチンベジクルに組みこみ、次いでレシチンベジクルをRGC成長円錐を用いる崩壊実験に用いた。RGM含有分画(4 + 5、矢印)はRGC成長円錐の広範な崩壊(>90%)を誘導したが、無RGM分画ではそのような誘導はなかった。エフリン-A5およびエフリン-A2はいずれも特異抗体を用いてRGM分画中に検出されなかった。ラミニン上のRGC軸索および成長円錐をAlexa-Phalloidinで染色した。二次元ゲルから得たウエスタンブロットをF3D4モノクローナル抗体でインキュベーションし、次いで全タンパク質をインディアインク染色で染色した。
A: E9/10ヒヨコ前および後蓋由来の膜を豊富化し、緩衝液(C)またはPI-PLC (E)で処理してGPI-結合タンパク質を除去した。推定上のRGM (前E + 後E中の矢印)、分子量33kDaのPI-PLC開裂可能な塩基性タンパク質を切りだし、ナノエレクトロスプレータンデム質量分析法に用いた。二次元ゲルを銀染色した。これらゲルにおいて、RGM候補の前後差は観察されず、これはおそらく選択スポットにおける2つの他のタンパク質による。
B: 推定RGMペプチド配列
A. RGMのヌクレオチド配列。
B. RGMのアミノ酸配列。マイクロシーケンシングから得たペプチドを太字で強調し、ポリクローナル抗体の製造に用いるペプチドに下線を付す。潜在的N-グリコシル化部位およびRGDトリペプチド、潜在的細胞結合部位はアステリスクにより強調する。
C. RGMタンパク質の略図。疎水性ドメインは該タンパク質のNおよびC末端に存在する。2つのポリクローナル抗RGM抗体のエピトープをはっきり区別する。
A. 抗RGM1抗体は、GPI-結合CRD-(交叉反応する決定基)陽性33kDaタンパク質と結合する。左のブロット:抗CRD抗体は、E (PI-PLC上清)に存在し、C分画(コントロール上清)には存在しない豊富さの低い33kDaタンパク質(矢印)と結合する。右ブロット:E9/E10ヒヨコ脳膜由来の上清のウエスタンブロットのGPI-結合33kDaタンパク質の抗RGM1染色。
B. 抗RGM1抗体のGPI-結合33kDa抗原は前(ant.)蓋膜より後(pos.)蓋膜により豊富である。左ブロット:ウサギ免疫前血清は前および後蓋由来のPI-PLC上清タンパク質のウエスタンブロットのいかなるタンパク質とも結合しなかった。 右ブロット:33 kDaタンパク質に対する抗RGM1の結合。E = 蓋膜由来のPI-PLC上清、C = 蓋膜由来のコントロール上清。
C. 抗RGM1およびF3D4は蓋膜の同じ抗原を認識する。
左ブロット:蓋膜タンパク質のF3D4染色。33kDaの二重バンド (下矢印)と35kDaのほとんど見えないバンド(上矢印)が認められる。
右ブロット:抗RGM1染色は33および35kDa抗原(矢印)と同じ染色パターンを示す。3つの異なるタンパク質バンドが観察される膜分画と異なり、PI-PLC上清のほとんどのウエスタンブロットではただ1本のバンドが検出される。
ウエスタンブロットにおける検出では、2次アルカリホスファターゼ共役抗体を用い、NBT (ニトロブルーテトラゾリウム)およびBCIP(リン酸ブロモクロロインドリル)を着色反応に用いた。
A、B: RGM-mRNAは、E9ヒヨコ胚の蓋の脳室周囲勾配に発現する。より表面層(矢印)にはRGMも発現するがそのレベルははるかに低い。前蓋極は右で、後蓋極は左である。
C、D: E9ヒヨコ蓋由来のパラレルクリオスタット切片においてRGMセンスプローブによる染色は検出されない。前蓋極は右であり、後蓋極は左である。
A: RGC軸索は、ラミニンをコートしたカバースリップ上に増殖し、アフィニティ精製組換えRGMを最終濃度10ng/mlに加えた。90%以上の側頭部網膜成長円錐が崩壊する。
B: アフィニティ精製由来の隣り合った無RGM分画は、側頭部成長円錐の崩壊を誘導しなかった。空のプラスミドでトランスフェクトしたcos-7細胞由来の上清はいかなる崩壊誘導活性も持たなかった(データ示さず)。
AおよびBにおいて、網膜軸索および成長円錐はF-アクチン染色Alexa-Phalloidinで染色された。
A、B:側頭部網膜軸索は、RGM含有ストライプ(赤色蛍光ビーズで区別される)を回避する。RGMトランスフェクトcos-7細胞由来の膜(ビーズでマークした)および前蓋膜を用いてストライプ(縞模様)のカーペットを作製した。
C、D: 側頭部網膜軸索は、空のプラスミドでトランスフェクトしたcos-7細胞由来の膜(赤色ビーズ)を用いたときいかなる回避反応も示さない。
A-Dではストライプの膜カーペットをさらにラミニンでコートし、以前のプロトコール(Monschau et al. 1997)に従って網膜軸索の増殖を増強した。
RGM免疫応答性は健康で神経病理学的変化のないコントロール脳、および損傷脳の両方の内皮および血管平滑筋細胞(SMC)において検出され、これは血管の恒常性における構成性の生理学的役割を示唆する。
細胞RGMの発現の上方調節(upregulation)は、損傷後の時間経過、浸潤白血球の出現、およびミクログリア/マクロファージの活性化と関連していた(Stoll et al.、1998)。
損傷後初期(2.5日まで)に、RGM免疫応答性が虚血組織内の血管中の顆粒球、単球、およびリンパ球起源の白血球に見られた。
水腫形成と平行して(1-7日まで)、RGM陽性細胞は血管壁の外側から限局性虚血性病変の実質組織中に管外遊出することがわかった。血管周囲領域において、RGM陽性細胞は第1-7日からVirchow-Robin腔にクラスターを形成した(後に正常に戻った)。外膜またはペリテリアル(perithelial) 細胞とも呼ばれるこれら血管周囲の細胞は、特徴的に機敏な免疫細胞である(Kato and Walz、2000; Streit et al.、1999)。
脳損傷後の時間の増加につれて、大部分の顕著な変化は、進行中の瘢痕形成領域と一致した。これら領域において、十分明確な細胞外RGM陽性板(ラミナ)およびRGM陽性フィブロブラストイド、および反応性星状細胞様細胞は、境界域に隣接して明らかに凝縮していた。これらのRGM陽性板は時間が経つと大きさおよび領域の範囲が増大した。
実施例I
RGM候補のミクロシークエンシング
試料用緩衝液に再懸濁した蓋タンパク質を二次元ゲル電気泳動を用いて分離した。蓋タンパク質 20μgを、各ゲルにロードした。Boxberg(1988)によって示されたように、非平衡pH勾配電気泳動(NEPHGE)、次いで二次元SDS-PAGEを行った。SDS PAGE後、ゲルをHeukeshovenおよびDernick(Heukeshoven & Dernick、Electrophoresis 9 ,(1988)、372-375)の変法銀染色プロトコールにより染色した。
RGM遺伝子のクローニング
P1R:5'-TT(AGCT)AC(AGCT)AC(CT)TC(CT)TC(AGCT)GGCAT-3'(配列番号12)
P2F:5'-GA(CT)AC(AGCT)TT(CT)CA(AG)AC(AGCT)TG(CT)AA-3'(配列番号13)
P2R:5'-TT(AG)CA(AGCT)GT(CT)TG(AG)AA(AGCT)GT(AG)TC-3'(配列番号14)
P3F:5'-AA(CT)CA(AG)CA(AG)(CT)T(AGCT)GA(CT)TT(CT)CA-3'(配列番号15)
P3R:5'-TG(AG)AA(AG)TC(AGCT)A(AG)(CT)TG(CT)TG(AG)TT-3'(配列番号16)
RGMmRNAは視蓋の勾配に発現する。
視蓋においてRGM-mRNAの発現を分析するため、RGMアンチセンスプローブをE9ヒヨコ蓋からのクリオスタット切片を用いるin situハイブリダイゼーション実験に用いた。最も強い染色が、蓋室を囲む室周囲層に観察され、染色強度は、前蓋より後蓋ではるかに強い(図5A、B)。放射状グリア細胞の細胞体は室周囲層に位置し、染色パターンはモノクローナルF3D4 抗体を用いた前のデータ(グリアエンドフィートとグリア細胞体の染色が観察された(Mueller; (1996)、loc. cit.; Mueller(1997)、loc. cit.)を裏付ける。より表面の層において、はるかに弱い染色がRGMアンチセンスプローブによって検出されるが、前蓋極と後蓋極間の差別的発現はこの層では検出しにくい。この層において、蓋ニューロンはRGM陽性である。これは、蓋ニューロンのサブポピュレーションによるRGMの発現と一致している。総合的に、RGMアンチセンスプローブによる染色パターンはエフリン-A5 の発現パターンと非常に類似しているようであり、両メッセージは室周囲およびより表面の蓋層においてみられる。RGM‐センスプローブによる染色は検出不能である。
組換えRGMは崩壊およびストライプアッセイで活性である。
材料および方法
1.患者
ホルムアルデヒド固定およびパラフィン包埋後、再水和した(rehydrated)2μm切片を、クエン酸塩緩衝液(2,1gクエン酸ナトリウム/リットル、pH7,4)中で5分間7回ボイルした(600W 電子レンジ中)。内因性のパーオキシダーゼをメチルアルコール中の1% H2O2で阻害した(1:10; 15分間)。切片は、免疫グロブリンの非特異結合をブロックするため、10%正常ブタ血清(Biochrom、Berlin、FRG)でインキュベーションした。RGMに対する単一特異的なポリクローナル抗体を1% BSA(ウシ血清アルブミン)TBS(0.025Mトリス、0.15M NaCl含有トリス平衡塩溶液)で希釈した(1:10)。抗体の特異的結合を二次ビオチン化ブタ抗ウサギIgG F(ab)2 抗体フラグメント(DAKO、Hamburg、FRG)1:400を用いて30分間、次いでパーオキシダーゼ共役ストレプトアビジン-ビオチン複合体(DAKO、Hamburg、FRG)とインキュベーションして検出した。酵素を、色原体としてジアミノベンジジン(Fluka、Neu‐Ulm、FRG)を用いて可視化した。切片を、Mayer's Hemalaunで対比染色した。陰性コントロールは、一次抗体非存在下でインキュベーションした切片から成った。ポリクローナルRGM抗体の特異性は、同系RGMペプチドと氷上で3時間プレインキュベーションした後のヒト虚血脳組織を用いる染色阻害により確認した。
二重標識実験において、細胞タイプまたは活性化特異抗原を、最初にABC法をアルカリホスファターゼコンジュゲートと共に用いて標識した。特異抗原は、GFAP に対する抗体(グリア繊維性酸性タンパク質、モノクローナル、Boehringer Mannheim、ドイツ、1:100)で標識し、星状細胞、MBP(ミエリン塩基性タンパク質、ポリクローナル、乏突起膠細胞、Dako、1:500)およびミクログリア/マクロファージ同定のためにCD68(Dako、1:100)を検出した。活性化ミクログリア/マクロファージは、HLA-DR、-DP、-DQ(MHCクラスII、DAKO、Glostrup、デンマーク、1:100)もしくはMRP-8(8-5C2、BMA、Augst、スイス、1:100)に対する抗体を用いて検出された(Postler et al.、1997)。リンパ球のサブポピュレーションを、CD4(T‐ヘルパーリンパ球、1:10、Dako)、およびCD8(T細胞障害性/サプレッサーリンパ球、1:500、Dako)、およびCD20(汎B細胞マーカー、1:200、Dako)に対するモノクローナル抗体で分類した。管および瘢痕形成中の細胞外基底板構造を検出するため、マウスラミニン(1:500、Chemicon)抗体を用い、ウサギフィブロネクチン(1:100、Dako)抗体を用いてマトリックスの析出を検出した。さらに、細胞増殖反応を特徴づけるため、切片を、S期特異的PCNA(増殖細胞核抗原、1:100、Dako)モノクローナル抗体でインキュベーションした。簡潔に言えば、スライスを脱パラフィンし、電子レンジ中で照射して抗原を回収し、上記のように非特異的ブタ血清とインキュベーションした。可視化は、ビオチン化二次抗体(1:400)を30分間、およびTBS-BSA中のアルカリホスファターゼ共役ABCコンプレックス(1:400希釈)を30分間加えることによって達成された。次に、スライスをファーストブルーBB塩色原体‐基質溶液で顕色(develop)させて、青色反応生成物を得た。二重標識実験の間に、スライスをクエン酸塩緩衝液中、電子レンジで5分間照射した。次に、RGMを上記のごとく免疫検出した。
データは、境界域または同じ組織切片の離れた領域からの標識細胞の平均値(MLC、±SEM)として計算し、両側独立Student t検定を用いて正常コントロール脳と比較した。境界域は、主な損傷領域の境界を定める、生じる壊死コアに隣接する病変周囲領域と定義された。RGM+細胞を10の高パワーフィールド(HPF、0.25mm2を示す接眼レンズグリッドを用い、x200に拡大)でカウントした。
限局性脳梗塞(FCI)の患者21名の脳、外傷性脳損傷(TBI)の脳25個、およびコントロール脳4個におけるRGMタンパク質発現を免疫組織化学により評価した。
神経病理学的な変化がないコントロール脳において、RGM免疫活性は、白質繊維、乏突起膠細胞、一部のニューロンの神経細胞体に検出され、RGM+細胞は、脈絡叢(図8)および上衣でも検出された。血管周囲腔に単一細胞のみが検出された。さらに、一部の平滑筋細胞および少数の内皮細胞が標識された(星状細胞は標識されず)。
RGM発現細胞の数および分布が脳梗塞後に変化するか否かを分析した。結果は、RGM発現が病変に関連することを示唆した。細胞のRGM発現は、ニューロン、少数の反応性星状細胞、および侵入白血球に限定していた。病変のエージングに伴って、RGM陽性細胞外板成分が構成される瘢痕にみられた。RGM陽性細胞は、それぞれ、梗塞を起こした白質、出血領域、梗塞コア、および梗塞周辺領域に集積した。Student t検定を用いて、離れた領域(MLC=2、SEM=0.2)やコントロール組織(MLC=6、SEM=0.8)より梗塞周囲領域(MLC=24、SEM=1.1)において有意に(P<0.0001)高い数のRGM+細胞が検出された。形態学的に説明される梗塞周囲領域は、生理学的に定義された境界域の部分であった。これらの領域において、第1日までにすでに集積したRGM陽性細胞の数(p<0.0001、MLC=31.93、SEM=2.3)は、梗塞後1.5-2.5日で最大に達し(MLC=34、SEM=3.2)、生存数週間および数ヶ月まで高い状態を維持した(MLC=11、SEM=1.4)。虚血損傷後早い時期(2.5日まで)に、RGM免疫応答性は、主に虚血組織内の血管中に顆粒球、単球、およびリンパ球起源の白血球、ならびにニューロンにみられた。1-7日までの浮腫形成と平行して、RGM陽性細胞の限局性虚血病変実質への血管壁外浸出がみられた。血管周囲領域において、RGM陽性細胞は、第1-7日からVirchow‐Robin腔にクラスターを形成し、これはその後正常レベルに戻った。外膜細胞または外皮細胞とも呼ばれるこれら血管周囲細胞は特徴的に敏感な免疫細胞である(KatoおよびWalz、2000; Streit et al.、1999)。第3日以降からの病変のエージングにつれて、少数の反応性星状細胞による病変におけるRGMの発現が観察された。後期に、梗塞の1週間後に起こる細胞外のRGMの蓄積により、進行中の瘢痕形成の領域に限局した新生板の構築が検出された。これらのRGM陽性板は時間につれて大きさと局所における範囲が増大した。病変組織の再編成に伴い、「泡状の(foamy)」、脂質が詰まったRGM陽性食細胞様RGM陽性ミクログリア/マクロファージが観察された。
TBI後に死亡した患者において、脳梗塞(FCI)に基づく免疫組織学的評価において、白血球、少数の反応性星状細胞、およびニューロン(その神経細胞体、樹状突起、および軸索が強く染色された)による初期の細胞膜、細胞質、および核におけるRGMの発現が示された(図9)。TBI後の観察時間中に、壊死コアおよび境界壊死周囲実質内のRGM陽性細胞の蓄積(p<0.0001)が、離れた領域(MLC=1、SEM=0.1)および正常な脳コントロール(MLC=5.8、SEM=0.8)と比べて境界域(MLC=22、SEM=0.7)で検出された。TBI後、RGM陽性細胞数は最初の24時間(p<0.0001)の間にすでに上昇し(ここで、RGM陽性細胞数は最大レベルに達した(MLC=29、SEM=0.9))、次いで減少した。TBI後の時間が増すにつれ、大部分の顕著な変化は、進行中の瘢痕形成領域と一致した(図10)。これら領域において、十分明確な細胞外RGM陽性板は、境界域に隣接して凝縮して見ることができた。RGM免疫応答性は、内皮および血管平滑筋細胞(SMC)にも検出されたが、損傷脳とコントロール脳の間で有意差は観察されなかった。
Beschorner、Acta Neuropathol. 100 (2000)、377-384;
Graham、「Greenfield's Neuropathology.」 D. I. Graham and P. L. Lantos (eds)、6th. Edn.、Edward Arnold、London (1996)、pps. 197-248;
Kalimo、Greenfield's Neuropathology 6th. Edn. Arnold、London Sydney Auckland (1996)、pp 315-381;
Kato、Brain Pathol.、10 (2000)、137-143;
Postler、Glia 19 (1997)、27-34;
Schwab、Acta Neuropathol. 99 (2000)、609-614;
Stoll、Prog. Neurobiol. 56 (1998)、149-171;
Streit、Prog. Neurobiol. 57 (1999)、563-581。
マウスにおける腫瘍の成長挙動変化
RGM特異的F3D4モノクローナル抗体を分泌するハイブリドーマ細胞を、鉱油でプライムしたマウスの腹膜中に注射した。通常、ハイブリドーマ細胞は腹膜中で分裂し続け、抗体を大量に分泌するハイブリドーマ細胞は大きな腹水腫瘍を形成する。F3D4産生ハイブリドーマ細胞を投与されたマウスは、腹腔に腹水腫瘍ではなく、固形の粘着性の腫瘍を生じた。F3D4モノクローナル抗体は、腫瘍化ハイブリドーマ細胞の、侵入性の低い非粘着性の状態から侵入性で粘着性の状態への表現型の変化をもたらした。ハイブリドーマ細胞から分泌された抗体による内因性RGMのマスキングは、これら腫瘍細胞の付着と侵入を可能にし、この結果を引き起こした。
機能的RGM断片の検出
RGMをpTriExベクターにクローンし、次いでベクターを第1工程で、SacIを用いてポリリンカー側の内側およびRGM配列の内側で切断した。両末端を連結後、RGM含有ベクターを、第二工程において、RGM配列の内側をStuIで、またポリリンカーをPmIIで切断した。両末端を連結後、より短いRGM断片を持つベクターをCOS7細胞にトランスフェクトした。これらCOS細胞の細胞溶解物を抗RGM1アフィニティカラムを用いて精製し、RGM含有分画を崩壊アッセイ試験に用いた。配列番号19で示す断片が該アッセイにおいて活性であった。
更なるRGMの検出
National Center for Biotechnology Information(NCBI、USA)の公衆に利用可能なコンピュータデータベースを用い、本明細書で先の実施例に記載の情報とデータを用いてニワトリRGMとホモローガスなヒト遺伝子を同定した。Blastアルゴリズム(NCBI)に基づく検索戦略により、第1、5、および15番染色体上に位置する3つのヒト遺伝子を得た。対応する配列群(contig)は、それぞれNT 021932.5(RGM3)、NT 029283.2(RGM2)、およびNT 010370.5(RGM1)である。RGM1、2、および3のcDNA配列は、イントロンを削除し、残っているエクソンを融合することによりこれらゲノム配列から得た。
Claims (5)
- 神経変性疾患、神経線維損傷、もしくは神経線維損失に関連した障害、または脈管(血管)形成障害に関連した疾患もしくは病状、発作に関連した疾患もしくは病状、または心血管系の障害を治療するための医薬組成物を製造するための配列番号18、19、または20のアミノ酸配列を含むポリペプチドと特異的に結合する抗体の使用であって、
(a)該神経変性疾患が、運動神経疾患(MND)、ALS、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性球麻痺、進行性筋萎縮症、HIV関連性痴呆および脊髄性筋萎縮症、ダウン症候群、ハンチントン病、クロイツフェルトヤコブ病、Gerstmann-Straeussler症候群、クール、スクレイピー、伝染性ミンク脳症、多系統アトロフィー、Riley-Day家族性自律神経失調症からなる群から選ばれ、
(b)該神経繊維損傷が脊髄損傷、頭蓋内圧亢進に関連した脳損傷、外傷、頭蓋内圧亢進による二次的損傷、感染症、梗塞、毒性物質への暴露、悪性腫瘍、および腫瘍随伴症候群からなる群から選ばれ、
(c)該神経繊維損失に関連した障害が顔面神経、正中神経、尺骨神経、腋窩神経、長胸神経、橈骨神経および他の末梢神経の不全麻痺からなる群から選ばれ、
(d)該発作に関連する疾患または病状がてんかんであり、
(e)該脈管形成障害に関連した疾患または病状が虚血性障害、梗塞、心血管、脳血管および/または腎血管障害において血管の斑(プラーク)形成の進行をもたらす障害、または血液脳関門透過性を調節しなければならない障害からなる群から選ばれ、
(f)該心血管系の障害が血液脳関門の障害、脳水腫、頭蓋内圧亢進による二次的脳損傷、感染症、梗塞、虚血、低酸素症、低血糖症、毒性物質への暴露、悪性腫瘍、腫瘍随伴症候群を含む、使用。 - 自己反応性免疫細胞の活性または過剰反応性炎症細胞と関連した疾患または病状を治療するための医薬組成物を製造するための、配列番号18、19、または20のアミノ酸配列を有するかまたは含むポリペプチドの使用。
- 炎症過程および/またはアレルギーを治療し、創傷を治療し、または瘢痕形成を抑制/軽減するための医薬組成物を製造するための、配列番号18、19、または20のアミノ酸配列を有するかまたは含むポリペプチドの使用。
- 恒常性および/または出血性障害および/または血管損傷を治療するための医薬組成物を製造するための、配列番号18、19、または20のアミノ酸配列を有するかまたは含むポリペプチドの使用。
- 該ポリペプチドが可溶性である請求項4に記載の使用。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP00128356 | 2000-12-22 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002552580A Division JP4986370B2 (ja) | 2000-12-22 | 2001-12-21 | Rgmおよびそのモジュレーターの用途 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010065045A true JP2010065045A (ja) | 2010-03-25 |
Family
ID=8170794
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002552580A Expired - Lifetime JP4986370B2 (ja) | 2000-12-22 | 2001-12-21 | Rgmおよびそのモジュレーターの用途 |
JP2009250440A Pending JP2010065045A (ja) | 2000-12-22 | 2009-10-30 | Rgmおよびそのモジュレーターの用途 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002552580A Expired - Lifetime JP4986370B2 (ja) | 2000-12-22 | 2001-12-21 | Rgmおよびそのモジュレーターの用途 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7981420B2 (ja) |
EP (1) | EP1355666B1 (ja) |
JP (2) | JP4986370B2 (ja) |
AU (1) | AU2002231736A1 (ja) |
ES (1) | ES2390425T3 (ja) |
WO (1) | WO2002051438A2 (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8680239B2 (en) | 2000-12-22 | 2014-03-25 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Foerderung Der Wissenschaften E.V. | Use of RGM and its modulators |
US8906864B2 (en) | 2005-09-30 | 2014-12-09 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Binding domains of proteins of the repulsive guidance molecule (RGM) protein family and functional fragments thereof, and their use |
US8962803B2 (en) | 2008-02-29 | 2015-02-24 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Antibodies against the RGM A protein and uses thereof |
US9102722B2 (en) | 2012-01-27 | 2015-08-11 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Composition and method for the diagnosis and treatment of diseases associated with neurite degeneration |
US9175075B2 (en) | 2009-12-08 | 2015-11-03 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Methods of treating retinal nerve fiber layer degeneration with monoclonal antibodies against a retinal guidance molecule (RGM) protein |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2003234136A1 (en) | 2002-04-18 | 2003-11-03 | The General Hospital Corporation | Drg11-responsive (dragon) gene family |
WO2004003150A2 (en) * | 2002-06-26 | 2004-01-08 | Yale University | Modulators and modulation of the interacton between rgm and neogenin |
EP1380644A1 (en) * | 2002-07-08 | 2004-01-14 | Kylix B.V. | The use of specified TCF target genes to identify drugs for the treatment of cancer, in particular colorectal cancer, in which TCF/beta-catenin/WNT signalling plays a central role |
JP2006523440A (ja) | 2003-04-15 | 2006-10-19 | ゼノン ファーマスーティカルス,インコーポレイテッド | 若年性ヘモクロマトーシス遺伝子(hfe2a)、その発現産物および使用法 |
CA2559069A1 (en) * | 2004-03-11 | 2005-09-22 | Bioclues, Inc. | Axon regeneration promoter |
US20060063208A1 (en) | 2004-08-02 | 2006-03-23 | Woolf Clifford J | DRG11-responsive (DRAGON) gene and uses thereof |
JP5063366B2 (ja) | 2005-02-16 | 2012-10-31 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | ヘプシジンによる鉄代謝を制御するためのTGF−βスーパーファミリーの化合物の調節因子の使用 |
JPWO2008038599A1 (ja) * | 2006-09-25 | 2010-01-28 | 国立大学法人 千葉大学 | 軸索再生促進剤 |
WO2008124768A1 (en) | 2007-04-09 | 2008-10-16 | The General Hospital Corporation | Hemojuvelin fusion proteins and uses thereof |
EP2033971A1 (de) * | 2007-09-06 | 2009-03-11 | Abbott GmbH & Co. KG | Bone Morphogenetic Protein (BMP)-bindende Domänen von Proteinen der Repulsive Guidance Molecule (RGM) Proteinfamilie und funktionale Fragmente davon sowie deren Verwendung |
US9334323B2 (en) | 2009-12-09 | 2016-05-10 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Method of reducing recurrence of multiple sclerosis symptoms in a mammal by administering an anti-repulsive guidance molecule neutralizing antibody |
KR101297037B1 (ko) * | 2010-03-26 | 2013-08-14 | 숙명여자대학교산학협력단 | 혈관신생촉진용 펩타이드 및 이의 용도 |
US20160271230A1 (en) * | 2013-09-17 | 2016-09-22 | University Health Network (Uhn): Technology Development And Commercialization | Agents directed against a cis rgma/neogenin interaction or lipid rafts and use of the same in methods of treatment |
AU2015314240A1 (en) | 2014-09-10 | 2017-02-09 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | RGMa fragment based diagnostic assay |
BR112017022994A2 (pt) | 2015-04-28 | 2019-11-19 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | proteína de ligação de rgma e uso da mesma |
EP3352778B1 (en) * | 2015-09-23 | 2023-12-13 | University Health Network | Soluble repulsive guidance molecule c (soluble rgmc) for modulating blood brain barrier integrity and re-myelination |
WO2017106638A1 (en) | 2015-12-16 | 2017-06-22 | Gritstone Oncology, Inc. | Neoantigen identification, manufacture, and use |
WO2019075112A1 (en) | 2017-10-10 | 2019-04-18 | Gritstone Oncology, Inc. | IDENTIFICATION OF NEO-ANTIGENS USING HOT POINTS |
JP2021503897A (ja) | 2017-11-22 | 2021-02-15 | グリットストーン オンコロジー インコーポレイテッド | 新生抗原のためのジャンクションエピトープ提示の低減 |
WO2020013238A1 (ja) * | 2018-07-10 | 2020-01-16 | 田辺三菱製薬株式会社 | 末梢神経障害又は末梢神経障害若しくはアストロサイト障害が認められる疾患に伴う疼痛の予防又は治療方法 |
Family Cites Families (258)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4394448A (en) | 1978-02-24 | 1983-07-19 | Szoka Jr Francis C | Method of inserting DNA into living cells |
US4634665A (en) | 1980-02-25 | 1987-01-06 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US4399216A (en) | 1980-02-25 | 1983-08-16 | The Trustees Of Columbia University | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US5179017A (en) | 1980-02-25 | 1993-01-12 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US4554101A (en) | 1981-01-09 | 1985-11-19 | New York Blood Center, Inc. | Identification and preparation of epitopes on antigens and allergens on the basis of hydrophilicity |
DE3378250D1 (en) | 1982-04-22 | 1988-11-24 | Ici Plc | Continuous release formulations |
US4510245A (en) | 1982-11-18 | 1985-04-09 | Chiron Corporation | Adenovirus promoter system |
GB8308235D0 (en) | 1983-03-25 | 1983-05-05 | Celltech Ltd | Polypeptides |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US5807715A (en) | 1984-08-27 | 1998-09-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and transformed mammalian lymphocyte cells for producing functional antigen-binding protein including chimeric immunoglobulin |
US5128326A (en) | 1984-12-06 | 1992-07-07 | Biomatrix, Inc. | Drug delivery systems based on hyaluronans derivatives thereof and their salts and methods of producing same |
US5168062A (en) | 1985-01-30 | 1992-12-01 | University Of Iowa Research Foundation | Transfer vectors and microorganisms containing human cytomegalovirus immediate-early promoter-regulatory DNA sequence |
DE3546807C2 (ja) | 1985-03-30 | 1991-03-28 | Marc Genf/Geneve Ch Ballivet | |
US4980286A (en) | 1985-07-05 | 1990-12-25 | Whitehead Institute For Biomedical Research | In vivo introduction and expression of foreign genetic material in epithelial cells |
US5618920A (en) | 1985-11-01 | 1997-04-08 | Xoma Corporation | Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use |
US4968615A (en) | 1985-12-18 | 1990-11-06 | Ciba-Geigy Corporation | Deoxyribonucleic acid segment from a virus |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US5635600A (en) | 1986-07-07 | 1997-06-03 | Trustees Of Dartmouth College | Bifunctional and heteroantibodies specific for the high affinity Fc receptor for immunoglobulin G on human mononuclear phagocytes |
US4704692A (en) | 1986-09-02 | 1987-11-03 | Ladner Robert C | Computer based system and method for determining and displaying possible chemical structures for converting double- or multiple-chain polypeptides to single-chain polypeptides |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
DE3750503T2 (de) | 1986-10-22 | 1995-02-09 | Abbott Lab | Chemilumineszierende Acridinium- und Phenantridiniumsalze. |
US5763192A (en) | 1986-11-20 | 1998-06-09 | Ixsys, Incorporated | Process for obtaining DNA, RNA, peptides, polypeptides, or protein, by recombinant DNA technique |
EP0279582A3 (en) | 1987-02-17 | 1989-10-18 | Pharming B.V. | Dna sequences to target proteins to the mammary gland for efficient secretion |
EP0307434B2 (en) | 1987-03-18 | 1998-07-29 | Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. | Altered antibodies |
US5258498A (en) | 1987-05-21 | 1993-11-02 | Creative Biomolecules, Inc. | Polypeptide linkers for production of biosynthetic proteins |
US4873316A (en) | 1987-06-23 | 1989-10-10 | Biogen, Inc. | Isolation of exogenous recombinant proteins from the milk of transgenic mammals |
US4880078A (en) | 1987-06-29 | 1989-11-14 | Honda Giken Kogyo Kabushiki Kaisha | Exhaust muffler |
US5006309A (en) | 1988-04-22 | 1991-04-09 | Abbott Laboratories | Immunoassay device with liquid transfer between wells by washing |
US5089424A (en) | 1988-06-14 | 1992-02-18 | Abbott Laboratories | Method and apparatus for heterogeneous chemiluminescence assay |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
US5241070A (en) | 1988-09-26 | 1993-08-31 | Ciba Corning Diagnostics Corp. | Nucleophilic polysubstituted aryl acridinium esters and uses thereof |
AU634186B2 (en) | 1988-11-11 | 1993-02-18 | Medical Research Council | Single domain ligands, receptors comprising said ligands, methods for their production, and use of said ligands and receptors |
US5063081A (en) | 1988-11-14 | 1991-11-05 | I-Stat Corporation | Method of manufacturing a plurality of uniform microfabricated sensing devices having an immobilized ligand receptor |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5939272A (en) | 1989-01-10 | 1999-08-17 | Biosite Diagnostics Incorporated | Non-competitive threshold ligand-receptor assays |
US5028535A (en) | 1989-01-10 | 1991-07-02 | Biosite Diagnostics, Inc. | Threshold ligand-receptor assay |
GB8901334D0 (en) | 1989-01-21 | 1989-03-15 | Oakland Design Products Ltd | Improvements relating to broadhead arrows |
US5703055A (en) | 1989-03-21 | 1997-12-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery |
CA2057923A1 (en) | 1989-05-16 | 1990-11-17 | William D. Huse | Co-expression of heteromeric receptors |
CA2016841C (en) | 1989-05-16 | 1999-09-21 | William D. Huse | A method for producing polymers having a preselected activity |
CA2016842A1 (en) | 1989-05-16 | 1990-11-16 | Richard A. Lerner | Method for tapping the immunological repertoire |
US5139400A (en) | 1989-10-11 | 1992-08-18 | Ide Russell D | Progressive cavity drive train |
JP2571874B2 (ja) | 1989-11-06 | 1997-01-16 | アルカーメス コントロールド セラピューティクス,インコーポレイテッド | タンパク質マイクロスフェア組成物 |
FR2656431B1 (fr) | 1989-12-22 | 1994-06-10 | Essilor Int | Procede et solution pour decontaminer une lentille souple, en particulier du type hydrophile. |
US5780225A (en) | 1990-01-12 | 1998-07-14 | Stratagene | Method for generating libaries of antibody genes comprising amplification of diverse antibody DNAs and methods for using these libraries for the production of diverse antigen combining molecules |
EP1690935A3 (en) | 1990-01-12 | 2008-07-30 | Abgenix, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5922615A (en) | 1990-03-12 | 1999-07-13 | Biosite Diagnostics Incorporated | Assay devices comprising a porous capture membrane in fluid-withdrawing contact with a nonabsorbent capillary network |
US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
CA2090126C (en) | 1990-08-02 | 2002-10-22 | John W. Schrader | Methods for the production of proteins with a desired function |
CA2048302A1 (en) | 1990-08-15 | 1992-02-16 | Victoria P. Meucci | Solubilization reagent for biological test samples |
US5135875A (en) | 1990-08-15 | 1992-08-04 | Abbott Laboratories | Protein precipitation reagent |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
ES2246502T3 (es) | 1990-08-29 | 2006-02-16 | Genpharm International, Inc. | Animales no humanos transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos. |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5877397A (en) | 1990-08-29 | 1999-03-02 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5814318A (en) | 1990-08-29 | 1998-09-29 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
JPH05504841A (ja) | 1990-09-14 | 1993-07-22 | バイオサイト・ダイアグノスティックス・インコーポレイテッド | リガンドレセプター及びリガンドのコンプレックスに対する抗体及びリガンド―レセプターアッセーでのそれらの用途 |
US5698426A (en) | 1990-09-28 | 1997-12-16 | Ixsys, Incorporated | Surface expression libraries of heteromeric receptors |
EP0564531B1 (en) | 1990-12-03 | 1998-03-25 | Genentech, Inc. | Enrichment method for variant proteins with altered binding properties |
GB9101134D0 (en) | 1991-01-18 | 1991-02-27 | R B S | Improvements in and relating to accommodation for animals |
DE69228682T2 (de) | 1991-04-10 | 1999-07-01 | Biosite Diagnostics Inc | "crosstalk"- oder übersprech-inhibitoren und ihre verwendung |
DE69233367T2 (de) | 1991-04-10 | 2005-05-25 | The Scripps Research Institute, La Jolla | Bibliotheken heterodimerer rezeptoren mittels phagemiden |
ATE195808T1 (de) | 1991-04-12 | 2000-09-15 | Biosite Diagnostics Inc | Neue konjugate und testverfahren für die gleichzeitige bestimmung von multiplen liganden |
CA2109528A1 (en) | 1991-05-01 | 1992-11-02 | Gregory A. Prince | A method for treating infectious respiratory diseases |
EP0519596B1 (en) | 1991-05-17 | 2005-02-23 | Merck & Co. Inc. | A method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains |
CA2069530A1 (en) | 1991-06-03 | 1992-12-04 | Cass J. Grandone | Reagent pack for immunoassays |
US5565332A (en) | 1991-09-23 | 1996-10-15 | Medical Research Council | Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach |
ATE275198T1 (de) | 1991-12-02 | 2004-09-15 | Medical Res Council | Herstellung von antikörpern auf phagenoberflächen ausgehend von antikörpersegmentbibliotheken. |
ATE249840T1 (de) | 1991-12-13 | 2003-10-15 | Xoma Corp | Verfahren und materialien zur herstellung von modifizierten variablen antikörperdomänen und ihre therapeutische verwendung |
GB9201755D0 (en) | 1992-01-28 | 1992-03-11 | British Bio Technology | Compounds |
US5714350A (en) | 1992-03-09 | 1998-02-03 | Protein Design Labs, Inc. | Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region |
US5912015A (en) | 1992-03-12 | 1999-06-15 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Modulated release from biocompatible polymers |
US5733743A (en) | 1992-03-24 | 1998-03-31 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
US5352803A (en) | 1992-03-30 | 1994-10-04 | Abbott Laboratories | 5(6)-methyl substituted fluorescein derivatives |
WO1993020442A1 (en) | 1992-03-30 | 1993-10-14 | Abbott Laboratories | Reagents and methods for the detection and quantification of thyroxine in fluid samples |
US5885527A (en) | 1992-05-21 | 1999-03-23 | Biosite Diagnostics, Inc. | Diagnostic devices and apparatus for the controlled movement of reagents without membrances |
US6143576A (en) | 1992-05-21 | 2000-11-07 | Biosite Diagnostics, Inc. | Non-porous diagnostic devices for the controlled movement of reagents |
KR100323307B1 (ko) | 1992-07-10 | 2002-11-30 | 바르네케호르스트 | 박판으로된강철제상자를제조하기위한생산라인 |
US5934272A (en) | 1993-01-29 | 1999-08-10 | Aradigm Corporation | Device and method of creating aerosolized mist of respiratory drug |
US5824799A (en) | 1993-09-24 | 1998-10-20 | Biosite Diagnostics Incorporated | Hybrid phthalocyanine derivatives and their uses |
US5565352A (en) | 1993-11-24 | 1996-10-15 | Arch Development Corporation | Deubiquitinating enzyme: compositions and methods |
US5827690A (en) | 1993-12-20 | 1998-10-27 | Genzyme Transgenics Corporatiion | Transgenic production of antibodies in milk |
WO1995024220A1 (en) | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Medarex, Inc. | Bispecific molecules having clinical utilities |
US5525490A (en) | 1994-03-29 | 1996-06-11 | Onyx Pharmaceuticals, Inc. | Reverse two-hybrid method |
US5541109A (en) | 1994-04-19 | 1996-07-30 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Expression cloning of c-src SH3-domain binding proteins |
US5516637A (en) | 1994-06-10 | 1996-05-14 | Dade International Inc. | Method involving display of protein binding pairs on the surface of bacterial pili and bacteriophage |
EP1405911A1 (en) | 1994-07-20 | 2004-04-07 | The General Hospital Corporation | Interaction trap systems for detecting protein interactions |
US6111166A (en) | 1994-09-19 | 2000-08-29 | Medarex, Incorporated | Transgenic mice expressing human Fcα and β receptors |
ATE263781T1 (de) | 1994-10-27 | 2004-04-15 | Genentech Inc | Neurotrophischer al-1 faktor, einer ligand verwant mit dem eph tyrosine kinase receptor |
GB9425232D0 (en) | 1994-12-14 | 1995-02-08 | Secr Defence | Method of authenticating watermarked paper |
US6130364A (en) | 1995-03-29 | 2000-10-10 | Abgenix, Inc. | Production of antibodies using Cre-mediated site-specific recombination |
US6091001A (en) | 1995-03-29 | 2000-07-18 | Abgenix, Inc. | Production of antibodies using Cre-mediated site-specific recombination |
US6019968A (en) | 1995-04-14 | 2000-02-01 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use |
KR100479146B1 (ko) | 1995-04-21 | 2005-05-16 | 셀 제네시스, 인코포레이티드 | 큰게놈dna결실유발법 |
US6410690B1 (en) | 1995-06-07 | 2002-06-25 | Medarex, Inc. | Therapeutic compounds comprised of anti-Fc receptor antibodies |
WO1997007788A2 (en) | 1995-08-31 | 1997-03-06 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Composition for sustained release of an agent |
US5747262A (en) | 1995-10-16 | 1998-05-05 | The Regents Of The University Of California | Neurological drug screens |
US20020136725A1 (en) | 1996-01-17 | 2002-09-26 | Smithkline Beecham Corporation | Antithrombotic agents |
JP2978435B2 (ja) | 1996-01-24 | 1999-11-15 | チッソ株式会社 | アクリロキシプロピルシランの製造方法 |
HU221984B1 (hu) | 1996-02-09 | 2003-03-28 | Basf Ag | Humán TNFalfa-t kötő antitestek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk |
ATE508733T1 (de) | 1996-03-04 | 2011-05-15 | Penn State Res Found | Materialien und verfahren zur steigerung der zellulären internalisierung |
US5714352A (en) | 1996-03-20 | 1998-02-03 | Xenotech Incorporated | Directed switch-mediated DNA recombination |
US5994619A (en) | 1996-04-01 | 1999-11-30 | University Of Massachusetts, A Public Institution Of Higher Education Of The Commonwealth Of Massachusetts, As Represented By Its Amherst Campus | Production of chimeric bovine or porcine animals using cultured inner cell mass cells |
US5855913A (en) | 1997-01-16 | 1999-01-05 | Massachusetts Instite Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
US5874064A (en) | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
US5985309A (en) | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
US6699658B1 (en) | 1996-05-31 | 2004-03-02 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Yeast cell surface display of proteins and uses thereof |
US5922845A (en) | 1996-07-11 | 1999-07-13 | Medarex, Inc. | Therapeutic multispecific compounds comprised of anti-Fcα receptor antibodies |
US5916771A (en) | 1996-10-11 | 1999-06-29 | Abgenix, Inc. | Production of a multimeric protein by cell fusion method |
FR2754461B1 (fr) | 1996-10-16 | 1999-02-12 | Husson Olivier | Fixation demontable manuellement pour patin en ligne avec une jambiere de maintien qui commande un systeme de freinage |
US6113855A (en) | 1996-11-15 | 2000-09-05 | Biosite Diagnostics, Inc. | Devices comprising multiple capillarity inducing surfaces |
ATE289353T1 (de) | 1996-12-11 | 2005-03-15 | Bristol Myers Squibb Co | Prokaryotisches zwei-hybrid system |
US6017517A (en) | 1996-12-18 | 2000-01-25 | The Dial Corporation | Method for treating human nails |
US7368531B2 (en) * | 1997-03-07 | 2008-05-06 | Human Genome Sciences, Inc. | Human secreted proteins |
US5947124A (en) | 1997-03-11 | 1999-09-07 | Biosite Diagnostics Incorporated | Diagnostic for determining the time of a heart attack |
US6440455B1 (en) | 1997-09-02 | 2002-08-27 | Children's Medical Center Corporation | Methods for modulating the axonal outgrowth of central nervous system neurons |
US5989463A (en) | 1997-09-24 | 1999-11-23 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Methods for fabricating polymer-based controlled release devices |
SE512663C2 (sv) | 1997-10-23 | 2000-04-17 | Biogram Ab | Inkapslingsförfarande för aktiv substans i en bionedbrytbar polymer |
CA2311574A1 (en) | 1997-12-02 | 1999-06-10 | Medarex, Inc. | Cells expressing anti-fc receptor binding components |
US6464686B1 (en) | 1998-01-21 | 2002-10-15 | Abbott Laboratories | Polyurethane feeding tube and associated adaptors |
DK1071700T3 (da) | 1998-04-20 | 2010-06-07 | Glycart Biotechnology Ag | Glykosylerings-modifikation af antistoffer til forbedring af antistofafhængig cellulær cytotoksicitet |
TWI242563B (en) | 1998-04-30 | 2005-11-01 | Tanox Inc | Monoclonal agonist antibodies which specifically bind to or interact with human G-CSF receptor |
ATE384792T1 (de) | 1998-11-18 | 2008-02-15 | Genentech Inc | Antikörpervarianten mit höheren bindungsaffinitäten im vergleich zu parentalen antikörpern |
KR100849443B1 (ko) | 1998-12-23 | 2008-07-31 | 화이자 인크. | Ctla-4에 대한 인간 단일클론 항체 |
US6231768B1 (en) | 1999-01-19 | 2001-05-15 | Nalco Chemical Company | Rheology modification of settled solids in mineral processing |
US6914128B1 (en) | 1999-03-25 | 2005-07-05 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Human antibodies that bind human IL-12 and methods for producing |
ES2420835T3 (es) | 1999-04-09 | 2013-08-27 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Procedimiento para controlar la actividad de las moléculas inmunofuncionales |
AU5047800A (en) | 1999-05-28 | 2000-12-18 | Ludwig Institute For Cancer Research | Breast, gastric and prostate cancer associated antigens and uses therefor |
EP1396543A3 (en) | 1999-07-08 | 2004-03-31 | Research Association for Biotechnology | Primers for synthesizing full length cDNA clones and their use |
EP1212422B1 (en) | 1999-08-24 | 2007-02-21 | Medarex, Inc. | Human ctla-4 antibodies and their uses |
AU2001237958A1 (en) * | 2000-01-31 | 2001-08-07 | Human Genome Sciences, Inc. | 22 human secreted proteins |
AU2001238677A1 (en) | 2000-02-28 | 2001-09-12 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Method for preparing anti-mif antibodies |
US6800455B2 (en) * | 2000-03-31 | 2004-10-05 | Scios Inc. | Secreted factors |
LT2857516T (lt) | 2000-04-11 | 2017-09-11 | Genentech, Inc. | Multivalentiniai antikūnai ir jų panaudojimas |
WO2001090304A2 (en) | 2000-05-19 | 2001-11-29 | Human Genome Sciences, Inc. | Nucleic acids, proteins, and antibodies |
EP2322644A1 (en) | 2000-06-28 | 2011-05-18 | GlycoFi, Inc. | Methods for producing modified glycoproteins |
US7449308B2 (en) | 2000-06-28 | 2008-11-11 | Glycofi, Inc. | Combinatorial DNA library for producing modified N-glycans in lower eukaryotes |
CA2415775A1 (en) | 2000-07-18 | 2002-01-24 | Correlogic Systems, Inc. | A process for discriminating between biological states based on hidden patterns from biological data |
DE60127986T2 (de) | 2000-11-06 | 2008-01-17 | Cancer Research Technology Ltd. | Bildgebende verfahren, diagnose und behandlung von krankheiten |
WO2002051438A2 (en) | 2000-12-22 | 2002-07-04 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Use of repulsive guidance molecule (rgm) and its modulators |
JP4731793B2 (ja) | 2000-12-28 | 2011-07-27 | アルセア テクノロジーズ インコーポレイテッド | 抗体全体またはそのフラグメントの結晶、ならびにこの結晶を作製および使用するための方法 |
US20060084794A1 (en) | 2001-04-12 | 2006-04-20 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
US6890763B2 (en) | 2001-04-30 | 2005-05-10 | Syn X Pharma, Inc. | Biopolymer marker indicative of disease state having a molecular weight of 1350 daltons |
US20100036502A1 (en) | 2008-08-07 | 2010-02-11 | Exogenesis Corporation | Medical device for bone implant and method for producing such device |
EP1270044A3 (en) | 2001-06-18 | 2003-03-12 | Pfizer Limited | Wound healing biomarkers |
AU2002354803A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-01-21 | Incyte Genomics, Inc. | Secreted proteins |
CA2451998A1 (en) | 2001-08-17 | 2003-02-27 | Eli Lilly And Company | Anti-a.beta. antibodies |
AU2002323484A1 (en) | 2001-08-31 | 2003-03-18 | Joslin Diabetes Center, Inc. | Insulin related transcription factor and uses thereof |
US20040142325A1 (en) | 2001-09-14 | 2004-07-22 | Liat Mintz | Methods and systems for annotating biomolecular sequences |
ES2327905T3 (es) | 2001-10-01 | 2009-11-05 | Dyax Corp. | Vectores de presentacion eucariotas multi-cadena y usos de los mismos. |
JP2005532253A (ja) | 2001-10-25 | 2005-10-27 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 糖タンパク質組成物 |
US7265212B2 (en) | 2001-12-03 | 2007-09-04 | Amgen Fremont Inc. | Anti-CD45RB antibodies |
US8435529B2 (en) | 2002-06-14 | 2013-05-07 | Immunomedics, Inc. | Combining radioimmunotherapy and antibody-drug conjugates for improved cancer therapy |
US7419821B2 (en) | 2002-03-05 | 2008-09-02 | I-Stat Corporation | Apparatus and methods for analyte measurement and immunoassay |
US7193069B2 (en) | 2002-03-22 | 2007-03-20 | Research Association For Biotechnology | Full-length cDNA |
AU2003218552B2 (en) | 2002-03-27 | 2009-11-19 | Theratechnologies Inc. | Methods and compounds for prevention and treatment of elevated intraocular pressure and related conditions |
AU2003234136A1 (en) | 2002-04-18 | 2003-11-03 | The General Hospital Corporation | Drg11-responsive (dragon) gene family |
US6989100B2 (en) | 2002-05-09 | 2006-01-24 | Ppd Biomarker Discovery Sciences, Llc | Methods for time-alignment of liquid chromatography-mass spectrometry data |
IL149820A0 (en) | 2002-05-23 | 2002-11-10 | Curetech Ltd | Humanized immunomodulatory monoclonal antibodies for the treatment of neoplastic disease or immunodeficiency |
CA2488497A1 (en) | 2002-06-11 | 2003-12-18 | The Burnham Institute | Neuroprotective synergy of erythropoietin and insulin-like growth factor |
WO2004003150A2 (en) | 2002-06-26 | 2004-01-08 | Yale University | Modulators and modulation of the interacton between rgm and neogenin |
US20040018577A1 (en) | 2002-07-29 | 2004-01-29 | Emerson Campbell John Lewis | Multiple hybrid immunoassay |
AR040778A1 (es) | 2002-08-06 | 2005-04-20 | Glaxo Group Ltd | Anticuerpos alterados o fragmentos funcionales que se unen a mag (glicoproteina asociada a mielina). |
US7541440B2 (en) | 2002-09-30 | 2009-06-02 | Immunomedics, Inc. | Chimeric, human and humanized anti-granulocyte antibodies and methods of use |
WO2004050032A2 (en) | 2002-12-02 | 2004-06-17 | Abgenix, Inc. | Antibodies against drugs of abuse |
AU2003298799A1 (en) | 2002-12-02 | 2004-06-23 | Abgenix, Inc. | Antibodies directed to phospholipase a2 and uses thereof |
EP1440981A3 (en) | 2003-01-21 | 2005-11-23 | Research Association for Biotechnology | Full-length human cdna |
US20060104968A1 (en) | 2003-03-05 | 2006-05-18 | Halozyme, Inc. | Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases |
GB0306309D0 (en) | 2003-03-19 | 2003-04-23 | Glaxo Group Ltd | Method of treatment |
JP2006523440A (ja) | 2003-04-15 | 2006-10-19 | ゼノン ファーマスーティカルス,インコーポレイテッド | 若年性ヘモクロマトーシス遺伝子(hfe2a)、その発現産物および使用法 |
CA2524124C (en) | 2003-04-30 | 2014-03-25 | Uwe Zangemeister-Wittke | Methods for treating cancer using an immunotoxin |
EA008253B1 (ru) | 2003-08-07 | 2007-04-27 | Байоджен Айдек Ма Инк. | Антагонисты nogo-рецептора |
CN1838968A (zh) | 2003-08-08 | 2006-09-27 | 艾伯吉尼斯公司 | 针对甲状旁腺激素(pth)之抗体和其用途 |
US20060003391A1 (en) | 2003-08-11 | 2006-01-05 | Ring Brian Z | Reagents and methods for use in cancer diagnosis, classification and therapy |
US20050042664A1 (en) | 2003-08-22 | 2005-02-24 | Medimmune, Inc. | Humanization of antibodies |
US7682833B2 (en) | 2003-09-10 | 2010-03-23 | Abbott Point Of Care Inc. | Immunoassay device with improved sample closure |
US7723099B2 (en) | 2003-09-10 | 2010-05-25 | Abbott Point Of Care Inc. | Immunoassay device with immuno-reference electrode |
WO2005047328A2 (en) | 2003-11-07 | 2005-05-26 | Curagen Corporation | Antibodies against secretoryleukocyte protease inhibitor |
WO2005061545A2 (en) | 2003-12-22 | 2005-07-07 | Glaxo Group Limited | Nogoa antibodies for the treatment of alzheimer disease |
US20110171126A1 (en) | 2010-01-11 | 2011-07-14 | Center For Molecular Medicine And Immunology | Enhanced Cytotoxicity of Anti-CD74 and Anti-HLA-DR Antibodies with Interferon-Gamma |
CA2559069A1 (en) * | 2004-03-11 | 2005-09-22 | Bioclues, Inc. | Axon regeneration promoter |
CN104611245A (zh) | 2004-04-15 | 2015-05-13 | 格利科菲公司 | 在低等真核生物中产生半乳糖基化糖蛋白 |
US20060063208A1 (en) | 2004-08-02 | 2006-03-23 | Woolf Clifford J | DRG11-responsive (DRAGON) gene and uses thereof |
WO2006021955A2 (en) | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Mor Research Applications Ltd. | Use of bat monoclonal antibody for immunotherapy |
US7956237B2 (en) | 2004-08-25 | 2011-06-07 | Genentech, Inc. | Gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
CA2588066A1 (en) | 2004-11-16 | 2006-05-26 | Trustees Of Boston University | Roles for dual endothelin-1/angiotensin ii receptor (dear) in hypertension and angiogenesis |
EP1814579B1 (fr) | 2004-11-22 | 2014-01-08 | Centre National de la Recherche Scientifique | Netrine 4 mutee, ses fragments et leur utilisation comme medicaments |
AR051800A1 (es) | 2004-12-15 | 2007-02-07 | Wyeth Corp | Anticuerpos a beta usados en mejorar la cognicion |
EP1677113A1 (en) | 2004-12-29 | 2006-07-05 | Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) | Method for the identification of protein-protein interactions in disease related protein networks |
JP5063366B2 (ja) | 2005-02-16 | 2012-10-31 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | ヘプシジンによる鉄代謝を制御するためのTGF−βスーパーファミリーの化合物の調節因子の使用 |
WO2007086915A2 (en) | 2005-05-12 | 2007-08-02 | Applied Genomics, Inc. | Reagents and methods for use in cancer diagnosis, classification and therapy |
KR101245462B1 (ko) | 2005-07-08 | 2013-03-20 | 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 | Sp35 항체 및 그의 용도 |
WO2007024715A2 (en) | 2005-08-19 | 2007-03-01 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobin and uses thereof |
US7612181B2 (en) | 2005-08-19 | 2009-11-03 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
CN101277974A (zh) | 2005-09-30 | 2008-10-01 | 阿伯特有限及两合公司 | 排斥性引导分子(rgm)蛋白质家族的蛋白质的结合结构域及其功能性片段和它们的用途 |
EP1951754A2 (en) | 2005-10-11 | 2008-08-06 | Domantis Limited | Antibody polypeptide library screening and selected antibody polypeptides |
US20070155687A1 (en) | 2005-10-14 | 2007-07-05 | Alltech, Inc. | Methods and compositions for altering cell function |
US8871715B2 (en) | 2005-10-14 | 2014-10-28 | Alltech, Inc. | Use of selenium compounds, especially selenium yeasts for altering cognitive function |
US8865763B2 (en) | 2005-10-14 | 2014-10-21 | Alltech, Inc. | Methods and compositions for altering cell function |
US20080004255A1 (en) | 2005-10-14 | 2008-01-03 | Alltech, Inc. | Methods and compositions for altering cell function |
CA2629008A1 (en) | 2005-11-08 | 2007-09-13 | Euclid Diagnostics Llc | Materials and methods for assaying for methylation of cpg islands associated with genes in the evaluation of cancer |
AR056857A1 (es) | 2005-12-30 | 2007-10-24 | U3 Pharma Ag | Anticuerpos dirigidos hacia her-3 (receptor del factor de crecimiento epidérmico humano-3) y sus usos |
US7420040B2 (en) | 2006-02-24 | 2008-09-02 | Arius Research Inc. | Cytotoxicity mediation of cells evidencing surface expression of TROP-2 |
WO2007103549A2 (en) | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Archemix Corp. | Complement binding aptamers and anti-c5 agents useful in the treatment of ocular disorders |
EP1865071A1 (en) | 2006-06-09 | 2007-12-12 | Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn | Method for early diagnosis of proliferative diabetic retinopathy |
US7883855B2 (en) | 2006-07-21 | 2011-02-08 | Abbott Laboratories | Immunosuppressant drug extraction reagent for immunoassays |
US8066154B2 (en) | 2006-10-02 | 2011-11-29 | Norman Schmidt | Device for controlled metering of semi solid food products |
CA2607490C (en) | 2006-10-18 | 2018-04-10 | Norman G. Schmidt | Device to allow for cleaning access in semi-solid metering machines |
EP2423226A3 (en) | 2006-11-10 | 2012-05-30 | Amgen Inc. | Antibody-based diagnostics and therapeutics |
EP2460828A3 (en) | 2006-11-10 | 2012-08-08 | UCB Pharma, S.A. | Antibodies and diagnostics |
EP2091563B1 (en) | 2006-11-21 | 2016-10-26 | Abbott Laboratories | Neutralizing monoclonal antibodies against the nogo-66 receptor (ngr) and uses thereof |
KR101343916B1 (ko) | 2006-12-21 | 2013-12-20 | 삼성전자주식회사 | 폐암의 림프절 미세전이 진단용 마커, 상기 마커에 대한프라이머를 포함하는 키트, 상기 마커 또는 상기 마커에대한 항체를 포함하는 마이크로어레이, 및 폐암의 림프절미세전이 여부를 진단하는 방법 |
US8324350B2 (en) | 2006-12-29 | 2012-12-04 | Abbott Laboratories | Dual-specific IL-1α/IL-1β antibodies |
US8128926B2 (en) | 2007-01-09 | 2012-03-06 | Biogen Idec Ma Inc. | Sp35 antibodies and uses thereof |
EP1947114A1 (en) | 2007-01-19 | 2008-07-23 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Mutated netrin 4, fragments thereof and uses thereof as drugs |
US20100150918A1 (en) | 2007-04-03 | 2010-06-17 | Micromet Ag | Cross-species-specific binding domain |
WO2008127735A1 (en) | 2007-04-13 | 2008-10-23 | Stemline Therapeutics, Inc. | Il3ralpha antibody conjugates and uses thereof |
WO2009006543A1 (en) | 2007-07-02 | 2009-01-08 | Euclid Diagnostics Llc | Methods for evaluating the methylation status of a polynucleotide |
US20090054984A1 (en) | 2007-08-20 | 2009-02-26 | Histogenics Corporation | Method For Use Of A Double-Structured Tissue Implant For Treatment Of Tissue Defects |
US8070827B2 (en) | 2007-07-03 | 2011-12-06 | Histogenics Corporation | Method for use of a double-structured tissue implant for treatment of tissue defects |
WO2009026392A1 (en) | 2007-08-20 | 2009-02-26 | Histogenics Corporation | A method for improvement of differentiation of mesenchymal stem cells using a double-structured tissue implant |
EP2033971A1 (de) | 2007-09-06 | 2009-03-11 | Abbott GmbH & Co. KG | Bone Morphogenetic Protein (BMP)-bindende Domänen von Proteinen der Repulsive Guidance Molecule (RGM) Proteinfamilie und funktionale Fragmente davon sowie deren Verwendung |
US7981415B2 (en) | 2007-09-07 | 2011-07-19 | Cisthera, Inc. | Humanized PAI-1 antibodies |
EP2205071B1 (en) | 2007-10-11 | 2015-07-22 | Biogen MA Inc. | Lingo-1 antagonists and trkb agonists for use in the treatment of glaucoma |
KR101248422B1 (ko) | 2007-11-13 | 2013-04-09 | 테바 바이오파머수티컬스 유에스에이, 아이엔씨. | Tl1a에 대한 인간화된 항체 |
GB2456390A (en) | 2008-01-15 | 2009-07-22 | Glaxo Group Ltd | Bipolar disorder treatments |
US8747847B2 (en) | 2008-02-11 | 2014-06-10 | Curetech Ltd. | Monoclonal antibodies for tumor treatment |
WO2009105624A2 (en) | 2008-02-21 | 2009-08-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Simultaneous delivery of receptors and/or co-receptors for growth factor stability and activity |
US8962803B2 (en) | 2008-02-29 | 2015-02-24 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Antibodies against the RGM A protein and uses thereof |
CA2717169A1 (en) | 2008-03-01 | 2009-09-17 | Abraxis Bioscience, Llc | Treatment, diagnostic, and method for discovering antagonist using sparc specific mirnas |
DE102008014880A1 (de) | 2008-03-12 | 2009-09-17 | Eberhard-Karls-Universität Tübingen | Antientzündliches Polypeptid |
EP2280997A2 (en) | 2008-04-18 | 2011-02-09 | Xencor, Inc. | Human equivalent monoclonal antibodies engineered from nonhuman variable regions |
WO2009140383A2 (en) | 2008-05-13 | 2009-11-19 | Archemix Corp. | Aptamers that bind to p-selectin and their use as coagulation, thrombotic, inflammatory, and metastatic disease therapeutics |
CN102112494A (zh) | 2008-06-03 | 2011-06-29 | 雅培制药有限公司 | 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途 |
AR072001A1 (es) | 2008-06-03 | 2010-07-28 | Abbott Lab | Inmunoglobulina con dominio variable dual y usos de la misma |
WO2010006060A2 (en) | 2008-07-08 | 2010-01-14 | Abbott Laboratories | Prostaglandin e2 dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
WO2010006189A2 (en) | 2008-07-11 | 2010-01-14 | Emory University | Small-molecule inhibitors of hif and angiogenesis |
WO2010006184A2 (en) | 2008-07-11 | 2010-01-14 | Emory University | Small-molecule inhibitors of hif and angiogenesis |
US20100184033A1 (en) | 2008-07-16 | 2010-07-22 | West Michael D | Methods to accelerate the isolation of novel cell strains from pluripotent stem cells and cells obtained thereby |
CA2731296A1 (en) | 2008-07-18 | 2010-01-21 | Centre National De La Recherche Scientifique | New mutated netrin 4 proteins, fragments thereof and their uses as drugs |
MX2011003381A (es) | 2008-09-30 | 2011-04-21 | Abbott Lab | Metodo mejorado para despliegue de arn. |
EP2340256A4 (en) | 2008-09-30 | 2012-03-21 | Abbott Lab | IMPROVED ANTIBODY LIBRARIES |
US8268314B2 (en) | 2008-10-08 | 2012-09-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Bispecific anti-VEGF/anti-ANG-2 antibodies |
WO2010059861A1 (en) | 2008-11-20 | 2010-05-27 | University Of Southern California | Compositions and methods to modulate hair growth |
ES2602459T3 (es) | 2008-12-26 | 2017-02-21 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Anticuerpo anti-CD4 |
US20100254979A1 (en) | 2009-03-06 | 2010-10-07 | Cisthera, Incorporated | Humanized PAI-1 Antibodies and Uses Thereof |
US20110020221A1 (en) | 2009-04-09 | 2011-01-27 | The Johns Hopkins University | Cancer stem cell expression patterns and compounds to target cancer stem cells |
MX2011011669A (es) | 2009-05-01 | 2011-11-18 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas de dominio variable dual y usos de las misma. |
TWI483736B (zh) | 2009-10-23 | 2015-05-11 | Millennium Pharm Inc | 抗-gcc抗體分子及其相關之組合物及方法 |
UA109888C2 (uk) | 2009-12-07 | 2015-10-26 | ІЗОЛЬОВАНЕ АНТИТІЛО АБО ЙОГО ФРАГМЕНТ, ЩО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З β-КЛОТО, РЕЦЕПТОРАМИ FGF І ЇХНІМИ КОМПЛЕКСАМИ | |
MX2012006560A (es) | 2009-12-08 | 2012-10-05 | Abbott Gmbh & Co Kg | Anticuerpos monoclonales contra la proteina rgm a para utilizarse en el tratamiento de degeneracion de capa de fibra de nervio retinal. |
RU2573994C2 (ru) | 2010-02-10 | 2016-01-27 | Иммьюноджен, Инк | Антитела против cd20 и их применение |
AU2011235328A1 (en) | 2010-04-01 | 2012-09-27 | Immunomedics, Inc. | Antibody-based depletion of antigen-presenting cells and dendritic cells |
-
2001
- 2001-12-21 WO PCT/EP2001/015289 patent/WO2002051438A2/en active Application Filing
- 2001-12-21 ES ES01991880T patent/ES2390425T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-21 EP EP01991880A patent/EP1355666B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-21 JP JP2002552580A patent/JP4986370B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-21 AU AU2002231736A patent/AU2002231736A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-21 US US10/451,586 patent/US7981420B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-10-30 JP JP2009250440A patent/JP2010065045A/ja active Pending
-
2010
- 2010-11-04 US US12/939,823 patent/US20110112280A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-06-11 US US13/493,005 patent/US8680239B2/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8680239B2 (en) | 2000-12-22 | 2014-03-25 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Foerderung Der Wissenschaften E.V. | Use of RGM and its modulators |
US8906864B2 (en) | 2005-09-30 | 2014-12-09 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Binding domains of proteins of the repulsive guidance molecule (RGM) protein family and functional fragments thereof, and their use |
US8962803B2 (en) | 2008-02-29 | 2015-02-24 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Antibodies against the RGM A protein and uses thereof |
US9605069B2 (en) | 2008-02-29 | 2017-03-28 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Antibodies against the RGM a protein and uses thereof |
US9175075B2 (en) | 2009-12-08 | 2015-11-03 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Methods of treating retinal nerve fiber layer degeneration with monoclonal antibodies against a retinal guidance molecule (RGM) protein |
US9102722B2 (en) | 2012-01-27 | 2015-08-11 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Composition and method for the diagnosis and treatment of diseases associated with neurite degeneration |
US9365643B2 (en) | 2012-01-27 | 2016-06-14 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Antibodies that bind to repulsive guidance molecule A (RGMA) |
US10106602B2 (en) | 2012-01-27 | 2018-10-23 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Isolated monoclonal anti-repulsive guidance molecule A antibodies and uses thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20130072667A1 (en) | 2013-03-21 |
US8680239B2 (en) | 2014-03-25 |
EP1355666B1 (en) | 2012-06-13 |
WO2002051438A2 (en) | 2002-07-04 |
EP1355666A2 (en) | 2003-10-29 |
JP4986370B2 (ja) | 2012-07-25 |
US7981420B2 (en) | 2011-07-19 |
ES2390425T3 (es) | 2012-11-12 |
AU2002231736A1 (en) | 2002-07-08 |
US20040102376A1 (en) | 2004-05-27 |
JP2004525875A (ja) | 2004-08-26 |
US20110112280A1 (en) | 2011-05-12 |
WO2002051438A3 (en) | 2003-08-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4986370B2 (ja) | Rgmおよびそのモジュレーターの用途 | |
US20130101605A1 (en) | Modulators and modulation of the interaction between rgm and neogenin | |
JPH09505725A (ja) | セマホリン遺伝子群 | |
US20070117166A1 (en) | Use of ULIP proteins in the diagnosis and therapy of cancers and paraneoplastic neurological syndromes | |
JPH09507744A (ja) | 新規の核分裂リンタンパク質:ミトシン | |
US20100233180A1 (en) | Antibodies that bind to an epitope on the huntington's disease protein | |
US20130336988A1 (en) | Methods for treating early stage or mild neurological disorders | |
JP2001506847A (ja) | 結合接着分子(jam)、密着結合の膜貫通蛋白質 | |
JP5843170B2 (ja) | グリオーマの治療方法、グリオーマの検査方法、所望の物質をグリオーマに送達させる方法、及びそれらの方法に用いられる薬剤 | |
EP1101820A1 (en) | Pentraxin I and Pentraxin receptor, inhibitors of said proteins and pharmaceutical compositions containing said compounds | |
US7348002B2 (en) | Inducible ligand for α1β1 integrin and uses | |
US20020119944A1 (en) | Use of Ulip-and/or Ulip2 in the treatment of myelin disorders | |
JP4503287B2 (ja) | 星状細胞及び星状細胞性腫瘍細胞の増殖を阻害する方法と、ニューロンの生存を高める方法、並びにその使用 | |
US20100129288A1 (en) | Gliomedin, Fragments Thereof and Methods of Using Same | |
US20230123187A1 (en) | Methods and compositions for treatment of atherosclerosis | |
US20090258023A1 (en) | Tgf-beta superfamily binding proteins and modulation of bone formation and loss | |
EP2140000A1 (en) | Method of enhancing migration of neural precursor cells | |
WO2011105527A1 (ja) | 神経成長促進剤 | |
JP4592352B2 (ja) | 神経成長円錐局在分子Shootin1もしくはそのスプライシングバリアントを利用した神経軸索の形成・伸長と神経再生への応用 | |
KR20210108363A (ko) | Eltd1에 대한 단일클론성 항체 및 이의 용도 | |
JPWO2004001038A1 (ja) | 細胞または組織の神経化に関与する新規遺伝子およびタンパク質、並びにその利用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091222 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120228 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120523 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120528 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120725 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120730 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20121106 |