JP2009542716A5

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Publication number: JP2009542716A5
Application number: JP2009518602A
Authority: JP
Filing date: 2007-07-02
Publication date: 2010-09-02
Anticipated expiration: 2027-07-02

Claims

Ｈｓｐ９０を阻害するプリン骨格の化合物の治療有効量を含む、神経変性疾患の処置のための医薬であって、化合物が脳に送達されるような化合物及び投与様式が選択される、上記医薬。
前記化合物が血液脳関門を越える、請求項１に記載の医薬。
前記プリン骨格の化合物が、それに対してさらなるアリール環又はヘテロアリール環が８位又は９位でリンカーによって結合しているプリン部分を含む化合物であり、該化合物が全体として、Ｈｓｐ９０のＮ末端ポケット内に受け止められるのに必要な柔軟性及び置換基を有する、請求項１又は２に記載の医薬。
前記さらなるアリール環又はヘテロアリール環が、９位に結合しており、４’位及び５’位のみで置換されている、請求項３に記載の医薬。
前記プリン骨格の化合物が、一般構造：

［式中、
Ｒは、水素；Ｎ又はＯなどのヘテロ原子を場合により含む、Ｃ_１からＣ_１０アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシアルキル基であり、
Ｙ_１及びＹ_２は、Ｙ_１及び／又はＹ_２がＯである場合は二重結合が欠損している、又は環のアリールの性質を保持するように再構成されるという条件で、独立に、Ｃ、Ｎ、Ｓ、又はＯであり、
Ｘ_４は、水素、ハロゲン、例えば、Ｆ、又はＣｌ、又はＢｒであり、
Ｘ_３は、ＣＨ_２、ＣＦ_２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｏ、ＮＨ、又はＮＲ^２であり、式中Ｒ^２はアルキルであり、
Ｘ_２は、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ピロリル、場合により置換されているアリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバミル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミド、トリハロメトキシ、トリハロ炭素、チオアルキル、ＳＯ_２−アルキル、ＣＯＯ−アルキル、ＮＨ_２、ＯＨ、又はＣＮであり、
Ｘ_１は、Ｘ_１が５’位における少なくとも１つの置換基を表す場合は５’位における該置換基はＸ_２と同じ選択、即ちＣ_１からＣ_６アルキル若しくはアルコキシから選択されるという条件で、アリール基上のもう１つの置換基を表し、又はＸ_１は式−Ｘ−Ｙ−Ｚ−を有し、式中Ｘ、Ｙ、及びＺは、独立に、単結合又は二重結合によって連結しておりかつ原子価を満たすのに好適な水素置換のあるＣ、Ｎ、Ｓ、又はＯであり、Ｙは（ＣＨ_２）_２であってよく、Ｘ及びＺの一方はアリール環の５’位で結合しており、他方は４’位に結合している］
を有する、請求項３に記載の医薬。
前記右側のアリール基が２’及び５’位のみで置換されている、又は前記右側のアリール基が２’、４’、及び５’位で置換されている、請求項５に記載の医薬。
Ｘ、Ｙ、及びＺの少なくとも１つが炭素原子である、請求項５に記載の医薬。
Ｘ_１が−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−であり、式中ｎが１又は２である、請求項７に記載の医薬。
Ｘ_２がハロゲンであり、好ましくはＢｒ又はＩである、請求項８に記載の医薬。
Ｒが、窒素ヘテロ原子を含むアルキル基である、請求項８又は９に記載の医薬。
Ｒが、３−イソプロピルアミノプロピル、３−（イソプロピル（メチル）アミノ）プロピル、３−（イソプロピル（エチル）アミノ）プロピル、３−（（２−ヒドロキシエチル）（イソプロピル）アミノ）プロピル、３−（メチル（プロプ−２−イニル）アミノ）プロピル、３−（アリル（メチル）アミノ）プロピル、３−（エチル（メチル）アミノ）プロピル、３−（シクロプロピル（プロピル）アミノ）プロピル、３−（シクロヘキシル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロピル、３−（２−メチルアジリジン−１−イル）プロピル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピル、３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン）−１−イル）プロピル、３−モルホリノプロピル、３−（トリメチルアンモニオ）プロピル、２−（イソプロピルアミノ）エチル、２−（イソブチルアミノ）エチル、２−（ネオペンチルアミノ）エチル、２−（シクロプロピルメチルアミノ）エチル、２−（エチル（メチル）アミノ）エチル、２−（イソブチル（メチル）アミノ）エチル、又は２−（メチル（プロプ−２−イニル）アミノ）エチルである、請求項１０に記載の医薬。
Ｒが３−イソプロピルアミノプロピルである、請求項１１に記載の医薬。
Ｘ _４がハロゲンである、請求項８から１２のいずれか一項に記載の医薬。
Ｒが末端アルキンである、請求項８又は９に記載の医薬。
Ｒがプロピニルである、請求項１４に記載の医薬。
前記プリン骨格の化合物が、式：

を有する、請求項１に記載の医薬。
前記プリン骨格の化合物が、式：

［式中、
Ｒは、２’位に連結して８又は１０員環を形成する、Ｎ又はＯなどのヘテロ原子を場合により含む、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシアルキル基であり、
Ｙ_１及びＹ_２は、Ｙ_１及び／又はＹ_２がＯである場合は二重結合が欠損している、又は環のアリールの性質を保持するように再構成されるという条件で、独立に、Ｃ、Ｎ、Ｓ、又はＯであり、
Ｘ_４は、水素、ハロゲン、例えば、Ｆ、又はＣｌ、又はＢｒであり、
Ｘ_３は、ＣＨ_２、ＣＦ_２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｏ、ＮＨ、又はＮＲ^２であり、式中Ｒ^２はアルキルであり、
Ｘ_２は、Ｒの部分であり、
Ｘ_１は、Ｘ_１が５’位における少なくとも１つの置換基を表す場合は５’位における該置換基はＸ_２と同じ選択、即ちＣ_１からＣ_６アルキル若しくはアルコキシから選択されるという条件で、アリール基上のもう１つの置換基を表し、又はＸ_１は式−Ｘ−Ｙ−Ｚ−を有し、式中Ｘ、Ｙ、及びＺは、独立に、単結合又は二重結合によって連結しておりかつ原子価を満たすのに好適な水素置換のあるＣ、Ｎ、Ｓ、又はＯであり、Ｙは（ＣＨ_２）_２であってよく、Ｘ及びＺの一方はアリール環の５’位で結合しており、他方は４’位に結合している］
を有する、請求項１又は２に記載の医薬。