JP2009535378A - グルコピラノシル−置換ベンゾニトリル誘導体、それらを含む医薬組成物、その使用及び製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
式中R3は後述のように定義され、それらの互変異性体、立体異性体、それらの混合物を含む前記誘導体に関する。
本発明はさらに、本発明の式Iの化合物を含む医薬組成物及び本発明の化合物を代謝性疾患の治療のための医薬組成物の調製に使用することに関する。さらに、本発明は医薬組成物及び本発明の化合物の調製方法に関する。
本発明の目的は新規-グルコピラノシル-置換ベンゾニトリル誘導体、特にナトリウム‐依存性グルコース共輸送体SGLT、特にSGLT2に対して活性のあるを前記誘導体を見出すことである。本発明のさらなる目的は公知の構造的に似た化合物と比較して、in vitro及び/又はin vivoにおいてナトリウム‐依存性グルコース共輸送体 SGLT2に対して増強された阻害効果を有する及び/又はよりよい薬理学的又は薬物動態学的特性を有するグルコピラノシル-置換ベンゼン誘導体を見出すことである。
第1の態様において本発明は式Iのグルコピラノシル-置換ベンゾニトリル誘導体
(式中
R3は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル,-ブチル、sec-ブチル、iso-ブチル、tert-ブチル、3-メチル-ブト-1-イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−ヒドロキシ-シクロプロピル、1−ヒドロキシ-シクロブチル、1−ヒドロキシ-シクロペンチル、1−ヒドロキシ-シクロヘキシル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、2−ヒドロキシル-エチル、ヒドロキシメチル、3−ヒドロキシ-プロピル、2−ヒドロキシ-2-メチル-プロプ-1-イル、3−ヒドロキシ-3-メチル-ブト-1-イル、1−ヒドロキシ-1-メチル-エチル、2,2,2-トリフルオロ-1−ヒドロキシ-1-メチル-エチル、2,2,2-トリフルオロ-1−ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-エチル、2-メトキシ-エチル、2-エトキシ-エチル、ヒドロキシ、ジフルオロメチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、2-メチルオキシ-エチルオキシ、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルフィニル、エチルスルホニル、トリメチルシリル又はシアノであり、
又はそれらの誘導体であって、前記β-D-グルコピラノシル基の1以上のヒドロキシル基が(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、フェニルカルボニル及びフェニル-(C1-3-アルキル)カルボニルから選択される基でアシル化される。)であって、
それらの互換異性体、立体異性体又はそれらの混合物及びそれらの生理学的に許容可能な塩を含む前記誘導体に関する。
a)本明細書前記及び後記定義される一般式Iの化合物を調製する為に、
一般式IIの化合物
(式中
R'はH、C1-4-アルキル、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール-(C1-3-アルキル)カルボニルであり、前記アルキル又はアリール基はハロゲンで1置換又は多置換され;
R8a、R8b、
R8c、R8dは、互いに独立して水素又はアリル基、ベンジル基、(C1-4-アルキル)カルボニル、(C1-4-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)カルボニル及びアリール-(C1-3-アルキル)-オキシカルボニルであり、又はRaRbRcSi基若しくはケタール又はアセタール基であり、特にアルキリデン若しくはアリールアルキリデンケタール又はアセタール基、であり、いずれの場合においても2つの隣接するR8a、R8b、R8c、R8d基は環状ケタール若しくはアセタール基又は1,2-ジ(C1-3-アルコキシ)-1,2-ジ(C1-3-アルキル)-エチレン架橋を形成しても良く、上記-エチレン架橋はピラノース環の2個の酸素原子及び付随する2個の炭素原子と共に、置換ジオキサン環、特に2,3-ジメチル-2,3-ジ(C1-3-アルコキシ)-1,4-ジオキサン環を形成しても良く、前記-アルキル、アリル、アリール及び/又はベンジル基はハロゲン又はC1-3-アルコキシによって1置換又は多置換されても良く、前記ベンジル基はまたジ-(C1-3-アルキル)アミノ基によって置換されても良く、;及び
Ra、Rb、Rcは、互いに独立してC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルであり、前記アリール又は-アルキル基はハロゲンにより1置換又は多置換されても良く;
上記基の定義におけるアリール基はフェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基であり;
前記R3基は本明細書前記及び後記のように定義される;)
をルイス酸又はブレンステッド酸の存在下還元剤と反応させ、存在する任意の保護基を同時に又は連続的に開裂させ; 又は
一般式IIIの化合物
(式中R8a、R8b、R8c、R8d及びR3は、本明細書に前記及び後記定義の通りであり、但し、R8a、 R8b、 R8c、 R8d から選択される少なくとも1つの置換基は水素ではなく;
水素ではない保護基R8a、R8b、R8c、R8dは開裂し;及び
もし必要であれば、こうして得られた一般式Iの化合物はアシル化によって対応する一般式Iのアシル化合物に変換され、及び/又は
もし必要であれば、上記反応に使用される任意の保護基は開裂し及び/又は
もし所望であればこうして得られた一般式Iの化合物をその立体異性体に分割し及び/又は
もし必要であれば、こうして得られた一般式Iの化合物は、それらの塩、特に薬剤的使用の為の、生理学的に許容可能なそれらの塩に変換される。
本発明の態様、特に化合物、医薬組成物及びそれらの使用は、本明細書前記及び後記に定義するような一般式Iの-グルコピラノシル-置換ベンゾニトリル誘導体又は互換異性体、立体異性体又はそれらの混合物生理学的に許容可能なそれらの塩を含むそれらの誘導体に関する。
本発明の第1の態様において、R3は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、iso-ブチル、tert-ブチル、3-メチル-ブト-1-イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、2−ヒドロキシル-エチル、ヒドロキシメチル、3−ヒドロキシ-プロピル、2−ヒドロキシ-2-メチル-プロプ-1-イル、3−ヒドロキシ-3-メチル-ブト-1-イル、1−ヒドロキシ-1-メチル-エチル、2,2,2-トリフルオロ-1−ヒドロキシ-1-メチル-エチル、2,2,2-トリフルオロ-1−ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-エチル、2-メトキシ-エチル、2-エトキシ-エチル、ヒドロキシ、ジフルオロメチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、2-メチルオキシ-エチルオキシ、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルフィニル、エチルスルホニル、トリメチルシリル又はシアノである。
スキーム2は塩化ベンゾイル及び第2の芳香族基から出発してFriedel-Craftsアシル化条件又はそれらの変形法を適用して式IVのハロ芳香族化合物の合成に重要な前駆体化合物の調製を示す。スキーム2中のR1はシアノ又は続いてシアノ基に変換される塩素、臭素、カルボキシ、カルボキシリック(カルボキシエステル)、カルボキサミド又はそれらの誘導体のような基 、例えばチオアセタール又はチアゾールのような保護又はマスクされたアルデヒド基又は例えばニトロのような保護又はマスクされたアミノ官能性である。この従来の反応は広い基質範囲を有し、通常AlCl3、FeCl3、ヨウ素、鉄、ZnCl2、硫酸、又はトリフルオロメタンスルホン酸のように触媒量又は化学量論量で使用される触媒の存在下で行われる。塩化ベンゾイルの代わりに、対応するカルボン酸、無水物、エステル又はベンゾニトリルも同様に使用してもよい。反応は、好ましくは例えばジクロロメタン及び1,2-ジクロロメタンのような塩素化炭化水素中で-30〜120℃の温度で、好ましくは30〜100℃で行われる。しかしながら無溶媒反応又は電子レンジ内での反応もまた可能である。
スキーム3において、置換基RはC1-3-アルキル又はアリールであり、R1はシアノ又は 続いてシアノ基に変換される例えば塩素、臭素、カルボキシ、カルボキシエステル、カルボキサミド又はそれらの誘導体、ホウ素又はシリル基、例えばアセタール又はチアゾールのような保護又はマスクされた アルデヒド基、又は例えばニトロのような保護又はマスクされたアミノ官能性である。ジアルキルケトン又はジアリールメタノールから出発して、1又は2つの反応工程でジアリールメタンに到達可能である。ジアルキルケトンは対応するジフェニルメタノールを介した2つの工程又は1つの工程でジアリールメタンに還元しても良い。2工程の変形においてケトンは例えばNaBH4、LiAlH4又はiBu2AlHのような金属水素化物のような還元剤で還元しアルコールを形成する。
スキーム4において、R1はシアノ又は塩素、臭素カルボキシ、カルボキシエステル、カルボキサミド又はそれらの誘導体、ホウ素又はシリル基のような、続いてシアノ基に変換される基、アセタール又はチアゾールのような保護又はマスクされたアルデヒド基又はニトロのような保護又はマスクされたアミノ基である。「Alk」という用語はC1-4-アルキルを表し、各置換基Rは独立してH、C1-3-アルキル及びC1-3-アルコキシからなる群からそれぞれ選択される。スキーム4は金属化フェニル基から出発してジアリールメタンの合成及びそれらの可能性のある前駆体化合物を詳解する。リチウム又はマグネシウム置換芳香族化合物は塩素化、臭素化又はヨウ素化芳香族から例えばブチルリチウム、イソプロピルマグネシウムハロゲン化合物若しくはジイソプロピルマグネシウムとのハロゲン金属交換反応によって又はハロゲン‐炭素結合への元素金属の挿入により合成される。ボロン酸、ボロン酸エステル又はジアルキルアリールボランのような対応するホウ素置換化合物はこれらの金属化フェニル基から例えばボロン酸エステル又はそれらの誘導体のようなホウ素求電子試薬との反応により得ることが出来る。さらに、ホウ素化芳香族化合物は、対応するハロゲン化又は擬ハロゲン化前駆体及びジボロン又はボラン化合物から、遷移金属、例えばパラジウム触媒反応(例えばTetrahedron Lett. 2003, p. 4895-4898 及びその中で引用される参考文献を参照されたし)によって調製してもよい。
スキーム5はシアノ残基を中央のフェニル基に結合させる為の、目標分子の合成のさまざまな段階における可能性のある経路を示す。シアノ基は例えばシアン化ナトリウム、カリウム、亜鉛又は銅のような適切なシアノ源 とハロゲン化又は擬ハロゲン化フェニル基との遷移金属媒介性カップリング反応により導入される。適切な触媒は例えばパラジウム、ロジウム、ニッケル、鉄又は銅のような遷移金属から誘導され、パラジウム炭素のような元素の形態、例えば 塩化、臭化又は酢酸パラジウムのような塩又は例えばトリフェニルホスフィントリ-tert-ブチルホスフィンのようなホスフィン又はdppf又は例えばジベンジリデンアセトンのようなアルケンとの複合体として使用しても良い。活性化触媒は反応混合物への付加時又はその前に生成しても良い。例えば元素又は塩としての亜鉛のような添加剤が有利である(Tetrahedron Lett. 2005, 46, 1849-1853及びTetrahedron Lett. 2005, 46, 1815-1818 及びその中で引用される参考文献を参照のこと)。塩素化、臭素化又はヨウ素化化合物からハロゲン金属交換反応又は各金属のハロゲン結合への挿入により得られる対応する亜鉛、マグネシウム又はリチウム化合物を例えばp-トリスルホニルシアニド、臭化シアン又は2-ピリジルシアネートのようなシアノ求電子試薬の反応はシアノ官能性を組み込む為の他の実行可能なアプローチである(例えば Synth. Commun. 1996, 3709-3714 及びその中で引用される参考文献を参照されたい) 。
代わりのシアノ基の導入はアルデヒド又はカルボキサミドからの合成である(スキーム 6)。アルデヒド官能性それ自体は保護又はマスクされた状態で導入することができる。アルデヒド官能基の為の一般的な保護基はアセタールであるが、他の保護基も同様に使用しても良い(T. W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999参照のこと)。アルデヒド官能基の適切なマスクは例えばオレフィン及びチアゾールである。アルデヒドは例えばヒドロキシルアミンを例えばギ酸、濃塩酸、ポリリン酸又はピリジン-トルエンと組み合わせて使用してシアノ官能基に変換しても良い。これらの反応条件下で形成された中間体のオキシムは、最終生成物を得る為に脱水素化する前に分離しても良い。代わりに例えばビストリフルオロアセチルヒドロキシルアミンのようなヒドロキシルアミン試薬及びNH2OSO3を同様に使用しても良く、付加的な試薬無しでニトリルを得ても良い。適用可能なさらなる試薬は例えばNH4PO4H2 及びニトロプロパンの酢酸、トリメチルシリルアジド又はS,S-ジメチルサルファジイミド溶液である。
ニトリル官能性を導入する為の良く確立された方法は、シアン化銅とそれぞれのアニリン誘導体のジアゾ化を介して得られる対応するジアゾニウム化合物を用いたいわゆるSandmeyer反応である。ジアゾニウム化合物の合成及びそれらに続くシアノ-脱-ジアゾ化は有機化学分野の文献に広く記載されている。
(式中R'及びR3は本明細書前記の通りであり、及び
R8a、R8b、R8c、R8dは本明細書前記の通りであり、互いに独立して、例えば アセチル, ピバロイル、ベンゾイル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリル、トリアルキルシリル、ベンジル又は置換-ベンジルであり、又はそれぞれの場合において隣接する基 R8a、R8b、R8c、R8dは-ベンジリデンアセタール又はイソプロピリデンケタール又はブチレン基の2及び3位を介してピラノース環の酸素原子に結合する2,3-ジメトキシ-ブチレン基を形成し置換ジオキサンを形成する。)は
Lewis又はBronsted酸の存在下で還元剤と反応させる。
式中R3は前記定義の通りであり、
R8a〜R8dは例えばアシル、アリールメチル、アリル、アセタール、ケタール又はシリル基のような前記定義の保護基の1つを表し、例えば前述のように、式Iの化合物Iから還元によりから得ても良く、保護基は開裂される。
水溶性又はアルコール性溶媒中で、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸又は酢酸のような酸もまた適している。例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンのような有機溶媒における開裂の為には、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリドのようなフッ素化剤の使用も適している。
式中、
R8a〜R8dは前記のように定義され、好ましくはH又はアセチルであり;
R'は前記のように定義され、及び好ましくはH、メチル又はエチルであり;
Alkは C1-4-アルキルであり、好ましくはメチル又はエチルであり;
R1は前記のように定義され、及び好ましくはBr又はCNであり、もっとも好ましくはCNであり;
R3は前記のように定義され、例えばシクロプロピル又はシクロブチルであり、及び好ましくはクロロ、ブロモ、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、シアノから成る群から選択され;
LGは、Br、I、-O-(SO2)-CF3のような脱離基であり、好ましくは-O-(SO2)-CF3である;
UはCl、Br、I、-O-CO-C1-4-アルキル、-O-C(=O)-O-C1-4-アルキル又は-OPO(O-C1-4-アルキル)2; 好ましくはBrである。
物質のSGLT-2活性阻害能は、ヒトナトリウム依存性グルコース共輸送体2のシークエンスをコードするcDNA(Genbank Acc. No.NM_003041) (CHO-hSGLT2又はHEK-hSGLT2)を含む発現ベクターpZeoSV (Invitrogen, EMBL受入番号 L36849)を安定にトランスフェクトし、CHO-K1細胞株(ATCC No. CCL-61)又は代わりにHEK293細胞株(ATCC No. CRL-1573)における系で実証されても良い。これらの細胞株は14C-標識 アルファ-メチル-グルコピラノシド (14C-AMG、Amersham)を細胞内部にナトリウム依存的に運搬する。
CHO-hSGLT2 細胞を10% 牛胎児血清(Foetal Calf Serum)及び250μg/mLゼオシン(Invitrogen)を含むHam´s F12培地 (BioWhittaker)中で培養し、HEK293-hSGLT2細胞は10% 牛胎児血清及び250μg/mLゼオシン(Invitrogen)DMEM培地中で培養する。細胞をPBSで2回洗浄しトリプシン/EDTAで処理することにより培養フラスコからはがす。細胞培養培地を加えた後に細胞を遠心し、培養培地で再懸濁しCasy cell counterで数を数える。1ウェルあたり40,000個の細胞をポリ-D-リジンでコートした白色、96-ウェルプレートに播種し37℃、5% CO2で一晩インキュベートした。細胞を250μlのアッセイバッファー(ハンクス平衡塩溶液、137mM NaCl、5.4mM KCl、2.8mM CaCl2、1.2mM MgSO4及び10mM HEPES (pH 7.4)、50μg/mL ゲンタマイシン)で2回洗浄した。250μlのアッセイバッファー及び5μlの試験化合物を次に各セルに加えプレートをさらに15分間インキュベート内でインキュベートした。5μlの10% DMSOをネガティブコントロールとして使用した。反応は5μlの14C-AMG(0.05μCi)を各ウェルに加えることで開始した。37℃、5% CO2で2時間インキュベートした後、細胞を再び250μlのPBS(20℃)で洗浄し25μlの0.1 N NaOH (37℃で5分)を加えることで溶解した。200μlのMicroScint20(Packard)を各ウェルに加えさらに20分℃でインキュベートを続けた。このインキュベートの後、吸収された14C-AMGの放射能をTopcount(Packard)で14C シンチレーションプログラムを用いて測定する。
DMF ジメチルホルムアミド
NMP N-メチル-2-ピロリドン
THF テトラヒドロフラン
実施例I
4-ブロモ-3-ヒドロキシメチル-1-ヨード-ベンゼン
塩化オキサリル(13.0mL)を氷冷した2-ブロモ-5-ヨード-安息香酸のCH2Cl2(200mL)溶液に加えた。DMF(0.2mL)を加え、溶液を室温で6時間撹拌した。続いて、溶液を減圧下濃縮し、残渣をTHF(100mL)に溶解した。得られた溶液を氷浴中で冷却しLiBH4(3.4g)を分けて加えた。冷却槽をはずし混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をTHFで希釈し、0.1M塩酸で処理した。続いて、有機層を分離し、水素を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で溶媒を蒸発させ、粗生成物を得た。
収量:47.0g(理論値の99%)
4-ブロモ-3-クロロメチル-1-ヨード-ベンゼン
塩化チオニル(13mL)を、DMF(0.1mL)を含む4-ブロモ-3-ヒドロキシメチル-1-ヨード-ベンゼン(47.0g)のジクロロメタン(100mL)懸濁液に加えた。混合物を周囲温度で3時間攪拌した。続いて、溶媒及び過剰の試薬を減圧下取り除いた。残渣をメタノールで固化し、乾燥した。
収量:41.0g(理論値の82%)
4-ブロモ-1-ヨード-3-フェノキシメチル-ベンゼン
フェノール(13g)を4M KOH溶液(60mL)に溶解したものを4-ブロモ-3-クロロメチル-1-ヨード-ベンゼン(41.0g)をアセトン(50mL)に溶解したものに加えた。NaI(0.5g)を加え、得られた混合物を50℃で一晩撹拌した。続いて、水を加え得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、減圧下溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した(シクロヘキサン/酢酸エチル 19:1)。
収量:38.0g(理論値の79%)
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-メトキシフェニル)-メタノン
38.3mL 塩化オキサリル及び0.8 mL-ジメチルホルムアミドを100g5-ブロモ-2-クロロ-安息香酸と500 mL ジクロロメタン混合物に加えた。残渣を150 mL ジクロロメタンに溶解し、得られた溶液を-5℃まで冷却し、46.5gのアニソールを加えた。続いて51.5 g塩化アルミニウムを温度が5℃を超えないようにしてバッチで加えた。溶液を1時間、1〜5℃で攪拌しその後砕いた氷に注いだ。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。併せた有機相を1 M 塩酸、1 M 水酸化ナトリウム溶液で2回及び塩水で洗浄した。続いて有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、残渣をエタノールから再結晶した。
収量:86.3 g(理論値の64%)
マススペクトル(ESI+):m/z=325/327/329 (Br+Cl)[M+H]+
1-ブロモ-4-クロロ-3-(4-メトキシベンジル)-ベンゼン
86.2 g (5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-メトキシフェニル)-メタノン及び101.5 mL トリエチルシランの75 mL ジクロロメタン及び150 mL アセトニトリル 溶液を10℃まで冷却する。続いて攪拌しながら50.8 mLの三フッ化ホウ素エテラートを温度が20℃を超えないように加えた。新たな9 mLトリエチルシラン及び 4.4 mL 三フッ化ホウ素エテラートを加える前に溶液を14時間、周囲温度で攪拌した。溶液をさらに3時間、45-50℃で攪拌し 続いて周囲温度まで冷却した。28 g 水酸化カリウムの70 mL 水溶液を加え得られた混合物を2時間攪拌した。有機相を分離し水相をさらに3回ジイソプロピルエーテルで抽出した。併せた有機相を2M水酸化カリウム溶液で2回、塩水で1回洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残渣をエタノールで洗浄し60℃で乾燥させた。
収量: 50.0 g (理論値の61%)
マススペクトル(ESI+):m/z=310/312/314(Br+Cl)[M+H]+
4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェノール
14.8 g 1-ブロモ-4-クロロ-3-(4-メトキシベンジル)-ベンゼンの150 mL ジクロロメタン溶液を氷浴中で冷却した。1 Mの三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液を50 mL加え、得られた溶液を2時間周囲温度で攪拌した。溶液を続いて氷浴で再び冷却し、飽和炭酸カリウム溶液を滴下した。周囲温度で混合物を1 M 塩酸水溶液でpH1に調整し、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで3回抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を完全に取り除いた。
収量:13.9g(理論値の98%)
マススペクトル(ESI-):m/z=295/297/299(Br+Cl)[M-H]-
[4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェノキシ]-tert-ブチル-ジメチル-シラン
13.9g 4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェノールの140mL ジクロロメタン溶液を氷浴中で冷却した。続いて7.54 g 塩化tert-ブチルジメチルシリルの 20 mL ジクロロメタン溶液を加え、続いて9.8 mL トリエチルアミン及び0.5 g 4-ジメチルアミノピリジンを加えた。得られた溶液を16時間周囲温度で攪拌し100 mL ジクロロメタンで希釈した。有機層を1M 塩酸水溶液で2回、炭酸水素ナトリウム水溶液で1回洗浄し、続いて硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル 100:1)でろ過した。
収量: 16.8 g (理論値の87%)
マススペクトル(EI): m/z = 410/412/414 (Br+Cl) [M]+
1-ブロモ-4-(1-メトキシD-グルコピラノス-1-イル)-2-(フェノキシメチル)-ベンゼン
2MのiPrMgClのTHF(11mL)溶液を乾燥LiCl (0.47g)のTHF(11mL)懸濁液に加えた。混合物を室温で全てのLiClが溶解するまで攪拌した。この溶液をアルゴン環境下、-60℃まで冷却した4-ブロモ-1-ヨード-3-フェノキシメチル-ベンゼン(8.0g)のテトラヒドロフラン (40 mL)溶液に滴下した。溶液を-40℃まで温め、続いて2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノン(10.7 g、純度90%)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液を加えた。得られた溶液を冷却槽中で-5℃まで温めさらに30分間この温度で攪拌した。NH4Cl水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。併せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を除去した。残渣をメタノール(80mL)に溶解し、メタンスルホン酸(0.6mL)で処理した。反応溶液を35-40℃で一晩攪拌した後溶液を固体NaHCO3で中和しメタノールを減圧下除去した. 残りをNaHCO3水溶液で希釈し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。併せた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、さらに生成することなく還元に処した。
収量:7.8g(理論値の93%)
1-ブロモ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(フェノキシメチル)-ベンゼン
三フッ化ホウ素エテラート(4.9 mL)を1-ブロモ-4-(1-メトキシD-グルコピラノス-1-イル)-2-(フェノキシメチル)-ベンゼン(8.7g)及びトリエチルシラン(9.1mL)のジクロロメタン (35mL)及びアセトニトリル(50mL)溶液に-10℃未満の温度を維持する速度で加え-20℃まで冷却した。得られた溶液を0℃まで1.5時間かけて温め続いて炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。得られた混合物を0.5時間攪拌し有機溶媒を取り除き残渣を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン (50 mL)及びピリジン (9.4 mL)にとり、無水酢酸 (9.3 mL)及び4-ジメチルアミノピリジン(0.5g)を連続的に溶液に加えた。溶液を1.5時間、周囲温度で攪拌し、ジクロロメタンで希釈した。溶液を1 M 塩酸で2回洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、残渣をエタノールから再結晶し、無色の固体を得た。収量: 6.78 g (理論値の60%)
マススペクトル(ESI+):m/z = 610/612 (Br)[M+NH4]+
2-(フェノキシメチル)-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゾニトリル
シアン化亜鉛(1.0g)、亜鉛(30mg)、Pd2(ジベンジリデンアセトン)3 *CHCl3 (141 mg)及びトリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート(111 mg)を入れたフラスコをアルゴンでフラッシュした。続いて1-ブロモ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(フェノキシメチル)-ベンゼン (5.4 g)の脱気 NMP (12 mL)溶液を加え、得られた混合物を室温で18時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、混合物をろ過し、ろ液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を除去した。残渣をエタノールから再結晶した。
収量: 4.10g(理論値の84%)
マススペクトル(ESI+):m/z=557[M+NH4]+
攪拌子、1-ブロモ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(フェノキシメチル)-ベンゼン(14.7g)、シアン化銅(4.1g)及びNMP(100mL)を加えたフラスコを8時間還流温度に過熱した。水(600mL)で希釈した後、沈殿を分離し水で数回洗浄し続いて酢酸エチル(200mL)に溶解した。得られた溶液をシリカゲルのプラグで酢酸エチル(300mL)を溶出剤として使用してろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をジクロロメタン(100mL)に溶解しシアノ化の間に脱保護された酸素基を再アセチル化する。続いてピリジン(4mL)、4-ジメチルアミノピリジン(0.3g)及び無水酢酸(4.4mL)を連続的に加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌する。続いて、反応混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し1M塩酸水溶液で3回、炭酸水素ナトリウムで1回、水で1回洗浄した。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)させ溶媒を除去した。残渣をエタノールから再結晶した。
収量:10.0g(理論値の75%)
2-ブロモメチル-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゾニトリル
33%臭化水素酸の酢酸(15mL)溶液を2-フェニルオキシメチル-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゾニトリル(0.71g)及び無水酢酸(0.12mL)の酢酸(10ml)溶液に加えた。得られた溶液を55℃で6時間攪拌し氷浴中で冷却した。反応溶液を冷却した炭酸カリウム溶液で中和し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル/シクロヘキサン(1:5)にとり、沈殿をろ過により分離し50℃で乾燥させ精製生成物を得た。
収量:0.52g(理論値の75%)
マススペクトル(ESI+):m/z=543/545(Br)[M+NH4]+
1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-ヒドロキシベンジル)-ベンゼン
4.0g[4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェノキシ]-tert-ブチル-ジメチル-シランの42mL乾燥ジエチルエーテル溶液を-80℃までアルゴン下で冷却した。11.6mLの冷却(ca.-50℃)1.7Mtert-ブチルリチウムペンタン溶液をゆっくりと冷却した溶液に加え、続いて溶液を30分間-80℃で攪拌した。この溶液を続いてドライアイスで冷却したトランスファーニードルを介して4.78g2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノースの38mLジエチルエーテル溶液に滴下し、-80℃まで冷却した。得られた溶液を3時間-78℃で攪拌した。続いて1.1mLメタンスルホン酸の35mLメタノール溶液を加え、得られた溶液をさらに16時間周囲温度で攪拌した。溶液を続いて炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルを加え、得られた溶液を減圧下濃縮した。残りの溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで4回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣を30mLアセトニトリル及び30mLジクロロメタンに溶解し得られた溶液を-10℃まで冷却した。4.4mLトリエチルシランを加えた後、2.6mL三フッ化ホウ素エテラートを−5℃を超えないように滴下した。天下が完了した後、反応溶液をさらに5時間-5〜-10℃で攪拌し炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応をとめた。有機相を分離し、水相を4回酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した(ジクロロメタン/メタノール)。こうして得られた生成物はヒドロキシル基全体を無水酢酸、ピリジン及び4-ジメチルアミノピリジンのジクロロメタン溶液によりアセチル化することにより分離可能な異性体の混合物であり、得られたアセチル化生成物をエタノールから再結晶した。こうして得られた精製アセチル化β-生成物(エタノール溶液からの沈殿)をアセチル基をメタノール中で4M水酸化カリウム溶液で取り除くことにより表題の化合物に変換した。
収量:1.6g(理論値の46%)
マススペクトル(ESI+):m/z=398/400(Cl)[M+NH4]+
1-クロロ-2-(4-シクロペンチルオキシベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼン
0.16mL-ヨードシクロペンタンを0.25g1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-ヒドロキシベンジル)-ベンゼン及び0.4g炭酸セシウムの混合物の2.5mLジメチルホルムアミド溶液に加えた。さらに0.1gの炭酸セシウム及び0.05ml-ヨードシクロペンタンを加える前に混合物を45℃で4時間攪拌した。さらに45℃で14時間攪拌した後、塩化ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ溶媒を除去し、残渣をシリカゲルを用いて精製した(ジクロロメタン/メタノール1:0->5:1)。
収量:0.23g(理論値の78%)
マススペクトル(ESI+):m/z=466/468(Cl)[M+NH4]+
(1)1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
反応はテトラヒドロフラン-3-イル(R)-トルエン-4-スルホネートをカップリングパートナーとして行った。
マススペクトル(ESI+):m/z=451/453(Cl)[M+H]+
1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
10mg4-ジメチルアミノピリジンを0.38g1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-ヒドロキシベンジル)-ベンゼン、0.21mlトリエチルアミン及び0.39gN,N-ビス(トリフルオロメタンスルホニル)-アニリンの10ml乾燥ジクロロメタン溶液に加える。溶液を4時間、周囲温度で攪拌し塩水と合わせた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した(ジクロロメタン/メタノール1:0->4:1)。
収量:0.33g(理論値の64%)
マススペクトル(ESI+):m/z=530/532(Cl)[M+NH4]+
(1)1-シアノ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
マススペクトル(ESI+):m/z=504[M+H]+
1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
5.6g1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンの75mLジクロロメタン溶液に継続的に7mLピリジン、7.8mL無水酢酸及び0.12g4-ジメチルアミノピリジンを加えた。溶液を周囲温度で1時間攪拌した。50mLの水を加えた後得られた混合物をさらに5分間攪拌した。有機層を分離し1M塩酸水溶液及び炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させ有機溶媒を蒸発させた後生成物は白色固体として得られた。
収量:7.0g(理論値の94%)
マススペクトル(ESI+):m/z=698/700(Cl)[M+NH4]+
(1) 1-シアノ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
マススペクトル(ESI+):m/z=689[M+NH4]+
1-クロロ-2-(4-エチニル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼン
25mgのヨウ化銅、44mgのビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウムジクロライド、0.30mlトリエチルアミン及び最後に0.14mlのトリメチルシリルアセチレンをアルゴン雰囲気下で0.32g1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンの3ml-ジメチルホルムアミド溶液に加えた。フラスコはしっかり密封し混合物を90℃で8時間攪拌した。新たに25mgのビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウムジクロライド及び0.1mlトリメチルシリルアセチレンを加え、溶液をさらに10時間、90℃で攪拌した。続いて炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで3回抽出し、集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残渣を5mlのメタノールに溶解し、0.12gの炭酸カリウムとあわせた。混合物を1時間周囲温度で攪拌し、1M塩酸で中和した。続いてメタノールを蒸発して除き残渣を塩水とあわせ、酢酸エチルで抽出した.有機抽出物を集め硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した(ジクロロメタン/メタノール1:0->5:1)。
収量:0.095g(理論値の40%)
マススペクトル(ESI+):m/z=406/408(Cl)[M+NH4]+
1-クロロ-2-(4-エチル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼン
2,87g1-クロロ-2-(4-エチニル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼンを10mlの酢酸エチル及び5mlのエタノールに溶解した。0.3g10%パラジウム炭素を加え得られた混合物を水素雰囲気下(1atm)一晩攪拌した。反応混合物をセライトをろ過紙ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した(ジクロロメタン/メタノール1:0->5:1)。
収量:1,0g(理論値の34%)
マススペクトル(ESI+):m/z=410/412(Cl)[M+NH4]+
1-クロロ-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼン
2.02 g 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンの20mLジクロロメタン溶液に、連続して2.5mLピリジン、2.8mL無水酢酸及び50mg4-ジメチルアミノピリジンを加えた。反応溶液を周囲温度で4時間攪拌した。溶液を50mLジクロロメタンで希釈し50mL1M塩酸で2回炭酸水素ナトリウム溶液で1回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を蒸発させ、生成物を得た。
収量:2.53g(理論値の91%)
マススペクトル(ESI+):m/z=642/644(Cl)[M+Na]+
(1) 1-クロロ-2-(4-エチル-ベンジル)-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼン
(2) 2-(4-アセトキシ-ベンジル)-1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼン
マススペクトル(ESI+):m/z=608/610(Cl)[M+NH4]+
(3) 1-シアノ-2-(4-メトキシベンジル)-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼン
マススペクトル(ESI+):m/z=576[M+Na]+
1-クロロ-2-(4-メチル-ベンジル)-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼン
水素化ジイソブチルアルミニウム(54μL、1mol/lトルエン溶液)を1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-ジクロロパラジウム(II)(22mg)のTHF(3mL)混合物中にAr雰囲気下で加え、氷浴で冷却した。混合物は氷浴中で0.5時間攪拌し、続いて1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン(0.60g)及びMe2Zn(0.88mL,1mol/Linトルエン)を連続的に加えた。氷浴をはずし混合物を還流させながら2.5時間攪拌した。室温に冷却した後、1M塩酸を加ええられた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を集め硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を取り除いた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した(シクロヘキサン/酢酸エチル1:0->2:1)。
収量:0.25g(理論値の52%)
1-クロロ-2-(4-シアノ-ベンジル)-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼン
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.13g)を1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン(0.80g)及びシアン化亜鉛(0.14g)をチャージしたフラスコに、Ar雰囲気下で加えた。混合物を100℃で3時間攪拌した。室温まで冷却した後に酢酸エチルを加え、得られた混合物をろ過し、NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を除去した。残渣をエタノールから再結晶した。
収量:0.45g(理論値の69%)
マススペクトル(ESI+):m/z=580/582(Cl)[M+Na]+
4-シクロプロピル-フェニルボロン酸
2.5M nブチルリチウムのヘキサン(14.5mL)溶液を1-ブロモ-4-シクロプロピル-ベンゼン(5.92g)のTHF(14mL)及びトルエン(50mL)溶液に加え、-70℃まで冷却した。得られた溶液を、ほう酸トリイソプロピル(8.5mL)を加える前に-70℃で30分間攪拌した。溶液を-20℃まで温め、4M塩酸(15.5mL)で処理した。反応混合物をさらに室温まで温め、続いて有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、集めた有機層を乾燥させた(硫酸ナトリウム)溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルとシクロヘキサンの混合物で洗浄し無色の固体として生成物を得た。
収量:2.92g(理論値の60%)
マススペクトル(ESI-):m/z=207(Cl)[M+HCOO]-
(1) 4-ジフルオロメトキシ-フェニルボロン酸
マススペクトル(ESI-):m/z=233(Cl)[M+HCOO]-
上記手順による出発においては、化合物は4ジフルオロメチルー1ヨードーベンゼンから調製され、iPrMgClを用いてアリール金属化合物を生成し、この中間体をホウ酸トリメチルで捕捉した。
マススペクトル(ESI+):m/z=172(Cl)[M+H]+
上記手順による出発においては、化合物は4ジフルオロメチルー1ヨードーベンゼン(4-ヨードベンズアルデヒドからジエチルアミノサルファートリフルオリド(DAST)の ジクロロメタン溶液を用いて調製される)から調製され、iPrMgClを用いてアリール金属化合物を生成し、この中間体をホウ酸トリメチルで捕捉した。
1-ブロモ-4-シアノ-3-(4-メトキシベンジル)-ベンゼン
25gエチル(4-メトキシフェニル)-アセテート、27.4g1-ブロモ-4-シアノ-3-フルオロ-ベンゼン及び20mL N-メチル-ピロリジン-2-オンの混合物を31.4gカリウムtert-ブトキシドの130mL N-メチル-ピロリジン-2-オン溶液に10℃未満の温度に維持しながらゆっくり加えた。室温で1時間攪拌した後、100mLメタノール及び137mL1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。メタノール画分は蒸発させ残渣を1M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化しtert-ブチル-メチルエーテルで抽出する。水層を4M塩酸で酸性化し酢酸エチルで数回抽出した。併せた酢酸エチル抽出物を蒸発させ残渣を120mLのN,N-ジメチルホルムアミド及び24.9g炭酸カリウムと併せ100℃まで1時間熱する。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し酢酸エチルで数回抽出する。併せた抽出物は蒸発させ、残渣をメタノールから結晶化させる。
収量:13g(理論値の33%)
マススペクトル(ESI+):m/z=319/321(Br)[M+NH4]+
(1) 1-ブロモ-4-シアノ-3-(4-シクロプロピル-ベンジル)-ベンゼン
マススペクトル(ESI-):m/z=329/331(Br)[M+NH4]+
この化合物の調製に必要なフェニル酢酸誘導体は次の実施例XXIIIの方法に従って合成した。
エチル4-シクロプロピル-フェニル酢酸
Tetrahedron Lett. 2002, 43, 6987-6990に従い、エチル4-ブロモ-フェニル酢酸からトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート、酢酸パラジウム、リン酸カリウムのトルエン及び水溶液を用いて-シクロプロピルボロン酸と遷移金属触媒カップリングすることにより調製した。
マススペクトル(ESI+):m/z=205[M+H]+
1-シアノ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-メトキシベンジル)-ベンゼン
攪拌子及び1-ブロモ-4-シアノ-3-(4-メトキシベンジル)-ベンゼン(9.90g)の乾燥THF(120mL)溶液をチャージし、アルゴン雰囲気下に維持したフラスコを-87℃まで冷却した。あらかじめ冷却した(ca.-70℃)tert-ブチルリチウムのペンタン(1.7M,39mL)溶液をこの溶液に加え、得られた溶液を-87℃で30分間攪拌した。続いて、2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノース(16.5g)をTHF(80mL)に溶解した溶液を加え併せた溶液を-75℃で1時間攪拌した。反応はNH4Cl水溶液で止め、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物の乾燥(Na2SO4)及び溶媒の除去後、残渣をメタノール(150mL)に溶解しメタンスルホン酸(5mL)を加えた。得られた溶液を55℃で8時間、所望のアノマー配置が得られるまで攪拌した。周囲温度まで冷却した後、溶液を固体の炭酸水素ナトリウムで中和し、メタノールを減圧下で蒸発させた。塩水を残部に加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。あわせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)させ、溶媒を蒸発させた。残渣をアセトニトリル(50mL)及びジクロロメタン(50mL)に溶解し、アノマー炭素中心を還元した。この溶液を-20℃まで冷却した後、トリエチルシラン(16mL)、ジエチルエーテル三フッ化ホウ素(9.2mL)を滴下した。反応溶液を冷却槽の中で0℃までゆっくりと温め、反応を炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて停止させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した.集めた有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)させた、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した(ジクロロメタン/メタノール1:0->9:1)。
収量:5.2g(理論値の41%)
マススペクトル(ESI+):m/z=403[M+NH4]+
(1) 1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼン
マススペクトル(ESI-):m/z=413[M+H]+
有利には、この化合物の合成中に得られた適切な中間物質の不斉炭素中心の還元は保護されたピラノース環状の酸素官能性で行われる。好ましい保護基は、-ベンジル、p-メトキシベンジル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、tertブチルジメチルシリル、トリイソピルシリル及びアリルである。
1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(tetra-O-アセチル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼン
攪拌子、4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-トリフルオロメチルスルホニルオキシ-ベンジル)-ベンゾニトリル(4.4g),脱気トルエン(12mL)及び脱気水(8mL)をチャージし、アルゴン環境を維持したフラスコに-シクロプロピルボロン酸(0.20g)、リン酸カリウム(5.0g)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.19g)及び最後にパラジウム(II)酢酸(76mg)を加えた。混合物を110℃で、各時間毎にシクロプロピルボロン酸を加えながら(5x0.20g)6時間攪拌した。室温まで冷却した後に、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)減圧下溶媒を除去した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーした(シクロヘキサン/酢酸エチル20:1>1:1)。
収量:3.2g(理論値の87%)
マススペクトル(ESI+):m/z=581[M+NH4]+
4-(1-ヒドロキシ-シクロプロピル)-フェニルボロン酸
3.0Mエチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル(7.6mL)溶液を攪拌したチタン(IV)イソプロポキシド(2.2mL)のジエチルエーテル(70mL)溶液に加え-78℃まで冷却する。得られた溶液を-78℃で1.5時間、4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-安息香酸-メチルエステル(2.0g)を加える前に攪拌した。反応混合物を周囲温度まで温め、さらに12時間攪拌した。続いて、1M塩酸水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)させ、溶媒を蒸発させた。残渣をアセトン(60mL)に溶解し、0.1MNH4OAc水溶液(50mL)、続いてNaIO4(2.3g)を加えた。得られた反応混合物を室温で18時間攪拌した。アセトンの除去後、残渣を酢酸エチルで抽出した。併せた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)させ、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した (シクロヘキサン/酢酸エチル)。
収量: 0.45 g(理論値の33%)
マススペクトル(ESI-):m/z=223[M+HCOO]-
参考実施例1
4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフランyl-3-オキシ)-ベンジル]--ベンゾニトリル
1.00g1-クロロ-2-[4-((S)-テトラヒドロフラニル-3-オキシ)-ベンジル]-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼン、0.16gシアン化ナトリウム及び0.35g臭化ニッケルの2.5mL N-メチル-2-ピロリジノンにおける混合物を電子レンジで220℃、15分間加熱した。室温まで冷却した後、水を加え得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後溶媒を蒸発させ残渣を5mLメタノールに溶解した。4mLの4M水酸化カリウム水溶液を加え反応溶液を周囲温度で3時間攪拌した。溶液を1M塩酸で中和しメタノールを蒸発させた。残渣を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した(ジクロロメタン/メタノール4:1)。
収量:0.35g(理論値の49%)
マススペクトル(ESI+):m/z=442[M+H]+
実施例1:2-(4-エチル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゾニトリル
収量:理論値の65%
マススペクトル(ESI+):m/z=401[M+NH4]+
この化合物はまた、エチルフェニルボロン酸をカップリングパートナーとして使用し、実施例6を同様にして調製しても良い。
化合物は上記方法に従って2-(4-アセトキシ-ベンジル)-1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼンから調製される。
収量:理論値の30%
マススペクトル(ESI+):m/z=389[M+NH4]+
化合物はまた、2-(4-メトキシベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゾニトリルのペルアセチル化(peracetylation)、続いて三臭化ホウ素によるエーテル開裂及び脱アセチル化によって得ても良い。
収量:理論値の59%
マススペクトル(ESI+): m/z=387[M+NH4]+
この化合物はまた、4-メチルフェニルボロン酸をカップリングパートナーとして使用して実施例6と同様にして調製しても良い。
4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-メトキシエトキシ-ベンジル)-ベンゾニトリル
2-ブロモエーテル-メチルエーテル(85μl)を4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-ヒドロキシベンジル)-ベンゾニトリル(0.30g)及び炭酸セシウム(0.39g)の3mL-ジメチルホルムアミド中における混合物に加えた。混合物を、水及び塩水を加える前に80℃で16時間攪拌した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し集めて抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した(ジクロロメタン/メタノール1:0->5:1)。
収量: 0.19g(理論値の49%)
マススペクトル(ESI+):m/z=430[M+H]+
4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-トリフルオロメトキシベンジル)-ベンゾニトリル
Arを満たしたフラスコに2-ブロモメチル-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゾニトリル(0.25g)、4-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(0.20g)、炭酸カリウム(0.26)及び脱気アセトン並びに水の3:1混合物(4mL)をチャージした。混合物を氷浴中で冷却する前に5分間室温で攪拌した。続いて塩化パラジウム (5mg)を加え反応混合物を16時間周囲温度で攪拌した。混合物を次に塩水で希釈し酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を除去した。残渣をメタノール(9mL)に溶解し4M水酸化カリウム水溶液(1mL)で処理した。得られた溶液を周囲温度で1時間攪拌し続いて1M塩酸で中和した。メタノールを蒸発させ残渣を塩水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を集め硫酸ナトリウムで乾燥させ溶媒を除去した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーした(ジクロロメタン/メタノール1:0->8:1).
収量:0.145 g(理論値の69%)
マススペクトル(ESI+):m/z=457[M+NH4]+
いくつかの場合において、塩基の比率の上昇とともに1.5〜2.0等量のボロン酸を採用することにより収量が増加した。
実施例 7: 4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ベンゾニトリル
収量:理論値の47%
マススペクトル(ESI+):m/z=441[M+NH4]+
収量:理論値の69%
マススペクトル(ESI+):m/z=443[M+NH4]+
マススペクトル(ESI+):m/z=413[M+NH4]+
化合物は4-シクロプロピル-フェニルボロン酸をカップリングパートナーとして使用して実施例6に従って得た。
収量:理論値の83%
実施例17の化合物も以下の方法を採用して得た:
2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノス-1-イル)--ベンゾニトリル(0.80g)のメタノール(5mL)溶液及びTHF(5mL)を水酸化カリウム水溶液(4mol/l,5mL)で処理した。反応溶液を周囲温度で1h攪拌し1M塩酸で中和した。有機溶媒を蒸発させ、残渣を塩水に溶解し酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)溶媒を取り除いた。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーした(ジクロロメタン/メタノール1:0->9:1)
収量:0.54g(理論値の96%)
化合物は実施例6に従って、4-シクロブチルボロン酸 (実施例 XXIと同様にして得ることが出来る)をカップリングパートナーとして使用して得ても良い。
収量:理論値の51%
マススペクトル(ESI+):m/z=427[M+NH4]+
化合物は、4-(1-ヒドロキシ-シクロプロピル)-フェニルボロン酸をカップリングパートナーとして使用して実施例6にしたがって得ても良い。
4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-ヨード-ベンジル)-ベンゾニトリル
1 Mの塩化ヨウ素、ジクロロメタン(0.9mL)溶液を4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-トリメチルシリル-ベンジル)-ベンゾニトリル(0.26g)ジクロロメタン(5mL)溶液に加えた。溶液を室温で1時間攪拌し、続いてNa2S2O3水溶液及びNaHCO3水溶液を加えることにより反応を止めた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した.あわせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を取り除いた。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーした(ジクロロメタン/メタノール1:0->8:1)。
収量:0.15g(理論値の88%)
マススペクトル(ESI+):m/z=499[M+NH4]+
(22) 2-(4-ブロモ-ベンジル)- 4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゾニトリル
収量:理論値の79%
マススペクトル(ESI+):m/z=451/453[M+NH4]+
化合物は、ICIジクロロメタン溶液の代わりに臭素を用いて実施例20の方法を用いて得た。
4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-ペンタフルオロエチル-ベンジル)-ベンゾニトリル
フラスコに4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-ヨード-ベンジル)-ベンゾニトリル(0.16g)、ペンタフルオロエチルトリメチルシラン(0.14g)、KF(43mg)、CuI(0.16g)、DMF(2mL)を加えAr雰囲気下で60℃で24時間加熱した。続いてNaHCO3水溶液を加え得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。あわせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を取り除いた。残渣をメタノール(8mL)に溶解し4M KOH溶液(0.8mL)で処理した。溶液を室温で1時間攪拌し、NaHCO3水溶液で希釈した。減圧下メタノールを取り除いた後、残渣を酢酸エチルで抽出し、あわせた有機層を乾燥させて溶媒を取り除いた。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーした(ジクロロメタン/メタノール1:0->8:1)。
収量:0.08 g (理論値の69%)
マススペクトル(ESI+):m/z=491[M+NH4]+
4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-メチルスルフィニル-ベンジル)-ベンゾニトリル
35%過酸化水素水(48μL)を4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-メチルスルファニル-ベンジル)-ベンゾニトリル(83mg)1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロパノール(2mL)溶液に加えた。得られた溶液を周囲温度で1時間攪拌し、Na2S2O3水溶液及びNaHCO3水溶液を加えて反応を止めた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。あわせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を取り除いた。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーした(ジクロロメタン/メタノール1:0->5:1)。
収量:24mg(理論値の28%)
マススペクトル(ESI+):m/z=418[M+H]+
4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-メチルスルホニル-ベンジル)-ベンゾニトリル
3-クロロ過安息香酸(70%,0.14g)を4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-メチルスルファニル-ベンジル)-ベンゾニトリル(100mg)のジクロロメタン(2mL)に加え、氷浴で冷却した。冷却槽をはずし、得られた溶液を周囲温度で1時間攪拌した。Na2S2O3水溶液とNaHCO3水溶液を加えた後、有機相を分離し、水槽を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を取り除いた。残渣はシリカゲル(ジクロロメタン/メタノール1:0->8:1)でクロマトグラフした。
収量:68mg(理論値の63%)
マススペクトル(ESI+):m/z=451[M+NH4]+
本明細書に記載されるいくつかの処方実施例における「活性物質」という語はプロドラッグや塩を含む1以上の本発明の化合物を表す。上述の1又は付加的な活性物質との組み合わせの場合、「活性物質」という語は付加的な活性物質も含む。
100mgの活性物質を含む錠剤
成分:
1錠あたり:
活性物質 100.0 mg
ラクトース 80.0 mg
コーンスターチ 34.0 mg
ポリビニルピロリドン 4.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0 mg
220.0 mg
調製方法:
活性物質、ラクトース及びスターチはともに混合しポリビニルピロリドンの水溶液で均一に湿らせる。湿らせた成分をふるいにかけ(2.0 mm メッシュサイズ)ラック型乾燥機で50℃で乾燥させた後、再びふるいにかけ(1.5 mm メッシュサイズ)潤滑剤を加えた。得られた混合物を錠剤の形態に圧縮した。
錠剤の重量: 220 mg
直径: 10 mm、双平面、両面ファセット、片面に割線
150mgの活性物質を含む錠剤
成分:
1錠あたり:
活性物質 150.0 mg
粉末ラクトース 89.0 mg
コーンスターチ 40.0 mg
コロイドシリカ 10.0 mg
ポリビニルピロリドン 10.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0 mg
300.0 mg
調製:
ラクトース、コーンスターチ及びシリカと混合した活性物質を20%ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせメッシュサイズ1.5 mmの篩を通した。顆粒を45度で乾燥させ、再び同じ篩を通し、指定した量のステアリン酸マグネシウムと混合する。錠剤を混合物から圧縮する。
錠剤の重量: 300 mg
ダイ: 10 mm、扁平
150mgの活性物質を含むハードゼラチンカプセル
成分:
1カプセルあたり:
活性物質 150.0mg
コーンスターチ (乾燥) 約180.0 mg
ラクトース (粉末) 約87.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0 mg
約420.0 mg
調製:
活性物質を賦形剤と混合しメッシュサイズ0.75 mmのふるいを通し、適切な装置を用いて均一に混合する。仕上がった混合物をサイズ 1 ハードゼラチンカプセルに充填する。
カプセル内容量: 約320 mg
カプセルシェル: サイズ1 ハードゼラチンカプセル
150mgの活性物質を含む座薬
成分:
座薬1つあたり:
活性物質 150.0 mg
ポリエチレングリコール 1500 550.0 mg
ポリエチレングリコール 6000 460.0 mg
ポリ オキシエチレンソルビタンモノステアレート 840.0 mg
2,000.0 mg
調製:
座薬の基剤を溶解した後、その中に活性物質を均等に分散させ溶解物を冷やした型に注ぐ。
10 mgの活性物質を含むアンプル
成分:
活性物質 10.0 mg
0.01 N 塩酸 十分量
2回蒸留水 2.0 mlまで加える
調製:
活性物質を必要量の0.01 N HClに溶解し、塩化ナトリウムで等張化し、ろ過滅菌し2 mlアンプルに移した。
50mgの活性物質を含むアンプル
組成:
活性物質 50.0 mg
0.01 N 塩酸 十分量
2回蒸留水 10.0 mlまで加える
調製:
活性物質を必要量の0.01 N HClに溶解し、塩化ナトリウムで等張化し、ろ過滅菌して10mlアンプルに移す。
Claims (12)
- 式Iのグリコピラノシル置換ベンゾニトリル誘導体
(式中、
R3は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、iso-ブチル、tert-ブチル、3-メチル-ブト-1-イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−ヒドロキシ-シクロプロピル、1−ヒドロキシ-シクロブチル、1−ヒドロキシ-シクロペンチル、1−ヒドロキシ-シクロヘキシル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、2−ヒドロキシル-エチル、ヒドロキシメチル、3−ヒドロキシ-プロピル、2−ヒドロキシ-2-メチル-プロプ-1-イル、3−ヒドロキシ-3-メチル-ブト-1-イル、1−ヒドロキシ-1-メチル-エチル、2,2,2-トリフルオロ-1−ヒドロキシ-1-メチル-エチル、2,2,2-トリフルオロ-1−ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-エチル、2-メトキシ-エチル、2-エトキシ-エチル、ヒドロキシ、ジフルオロメチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、2-メチルオキシ-エチルオキシ、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルフィニル、エチルスルホニル、トリメチルシリル又はシアノである。)
又はそれらの誘導体であり、式中β-D-グルコピラノシル基の1以上のヒドロキシル基は(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、フェニルカルボニル及びフェニル-(C1-3-アルキル)カルボニルからなる群から選択される基でアシル化され、
それらの互換異性体、立体異性体又はそれらの混合物及びそれらの生理学的に許容可能な塩を含む。 - β-D-グルコピラノシル基のO‐6位のヒドロキシル基の水素原子が、(C1-8-アルキル)カルボニル、(C1-8-アルキル)オキシカルボニル及びフェニルカルボニルから選択される基で置換されることを特徴とする、請求項1記載の2-グルコピラノシル-置換ベンゾニトリル誘導体又はそれらの生理学的に許容可能な塩。
- 請求項1又は2記載の化合物と、無機又は有機酸との、生理学的に許容可能な塩。
- 請求項1又は2記載の化合物又は請求項3記載の生理学的に許容可能な塩を、任意に1以上の不活性担体及び/又は希釈剤と共に含む医薬組成物。
- ナトリウム‐依存性グルコース共輸送体SGLTを阻害することにより影響される疾患もしくは症状の治療又は予防に適した医薬組成物の調製のための、少なくとも1つの、請求項1若しくは2記載の化合物又は請求項3記載の生理的に許容可能な塩の使用。
- 1以上の代謝性疾患の治療又は予防に適した医薬組成物の調製の為の、少なくとも1つの、請求項1若しくは2記載の化合物又は請求項3記載の生理的に許容可能な塩の使用。
- 代謝性疾患が、1型及び2型真性糖尿病、糖尿病の合併症、代謝性アシドーシス又はケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、異なる原因による異脂肪血症、粥状動脈硬化及び関連する疾患、肥満、高血圧、急性心不全、浮腫及び高尿酸血症からなる群から選択されることに特徴のある、請求項6記載の使用。
- ナトリウム‐依存性グルコース共輸送体SGLT2を阻害するための医薬組成物の調製の為の、少なくとも1つの、請求項1若しくは2記載の化合物又は請求項3記載の生理的に許容可能な塩の使用。
- 膵臓β細胞の変性の防止及び/又は膵臓β細胞の機能の改善及び/又は回復のための医薬組成物の調製の為の、少なくとも1つの、請求項1若しくは2記載の化合物又は請求項3記載の生理的に許容可能な塩の使用。
- 患者における肝脂肪の異常な集積に起因する疾患又は症状の予防、減速、遅延又は治療のために必要な医薬組成物の調製のための、少なくとも1つの、請求項1若しくは2記載の化合物又は請求項3記載の生理的に許容可能な塩の使用。
- 利尿薬及び/又は抗高血圧薬の調製の為の少なくとも1つの請求項1若しくは2記載の化合物又は請求項3記載の生理的に許容可能な塩の使用。
- 式II、III、i.1、i.2、i.3、i.4、i.5又はi.6のグルコピラノシル‐置換ベンゾニトリル誘導体であって、
(式中、
R3は請求項1に定義された通りであり、及び
R'はH、C1-4-アルキル、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル又はアリール-(C1-3-アルキル)カルボニルであり、前記アルキル又はアリール基はハロゲンで1置換又は多置換され、;
R8a、R8b、R8c、R8dは互いに独立して水素又はアリル基、-ベンジル基、(C1-4-アルキル)カルボニル、(C1-4-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)-カルボニル及びアリール-(C1-3-アルキル)-オキシカルボニル又はRaRbRcSi基又はケタール又はアセタール基であり、特にアルキリデン又はアリールアルキリデンケタール又はアセタール基であり、いずれの場合においても2つの近接する基R8a、R8b、R8c、R8dは環状ケタール又はアセタール基又は1,2-ジ(C1-3-アルコキシ)-1,2-ジ(C1-3-アルキル)-エチレン架橋を形成しても良く、上記エチレン架橋はピラノース環の2個の酸素原子及び2個の付随する炭素原子と共に置換ジオキサン環、特に2,3-ジメチル-2,3-ジ(C1-3-アルコキシ)-1,4-ジオキサン環を形成し、アルキル、アリル、アリール及び/又はベンジル基はハロゲン又はC1-3-アルコキシで1置換又は多置換され、ベンジル基もまたジ(C1-3-アルキル)アミノ基で置換されてもよく;及び
Ra、Rb、Rcは、互いに独立してC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルであり、前記アリール又はアルキル基はハロゲンで1置換又は多置換され、
一方、上記基の定義中のアリール基は、フェニル又はナフチル基、及び好ましくはフェニル基であり、
AlkはC1-4-アルキルであり、;及び
R1は塩素、臭素、シアノ、カルボキシ, カルボキシエステル、カルボキサミド又はそれらの誘導体であり、ホウ素又はシリル基、保護又はマスクされたアルデヒド基又は保護又はマスクされたアミノ基であり、好ましくはR1はBr又はCNであり;及び
LGはBr、I又は-O-(SO2)-CF3のような脱離基であり;及び
UはCl、Br、I、-O-CO-C1-4-アルキル、-O-C(=O)-O-C1-4-アルキル又は-OPO(O-C1-4-アルキル)2である。)
それらの互換異性体、立体異性体又はそれらの混合物及びそれらの生理学的に許容可能な塩を含む、前記誘導体。
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