CN102351918A

CN102351918A - 被吡喃型葡萄糖基取代的苯甲腈衍生物、含所述化合物的药物组合物、其用途及其制备方法

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Publication number: CN102351918A
Application number: CN2011102190083A
Authority: CN
Inventors: 马赛厄斯.埃克哈特; 弗兰克.希梅尔斯巴赫; 彼得.艾克尔曼; 阿基姆.索尔; 利奥.托马斯
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2006-05-03
Filing date: 2007-05-02
Publication date: 2012-02-15
Anticipated expiration: 2027-05-02
Also published as: CN103601709A; MY146368A; BRPI0711121B1; CY1114187T1; BRPI0711121A8; US20100249392A1; BRPI0711121B8; NZ573216A; WO2007128749A1; PE20080697A1; EA200802185A1; FIC20240011I1; AU2007247218B2; TW201427964A; CA2645638A1; SI2024352T1; MX2008013680A; BRPI0711121A2; PT2024352E; US8557782B2

Abstract

本发明涉及式(I)的被吡喃型葡萄糖基取代的苯甲腈衍生物，包括其互变异构体、立体异构体、其混合物及其盐。本发明的化合物适用于治疗代谢障碍。在式(I)中，R³表示氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、3-甲基-丁-1-基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-羟基-环丙基、1-羟基-环丁基、1-羟基-环戊基、1-羟基-环己基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2-羟基-乙基、羟基甲基、3-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙-1-基、3-羟基-3-甲基-丁-1-基、1-羟基-1-甲基-乙基、2，2，2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基、2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-甲氧基-乙氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基亚磺酰基、乙基磺酰基、三甲基甲硅烷基及氰基。

Description

被吡喃型葡萄糖基取代的苯甲腈衍生物、含所述化合物的药物组合物、其用途及其制备方法

本申请是申请日为2007年5月2日、申请号为200780015928.5(国际申请号为PCT/EP2007/054248)、发明名称为“被吡喃型葡萄糖基取代的苯甲腈衍生物、含所述化合物的药物组合物、其用途及其制备方法”的发明专利申请的分案申请。

本发明涉及通式I的被吡喃型葡萄糖基取代的苯甲腈衍生物：

其中基团R³定义见下文，包括其互变异构体、立体异构体、混合物及其盐。本发明还涉及含有本发明的式I化合物的药物组合物以及本发明的化合物在制备用于治疗代谢障碍的药物组合物中的用途。此外，本发明涉及用于制备本发明的药物组合物以及化合物的方法。

在文献中，提出对钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT2具抑制作用的化合物用于治疗疾病，尤其是糖尿病。

从国际申请案WO 2005/092877及其中所引用的公开案已知被吡喃型葡萄糖基取代的芳香基团及其制备及其作为SGLT2抑制剂的可能活性。

发明目的

本发明的目标为发现新颖的被吡喃型葡萄糖基取代的苯甲腈衍生物，尤其是那些对于钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT(尤其是SGLT2)有活性的衍生物。本发明的另一目标为发现与已知结构类似的化合物相比，活体外及/或活体内对钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT2具增强抑制作用及/或具有更好药理学或药物动力学特性的被吡喃型葡萄糖基取代的苯衍生物。

本发明的另一目标为提供适于预防及/或治疗代谢障碍、尤其是糖尿病的新颖药物组合物。

直接从上述及下述说明，本发明的其他目标对本领域技术人员而言将变得显而易见。

发明目的

在第一方面中，本发明涉及式I的被吡喃型葡萄糖基取代的苯甲腈衍生物，包括其互变异构体、立体异构体或其混合物；及其生理上可接受的盐

其中

R³表示氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、3-甲基-丁-1-基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-羟基-环丙基、1-羟基-环丁基、1-羟基-环戊基、1-羟基-环己基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2-羟基-乙基、羟基甲基、3-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙-1-基、3-羟基-3-甲基-丁-1-基、1-羟基-1-甲基-乙基、2，2，2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基、2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-甲氧基-乙氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基亚磺酰基、乙基磺酰基、三甲基甲硅烷基及氰基，

或其衍生物：其中β-D-吡喃型葡萄糖基的一或多个羟基被选自(C_1-18烷基)羰基、(C_1-18烷基)氧基羰基、苯基羰基及苯基-(C_1-3烷基)-羰基的基团酰化。

本发明的化合物及其生理学上可接受的盐具有有价值的药理学特性，尤其是对钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT(尤其是SGLT2)的抑制作用。此外本发明的化合物可具有对钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT1的抑制作用。与对SGLT1的可能抑制作用相比，本发明的化合物优选地选择性抑制SGLT2。

本发明也涉及本发明的化合物与无机酸或有机酸形成的生理学上可接受的盐。

本发明也涉及药物组合物，其含有至少一种本发明的化合物或本发明的生理学上可接受的盐，任选地连同一或多种惰性载体及/或稀释剂。

本发明也涉及至少一种本发明的化合物或其生理学上可接受的盐在制备适于治疗或预防可由抑制钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT(尤其是SGLT2)影响的疾病或病症的药物组合物中的用途。

本发明也涉及至少一种本发明的化合物或其生理学上可接受的盐在制备适于治疗一或多种代谢障碍的药物组合物中的用途。

在另一方面中，本发明涉及至少一种本发明的化合物或一种其生理学上可接受的盐在制备用于预防胰腺β细胞退化及/或用于改善及/或恢复胰腺β细胞功能的药物组合物中的用途。

在另一方面中，本发明涉及至少一种本发明的化合物或一种其生理学上可接受的盐在制备用于预防、减缓、延迟或治疗由于有此需要的患者体内肝脏脂肪异常积累而导致的疾病或病症的药物组合物中的用途。

本发明也涉及至少一种本发明的化合物或其生理学上可接受的盐在制备用于抑制钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT(尤其是SGLT2)的药物组合物中的用途。

本发明还涉及用于制备本发明的药物组合物的方法，其特征在于通过非化学方法将本发明的化合物或一种其生理学上可接受的盐连同一或多种惰性载体及/或稀释剂中。

本发明也涉及用于制备本发明的通式I的化合物的方法，其特征在于

a)为制备如上文及下文所定义的通式I的化合物，

在路易斯酸(Lewis)或布朗斯特酸

存在下使通式II的化合物与还原剂反应，同时可使任何存在的保护基同时或相继裂解；

其中

R’表示H、C_1-4烷基、(C_1-18烷基)羰基、(C_1-18烷基)氧基羰基、芳基羰基及芳基-(C_1-3烷基)-羰基，其中烷基或芳基可被卤素单或多取代；

R^8a、R^8b、R^8c、R^8d彼此独立地表示氢或烯丙基、苄基、(C_1-4烷基)羰基、(C_1-4烷基)氧基羰基、芳基羰基、芳基-(C_1-3烷基)-羰基及芳基-(C_1-3烷基)-氧基羰基或R^aR^bR^cSi基或缩酮或缩醛基，尤其是亚烷基或芳基亚烷基缩酮或缩醛基，同时在各情况下两个相邻基团R^8a、R^8b、R^8c、R^8d可形成环状缩酮或缩醛基或1，2-二(C_1-3烷氧基)-1，2-二(C_1-3烷基)-亚乙基桥，同时上述亚乙基桥连同吡喃糖环的两个氧原子及两个相关的碳原子形成被取代二

烷环，尤其是2，3-二甲基-2，3-二(C_1-3烷氧基)-1，4-二烷环，且同时烷基、烯丙基、芳基及/或苄基可被卤素或C_1-3烷氧基单或多取代，且同时苄基也可经二-(C_1-3烷基)氨基取代；且

R^a、R^b、R^c彼此独立地表示C_1-4烷基、芳基或芳基-C_1-3烷基，其中芳基或烷基可被卤素单或多取代；

同时上述基团的定义中所述的芳基指苯基或萘基，优选地为苯基；

且其中R³基如上文及下文所定义；或

b)为制备通式I的化合物，

通式III的化合物

其中R^8a、R^8b、R^8c、R^8d及R³如上文及下文所定义，其限制条件为至少一个选自R^8a、R^8b、R^8c、R^8d的取代基不为氢；

将不为氢的保护基R^8a、R^8b、R^8c、R^8d裂解；且

若需要，则通过酰化使由此获得的通式I化合物转化为相应的通式I的酰基化合物，及/或

若必需，则将上述反应中所用的任何保护基裂解，及/或

若需要，则将由此获得的通式I化合物拆分为其立体异构体，及/或

若需要，则将由此获得的通式I化合物转化为其盐，尤其对于医药用途转化为其生理学上可接受的盐。

本发明的其他方面涉及如下文的反应流程中及实验部分中所述的新颖中间体。

发明详述

本发明的方面，具体地为化合物、药物组合物及其用途，涉及如上文及下文所定义的通式I的被吡喃型葡萄糖基取代的苯甲腈衍生物或其衍生物，包括其互变异构体、立体异构体或其混合物及其生理学上可接受的盐。

在下列本发明的替代性优选的实施方案中描述：

根据本发明的第一实施方案，R³表示氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、3-甲基-丁-1-基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2-羟基-乙基、羟甲基、3-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙-1-基、3-羟基-3-甲基-丁-1-基、1-羟基-1-甲基-乙基、2，2，2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基、2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-甲氧基-乙氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基亚磺酰基、乙基磺酰基、三甲基硅烷基或氰基。

根据本发明的第二实施方案，R³表示氢、氟、氯、溴、碘、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-甲氧基-乙氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基亚磺酰基、乙基磺酰基、三甲基硅烷基或氰基。

根据本发明的第三实施方案，R³表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、3-甲基-丁-1-基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2-羟基-乙基、羟甲基、3-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙-1-基、3-羟基-3-甲基-丁-1-基、1-羟基-1-甲基-乙基、2，2，2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基、2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基、2-甲氧基-乙基或2-乙氧基-乙基。

根据本发明的第四实施方案，R³表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、3-甲基-丁-1-基、二氟甲基、三氟甲基或五氟乙基。

根据本发明的第五实施方案，R³表示环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

根据本发明的第六实施方案，R³表示1-羟基-环丙基、1-羟基-环丁基、1-羟基-环戊基或1-羟基-环己基。

根据本发明的第七实施方案，R³表示2-羟基-乙基、羟基甲基、3-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙-1-基、3-羟基-3-甲基-丁-1-基、1-羟基-1-甲基-乙基、2，2，2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基、2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基、2-甲氧基-乙基或2-乙氧基-乙基。

根据本发明的第八实施方案，R³表示2-羟基-乙基、羟基甲基、3-羟基-丙基或1-羟基-1-甲基-乙基。

根据本发明的第九实施方案，R³表示羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或氰基。

根据本发明的第十实施方案，R³表示甲基、乙基、丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基或五氟乙基。

优选地，如所定义的β-D-吡喃型葡萄糖基的所有羟基未被取代或仅β-D-吡喃型葡萄糖基的羟基O-6被取代。优选的取代基选自(C_1-8烷基)羰基、(C_1-8烷基)氧基羰基及苯基羰基。更优选取代基选自乙酰基、甲氧基羰基及乙氧基羰基，尤其是乙酰基及乙氧基羰基。

除非另外说明，否则上文及下文中所用的结构式的命名法中，如环状基团(基例如苯基环)的取代基的键显示朝向环状基团的中心表示此取代基可键合至具有H原子的环状基团的任何自由位置。

可使用原理已知的合成方法获得本发明的化合物。优选地通过下文更详述的下述本发明的方法获得这些化合物。

可通过添加所要有机金属化合物形式的苄基苯化合物从D-葡萄糖酸内酯或其衍生物来合成本发明的式II的葡萄糖衍生物(流程1)。

流程1：将有机金属化合物加成至葡萄糖酸内酯

优选地从通式IV的卤化苄基苯化合物开始进行流程1的反应，其中Hal表示氯、溴或碘。流程1中R¹表示氰基或随后可转化为氰基的基团，例如氯、溴、羧基、羧酸酯、羧酰胺或其衍生物、硼或甲硅烷基、被保护或被遮蔽的醛官能团例如缩醛或噻唑，或被保护或被遮蔽的氨基官能团例如硝基。可通过所谓卤素-金属交换反应或通过将金属插入碳-卤素键中从相应氯化、溴化或碘化苄基苯IV制备苄基苯的格氏试剂(Grignard)或锂试剂(V)。可(例如)以例如正、仲或叔丁基锂的有机锂化合物进行卤素-金属交换以合成相应的锂化合物V。也可在无或有可加速金属化过程的例如氯化锂的其他盐存在下，通过与例如溴化异丙基镁或溴化仲丁基镁或氯化异丙基镁或氯化仲丁基镁或二异丙基镁或二仲丁基镁的合适格氏试剂的卤素-金属交换产生类似镁化合物；也可从合适前体原位产生特定转金属化有机镁化合物(例如参见Angew.Chem.2004，116，3396-3399及Angew.Chem.2006，118，165-169及其中所引用的文献)。此外，也可采用由于将例如氯化丁基镁或溴化丁基镁或氯化异丙基镁或溴化异丙基镁与丁基锂混合所产生的有机镁化合物的盐络合物(例如见Angew.Chem.2000，112，2594-2596及Tetrahedron Lett.2001，42，4841-4844及其中所引用的文献)。卤素-金属交换反应优选地在介于40℃至-100℃下，尤其优选地在介于10℃至-80℃下在惰性溶剂或其混合物(例如乙醚、二烷、四氢呋喃、甲苯、己烷、二甲亚砜、二氯甲烷或其混合物)中进行。可任选地以例如三氯化铈、氯化锌或溴化锌、氯化铟或溴化铟的金属盐使由此获得的镁或锂衍生的化合物转金属化以形成适于加成的其它有机金属化合物(V)。或者也可通过将金属插入卤代芳族化合物IV的碳-卤键中来制备有机金属化合物V。锂或镁为适于此转化的元素金属。插入可在-80至100℃，优选地在-70至40℃范围内的温度下在例如乙醚、二烷、四氢呋喃、甲苯、己烷、二甲亚砜及其混合物的溶剂中实现。在未发生自发反应的情况下，可能需要金属预活化例如以1，2-二溴乙烷、碘、三甲基甲硅烷基氯、乙酸、盐酸及/或超声处理。使有机金属化合物V加成至葡萄糖酸内酯或其衍生物(VI)的反应优选地在介于40℃至-100℃，尤其优选地在0至-80℃的温度下在惰性溶剂或其混合物中进行，以获得式II化合物。尽管所有上述反应优选地在例如氩气和氮气的惰性气氛中完成，但其也可在空气中进行。金属化及/或偶联反应亦可在能以高交换速率进行的微型反应器及/或微型混合器中进行；例如与WO 2004/076470中所述的方法类似。用于将金属化的苯基V加成至被适当保护的葡萄糖酸内酯VI中的适当溶剂为(例如)乙醚、二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二氯甲烷、己烷、四氢呋喃、二

烷、N-甲基吡咯烷酮及其混合物。加成反应可在无任何其他佐剂下或在例如BF₃*OEt₂或Me₃SiCl的促进剂存在下缓慢反应的偶联搭配物的情况下进行(见M.Schlosser，Organometallics in Synthesis，John Wiley & Sons，Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore，1994)。流程1中取代基R⁸优选地定义为苄基、被取代的苄基、烯丙基、三烷基甲硅烷基，尤其优选地为三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、烯丙基、4-甲氧基苄基及苄基。若两个相邻取代基R⁸连接在一起，则这两个取代基优选地为亚苄基缩醛、4-甲氧基亚苄基缩醛、异丙基缩酮的部分或与通过丁烷的2和3位与吡喃糖的相邻氧原子连接的2，3-二甲氧基-亚丁基构成二

烷。R’基优选地表示氢、C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基或C_1-4烷基氧基羰基，尤其优选地为氢、甲基或乙基。在将有机金属化合物V或其衍生物加成至葡萄糖酸内酯VI之后引入R’基。若R’等于氢或C_1-4烷基，则在例如乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、硫酸、三氟乙酸或盐酸的酸存在下以例如甲醇或乙醇的醇类或水处理反应溶液。也可在通过在例如三乙胺、乙基二异丙基胺、碳酸钠或碳酸钾或碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾或氢氧化铯的碱存在下使异头(anomeric)羟基与例如甲基碘、硫酸二甲酯、乙基碘、硫酸二乙酯、乙酰氯或乙酸酐的合适亲电子试剂反应制备氢化合物II之后连接R’。也可在添加亲电子试剂之前用(例如)氢化钠使羟基去质子化。在连接R’期间，若保护基R⁸在所采用产生相应质子化的化合物(即R⁸等于H的化合物II)反应条件下不稳定，则R⁸可裂解。

可使用有机化学中的标准转化或至少从有机合成中的专业文献已知的方法进行式IV的卤代芳族化合物的合成(见J.March，Advanced OrganicReactions，Reactions，Mechanisms，and Structure，第4版，John Wiley & Sons，Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore，1992及其中所引用的文献等)。更尤其是，在不同专著中详述将过渡金属及有机金属化合物用于合成芳族化合物(例如见L.Brandsma，S.F.Vasilevsky，H.D.Verkruijsse，Applicationof Transition Metal Catalysts in Organic Synthesis，Springer-Verlag，Berlin/Heidelberg，1998；M.Schlosser，Organometallics in Synthesis，John Wiley& Sons，Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore，1994，P.J.Stang，F.Diederich，Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions，Wiley-VCH，Weinheim，1997及其中所引用的文献)。下文中所述的合成方案通过实例提供证明。此外，也可使用相同合成方法使苷元部分与已存在吡喃糖部分结合。

流程2：二芳基酮片段的合成

流程2显示了应用弗瑞德-克来福特(Friedel-Crafts)酰化条件或其变体从苯甲酰氯和第二个芳香基团开始制备可用于合成式IV的卤代芳族化合物的前体化合物。流程2中的R¹表示氰基或随后可转化为氰基的基团，例如氯、溴、羧基、羧酸酯、羧酰胺或其衍生物、被保护或被遮蔽的醛官能团例如硫缩醛或噻唑，或被保护或被遮蔽的氨基官能团例如硝基。此经典反应具有宽的底物范围，且通常在以催化或化学计量的量使用的例如AlCl₃、FeCl₃、碘、铁、ZnCl₂、硫酸或三氟甲磺酸的催化剂存在下进行。也可使用相应羧酸、酸酐、酯或苯甲腈代替苯甲酰氯。反应优选在-30至120℃，优选地在30至100℃的温度下在例如二氯甲烷及1，2-二氯乙烷的氯化烃中进行。然而，也可以无溶剂反应或在微波炉中的反应。

流程3：二芳基酮及二芳基甲醇还原为二芳基甲烷

在流程3中取代基R表示C_1-3烷基或芳基，且R¹表示氰基或随后可转化为氰基的基团，例如氯、溴、羧基、羧酸酯、羧酰胺或其衍生物、硼或甲硅烷基、被保护或被遮蔽的醛官能团例如缩醛或噻唑，或被保护或被遮蔽的氨基官能团例如硝基。可自二芳基酮或二芳基甲醇开始以一或两个反应步骤获得二芳基甲烷。二芳基酮可以两个步骤通过相应二苯基甲醇或以一个步骤还原为二芳基甲烷。在两步骤变体中，以例如金属氢化物(例如NaBH₄、LiAlH₄或iBu₂AlH)的还原剂还原酮以形成醇。在例如BF₃*OEt₂、InCl₃或AlCl₃的路易斯酸或例如盐酸、硫酸、三氟乙酸或乙酸的布朗斯特酸存在下以例如Et₃SiH、NaBH₄或Ph₂SiClH的还原剂使所得醇转化为所要二苯基甲烷。可(例如)以例如Et₃SiH的甲硅烷、例如NaBH₄的硼氢化物或例如LiAlH₄的氢化铝在例如BF₃*OEt₂、三(五氟苯基)硼烷、三氟乙酸、盐酸、氯化铝或InCl₃的路易斯酸或布朗斯特酸存在下进行自酮开始获得二苯基甲烷的一步方法。反应优选地在-30至150℃，优选地在20至100℃的温度下在例如卤化烃(例如二氯甲烷、甲苯、乙腈或其混合物)的溶剂中进行。在例如Pd/C的过渡金属催化剂存在下的氢气还原为另一可能合成方法。也可为根据沃夫-奇希诺(Wolff-Kishner)或其变体的还原反应。首先以肼或其衍生物例如1，2-双(叔丁基二甲基甲硅烷基)肼使酮转化为腙，腙在强碱反应条件及加热下分解以形成二苯基甲烷及氮。反应可以一个反应步骤进行或以两个单独反应步骤分离腙或其衍生物之后进行。合适碱包括(例如)于例如乙二醇、甲苯、DMSO、2-(2-丁氧基乙氧基)乙醇或叔丁醇的溶剂中的KOH、NaOH或KOtBu；也可为无溶剂反应。反应可在介于20至250℃，优选地介于80至200℃之间的温度下进行。沃夫-奇希诺还原的碱性条件的替代条件为克莱门森(Clemmensen)还原，其在酸性条件下发生，本文也可使用。二芳基甲醇中醇官能团亦可首先转型为更好的离去基，例如氯、溴、碘、乙酸基、碳酸基、磷酸基或硫酸基；形成二芳基甲烷的随后还原步骤广泛描述于有机化学文献中。

流程4：二芳基甲烷单元及其可能前体化合物的合成

流程4中R¹表示氰基或随后可转化为氰基的基团，例如氯、溴、羧基、羧酸酯、羧酰胺或其衍生物、硼或甲硅烷基、被保护或被遮蔽的醛官能团例如缩醛或噻唑，或被保护或被遮蔽的氨基官能团例如硝基。术语“Alk”表示C_1-4烷基且各取代基R彼此独立地选自H、C_1-3烷基及C_1-3烷氧基。流程4描述自金属化苯基开始合成二芳基甲烷及其可能前体化合物。可通过与(例如)丁基锂、异丙基镁卤化物或二异丙基镁的卤素-金属交换反应或通过将元素金属插入卤素-碳键中从氯化、溴化或碘化芳族化合物合成锂或镁取代的芳族化合物。可通过与例如硼酸酯或其衍生物的硼亲电子试剂反应从这些金属化苯基获得例如硼酸、硼酸酯或二烷基芳基硼烷的相应经硼取代的化合物。此外，也可从相应卤化或拟卤化前体及二硼或硼烷化合物经例如钯的过渡金属催化的反应来制备硼基化(borylated)芳族化合物(例如见TetrahedronLett.2003，第4895-4898页及其中所引用的文献)。将锂或镁取代的苯基化合物加至苯甲醛(步骤3)及苯甲酸或其衍生物(步骤4)(例如苯甲酸酯、例如温瑞伯(Weinreb)型的苯甲酰胺、苯甲腈或苯甲酰氯)中。这些反应从原理上讲可在无其他过渡金属催化剂下或未转金属化为例如铈、铟或锌的另一金属情况下进行；有时使用后述替代方法之一是有利的。可通过铑催化剂将芳基硼酸加至苯甲醛中以提供各个二芳基甲醇(例如见Adv.Synth.Catal.2001，第343-350页及其中所引用的文献)。此外，可由例如钯的过渡金属、其络合物或盐调节使芳基硼酸、其酯、二烷基芳基硼烷或芳基三氟硼酸酯与苯甲酰氯偶联以产生二芳基酮。可使金属化苯基与例如苄基氯、苄基溴或苄基碘的苄基亲电子试剂反应以得到二芳基甲烷。锂或镁衍生的苯基化合物有利地但并非总必需地在例如铜、铁或钯的过渡金属存在下反应(例如见Org.Lett.2001，3，2871-2874及其中所引用的文献)。从锂或镁转金属化为(例如)硼、锡、硅或锌分别提供(例如)相应芳族硼酸、锡烷、甲硅烷或锌化合物，其可进行与(例如)苄基卤化物、苄基碳酸酯、苄基磷酸酯、苄基磺酸酯或苄基羧酸酯的苄基亲电子试剂的偶联反应。反应在例如钯、镍、铑、铜或铁的过渡金属存在下进行(例如见Tetrahedron Lett.2004，第8225-8228页及Org.Lett.2005，第4875-4878页及其中所引用的文献)。

流程5：氰基部分的引入

流程5显示了在合成目标分子的不同阶段使氰基残基连接于中心苯基的可能路径。可通过过渡金属介导的例如氰化钠、氯化钾、氰化锌或氰化铜的适当氰基来源与卤化或拟卤化苯基的偶联反应来引入氰基。合适催化剂可衍生于例如钯、铑、镍、铁或铜的过渡金属，这些过渡金属可以例如钯/碳的基本形式、以例如氯化钯、溴化钯或乙酸钯的盐或与例如三苯基膦、三叔丁基膦或1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(dpPf)的膦的络合物或例如二亚苄基丙酮的烯烃使用。活性催化剂可原位产生或在添加至反应混合物之前产生。例如为元素或盐的锌的添加剂可为有利的(见Tetrahedron Lett.2005，46，1849-1853及Tetrahedron Lett.2005，46，1815-1818及其中所引用的文献)。使可通过卤素金属交换反应或通过将各个金属插入卤素键中从氯化、溴化或碘化化合物获得的相应锌、镁或锂化合物与例如对甲苯基磺酰基氰化物、溴化氰或氰酸2-吡啶的氰基亲电子试剂反应是加入氰基官能团的另一可行方法(例如见Synth.Commun.1996，3709-3714及其中所引用的文献)。

流程6：自醛或羧酸衍生物引入氰基残基

另一种氰基的引入为自醛或羧酰胺开始的合成(流程6)。醛官能团自身可以其本身、被保护或被遮蔽引入。醛官能团的通用保护基为缩醛类，但也可使用其他保护基(见T.W Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1999)。醛官能团的合适遮蔽剂为(例如)烯烃及噻唑。可使用与(例如)甲酸、浓盐酸、多磷酸或吡啶-甲苯混合的(例如)羟胺使醛转化为氰基官能团。可将在这些反应条件下所形成的中间体肟分离，之后脱水以产生最终产物。也可使用例如双三氟乙酰基羟胺及NH₂OSO₃的其它羟胺试剂且在无其他试剂情况下得到腈。其他可用试剂为(例如)于乙酸中的NH₄PO₄H₂及硝基丙烷、三甲基甲硅烷基叠氮化合物或S，S-二甲基硫二酰亚胺。

羧酰胺也可为合适腈前体。可以例如三氟乙酸酐、五氧化二磷、POCl₃、CCl₄-膦组合、Cl₃COCl-胺组合、伯吉斯(Burgess)试剂、维斯梅耳(Vilsmeyer)试剂、SOCl₂或氰尿酰氯的脱水剂进行转化。也可以从相应单烷基化羧酰胺、羧酸、酯或羧酰氯化物开始，在未分离任何中间体情况下一锅形成腈。

流程7：自苯胺前体引入氰基残基

已建立的引入腈官能团的方法为与氰化铜及可通过各个苯胺衍生物的重氮化作用获得的相应重氮化合物的所谓山德迈耳(Sandmeyer)反应。重氮化合物的合成及其随后氰基去重氮化作用已广泛地证明于有机化学文献中。

流程8：二芳基甲烷单元的另一种合成

流程8中显示了用于构建二芳基甲烷单元的另一种方法。

使用市售或可通过上述方法获得的邻氟取代的苯甲腈。在碱性条件下使邻氟取代的苯甲腈与被R³取代的苯乙酸烷基酯反应(例如见J.Org.Chem.55，1990，4817-4821；J.Heterocycl.Chem，32，1995，1461-1466)随后酯裂解且脱羧(例如见J.Heterocycl.Chem，32，1995，1461-1466；Org.Prep.Proced.Int.37，2005，550-555)或直接脱烷氧基羰基(例如见J.Med.Chem.46，2003，5249-5257；Angew.Chem.Int.Ed.47，2004，6493-6496)。

为制备通式I的化合物，在本发明的方法a)中，在路易斯酸或布朗斯特酸存在下使通式II的化合物与还原剂反应，

其中R’及R³如上文所定义且

R^8a、R^8b、R^8c、R^8d如上文所定义且彼此独立地代表(例如)乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基、烯丙基、三烷基甲硅烷基、苄基或被取代的苄基或在各情况下两个相邻基团R^8a、R^8b、R^8c、R^8d形成亚苄基缩醛或亚异丙基缩酮或通过亚丁基的2和3位连接至吡喃糖环的氧原子的2，3-二甲氧基-亚丁基且与上述基团形成被取代的二

烷，

其可如上文所述获得。

反应的合适还原剂包括(例如)例如三乙基甲硅烷、三丙基甲硅烷、三异丙基甲硅烷或二苯基甲硅烷的甲硅烷、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化锌、硼烷、氢化铝锂、氢化二异丁基铝或碘化钐。还原在无或有例如盐酸、甲苯磺酸、三氟乙酸或乙酸的合适布朗斯特酸或例如醚合三氟化硼、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯、四氯化钛、四氯化锡、三氟甲磺酸钪或碘化锌的路易斯酸存在下进行。视还原剂及酸而定，反应可在介于-60℃至120℃的温度下在例如二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯、己烷、乙醚、四氢呋喃、二

烷、乙醇、水或其混合物的溶剂中进行。试剂的一个尤其合适的混合由(例如)三乙基甲硅烷及醚合三氟化硼组成，该两种化合物方便地在-60℃与60℃温度下在乙腈或二氯甲烷中使用。此外可在例如Pd/C或阮内(Raney)镍的过渡金属催化剂存在下在例如四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、水或乙酸的溶剂中使用氢气用于转化。

或者，为制备本发明的方法b)的通式I的化合物，在通式III的化合物中，保护基裂解，

其中R³如上文所定义且

R^8a至R^8d表示上文所定义的保护基之一，例如酰基、芳基甲基、烯丙基、缩醛、缩酮或甲硅烷基，且其可(例如)通过自如上文所述的式II的化合物还原来获得。

应了解在上述合成方法中可改变基团R^8a至R^8d的一或若干基团。

所用任何酰基保护基(例如)在水性溶剂中(例如在水、异丙醇/水、乙酸/水、四氢呋喃/水或二

烷/水中)在例如三氟乙酸、盐酸或硫酸的酸存在下或在例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的碱金属碱存在下水解裂解或(例如)在碘化三甲基甲硅烷存在下在介于0至120℃之间的温度下，优选地在介于10至100℃之间的温度下非质子性裂解。优选地通过任选地在例如乙酸的溶剂存在下在介于50至120℃之间的温度下以例如盐酸的酸处理，或通过任选地在例如四氢呋喃或甲醇的溶剂存在下在介于0至50℃之间的温度下以氢氧化钠溶液处理使三氟乙酰基裂解。

所用的任何缩醛或缩酮保护基(例如)在水性溶剂中(例如在水、异丙醇/水、乙酸/水、四氢呋喃/水或二

烷/水中)在例如三氟乙酸、盐酸或硫酸的酸存在下水解裂解或(例如)在碘化三甲基甲硅烷存在下在介于0至120℃之间的温度下，优选地在介于10至100℃之间的温度下非质子性裂解。

三甲基甲硅烷基(例如)在水、水性溶剂混合物或例如甲醇或乙醇的低级醇中在例如氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钾或甲醇钠的碱存在下裂解。

在水性或醇类溶剂中，例如盐酸、三氟乙酸或乙酸的酸也是适合的。为在例如乙醚、四氢呋喃或二氯甲烷的有机溶剂中裂解，使用例如氟化四丁基铵的氟化物试剂也是适合的。

(例如)在例如钯/炭的催化剂存在下在例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰醋酸的合适溶剂中，任选地在添加例如盐酸的酸下在介于0至100℃之间的温度下，但优选地在介于20至60℃之间的周围温度下且在1至7巴，但优选地在3至5巴的氢压力下以氢气使苄基、甲氧基苄基或苄氧基羰基有利地氢化裂解。然而，2，4-二甲氧基苄基优选地在苯甲醚存在下在三氟乙酸中裂解。

优选地通过以例如三氟乙酸或盐酸的酸处理或通过任选地使用例如二氯甲烷、二

烷、甲醇或乙醚的溶剂以三甲基碘硅烷处理使叔丁基或叔丁氧基羰基裂解。

在上述反应中，在反应期间所存在的例如乙炔基、羟基、氨基、烷基氨基或亚氨基的任何反应性基团可被在反应后再次裂解的常规保护基保护。

例如，乙炔基的保护基可为三甲基甲硅烷基或三异丙基。2-羟基异丙-2-基也可用作保护基。

例如，羟基的保护基可为三甲基甲硅烷基、乙酰基、三苯甲基、苄基或四氢吡喃基。

氨基、烷基氨基或亚氨基的保护基可为(例如)甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、苄基、甲氧基苄基或2，4-二甲氧基苄基。

此外，如上文所述，所获得的通式I的化合物可拆分为其对映异构体及/或非对映异构体。因此，例如，顺/反混合物可拆分为其顺和反异构体，且具有至少一个光学活性碳原子的化合物可分离为其对映异构体。

因此，例如，可通过色谱法使顺/反混合物拆分为其顺和反异构体，可通过本身已知的方法(比较Allinger N.L.及Eliel E.L.“Topics inStereochemistry”，第6卷，Wiley Interscience，1971中)使所获得的以外消旋物存在的通式I的化合物分离为其光学对映体且具有至少2个不对称碳原子的通式I的化合物可基于其物理-化学差异使用本身已知的方法(例如)通过色谱及/或分步结晶拆分为其非对映异构体，且若获得为外消旋形式的这些化合物，则随后可将其解析为如上所述的对映异构体。

优选地通过在手性相上柱分离对映异构体或通过从光学活性溶剂中重结晶或通过与可与外消旋化合物形成盐或例如酯或酰胺的衍生物的光学活性物质(尤其是其酸及活性衍生物或醇类)反应，且(例如)基于其溶解度差异使由此获得的盐或衍生物的非对映异构体混合物分离来使对映异构体分离，同时可通过合适试剂的作用使游离对映体从纯的非对映异构盐或衍生物释放。常用光学活性酸为(例如)D-型及L-型酒石酸或二苯甲酰基酒石酸、二邻甲苯基酒石酸、苹果酸、扁桃酸、樟脑磺酸、谷氨酸、天冬氨酸或奎尼酸。光学活性醇可为(例如)(+)或(-)-薄荷醇且例如，酰胺中光学活性酰基可为(+)-或(-)-薄荷基氧基羰基。

此外，式I的化合物可转化为其盐，尤其是转化为与无机酸或有机酸形成的医药用途的生理学上可接受的盐。可用于此目的的酸包括(例如)盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸。

此外，所获得的化合物可转化为混合物，例如与氨基酸，尤其是与例如脯氨酸或苯丙氨酸的α-氨基酸形成的1∶1或1∶2混合物，这些氨基酸可具有尤其有利的特性，例如高结晶度。

也可使用下述实例中所述的方法有利地获得本发明的化合物，这些方法也可为此目的与本领域技术人员从文献中已知的方法(例如WO 98/31697、WO 01/27128、WO 02/083066、WO 03/099836、WO 2004/063209、WO2005/092877及WO 2006/120208中所述的方法)组合。

本发明也涉及如上文的反应流程中所述及如下文的实验部分中所述的新颖中间化合物。

具体地，下列中间化合物为本发明的其他方面：

其中

R^8a至R^8d如上文所定义且优选地表示H或乙酰基；

R’如上文所定义且优选地表示H、甲基或乙基；

Alk表示C_1-4烷基，优选地表示甲基或乙基；

R¹如上文所定义且优选地表示Br或CN，最优选表示CN；

R³如上文所定义，例如环丙基或环丁基，且优选地是选自由下列各基团：氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、羟基、氰基；

LG表示离去基，例如Br、I、-O-(SO₂)-CF₃，优选地为-O-(SO₂)-CF₃；

U表示Cl、Br、I、-O-CO-C_1-4烷基、-O-C(＝O)-O-C_1-4烷基或-OPO(O-C_1-4烷基)₂；优选地为Br。

如已提及的，本发明的通式I的化合物及其生理学上可接受的盐具有有价值的药理学特性，尤其是对钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT(优选地为SGLT2)的抑制作用。

新颖化合物的生物学特性可如下研究：

可在测试装置中证明这些物质抑制SGLT-2活性的能力，该测试装置中具有CHO-K1细胞株(ATCC号CCL-61)或HEK293细胞株(ATCC号CRL-1573)，所述细胞株被稳定转染表达载体pZeoSV(Invitrogen，EMBL寄存编号L36849)，所述细胞株含有编码人类钠葡萄糖协同转运蛋白2(Genbank索取号NM_003041)(CHO-hSGLT2或HEK-hSGLT2)的序列的cDNA。这些细胞株以钠依赖方式将¹⁴C-标记的α-甲基-吡喃型葡萄糖苷(¹⁴C-AMG，Amersham)转运至细胞内部。

SGLT-2实验如下进行：

CHO-hSGLT2细胞在含有10％胎牛血清及250μg/mL Zeocin(Invitrogen)的Ham’s F12培养基(BioWhittaker)中培养，且将HEK293-hSGLT2细胞培养于含有10％胎牛血清及250μg/mL Zeocin(Invitrogen)的DMEM培养基中。通过以PBS洗涤2次且随后以胰蛋白酶/EDTA处理将细胞从培养烧瓶分离。添加细胞培养基后，将细胞离心、再悬于培养基中且在Casy细胞计数器中计数。将每孔40,000个细胞接种于经聚-D-赖氨酸涂布的白色96孔板中且在37℃、5％CO₂下孵育过夜。将细胞以250μl实验缓冲液(Hanks平衡盐溶液(Hanks Balanced Salt Solution)，137mM的NaCl、5.4mM的KCl、2.8mM的CaCl₂、1.2mM的MgSO₄及10mM的HEPES(pH 7.4)，50μg/mL庆大霉素(Gentamycin))洗涤2次。接着将250μl实验缓冲液及5μl测试化合物添加至各孔且将培养板在培养箱中再孵育15分钟。以5μl 10％DMSO作为阴性对照。通过将5μl¹⁴C-AMG(0.05μCi)添加至各孔使反应开始。在37℃、5％CO₂下培育2小时后，将细胞以250μl PBS(20℃)再次洗涤且接着通过添加25μl的0.1N的NaOH(在37℃下5分钟)使细胞溶解。将200μl的MicroScint20(Packard)添加至各孔且在37℃继续再孵育20分钟。此培育之后，在Topcount(Packard)中使用¹⁴C闪烁程式量测所吸收的¹⁴C-AMG的放射强度。

为测定对于人类SGLTl的选择性，建立类似测试，该测试中hSGLTl的cDNA(Genbank Acc.号NM_000343)代替hSGLT2 cDNA在CHO-K1或HEK293细胞中表达。

本发明的化合物的EC₅₀值低于1000nM，尤其低于200nM，最优选低于50nM。

考虑到其抑制SGLT活性的能力，本发明的化合物及其相应可药用盐适于治疗及/或预防性治疗所有可通过抑制SGLT活性(尤其为SGLT-2活性)影响的病症或疾病。因此，本发明的化合物尤其适于预防或治疗疾病，尤其为代谢障碍或病症，例如1型及2型糖尿病、糖尿病并发症(例如视网膜病、肾病或神经病、糖尿病足、溃疡、大血管病变)、代谢性酸中毒或酮病、反应性低血糖症、高胰岛素血症(hyperinsulinaemia)、葡萄糖代谢障碍、胰岛素抵抗、代谢综合征、不同起因的血脂异常、动脉粥样硬化及相关疾病、肥胖、高血压、慢性心力衰竭、水肿及高尿酸血症。这些物质也适于预防β-细胞退化，例如胰腺β细胞的细胞凋亡或坏死。这些物质也适于改善或恢复胰腺细胞的功能性，且也增加胰腺β细胞的数量及大小。本发明的化合物也可用作利尿剂或抗高血压剂，且适于预防及治疗急性肾衰竭。

通过给药本发明的化合物，可降低或抑制脂肪在肝脏中异常积累。因此，根据本发明的另一方面，提供一种用于预防、减缓、延迟或治疗由于有此需要的患者体内肝脏脂肪异常积累而导致的疾病或病症的方法，该方法的特征在于给药本发明的化合物或药物组合物。归因于肝脏脂肪的异常积累的疾病或病症尤其选自普通脂肪肝、非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、营养过度诱导的脂肪肝、糖尿病脂肪肝、酒精诱导的脂肪肝或中毒脂肪肝。

具体地，本发明的化合物，包括其生理学上可接受的盐，适于预防或治疗糖尿病，尤其为1型及2型糖尿病及/或糖尿病并发症。

此外，本发明的化合物尤其适于预防或治疗超重、肥胖(包括I级、II级及/或III级肥胖)、内脏肥胖及/或腹部肥胖。

实现治疗或预防相应活性所需的剂量通常取决于给药的化合物、患者、疾病或病症的性质及严重程度及给药方法及频率，且由患者的医生决定。有利地，通过静脉内途径剂量可为1至100mg，优选地为1至30mg，且通过口服途径为1至1000mg，优选地为1至100mg，各情况中每日给药1至4次。为此目的，可任选地与其他活性物质，与一或多种惰性常规载体及/或稀释剂，例如与玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鲸蜡硬脂醇、羧甲基纤维素或例如硬脂的脂肪物质或其合适混合物一起来配制本发明的化合物，以产生常规盖伦(galenic)制剂，例如普通或包衣片剂、胶囊、粉末剂、混悬剂或栓剂。

本发明的化合物也可与其他活性物质结合使用，尤其用于治疗及/或预防上述疾病或病症。适于这些组合的其他活性物质包括(例如)那些加强本发明的SGLT拮抗剂对于已提及适应症之一的治疗作用及/或使本发明的SGLT拮抗剂的剂量得以降低的活性物质。适于此组合的治疗剂包括(例如)抗糖尿病剂，例如二甲双胍、磺脲类(例如格列本脲、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列美脲(glimepiride))、那格列奈(nateglinide)、瑞格列奈(repaglinide)、噻唑烷二酮(例如罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone))、PPAR-γ-激动剂(例如GI 262570)及拮抗剂、PPAR-γ/α调节剂(例如KRP 297)、α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖(acarbose)、伏格列波糖(voglibose))、DPPIV抑制剂(例如LAF237、MK-431)、α2-拮抗剂、胰岛素及胰岛素类似物、GLP-1及GLP-1类似物(例如艾生丁-4(exendin-4))或糊精(amylin)。目录也包括蛋白酪氨酸磷酸酶1抑制剂，其为影响去调节(deregulaed)葡萄糖在肝脏中产生的物质，例如葡萄糖-6-磷酸酶或果糖-1，6-双磷酸酶、磷酸酯葡糖基转移酶抑制剂；胰高血糖素(glucagon)受体拮抗剂及磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶抑制剂、糖原合成酶激酶抑制剂或丙酮酸脱氢激酶抑制剂；降脂剂，例如HMG-CoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀(simvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin))；贝特类(fibrates)(例如苯札贝特(bezafibrate)、非诺贝特(fenofibrate))；烟酸及其衍生物；PPAR-α激动剂；PPAR-δ激动剂；ACAT抑制剂(例如阿伐麦布(avasimibe))或例如依泽替米贝(ezetimibe)的胆固醇吸收抑制剂；例如消胆胺(cholestyramine)的胆汁酸结合物质；回肠胆汁酸转运抑制剂；HDL升高化合物，例如CETP抑制剂或ABCl调节剂；或治疗肥胖的活性物质，例如西布曲明(sibutramine)或四氢洛扑他汀(tetrahydrolipostatin)、右芬氟拉明(dexfenfiuramine)、阿索开(axokine)；大麻碱1受体拮抗剂；MCH-1受体拮抗剂；MC4受体激动剂；NPY5或NPY2拮抗剂；或β3-激动剂，例如SB-418790或AD-9677及5HT2c受体激动剂。

此外，与用于影响高血压、慢性心力衰竭或动脉粥样硬化的药物(例如A-II拮抗剂或ACE抑制剂、ECE抑制剂、利尿剂、β-阻断剂、Ca-拮抗剂、中枢作用抗高血压剂、α-2-肾上腺素受体拮抗剂、中性肽链内切酶抑制剂、血小板凝集抑制剂及其他药物或其组合)组合也是合适的。血管收缩素II受体拮抗剂的实例为坎地沙坦酯、氯沙坦钾(potassium losartan)、甲磺酸依普罗沙坦(eprosartan mesylate)、缬沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、伊贝沙坦(irbesartan)、EXP-3174、L-158809、EXP-3312、奥美沙坦酯(olmesartan)、medoxomil、他索沙坦(tasosartan)、KT-3-671、GA-0113、RU-64276、EMD-90423、BR-9701等。血管收缩素II受体拮抗剂优选地用于治疗或预防高血压及糖尿病并发症，通常与例如氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)的利尿剂组合。

与尿酸合成抑制剂或排尿酸剂(uricosuric)的组合适于治疗或预防痛风。

与GABA-受体拮抗剂、Na-通道阻断剂、托吡酯(topiramat)、蛋白激酶C抑制剂、晚期糖基化终末化产物抑制剂或醛醣还原酶抑制剂的组合可用于治疗或预防糖尿病并发症。

有用的上述组合搭配物的剂量为通常所推荐的最低剂量的1/5直至通常所推荐剂量的1/1。

因此，在另一方面中，本发明涉及与至少一种作为组合搭配物的上述活性物质组合的本发明的化合物或此化合物的生理学上可接受的盐在制备适于治疗或预防可通过抑制钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT影响的疾病或病症的药物组合物中的用途。这些疾病优选地为代谢疾病，尤其是上文所列疾病或病症之一，更尤其是糖尿病或糖尿病并发症。

与另一活性物质组合使用本发明的化合物或其生理学上可接受的盐可同时或在交错时间发生，但尤其在短的时间间隔内发生。若同时给药，则将两种活性物质一起给予患者；而若在交错时间使用，则在小于或等于12小时，但尤其在小于或等于6小时的时间内将两种活性物质给予患者。

因此，在另一方面中，本发明涉及药物组合物，其包含本发明的化合物或此化合物的生理学上可接受的盐及至少一种作为混合搭配物的上述活性物质，任选地连同一或多种惰性载体及/或稀释剂。

因此，例如，本发明的药物组合物包含本发明的化合物或此化合物的生理学上可接受的盐及至少一种血管收缩素II受体拮抗剂任选地与一或多种惰性载体及/或稀释剂的混合。

本发明的化合物或其生理学上可接受的盐及待与其组合的其他活性物质可一起存在于一种制剂中，例如片剂或胶囊，或分开地存在于两种相同或不同制剂中，例如作为所谓的部件试剂盒(kit-of-parts)。

在上文及下文中，各情况下结构式中未明确表示羟基的H原子。下述实施例意欲说明本发明而不限制本发明。术语“室温”及“周围温度”可替换使用且表示约20℃的温度。

使用如下的缩写：

DMF 二甲基甲酰胺

NMP N-甲基-2-吡咯烷酮

THF 四氢呋喃

起始化合物的制备：

实施例I

4-溴-3-羟基甲基-1-碘-苯

将乙二酰氯(13.0mL)添加至2-溴-5-碘-苯甲酸于CH₂Cl₂(200mL)中的冰冷溶液中。添加DMF(0.2mL)，且将溶液在室温下搅拌6小时。接着在减压下浓缩且将残余物溶解于THF(100mL)中。在冰浴中冷却所得溶液且逐份添加LiBH₄(3.4g)。去除冷却浴且将混合物于室温下搅拌1小时。以THF稀释反应混合物且以0.1M盐酸处理。接着分离有机层且以乙酸乙酯萃取水层。干燥(Na₂SO₄)经合并的有机层且于减压下蒸发溶剂以生成粗产物。

产率：47.0g(理论值的99％)

实施例II

4-溴-3-氯甲基-1-碘-苯

将亚硫酰氯(13mL)添加至4-溴-3-羟基甲基-1-碘-苯(47.0g)于含有DMF(0.1mL)的二氯甲烷(100mL)中的悬浮液中。将混合物在周围温度下搅拌3小时。接着在减压下去除溶剂及过量试剂。以甲醇湿磨残余物且干燥。

产率：41.0g(理论值的82％)

实施例III

4-溴-1-碘-3-苯氧基甲基-苯

将溶解于4M KOH溶液(60mL)中的苯酚(13g)添加至溶解于丙酮(50mL)中的4-溴-3-氯甲基-1-碘-苯(41.0g)中。添加NaI(0.5g)且将所得混合物于50℃下搅拌过夜。接着添加水且以乙酸乙酯萃取所得混合物。干燥经合并的萃取物且在减压下蒸发溶剂。通过硅胶层析法纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯19∶1)。

产率：38.0g(理论值的79％)

实施例IV

(5-溴-2-氯-苯基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮

将38.3mL乙二酰氯及0.8mL二甲基甲酰胺添加至100g的5-溴-2-氯-苯甲酸于500mL二氯甲烷中的混合物中。将反应混合物搅拌14小时，接着过滤且在旋转式蒸发器中自所有挥发性组份分离。将残余物溶解于150mL二氯甲烷中，将所得溶液冷却至-5℃，且添加46.5g苯甲醚。接着分批添加51.5g三氯化铝以使得温度不超过5℃。将溶液于1至5℃下搅拌1小时且接着倾至碎冰上。分离有机相，且以二氯甲烷萃取水相。以1M盐酸洗涤经合并的有机相、1M氢氧化钠溶液(2次)及盐水洗涤经合并的有机相。接着经硫酸钠干燥有机相，去除溶剂且将残余物从乙醇重结晶。

产率：86.3g(理论值的64％)

质谱(ESI⁺)：m/z＝325/327/329(Br+Cl)[M+H]⁺

实施例V

1-溴-4-氯-3-(4-甲氧基-苄基)-苯

将86.2g(5-溴-2-氯-苯基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮及101.5mL三乙基甲硅烷于75mL二氯甲烷及150mL乙腈中的溶液冷却至10℃。接着伴随搅拌，添加50.8mL乙醚合三氟化硼以使得温度不超过20℃。将溶液在周围温度下搅拌14小时，随后再添加9mL三乙基硅烷及4.4mL醚合三氟化硼。将溶液于45-50℃下再搅拌3小时时期且接着冷却至周围温度。添加28g氢氧化钾于70mL水中的溶液且将所得混合物搅拌2小时。分离有机相且以二异丙基醚将水相再萃取3次。以2M氢氧化钾溶液将合并的有机相洗涤两次且以盐水洗涤一次，且接着经硫酸钠干燥。在蒸发溶剂之后，以乙醇洗涤残余物且于60℃下干燥。

产率：50.0g(理论值的61％)

质谱(ESI⁺)：m/z＝310/312/314(Br+Cl)[M+H]⁺

实施例VI

4-(5-溴-2-氯-苄基)-苯酚

在冰浴中冷却14.8g的1-溴-4-氯-3-(4-甲氧基-苄基)-苯于150mL二氯甲烷中的溶液。添加50mL的三溴化硼于二氯甲烷中的1M溶液且将所得溶液在周围温度下搅拌2小时。接着再次在冰浴中冷却溶液且逐滴添加饱和碳酸钾水溶液。在周围温度下以1M盐酸水溶液将混合物调整至pH值为1，分离有机相且以乙酸乙酯萃取水相3次。经硫酸钠干燥经合并的有机相且完全去除溶剂。

产率：13.9g(理论值的98％)

质谱(ESI^-)：m/z＝295/297/299(Br+Cl)[M-H]^-

实施例VII

[4-(5-溴-2-氯-苄基)-苯氧基]-叔丁基-二甲基-甲硅烷

在冰浴中冷却13.9g的4-(5-溴-2-氯-苄基)-苯酚于140mL二氯甲烷中的溶液。接着添加于20mL二氯甲烷中的7.54g叔丁基二甲基硅烷氯，继而添加9.8mL三乙胺及0.5g的4-二甲胺基吡啶。将所得溶液在周围温度下搅拌16h且接着以100mL二氯甲烷稀释。以1M盐酸水溶液洗涤有机相2次，且以碳酸氢钠水溶液洗涤1次且接着经硫酸钠干燥。在去除溶剂之后，经由硅胶过滤残余物(环己烷/乙酸乙酯100∶1)。

产率：16.8g(理论值的87％)

质谱(EI)：m/z＝410/412/414(Br+Cl)[M]⁺

实施例VIII

1-溴-4-(1-甲氧基-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-2-(苯氧基甲基)-苯

将iPrMgCl于THF(11mL)中的2M溶液添加至悬浮于THF(11mL)中的无水LiCl(0.47g)中。在室温下搅拌混合物直至所有LiCl均溶解。将此溶液逐滴添加至在氩气氛下冷却至-60℃的4-溴-1-碘-3-苯氧基甲基-苯(8.0g)于四氢呋喃(40mL)中的溶液中。将溶液温至-40℃且接着添加于四氢呋喃(5mL)中的2，3，4，6-四-O-(三甲基甲硅烷基)-D-葡萄吡喃酮(10.7g，90％纯)。将所得溶液在冷却浴中温至-5℃且在此温度下再搅拌30分钟。添加NH₄Cl水溶液且以乙酸乙酯萃取所得混合物。经硫酸钠干燥经合并的有机萃取物且于减压下去除溶剂。将残余物溶解于甲醇(80mL)中且以甲磺酸(0.6mL)处理。在将反应溶液于35-40℃下搅拌过夜之后，以固体NaHCO₃中和溶液，且于减压下去除甲醇。以NaHCO₃水溶液稀释残留物且以乙酸乙酯萃取所得混合物。经硫酸钠干燥经合并的萃取物且蒸发溶剂以生成粗产物，该粗产物未经进一步纯化即进行还原。

产率：7.8g(理论值的93％)

实施例IX

1-溴-4-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-2-(苯氧基甲基)-苯

以温度维持在-10℃以下的速率将乙醚合三氟化硼(4.9mL)添加至1-溴-4-(1-甲氧基-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-2-(苯氧基甲基)-苯(8.7g)及三乙基硅烷(9.1mL)于二氯甲烷(35mL)及乙腈(50mL)中的冷却至-20℃的溶液中。经1.5h的时期将所得溶液温至0℃，且接着以碳酸氢钠水溶液处理。将所得混合物搅拌0.5小时，去除有机溶剂且以乙酸乙酯萃取残余物。经硫酸钠干燥经合并的有机层且去除溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(50mL)中，连接向溶液中添加乙酸酐(9.3mL)、4-二甲胺基吡啶(0.5g)及吡啶(9.4mL)。将溶液在周围温度下搅拌1.5小时且接着以二氯甲烷稀释。以1M盐酸将此溶液洗涤2次且经硫酸钠干燥。在去除溶剂后，将残余物自乙醇重结晶以生成呈无色固体状的产物。

产率：6.78g(理论值的60％)

质谱(ESI⁺)：m/z＝610/612(Br)[M+NH₄]⁺

实施例X

2-(苯氧基甲基)-4-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-苯甲腈

以氩冲洗装有氰化锌(1.0g)、锌(30mg)、Pd₂(二亚苄基丙酮)₃*CHCl₃(141mg)及四氟硼酸三叔丁基

(111mg)的烧瓶。接着添加1-溴-4-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-2-(苯氧基甲基)-苯(5.4g)于脱气NMP(12mL)中的溶液且将所得混合物于室温下搅拌18小时。在以乙酸乙酯稀释之后，过滤混合物且以碳酸氢钠水溶液洗涤滤液。干燥(硫酸钠)有机相且去除溶剂。将残余物自乙醇重结晶。

产率：4.10g(理论值的84％)

质谱(ESI⁺)：m/z＝557[M+NH₄]⁺

根据下列步骤，亦获得上述化合物：

将装有搅拌棒、1-溴-4-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-2-(苯氧基甲基)-苯(14.7g)、氰化铜(4.1g)及NMP(100mL)的烧瓶于回流温度下加热8小时。在以水(600mL)稀释之后，分离沉淀，以水洗涤数次且随后溶解于乙酸乙酯(200mL)中。将所得溶液经由使用乙酸乙酯(300mL)作为洗脱剂的硅胶塞过滤。于减压下浓缩滤液且将残余物溶解于二氯甲烷(100mL)中以再乙酰化在氰化作用期间脱保护的氧基。相应地，依次地添加吡啶(4mL)、4-二甲胺基吡啶(0.3g)及乙酸酐(4.4mL)。将所得溶液于室温下搅拌1小时。接着以二氯甲烷(50mL)稀释反应混合物且以1M盐酸水溶液洗涤3次，以碳酸氢钠水溶液洗涤1次且以水洗涤1次。干燥(硫酸钠)有机相且去除溶剂。将残余物自乙醇重结晶。

产率：10.0g(理论值的75％)

实施例XI

2-溴甲基-4-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-苯甲腈

将氢溴酸于乙酸(15mL)中的33％溶液添加至2-苯氧基甲基-4-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-苯甲腈(0.71g)及乙酸酐(0.12mL)于乙酸(10ml)中的溶液中。将所得溶液于55℃下搅拌6小时且接着在冰浴中冷却。以冷却碳酸钾水溶液中和反应混合物，且以乙酸乙酯萃取所得混合物。经硫酸钠干燥经合并有机萃取物且在减压下去除溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯/环己烷(1∶5)中且通过过滤分离沉淀且于50℃下干燥以生成纯产物。

产率：0.52g(理论值的75％)

质谱(ESI⁺)：m/z＝543/545(Br)[M+NH₄]⁺

实施例XII

1-氯-4-(β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-2-(4-羟基苄基)-苯

将4.0g的[4-(5-溴-2-氯-苄基)-苯氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷于42mL无水乙醚中的溶液在氩下冷却至-80℃。将11.6mL叔丁基锂于戊烷中的1.7M冰冷(约-50℃)溶液缓慢添加至冷却溶液中且接着将溶液在-80℃下搅拌30分钟。接着经以干冰冷却的转移针将此溶液逐滴添加至4.78g的2，3，4，6-四-O-(三甲基甲硅烷基)-D-吡喃型葡萄糖酮于38mL乙醚中的冷却至-80℃的溶液中。将所得溶液于-78℃下搅拌3小时。接着添加1.1mL甲磺酸于35mL甲醇中的溶液且将所得反应溶液在周围温度下再搅拌16小时。接着以固体碳酸氢钠中和溶液，添加乙酸乙酯且于减压下浓缩所得溶液。将碳酸氢钠水溶液添加至以乙酸乙酯萃取4次的剩余溶液中。经硫酸钠干燥经合并有机相且蒸发溶剂。将残余物溶解于30mL乙腈及30mL二氯甲烷中且将所得溶液冷却至-10℃。在添加4.4mL三乙基硅烷之后，逐滴添加2.6mL醚合三氟化硼以使得温度不超过-5℃。在添加完成后，将反应溶液于-5至-10℃下再搅拌5小时，且接着通过添加碳酸氢钠水溶液中止。分离有机相且以乙酸乙酯萃取水相4次。经硫酸钠干燥经合并的有机相，去除溶剂且通过硅胶层析(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物。接着获得的产物为异构体混合物，该混合物可通过以于二氯甲烷中的乙酸酐、吡啶及4-二甲胺基吡啶进行全乙酰化羟基且将所得乙酰化产物自乙醇重结晶而分离。通过在甲醇中以4M氢氧化钾溶液去除乙酰基而如此获得的纯乙酰化β-产物(来自乙醇溶液的沉淀)转化成标题产物。

产率：1.6g(理论值的46％)

质谱(ESI⁺)：m/z＝398/400(Cl)[M+NH₄]⁺

实施例XIII

1-氯-2-(4-环戊氧基苄基)-4-(β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-苯

将0.16mL碘代环戊烷添加至0.25g的1-氯-4-(β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-2-(4-羟基苄基)-苯及0.4g碳酸铯于2.5mL二甲基甲酰胺中的混合物中。将混合物于45℃下搅拌4小时，随后再添加0.1g碳酸铯及0.05ml碘代环戊烷。于45℃下再搅拌14小时之后，添加氯化钠水溶液且以乙酸乙酯萃取所得混合物。经硫酸钠干燥有机相，去除溶剂且使用硅胶(二氯甲烷/甲醇1∶0-＞5∶1)纯化残余物。

产率：0.23g(理论值的78％)

质谱(ESI⁺)：m/z＝466/468(Cl)[M+NH₄]⁺

类似于实施例XIII获得下列化合物：

(1)1-氯-4-(β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯

以(S)-甲苯-4-磺酸四氢呋喃-3-基酯作为偶合搭配物进行反应。

质谱(ESI⁺)：m/z＝451/453(Cl)[M+H]⁺

实施例XIV

1-氯-4-(β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-2-[4-(三氟甲基磺酰基氧基)-苄基]-苯

将10mg的4-二甲胺基吡啶添加至0.38g的1-氯-4-(β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-2-(4-羟基苄基)-苯、0.21ml三乙胺及0.39g的N，N-双-(三氟甲烷磺酰基)-苯胺于10ml无水二氯甲烷中的溶液中。将溶液在周围温度下搅拌4小时，且接着与盐水合并。以乙酸乙酯萃取所得混合物、经硫酸钠干燥有机萃取物，且去除溶剂。通过硅胶层析(二氯甲烷/甲醇为1∶0-＞4∶1)纯化残余物。

产率：0.33g(理论值的64％)

质谱(ESI⁺)：m/z＝530/532(Cl)[M+NH₄]⁺

类似于实施例XIV获得下列化合物：

(1)1-氰基-4-(β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-2-[4-(三氟甲基磺酰基氧基)-苄基]-苯

质谱(ESI⁺)：m/z＝504[M+H]⁺

实施例XV

1-氯-4-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-2-[4-(三氟甲基磺酰基氧基)-苄基]-苯

向5.6g的1-氯-4-(β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-2-[4-(三氟甲基磺酰基氧基)-苄基)-苯于75mL二氯甲烷中的溶液中依次添加7mL吡啶、7.8mL乙酸酐及0.12g的4-二甲胺基吡啶。将溶液在周围温度下搅拌1小时。在添加50mL水之后，将所得混合物再搅拌5分钟。分离有机相且以1M盐酸水溶液及碳酸氢钠水溶液洗涤。在经硫酸镁干燥且蒸发有机溶剂之后，生成呈白色固体的产物。

产率：7.0g(理论值的94％)

质谱(ESI⁺)：m/z＝698/700(Cl)[M+NH₄]⁺

类似于实施例XV，获得下列化合物：

(1)1-氰基-4-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-2-[4-(三氟甲基磺酰基氧基)-苄基]-苯

质谱(ESI⁺)：m/z＝689[M+NH₄]⁺

实施例XVI

1-氯-2-(4-乙炔基-苄基)-4-(β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-苯

将25mg碘化铜、44mg双-(三苯膦)-二氯化钯、0.30ml三乙胺及最终0.14ml三甲基甲硅烷基乙炔在氩下添加至0.32g的1-氯-4-(β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-2-[4-(三氟甲基磺酰基氧基)-苄基)-苯于3ml二甲基甲酰中的溶液中。将烧瓶紧密地密封且将混合物于90℃下搅拌8小时。接着再添加25mg双-(三苯膦)-二氯化钯及0.1ml三甲基甲硅烷基乙炔，且将溶液于90℃下再搅拌10小时。接着添加碳酸氢钠水溶液，以乙酸乙酯萃取所得混合物3次，且经硫酸钠干燥经合并的有机相。在已蒸发溶剂之后，将残余物溶解于5ml甲醇中且与0.12g碳酸钾合并。将混合物在周围温度下搅拌1h且接着以1M盐酸中和。接着蒸发去甲醇，将残余物与盐水合并且以乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥所收集的有机萃取物且去除溶剂。通过硅胶层析(二氯甲烷/甲醇1∶0-＞5∶1)纯化残余物。

产率：0.095g(理论值的40％)

质谱(ESI⁺)：m/z＝406/408(Cl)[M+NH₄]⁺

实施例XVII

1-氯-2-(4-乙基-苄基)-4-(β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-苯

将2.87g的1-氯-2-(4-乙炔基-苄基)-4-(β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-苯溶解于10ml乙酸乙酯及5ml乙醇中。添加0.3g的10％的钯-碳且将所得混合物于氢气氛(1atm)下搅拌过夜。经硅藻土过滤反应混合物且将滤液浓缩。通过硅胶层析(二氯甲烷/甲醇为1∶0-＞5∶1)上纯化残余物。

产率：1.0g(理论值的34％)

质谱(ESI⁺)：m/z＝410/412(Cl)[M+NH₄]⁺

实施例XVIII

1-氯-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-4-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)苯

向2.02g的1-氯-4-(β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯于20mL二氯甲烷中的溶液中依次添加2.5mL吡啶、2.8mL乙酸酐及50mg的4-二甲胺基吡啶。将反应溶液在周围温度下搅拌4小时。以50mL二氯甲烷稀释溶液，以50mL的1M盐酸洗涤2次且以碳酸氢钠溶液洗涤1次。在经硫酸钠干燥之后，蒸发溶剂以产生产物。

产率：2.53g(理论值的91％)

质谱(ESI⁺)：m/z＝642/644(Cl)[M+Na]⁺

类似于实施例XVIII获得下列化合物：

(1)1-氯-2-(4-乙基-苄基)-4-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-苯

(2)2-(4-乙酰氧基-苄基)-1-氯-4-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-苯

质谱(ESI⁺)：m/z＝608/610(Cl)[M+NH₄]⁺

(3)1-氰基-2-(4-甲氧基-苄基)-4-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-苯

质谱(ESI⁺)：m/z＝567[M+Na]⁺

实施例XIX

1-氯-2-(4-甲基-苄基)-4-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-苯

将二异丁基氢化铝(54μL，于甲苯中的1mol/l)在Ar气氛下添加至1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯钯(II)(22mg)于THF(3mL)中的混合物中且在冰浴中冷却。将混合物于冰浴中搅拌0.5小时且接着依次添加1-氯-4-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-2-[4-(三氟甲基磺酰基氧基)-苄基]-苯(0.60g)及Me₂Zn(0.88mL，于甲苯中的1mol/L)。去除冰浴且将混合物于回流下加热2.5小时。在冷却至室温之后，添加1M盐酸且将所得混合物以乙酸乙酯萃取所得混合物。经硫酸钠干燥所收集的萃取物且去除溶剂。通过硅胶层析(二氯甲烷/甲醇为1∶0-＞2∶1)纯化残余物。

产率：0.25g(理论值的52％)

实施例XX

1-氯-2-(4-氰基-苄基)-4-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-苯

将四(三苯膦)钯(0)(0.13g)于氩气气氛下添加至装有1-氯-4-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-2-[4-(三氟甲基磺酰基氧基)-苄基]-苯(0.80g)及氰化锌(0.14g)的烧瓶中。将混合物于100℃下搅拌3小时。在冷却至室温之后，添加乙酸乙酯且过滤所得混合物，以NaHCO₃水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，且去除溶剂。将残余物自乙醇重结晶。

产率：0.45g(理论值的69％)

质谱(ESI⁺)：m/z＝580/582(Cl)[M+Na]⁺

实施例XXI

4-环丙基-苯基硼酸

将2.5M正丁基锂的己烷溶液(14.5mL)中逐滴添加至冷却至-70℃的于THF(14mL)及甲苯(50mL)中的1-溴-4-环丙基-苯(5.92g)中。将所得溶液于-70℃下搅拌30分钟，随后添加硼酸三异丙酯(8.5mL)。将溶液温至-20℃且接着以4M盐酸水溶液(15.5mL)处理。将反应混合物进一步温至室温且接着分离有机相。以乙酸乙酯萃取且干燥(硫酸钠)经合并有机相。蒸发溶剂且以乙醚与环己烷的混合物洗涤残余物以生成呈无色固体的产物。

产率：2.92g(理论值的60％)

质谱(ESI^-)：m/z＝207(Cl)[M+HCOO]^-

类似于实施例XXI获得下列化合物：

(1)4-二氟甲氧基-苯基硼酸

质谱(ESI^-)：m/z＝233(Cl)[M+HCOO]^-

不同于上述步骤，使用iPrMgCl从4-二氟甲氧基-1-碘-苯生成芳基金属化合物且以硼酸三甲基酯捕获此中间体来制备此化合物。

(2)4-二氟甲氧基-苯基硼酸

质谱(ESI⁺)：m/z＝172(Cl)[M+H]⁺

不同于上述步骤，使用iPrMgCl自4-二氟甲基-1-碘-苯(使用于二氯甲烷中的二乙基胺基三氟化硫(DAST)自4-碘苯甲醛制备)生成芳基金属化合物且以硼酸三甲酯捕获此中间体来制备此化合物。

实施例XXII

1-溴-4-氰基-3-(4-甲氧基-苄基)-苯

将温度保持在10℃以下，将25g的(4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯、27.4g的1-溴-4-氰基-3-氟-苯及20mL的N-甲基-吡咯烷-2-酮的混合物缓慢添加至130mL N-甲基-吡咯烷-2-酮中的31.4g叔丁醇钾中。在室温下搅拌1h之后，添加100mL甲醇及137mL 1M氢氧化钠水溶液且将混合物于室温下搅拌过夜。蒸发甲醇部分，以1M氢氧化钠水溶液碱化残余物且以叔丁基-甲基醚萃取。以4M盐酸来酸化水相且以乙酸乙酯萃取若干次。蒸发经合并的乙酸乙酯萃取物且将残余物连同120mL的N，N-二甲基甲酰胺及24.9g碳酸钾于100℃下加热1小时。以碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物且以乙酸乙酯萃取若干次。蒸发经合并的萃取物且将残余物自甲醇结晶。

产率：13g(理论值的33％)

质谱(ESI⁺)：m/z＝319/321(Br)[M+NH₄]⁺

类似于实施例XXII获得下列化合物：

(1)1-溴-4-氰基-3-(4-环丙基-苄基)-苯

质谱(ESI⁺)：m/z＝329/331(Br)[M+NH₄]⁺

根据随后步骤实施例XXIII合成用于制备此化合物所需的苯基乙酸衍生物。

实施例XXIII

4-环丙基-苯乙酸乙酯

根据Tetrahedron Lett.2002，43，6987-6990，使用于甲苯及水中的四氟硼酸三环己基

乙酸钯、磷酸钾通过过渡金属催化下与环丙基硼酸偶合由4-溴-苯乙酸乙酯制备。

质谱(ESI⁺)：m/z＝205[M+H]⁺

实施例XXIV

1-氰基-4-(β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-2-(4-甲氧基苄基)-苯

将装有搅拌棒及溶解于无水THF(120mL)中的1-溴-4-氰基-3-(4-甲氧基-苄基)-苯(9.90g)且保持在氩气氛下的烧瓶冷却至-87℃。将叔丁基锂于戊烷(1.7M，39mL)中的预冷却(约-70℃)溶液缓慢添加至此溶液中且将所得溶液于-87℃下搅拌30分钟。接着添加2，3，4，6-四-O-(三甲基甲硅烷基)-D-吡喃型葡萄糖酮(16.5g)溶解于THF(80mL)中的溶液且将合并的溶液于-75℃下搅拌1小时。以NH₄Cl水溶液中止反应且以乙酸乙酯萃取所得混合物。在干燥(Na₂SO₄)有机萃取物且去除溶剂之后，将残余物溶解于甲醇(150mL)中且添加甲磺酸(5mL)。将所得溶液于55℃下搅拌8小时以生成所需端基异构(anomeric)构型。在冷却至周期温度之后，以固体碳酸氢钠中和溶液，且在减压下蒸发甲醇。将盐水添加至残留物中且以乙酸乙酯萃取所得混合物。干燥(硫酸钠)经合并的萃取物且蒸发溶剂。将残余物溶解于乙腈(50mL)及二氯甲烷(50mL)中以还原端基异构碳中心。在将此溶液冷却至-20℃且添加三乙基硅烷(16mL)之后，逐滴添加三氟化硼乙醚合物(9.2mL)。将反应溶液于冷却浴中缓慢温至0℃且接着通过添加碳酸氢钠水溶液中止反应。分离有机相且以乙酸乙酯萃取水相。干燥(硫酸钠)经合并的有机相，去除溶剂且通过硅胶层析(二氯甲烷/甲醇为1∶0-＞9∶1)纯化残余物。

产率：5.2g(理论值的41％)

质谱(ESI⁺)：m/z＝403[M+NH₄]⁺

类似于实施例XXIV获得下列化合物：

(1)1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-苯

质谱(ESI^-)：m/z＝413[M+H]⁺

有利地，在合成此化合物期间所获得的适当中间体的端基异构碳中心以受保护哌喃糖环上的氧官能基还原。优选地保护基为苄基、对甲氧基苄基、三甲基甲硅烷基、三乙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、三异丙基硅烷基及烯丙基。

实施例XXV

1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(四-O-乙酰基-β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-苯

向装有搅拌棒、4-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-2-(4-三氟甲基磺酰氧基-苄基)-苯甲腈(4.4g)、脱气甲苯(12mL)及脱气水(8mL)且保持在氩气氛下的烧瓶添加环丙基硼酸(0.20g)、磷酸钾(5.0g)、三环己基膦(0.19g)及乙酸钯(II)(76mg)。将混合物于110℃下搅拌6小时，同时在每1小时之后添加环丙基硼酸(5x0.20g)。在冷却至室温之后，以碳酸氢钠水溶液稀释混合物且以乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸钠)经合并的萃取物且于减压下去除溶剂。经硅胶(环己烷/乙酸乙酯为20∶1-＞1∶1)层析残余物。

产率：3.2g(理论值的87％)

质谱(ESI⁺)：m/z＝581[M+NH₄]⁺

实施例XXVI

4-(1-羟基-环丙基)-苯基硼酸

将溴化乙基镁于乙醚(7.6mL)中的3.0M溶液添加至异丙醇钛(IV)(2.2mL)于乙醚(70mL)中的冷却至-78℃的搅拌溶液中。将所得溶液于-78℃下搅拌1.5小时，随后添加4-(4，4，5，5-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-苯甲酸甲酯(2.0g)。将反应混合物温至周围温度且再搅拌12小时。接着添加1M盐酸水溶液且以乙酸乙酯萃取所得混合物。干燥(硫酸钠)经合并的有机萃取物且蒸发溶剂。将残余物溶解于丙酮(60mL)中，且添加0.1M的NH₄OAc水溶液(50mL)，继而添加NaIO₄(2.3g)。将所得反应混合物于室温下搅拌18小时。在去除丙酮之后，以乙酸乙酯萃取残余物。干燥(硫酸钠)经合并的萃取物且蒸发溶剂。通过硅胶层析(环己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。

产率：0.45g(理论值的33％)

质谱(ESI^-)：m/z＝223[M+HCOO]^-

最终化合物的制备：

参考实施例1

4-(β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃基-3-氧基)-苄基]-苯甲腈

将1.00g的1-氯-2-[4-((S)-四氢呋喃基-3-氧基)-苄基]-4-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-苯、0.16g氰化钠及0.35g溴化镍于2.5mL N-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物于220℃下的微波烘箱加热15分钟。在冷却至室温之后，添加水且以乙酸乙酯萃取所得混合物。在经硫酸钠干燥且蒸发溶剂之后，将残余物溶解于5mL甲醇中。添加4mL的4M氢氧化钾水溶液且将反应溶液在周围温度下搅拌3小时。以1M盐酸中和溶液且蒸发甲醇。以乙酸乙酯萃取残余物，经硫酸钠干燥经合并的萃取物，且于减压下去除溶剂。通过硅胶层析(二氯甲烷/甲醇为4∶1)纯化残余物。

产率：0.35g(理论值的49％)

质谱(ESI⁺)：m/z＝442[M+H]⁺

类似于参考实施例1，获得实施例1、2、3及4的化合物：

实施例1：2-(4-乙基-苄基)-4-(β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-苯甲腈

产率：理论值的65％

质谱(ESI⁺)：m/z＝401[M+NH₄]⁺

类似于实施例6，使用4-乙基苯基硼酸作为偶合搭配物亦可制备此化合物。

实施例2：4-(β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-2-(4-羟基-苄基)-苯甲腈

根据上述步骤，自2-(4-乙酰氧基-苄基)-1-氯-4-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-苯制备此化合物。

产率：理论值的30％

质谱(ESI⁺)：m/z＝389[M+NH₄]⁺

亦通过全乙酰化2-(4-甲氧基-苄基)-4-(β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-苯甲腈，继而以三溴化硼裂解醚且去乙酰化而获得此化合物。

实施例3：4-(β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-2-(4-甲基-苄基)-苯甲腈

产率：理论值的59％

质谱(ESI⁺)：m/z＝387[M+NH₄]⁺

类似于实施例6，使用4-甲基苯基硼酸作为偶合搭配物亦可制备此化合物。

实施例4：2-(4-氰基-苄基)-4-(β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-苯甲腈

产率：理论值的58％

质谱(ESI⁺)：m/z＝398[M+NH₄]⁺

实施例5

4-(β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-2-(4-甲氧基乙氧基-苄基)-苯甲腈

将2-溴乙基甲基醚(85μl)添加至4-(β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-2-(4-羟基苄基)-苯甲腈(0.30g)及碳酸铯(0.39g)于3mL二甲基甲酰胺中的混合物中。将混合物于80℃下搅拌16小时，随后添加水及盐水。以乙酸乙酯萃取所得混合物，经硫酸钠干燥经合并的萃取物，且于减压下去除溶剂。通过硅胶层析(二氯甲烷/甲醇为1∶0-＞5∶1)纯化残余物。

产率：0.19g(理论值的49％)

质谱(ESI⁺)：m/z＝430[M+H]⁺

实施例6

4-(β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-苯甲腈

向经氩气填充的烧瓶中装入2-溴甲基-4-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-苯甲腈(0.25g)、4-三氟甲氧基-苯基硼酸(0.20g)、碳酸钾(0.26g)及脱气丙酮与水的3∶1混合物(4mL)。将混合物于室温下搅拌5分钟，随后在冰浴中将其冷却。接着添加二氯化钯(5mg)且将反应混合物在周围温度下搅拌16小时。接着以盐水稀释混合物且以乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥经合并的萃取物且于减压下去除溶剂。将残余物溶解于甲醇(9mL)中且以4M氢氧化钾水溶液(1mL)处理。将所得溶液在周围温度下搅拌1h且接着以1M盐酸中和。蒸发甲醇，且以盐水稀释残余物且以乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥所收集的有机萃取物且去除溶剂。经硅胶(二氯甲烷/甲醇1∶0-＞8∶1)层析残余物。

产率：0.145g(理论值的69％)

质谱(ESI⁺)：m/z＝457[M+NH₄]⁺

在某些情况下，通过使用1.5至2.0当量的硼酸以及成比例增加的碱来增加产率。

类似于实施例6获得下列化合物：

实施例7：4-(β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-2-(4-三氟甲基-苄基)-苯甲腈

产率：理论值的47％

质谱(ESI⁺)：m/z＝441[M+NH₄]⁺

实施例8：4-(β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-2-(4-异丙基-苄基)-苯甲腈

产率：理论值的87％

质谱(ESI⁺)：m/z＝415[M+NH₄]⁺

实施例9：4-(β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-2-(4-叔丁基-苄基)-苯甲腈

产率：理论值的66％

质谱(ESI⁺)：m/z＝429[M+NH₄]⁺

实施例10：4-(β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-2-(4-三甲基甲硅烷基-苄基)-苯甲腈

产率：理论值的70％

质谱(ESI⁺)：m/z＝445[M+NH₄]⁺

实施例11：4-(β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-2-(4-甲硫基-苄基)-苯甲腈

产率：理论值的47％

质谱(ESI⁺)：m/z＝419[M+NH₄]⁺

实施例12：4-(β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-2-[4-(3-甲基-丁-1-基)-苄基]-苯甲腈

产率：理论值的69％

质谱(ESI⁺)：m/z＝443[M+NH₄]⁺

实施例13：2-(4-氟-苄基)-4-(β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-苯甲腈

产率：理论值的34％

质谱(ESI⁺)：m/z＝391[M+NH₄]⁺

实施例14：2-(4-氯-苄基)-4-(β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-苯甲腈

产率：理论值的32％

质谱(ESI⁺)：m/z＝407/409(Cl)[M+NH₄]⁺

实施例15：2-(4-二氟甲氧基-苄基)-4-(β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-苯甲腈

产率：理论值的32％

质谱(ESI⁺)：m/z＝439[M+NH₄]⁺

实施例16：2-(4-二氟甲基-苄基)-4-(β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-苯甲腈

产率：理论值的65％

质谱(ESI⁺)：m/z＝423[M+NH₄]⁺

实施例17：2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-苯甲腈

质谱(ESI⁺)：m/z＝413[M+NH₄]⁺

根据实施例6，使用4-环丙基-苯基硼酸作为偶合搭配物而获得获得此化合物。

产率：理论值的83％

或者，如实施例XXIV(1)中所述，获得此化合物。

通过使用下列步骤亦获得实施例17的化合物：

以氢氧化钾水溶液(4mol/l，5mL)处理2-(4-环丙基-苄基)-4-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-苯甲腈(0.80g)于甲醇(5mL)及THF(5mL)中的溶液。将反应溶液在周围温度下搅拌1h且接着以1M盐酸中和。蒸发有机溶剂且以盐水稀释残余物，且以乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸钠)有机萃取物且去除溶剂。经硅胶(二氯甲烷/甲醇为1∶0-＞9∶1)层析残余物。

产率：0.54g(理论值的96％)

实施例18：2-(4-环丁基-苄基)-4-(β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-苯甲腈

根据实施例6，使用4-环丁基硼酸(可类似于实施例XXI获得)作为偶合搭配而获得此化合物。

产率：理论值的51％

质谱(ESI^-)：m/z＝427[M+NH₄]⁺

实施例19：4-(β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-2-(4-丙-1-基-苄基)-苯甲腈

产率：理论值的64％

质谱(ESI⁺)：m/z＝415[M+NH₄]⁺

实施例20：4-(β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-2-[4-(1-羟基-环丙基)-苄基)-苯甲腈

根据实施例6，使用4-(1-羟基-环丙基)-苯基硼酸作为偶合搭配可获得此化合物。

实施例21

4-(β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-2-(4-碘-苄基)-苯甲腈

将一氯化碘于二氯甲烷(0.9mL)中的1M溶液添加至溶解至二氯甲烷(5mL)中的4-(β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-2-(4-三甲基甲硅烷基-苄基)-苯甲腈(0.26g)中。将溶液在室温下搅拌1h且接着通过添加Na₂S₂O₃水溶液及NaHCO₃水溶液中止。分离有机相分离且以乙酸乙酯萃取水相。经硫酸钠干燥经合并的有机相且去除溶剂。经硅胶(二氯甲烷/甲醇为1∶0-＞8∶1)层析残余物。

产率：0.15g(理论值的88％)

质谱(ESI⁺)：m/z＝499[M+NH₄]⁺

类似于实施例20可获得下列化合物：

(22)2-(4-溴-苄基)-4-(β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-苯甲腈

产率：理论值的79％

质谱(ESI⁺)：m/z＝451/453[M+NH₄]⁺

根据实施例20的步骤，使用溴替代二氯甲烷中的ICl获得此化合物。

实施例23

4-(β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-2-(4-五氟乙基-苄基)-苯甲腈

将装有4-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-2-(4-碘-苄基)-苯甲腈(0.16g)、五氟乙基三甲基硅烷(0.14g)、KF(43mg)、CuI(0.16g)、DMF(2mL)及Ar气氛装料的烧瓶于60℃下加热24小时。接着添加NaHCO₃水溶液且以乙酸乙酯萃取所得混合物。经硫酸钠干燥经合并的有机相且去除溶剂。将残余物溶解于甲醇(8mL)中且以4M KOH溶液(0.8mL)处理。将溶液于室温下搅拌1h且接着以NaHCO₃水溶液稀释。于减压下去除甲醇之后，以乙酸乙酯萃取残余物，干燥经合并的有机萃取物且去除溶剂。经硅胶(二氯甲烷/甲醇为1∶0-＞8∶1)层析残余物。

产率：0.08g(理论值的69％)

质谱(ESI⁺)：m/z＝491[M+NH₄]⁺

实施例24

4-(β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-2-(4-甲基亚磺酰基-苄基)-苯甲腈

将35％过氧化氢的水溶液(48μL)添加至于1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇(2mL)中的4-(β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-2-(4-甲硫基-苄基)-苯甲腈(83mg)中。将所得溶液在周围温度下搅拌1h且接着通过添加Na₂S₂O₃水溶液及NaHCO₃水溶液中止。分离有机相且以乙酸乙酯萃取水相。经硫酸钠干燥经合并的有机相且去除溶剂。经硅胶(二氯甲烷/甲醇为1∶0-＞5∶1)层析残余物。

产率：24mg(理论值的28％)

质谱(ESI⁺)：m/z＝418[M+H]⁺

实施例25

4-(β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-2-(4-甲基磺酰基-苄基)-苯甲腈

将3-氯过氧苯甲酸(70％，0.14g)添加至在冰浴中冷却的于二氯甲烷(2mL)中的4-(β-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-2-(4-甲硫基-苄基)-苯甲腈(100mg)中。去除冷却浴且将所得溶液在周围温度下搅拌1小时。添加Na₂S₂O₃水溶液及NaHCO₃水溶液之后，分离有机相且将以乙酸乙酯萃取水相。经硫酸钠干燥经合并的有机相且去除溶剂。经硅胶(二氯甲烷/甲醇为1∶0-＞8∶1)层析残余物。

产率：68mg(理论值的63％)

质谱(ESI⁺)：m/z＝451[M+NH₄]⁺

类似于上述实施例或自文献所知的其他方法亦可制备下列化合物：

现在将描述一些制剂的实施例，其中术语“活性物质”表示一或多种本发明的化合物，包括其前药或盐。在如前所述与一种其他活性物质组合的情况下，术语“活性物质”亦包括其他活性物质。

实施例A

含有100mg活性物质的片剂

组成：

1片剂含有：

制备方法：

将活性物质、乳糖及淀粉混合在一起且以聚乙烯吡咯烷酮水溶液均一湿润。在将湿混合物过筛(2.0mm筛孔大小)且在架型(rack-type)干燥器中在50℃下干燥之后，将其再次过筛(1.5mm筛孔大小)且添加润滑剂。将最终混合物压片形成片剂。

片剂重量：220mg

直径：10mm，双面，在两侧刻画且在一侧有刻痕。

实施例B

含有150mg活性物质的片剂

组成：

1片剂含有：

制备：

将与乳糖、玉米淀粉及二氧化硅混合的活性物质以20％聚乙烯吡咯烷酮水溶液润湿且通过1.5mm筛孔大小的筛。使在45℃下干燥的颗粒再次穿过相同筛且与特定量的硬脂酸镁混合。混合物压制成片剂。

片剂重量：300mg

直径：10mm，扁平

实施例C

含有150mg活性物质的硬胶囊

组成：

1胶囊含有：

制备：

将活性物质与赋形剂混合，通过0.75mm筛孔大小的筛且使用合适设备均匀混合。将最终混合物填充入规格1的硬胶囊中。

胶囊填料：大约320mg

胶囊外壳：规格1的硬胶囊。

实施例D

含有150mg活性物质的栓剂

组成：

1栓剂含有：

制备：

在栓剂物质熔融之后，使活性物质均匀分布于其中，且将熔体倾入冷却模具中。

实施例E

含有10mg活性物质的安瓿

组成：

活性物质 10.0mg

0.01N盐酸适量

双蒸水加至 2.0ml

制备：

将活性物质溶解于必需量的0.01N的HCl中，用食盐使其等张，无菌过滤且转移至2ml安瓿中。

实施例F

含有50mg活性物质的安瓿

组成：

活性物质 50.0mg

0.01N盐酸适量

双蒸水加至 10.0ml

制备：

将活性物质溶解于必需量的0.01N的HCl中，用食盐使其等张，无菌过滤且转移至10ml安瓿中。

Claims

1.式I的被吡喃型葡萄糖基取代的苯甲腈衍生物；包括其互变异构体、立体异构体或其混合物；及其生理学上可接受的盐：

其中

2.如权利要求1所述的被吡喃型葡萄糖基取代的苯甲腈衍生物或其生理上可接受的盐，其中该β-D-吡喃型葡萄糖基的羟基O-6的氢原子经选自(C_1-8烷基)羰基、(C_1-8烷基)氧基羰基及苯基羰基中的基团置换。

3.如权利要求1或2所述的化合物与无机酸或有机酸形成的生理上可接受的盐。

4.药物组合物，其包含如权利要求1或2所述的化合物或如权利要求3所述的生理学上可接受的盐，以及任选地一或多种惰性载体及/或稀释剂。

5.至少一种如权利要求1或2所述的化合物或如权利要求3所述的生理学上可接受的盐在制备适于治疗或预防可由抑制钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT影响的疾病或病症的药物组合物中的用途。

6.至少一种如权利要求1或2所述的化合物或如权利要求3所述的生理学上可接受的盐在制备适于治疗或预防一或多种代谢障碍的药物组合物中的用途。

7.如权利要求6所述的用途，其特征在于该代谢障碍选自1型及2型糖尿病、糖尿病并发症、代谢性酸中毒或酮病、反应性低血糖症、高胰岛素血症、葡萄糖代谢障碍、胰岛素抵抗、代谢综合征、不同起因的血脂异常、动脉粥样硬化及相关疾病、肥胖、高血压、慢性心力衰竭、水肿及高尿酸血症。

8.至少一种如权利要求1或2所述的化合物或如权利要求3所述的生理学上可接受的盐在制备用于抑制钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT2的药物组合物中的用途。

9.至少一种如权利要求1或2所述的化合物或如权利要求3所述的生理学上可接受的盐在制备用于预防胰腺β细胞退化及/或用于改善及/或恢复胰腺β细胞功能的药物组合物中的用途。

10.至少一种如权利要求1或2所述的化合物或如权利要求3所述的生理学上可接受的盐在制备用于预防、减缓、延迟或治疗由于有此需要的患者体内肝脏脂肪异常积累而导致的疾病或病症的药物组合物中的用途。

11.至少一种如权利要求1或2所述的化合物或如权利要求3所述的生理学上可接受的盐在制备利尿剂及/或抗高血压剂中的用途。

12.式II、式III、式i.1、式i.2、式i.3、式i.4、式i.5或式i.6的被吡喃型葡萄糖基取代的苯甲腈衍生物，包括其互变异构体、立体异构体或其混合物；及其生理学上可接受的盐：

其中

R³如权利要求1中所定义，且

R’表示H、C_1-4烷基、(C_1-18烷基)羰基、(C_1-18烷基)氧基羰基、芳基羰基或芳基-(C_1-3烷基)-羰基，其中这些烷基或芳基可被卤素单或多取代；

R^8a、R^8b、R^8c、R^8d彼此独立地表示氢或烯丙基、苄基、(C_1-4烷基)羰基、(C_1-4烷基)氧基羰基、芳基羰基、芳基-(C_1-3烷基)-羰基及芳基-(C_1-3烷基)-氧基羰基或R^aR^bR^cSi基或缩酮或缩醛基，尤其为亚烷基或芳基亚烷基缩酮或缩醛基，同时在各情况下两个相邻基团R^8a、R^8b、R^8c、R^8d可形成环状缩酮或缩醛基或1，2-二(C_1-3烷氧基)-1，2-二(C_1-3烷基)-亚乙基桥，同时该上述亚乙基桥与吡喃糖环的两个氧原子及两个相连的碳原子形成被取代的二

烷环，尤其为2，3-二甲基-2，3-二(C_1-3烷氧基)-1，4-二

烷环，且烷基、烯丙基、芳基及/或苄基可被卤素或C_1-3烷氧基单或多取代，且苄基也可被二-(C_1-3烷基)氨基取代；且

R^a、R^b、R^c彼此独立地表示C_1-4烷基、芳基或芳基-C_1-3烷基，其中该芳基或烷基可被卤素单或多取代；

同时这些上述基团的定义中所述的这些芳基指苯基或萘基，优选地为苯基；且

Alk表示C_1-4烷基；且

R¹表示氯、溴、氰基、羧基、羧酸酯、羧酰胺或其衍生物、硼或甲硅烷基、被保护或被遮蔽的醛基，或被保护或被遮蔽的氨基，R¹优选地表示Br或CN；且

LG表示离去基，例如Br、I或-O-(SO₂)-CF₃；且

U表示Cl、Br、I、-O-CO-C_1-4烷基、-O-C(＝O)-O-C_1-4烷基或-OPO(O-C_1-4烷基)₂。