JP5824698B2 - Hsp90の阻害による神経変性疾患の処置 - Google Patents
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Description
[式中、
Rは、水素;場合により2’位に連結して8から10員環を形成する、N又はOなどのヘテロ原子を場合により含む、C1からC10アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシアルキル基であり、
Y1及びY2は、Y1及び/又はY2がOである場合は二重結合が欠損している、又は環のアリールの性質を保持するように再構成されるという条件で、独立に、C、N、S、又はOであり、
X4は、水素、ハロゲン、例えば、F、又はCl、又はBrであり、
X3は、CH2、CF2、S、SO、SO2、O、NH、又はNR2であり、式中R2はアルキルであり、
X2は、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ピロリル、場合により置換されているアリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバミル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミド、トリハロメトキシ、トリハロ炭素、チオアルキル、SO2−アルキル、COO−アルキル、NH2、OH、又はCN、又はRによって形成される環の部分であり、
X1は、X1が5’位における少なくとも1つの置換基を表す場合は5’位における前記置換基はX2と同じ選択、即ちC1からC6アルキル若しくはアルコキシから選択されるという条件で、アリール基上のもう1つの置換基を表し、又はX1は式−O−(CH2)n−O−を有し、式中nは1又は2であり、酸素の一方はアリール環の5’位で結合しており、他方は4’位に結合している]
を有する小分子プリン骨格の化合物を使用する。
を有するこれらの化合物のホモダイマー又はヘテロダイマーであってもよい。
[式中、
Rは、水素;場合により2’位に連結して8から10員環を形成する、N又はOなどのヘテロ原子を場合により含む、C1からC10アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシアルキル基であり、
Y1及びY2は、Y1及び/又はY2がOである場合は二重結合が欠損している、又は環のアリールの性質を保持するように再構成されるという条件で、独立に、C、N、S、又はOであり、
X4は、水素、ハロゲン、例えば、F、若しくはCl、又はBrであり、
X3は、CH2、CF2、S、SO、SO2、O、NH、又はNR2であり、式中R2はアルキルであり、
X2は、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ピロリル、場合により置換されているアリールオキシ、アルキルアミノ、ジアリルアミノ、カルバミル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミド、トリハロメトキシ、トリハロ炭素、チオアルキル、SO2−アルキル、COO−アルキル、NH2、OH、又はCN、又はRによって形成される環の部分であり、
X1は、X1が5’位における少なくとも1つの置換基を表す場合は5’位における前記置換基はX2と同じ選択、即ちC1からC6アルキル若しくはアルコキシから選択されるという条件で、アリール基上のもう1つの置換基を表し、又はX1は式−O−(CH2)n−O−を有し、式中nは1又は2であり、酸素の一方はアリール環の5’位で結合しており、他方は4’位に結合している]
を有する小分子プリン骨格の化合物を使用する。
を有するこれらの化合物のホモダイマー又はヘテロダイマーであってもよい。
アルツハイマー病(AD)は、主に大脳皮質及び海馬における、老人斑の存在、神経原線維変化、及びニューロンの大量の喪失に付随する認知及び記憶の進行性の悪化を特徴とする、最も一般的な神経変性障害である。老人斑は、異栄養性の神経突起、反応性のミクログリア、及びアストロサイトによって取り囲まれているβアミロイド(Aβ)原線維からなる、細胞外沈着物である。繊維状タウの封入は、AD、ダウン症候群(DS)、プリオン病のいくつかの変種、進行性核上性麻痺(PSP)、筋萎縮性側索硬化症/グアムのパーキンソニズム−認知症コンプレックス(ALS/PDC)、パーキンソニズムを伴う孤発性前頭側頭型認知症(FTDP)、ピック病、及び家族性FTDP−17症候群を含めた神経変性疾患の増大するファミリーであるタウオパシーの顕著な特徴としてますます認められている。タウは、ニューロンの細胞骨格の決定的な成分である。ニューロンのアポトーシスに付随する形態学的変化のいくつかは、細胞骨格の網状構造の著しい修飾を伴い、その後のニューロンの変性の一因となる可能性があり、細胞骨格の網状構造の破壊が神経変性を引き起こし得ることを示している。軸索では、タウタンパク質は、タンパク質に会合する主な微小管の1つである(30)。これは微小管を安定化し、神経突起の成長を促進する。タウのこの見かけ上有益な役割は、いくつかの神経変性疾患、最も顕著にはADにおける異常なその挙動と対照をなし、ADでは、タウは高度にリン酸化した形態で生じ、微小管から引き離され、凝集する。病原性のタウの突然変異又は異常なタウのリン酸化(AD及び前頭側頭型認知症で生じる)は、NFT及び神経原性疾患のより速やかな発生をもたらし、この特徴は、これらの疾患がタウの凝集に起因するという見解と一致する(31)。
筋萎縮性側索硬化症は、脳及び脊髄の運動ニューロンを選択的に冒す神経学的障害である。筋萎縮性側索硬化症(ALS)は、重篤な筋力低下及び骨格筋の萎縮をもたらす、運動ニューロンの進行性の変性を特徴とする。この疾患は進行性であり、患者は通常、発症2〜5年以内に、延髄麻痺、悪液質、又は呼吸不全のため死亡する(44)。ALSの顕著な特徴は、脊髄の運動ニューロンの核周囲部及び軸索における神経フィラメントの蓄積である(再考には、Julien、2001年、45巻を参照されたい)。NF−H及びNF−MはCDK5の基質であり、ALSの症例に生じる運動ニューロンの封入体は、過剰リン酸化されたNF−Hを含んでいる(再考には、Julien、1999年、47巻を参照されたい)。明らかになりつつある証拠は、病原におけるセリン/スレオニンサイクリン依存キナーゼ5(Cdk5)の関与を指摘している。その切断された活性化補助因子であるp25及びp29によるCdk5の脱制御は、細胞質ゾルの、及び細胞骨格のタンパク質のリン酸化の状態を変えることによって、且つ、おそらく細胞周期の制御因子の誘発によって、神経変性の一因となっている。
若年マウス:4から6週齢のnu/nuメス胸腺欠損マウスを、国立癌研究所−Frederick Cancer Centerから入手し、換気式ケージで維持した。実験はInstitutional Animal Care及びUse Committee認可のプロトコールの下で行い、研究における動物の適切且つ人道的使用のための制度的なガイドラインにしたがった。投与前に、PU24FClの溶液を、50μLのビヒクル(1:1:1の割合の、PBS:DMSO:EtOH)中、望ましい濃度で調製した。PU24FClの、タウのリン酸化に対する短期の効果を規定するためにデザインした実験では、マウス(1時間点あたり2匹)を、PU24FCl 200mg/kg又はビヒクル単独で処置した。屠殺の時間点に脳を回収し、直ちに瞬間凍結した。タンパク質分析用に、脳をSDS溶解バッファー(50mM Tris pH7.4、2%SDS)でホモジナイズした。長期投与の研究用には、マウス(n=5)を1日おきに30日間、PU24FClの示された投与量で処置した。全ての動物に対して、体重及び行動の変化をモニターした。マウスを、最終PU24FClの注射8時間後、CO2安楽死によって屠殺した。脳を、上記に記載したように回収し、処理加工した。タンパク質を、ウエスタンブロットによりさらに分析した。
トランスジェニックマウス:この試験では、突然変異のヒトタウを過剰発現するJNPL3系(59)トランスジェニックマウス(P301L、4R0N)を用いた。マウスはヘテロ接合性であり、参考文献59に公開されるように、C57BL/DBA2/SWからなる混合のハイブリッドの遺伝的バックグラウンド上にあった。これらのマウスは、基底終脳、間脳、脳幹、及び脊髄にNFTを発症し、>12カ月齢のマウスではジストニア、麻痺、及び死をもたらす脊髄における変性を伴う重篤な病理を有する。9カ月齢のオスJNPL3マウス(n=2)を、5日間、PU−DZ8又はビヒクルで腹腔内処置した。最終の処置の12時間後にマウスを、麻酔下、頚椎脱臼によって屠殺した。
6.5カ月齢のJNPL3メスマウスを、5日/週で30日間、Hsp90阻害薬であるPU−DZ8(図5)若しくはビヒクルで処置し、或いは時間ゼロで屠殺した。1グループあたりn=4。脳を、皮質下及び皮質の領域で分割し、Greenberg及びDaviesの抽出プロトコールを用いて処理加工した(77)。サルコシル可溶性の分画(S1)を、p35及びHsp70に対してWBによって分析し、AT8によって認識されるS202及びT205、AT270によって認識されるT181、AT180によって認識されるT231など、ADの脳において異常に過剰リン酸化されていることが見出されたタウのエピトープに対して分析した。これらは推定上のcdk/p35部位である。タンパク質のバンドをHsp90に対して標準化し、相対的な単位としてプロットした。結果を図8A及びBに示す。タウの病原性のリン酸化を特徴とするタウオパシーは異常なキナーゼ活性によることもあるので、hsp90阻害薬が有効である、というのは、hsp90は病原性のある部位でタウをリン酸化することが知られているcdk5の活性化因子であるp35タンパク質の発現に影響を及ぼし、したがってこの部位でタウのリン酸化を軽減するからである。
6カ月齢のJNPL3メスマウスを、Hsp90阻害薬であるPU−DZ8(75mg/kg)でIP処置し、図9に示すように様々な時間に屠殺した。脳を、皮質下及び皮質の領域で分割し、Greenberg及びDaviesの抽出プロトコールを用いて処理加工した(77)。皮質下の領域から抽出されたサルコシル可溶性の分画(S1)を、p35、cdk5、変異タウ(HT7)、Hsp90、及びHsp70に対してWBによって分析した。タンパク質のバンドをアクチンに対して標準化し、非処置のマウスからの相対的な変化としてプロットした。図9は、DZ8を1投与量投与した後の、突然変異のタンパク質であるmタウ(HT7)の分解を示している。これはまた、シャペロンのレベル(hsp70増大)及びキナーゼ発現(p35レベル)における変化も示している。
COS−7細胞に、WT及びmタウに対応するcDNAをトランスフェクトし、細胞をPU24FClで24時間さらに処置した。細胞を溶解し、タンパク質内容物をウエスタンブロットによって分析した。結果を図10に示す。示したように、変異タウ(P301L)は、Hsp90阻害薬であるPU24FClに対して非常に感受性であるが、WTタウは同様の投与量の薬物によって影響を受けない。
本発明による化合物であるHsp90阻害薬がHsp90に結合する能力を、Chiosisら(WO2005012482、66、67、68)が開発した蛍光偏光アッセイを用いて試験した。SK−N−SH神経芽細胞腫細胞を、Hsp90阻害薬で24時間処置し、Hsp70のレベルを、Chiosisら(WO2005012482、69)が開発した表現型の細胞ベースのアッセイによって検出した。結果を図11A及びBにまとめてある。示したように、阻害薬はSK−N−SH神経芽細胞腫細胞においてストレス反応を誘発し、Hsp90阻害薬によるHsp70の誘発は、Hsp90シャペロンのATP制御ポケットへの結合におけるこれらの効力に相関する。
胎仔性原発性ラット皮質ニューロン、並びに、p35単独(COS−7/p35)又はp35及びタウの両方(COS−7/p35/タウ)のいずれかに対応するcDNAをトランスフェクトしたCOS−7細胞は、異常のニューロンのキナーゼ活性を研究するのに、関連ある実験システムである、というのは、推定上のcdk5部位におけるタウのリン酸化は、これらの細胞、並びに胎仔及び若年の脳において増強され(50、52)、ADに罹患している脳におけるリン酸化に類似しているからである(50)。ヒトWTタウ(COS−7/タウ)又は第7染色体に連鎖する前頭側頭型認知症及びパーキンソニズムに特徴的なP301L突然変異を内部に持つタウ(COS−7/タウP301L)のいずれかに対応するcDNAをトランスフェクトしたCOS−7細胞は、その正常の対応物に比べて、突然変異のタンパク質に対するHsp90阻害の効果を区別するのに用いることができる細胞モデルである。
Hsp90がこれらp35及びmタウの安定性を維持するのに直接的な役割を果たすか否かを調べるために、本発明者らは、PU24FClによるHsp90機能の阻害がこれらの半減期に影響を及ぼすか否かを試験した。1次ニューロンの培養物を、シクロヘキシミドの存在下、阻害薬又はビヒクルで処置した。タンパク質レベルの定量により、内因性p35の半減期は、ビヒクルの存在下で120分であり、PU24FClをシステムに加えると60分に低減することが実証された。外因性p35は内因性タンパク質よりも、COS−7/p35/タウ細胞及び1次ニューロンの両方に関して、内因性タンパク質よりも不安定であり、半減期が大幅に短い(t1/2=ビヒクルの存在下で60分、及びPU24FClの存在下で30分)。mタウに対して同様の結果が観察され、Hsp90阻害薬の存在下タンパク質の50%が2〜4時間で分解され、ビヒクル処置細胞におけるmタウの半減期は10時間を超えた。阻害薬は、WTタウのレベルに影響がなかった。さらに、mタウ及びp35は、Hsp70の誘発がシクロヘキシミドによって阻止された場合でも、PU24FCl処置時に分解された。これらの所見は、Hsp90を、p35及び変異タウ両方の安定性の直接的且つ重要な制御因子として強力に位置付けるものである。
Hsp90が、タンパク質複合体の形成によって、これらのタンパク質の安定性を制御するのか否かを試験するために、本発明者らは、Hsp90又はその推定上のクライアントタンパク質のいずれかに選択的に結合する、いくつかの化学的及び免疫学的ツールを用いた。Hsp90の、p35及びmタウとの会合が観察された。細胞を、コントロールのIgGと免疫精製した場合には、著しい会合は観察されなかった。Hsp90のコシャペロンであるCdc37は、いくつかのシャペロン−キナーゼの集合と会合することが見出され、Lamphereらの以前の観察と一致して(106)、p35−免疫精製した複合体に非存在であった。細胞をPU24FClと前処置すると、Hsp90のp35との相互作用を変更した。
JNPL3脳Hsp90への結合。アッセイバッファー(HFB)は、20mM HEPES(K)pH7.3、50mM KCl、5mM MgCl2、20mM Na2MoO4、0.01%NP40を含んでいた。各々を使用する前に、0.1mg/mLウシγグロブリン(BCG)(Panvera Corporation、Madison、WI)及び2mM DTT(Fischer Biotech、Fair Lawn、NJ)を新たに加えた。特異的なHsp90のリガンドであるGM−cy3Bを先に報告されている通りに合成し(10)、DMSO中に溶解して10μM溶液を形成した。脳を、プロテアーゼ及びホスファターゼの阻害薬を加えたHFBでホモジナイズした。GM−cy3B(3nM)を増大量の脳ホモジネートで処置した飽和曲線を記録した。Hill及びScatchardのプロット分析の実験を構築して、飽和に到達するのに必要とされる少量の脳ホモジネートでは、他の細胞材料からの相互作用は除外されることを示した。それに対して90%を超えるGM−cy3Bが平衡時(24時間)に結合するHsp90であった脳ホモジネートの量を、競合試験用に選択した。競合実験には、各96ウェルは、最終体積100μLの、3nM GM−cy3B、脳ホモジネート、及び試験した阻害薬(DMSOに初期保存)を含んでいた。プレートを、4℃、24時間、シェーカー上に放置し、mPにおける蛍光偏光の値を記録した。EC50値を、50%のGM−cy3Bが置き換えられた競合物質の濃度として決定した。蛍光偏光の測定を、AnalystGT機器(Molecular Devices、Sunnyvale、CA)上で行った。GM−cy3Bに対して、565nmのダイクロイックミラーとともに、545nmの励起フィルター、及び610から675nmの発光フィルターを用いた。測定を、黒色96ウェルマイクロタイタープレートで行った。
PU−DZ8脳レベルの評価。化合物の濃度を、タンデム高速液体クロマトグラフィー−マス/マススペクトロメトリー(HPLC/MS/MS)を用いて、MRMモードによって決定し、定量した。脳断片の重量を量り、等張食塩水ですすぎ、ガーゼで水分を取り、次いで移動相(アセトニトリル(ACN)/0.1%ギ酸=1.2/2.8、v/v)でホモジナイズした。内部標準としてハロペリドールを加えた。PU−DZ8を塩化メチレンに抽出し、有機層を分離し、真空下で速やかに乾燥し、移動相で再構成した。Shimadzu LCシステム及び96ウェルプレートオートサンプラーと連結したAPI4000(商標)LC/MS/MS(Applied Biosystems)で化合物の分析を行った。LC分離用に、Gemini C18カラム(粒子サイズ5μ、内径50×4.6mm)を用いた。分析物を、均一濃度の条件下、4分間、流速0.4mL/分で溶出した。
「第17染色体に連鎖する前頭側頭型認知症及びパーキンソニズム(FTDP−17)」と呼ばれる一団のタウオパシーでは、トランスフォーメーションが第17染色体上のヒトタウのイソ型におけるいくつかの突然変異によって引き起こされ、ADにおけるものに類似した凝集したタウの蓄積をもたらし、またそれを特徴としている(10、11)。20を超える特徴的な病原性の突然変異が同定されており、P301Lがタウオパシーにおける最も一般的な突然変異である。
mタウの変調が、マウスに毒性であることなしに、Hsp90阻害薬でのより長い処置期間にわたって維持され得るか否かを調べるために、JNPL3マウスをこれらの物質に30日間曝露した。6.5カ月齢のJNPL3メスマウス(n=10)に、ビヒクル(n=5)、又はHsp90阻害薬であるPU24FCl(200mg/kg)若しくはPU−DZ8(75mg/kg)の1つ(n=5)を、毎日、1週間あたり5回のスケジュールでi.p.投与し、阻害薬の投与量の最終投与の8時間後に動物を屠殺した。動物の体重、毛生、食欲、及び姿勢において著しい変化がないことによって明らかなように、毒性は観察されなかった。さらに、屠殺時の肉眼による検査時には、肉眼で観察できる内部臓器の損傷は検出されなかった。これらのマウスの皮質下の脳領域から抽出したS1分画及びP3分画の両方を、mタウの発現及びリン酸化について分析した。前駆タンパク質のプール(S1分画)(hタウ、P<0.0001)及び毒性の凝集物(P3分画)(T231におけるリン酸化したタウ、P=0.0034)の両方におけるタウの発現及びリン酸化における有意の低減、並びにS1分画におけるp35の低減が、Hsp90阻害薬で処置したマウスに観察された。
タウオパシーにおいて、トランスフォーメーションは、過剰リン酸化され、凝集したタウの蓄積をもたらすタウタンパク質における異常を特徴とする(5〜7)。アルツハイマー病(AD)では、タウの過剰リン酸化は、いくつかのキナーゼ、特にサイクリン依存性タンパク質キナーゼ5(cdk5)及びグリコーゲン合成酵素キナーゼ3β(gsk3β、病原性の部位上のタウのリン酸化をもたらす)の異常な活性化によってもたらされる病原プロセスであることが示唆されている。ADにおいて過剰リン酸化されたタウは、ミスフォールドされ、微小管からの純粋な解離を経験し、毒性のタウ凝集物を形成すると考えられている(9、10)。cdk5によるタウのリン酸化は、ニューロン特異的なタンパク質であるp35又はp39の1つとの複合体形成による活性化によって開始する(22、23)。しかし、高度に関連するイソ型のp39の抑制ではなく、アンチセンスのオリゴヌクレオチド処置によるp35の抑制だけが、cdk5活性を選択的に低減する(24)。さらに、cdk5タンパク質ではなくp35のレベルは、cdk35活性に対して律速的である(25)。それと一致して、本発明者らは、p35発現に対するHsp90阻害の影響を評価した。
(参考文献)
以下の参考文献を本明細書に引用し、その全文が参照として本明細書に組み入れられる。
Claims (23)
- 次式
[式中、
X4は、水素又はハロゲンであり、
X6は、アミノであり、
X3は、原子価を満たすのに必要な水素と連結しているC、O、N又はS、或いはCF2、SO、SO2、又はNR3であり、式中R3はアルキルであり、
R1は、アミノ基(アミノ基は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキニル、アルケニル、シクロアルキルでモノ又はジ置換されている)、又は酸素原子又は窒素原子で置換されていてもよい環状構造を形成するアミノ基を含み、
、
R2は、次式
から成る群から選択され、
X2は、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ピロリル、アリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミド、トリハロメトキシ、トリハロメチル、チオアルキル、SO2−アルキル、COO−アルキル、NH2、OH、又はCNであり、曲線はX3への結合部分を示す]
を有する化合物、又はその塩。 - 環の可変性の原子が両方ともNである、請求項1に記載の化合物。
- X3がSである、請求項1又は2に記載の化合物。
- X3がCH2である、請求項1又は2に記載の化合物。
- X2がIである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、3−イソプロピルアミノプロピル、3−(イソプロピル(メチル)アミノ)プロピル、3−(イソプロピル(エチル)アミノ)プロピル、3−((2−ヒドロキシエチル)(イソプロピル)アミノ)プロピル、3−(メチル(プロプ−2−イニル)アミノ)プロピル、3−(アリル(メチル)アミノ)プロピル、3−(エチル(メチル)アミノ)プロピル、3−(シクロプロピル(プロピル)アミノ)プロピル、3−(シクロヘキシル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)プロピル、3−(2−メチルアジリジン−1−イル)プロピル、3−(ピペリジン−1−イル)プロピル、3−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン)−1−イル)プロピル、3−モルホリノプロピル、3−(トリメチルアンモニオ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(イソブチルアミノ)エチル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(エチル(メチル)アミノ)エチル、2−(イソブチル(メチル)アミノ)エチル、及び2−(メチル(プロプ−2−イニル)アミノ)エチルから成る群から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 次式
[式中、
X4は、水素又はハロゲンであり、
X6は、アミノであり、
X3は、原子価を満たすのに必要な水素と連結しているC、O、N又はS、或いはCF2、SO、SO2、又はNR3であり、式中R3はアルキルであり、
R1は、アミノ基(アミノ基は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキニル、アルケニル、シクロアルキルでモノ又はジ置換されている)、又は酸素原子又は窒素原子で置換されていてもよい環状構造を形成するアミノ基を含み、
R2は、
であり、
X2は、エチレン又は2−プロピレンから成る群から選択される]
を有する化合物、又はその塩。 - 環の可変性の原子が両方ともNである、請求項7に記載の化合物。
- X3がSである、請求項7又は8に記載の化合物。
- X3がCH2である、請求項7又は8に記載の化合物。
- 化合物が
式
で表されるPU−HT64、
式
で表されるPU−HT65、
式
で表されるPU−HT70、
又は
式
で表されるPU−HT78である請求項8に記載の化合物、又はその塩。 - 次式
[式中、
X4は、水素又はハロゲンであり、
X6は、アミノであり、
X3は、原子価を満たすのに必要な水素と連結しているC、O、N又はS、或いはCF2、SO、SO2、又はNR3であり、式中R3はアルキルであり、
R1は、3−((2−ヒドロキシエチル)(イソプロピル)アミノ)プロピル、3−(メチル(プロプ−2−イニル)アミノ)プロピル、3−(アリル(メチル)アミノ)プロピル、3−(シクロヘキシル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)プロピル、3−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン)−1−イル)プロピル、3−モルホリノプロピル、3−(トリメチルアンモニオ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(イソブチルアミノ)エチル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(エチル(メチル)アミノ)エチル、2−(イソブチル(メチル)アミノ)エチル、及び2−(メチル(プロプ−2−イニル)アミノ)エチルから成る群から選択され、
R2は、
であり、X2はハロゲンである]
を有する化合物、又はその塩。 - 環の可変性の原子が両方ともNである、請求項12に記載の化合物。
- R1は、2−(ネオペンチルアミノ)エチルである、請求項13に記載の化合物。
- R1は、2−(イソブチルアミノ)エチルである、請求項13に記載の化合物。
- R1は、3−(プロピル−2−イニル(メチル)アミノ)プロピルである、請求項13に記載の化合物。
- R1は、3−(シクロヘキシル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)プロピルである、請求項13に記載の化合物。
- 次式
[式中、
X4は、水素又はハロゲンであり、
X6は、アミノであり、
X3は、原子価を満たすのに必要な水素と連結しているC、O、N又はS、或いはCF2、SO、SO2、又はNR3であり、式中R3はアルキルであり、
R1は、アミノ基(アミノ基は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキニル、アルケニル、シクロアルキルでモノ又はジ置換されている)、又は酸素原子又は窒素原子で置換されていてもよい環状構造を形成するアミノ基を含み、
R2は、
であり、X2はNH2、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群から選択される]
を有する化合物、又はその塩。 - R1が、3−((2−ヒドロキシエチル)(イソプロピル)アミノ)プロピル、3−(メチル(プロプ−2−イニル)アミノ)プロピル、3−(アリル(メチル)アミノ)プロピル、3−(シクロヘキシル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)プロピル、3−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン)−1−イル)プロピル、3−モルホリノプロピル、3−(トリメチルアンモニオ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(イソブチルアミノ)エチル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(エチル(メチル)アミノ)エチル、2−(イソブチル(メチル)アミノ)エチル、及び2−(メチル(プロプ−2−イニル)アミノ)エチルから成る群から選択される、請求項18に記載の化合物。
- 化合物が
式
で表されるPU−HZ151、
又は
式
で表されるPU−DZ14である請求項14に記載の化合物、又はその塩。 - 化合物が
式
で表されるPU−HZ150
又は
式
で表されるPU−DZ13である請求項15に記載の化合物、又はその塩。 - 化合物が
式
で表されるPU−BSI11である請求項16に記載の化合物、又はその塩。 - 化合物が
式
で表されるPU−BS15である請求項17に記載の化合物、又はその塩。
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