TWI453200B

TWI453200B - 經葡萄哌喃糖基取代之苯甲腈衍生物、含此化合物之醫藥組合物、其用途及其製造方法

Info

Publication number: TWI453200B
Application number: TW096115601A
Authority: TW
Inventors: Matthias Eckhardt; Frank Himmelsbach; Peter Eickelmann; Achim Sauer; Leo Thomas
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2006-05-03
Filing date: 2007-05-02
Publication date: 2014-09-21
Also published as: CA2645638A1; BRPI0711121B8; EP2024352B1; PE20080697A1; FR24C1014I1; CY1114187T1; HUS2400009I1; KR20090009941A; NZ573216A; NL301266I1; CN102351918B; TW201427964A; PT2024352E; TW200811126A; NL301266I2; US8557782B2; NO20083947L; DK2024352T3; AU2007247218B2; ES2422863T3

Description

經葡萄哌喃糖基取代之苯甲腈衍生物、含此化合物之醫藥組合物、其用途及其製造方法

本發明係關於通式I之經葡萄哌喃糖基取代之苯甲腈衍生物：其中R³ 基團如下文所定義，包括互變異構體、立體異構體、其混合物及其鹽。本發明進一步係關於含有本發明之式I化合物之醫藥組合物以及本發明之化合物用於製備用以治療代謝障礙之醫藥組合物之用途。另外，本發明係關於製備本發明之醫藥組合物以及化合物之方法。

文獻中，建議使用對鈉依賴性葡萄糖共轉運體SGLT2具有抑制作用之化合物來治療疾病，尤其為糖尿病。

由國際申請案WO 2005/092877及其中所引用之公開案已知經葡萄哌喃糖基取代之芳族基團及其製備以及其可能作為SGLT2抑制劑之活性。

發明目的

本發明之目的在於尋找新型經葡萄哌喃糖基取代之苯甲腈衍生物，尤其對於鈉依賴性葡萄糖共轉運體SGLT(尤其為SGLT2)具有活性之彼等經葡萄哌喃糖基取代之苯甲腈衍生物。本發明之另一目的在於發現與已知結構上類似之化合物相比，對鈉依賴性葡萄糖共轉運體SGLT2具有活體外及/或活體內增強抑制作用及/或具有更佳藥理學或藥物動力學特性之經葡萄哌喃糖基取代之苯衍生物。

本發明之另一目的在於提供適用於預防及/或治療代謝障礙(尤其為糖尿病)之新型醫藥組合物。

熟習此項技術者將直接由先前及以下論述顯而易見本發明之其他目的。

發明目標

在第一態樣中，本發明係關於式I之經葡萄哌喃糖基取代之苯甲腈衍生物：其中：R³ 表示氫、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、3－甲基－丁－1－基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、1－羥基－環丙基、1－羥基－環丁基、1－羥基－環戊基、1－羥基－環己基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2－羥基－乙基、羥甲基、3－羥基－丙基、2－羥基－2－甲基－丙－1－基、3－羥基－3－甲基－丁－1－基、1－羥基－1－甲基－乙基、2,2,2－三氟－1－羥基－1－甲基－乙基、2,2,2－三氟－1－羥基－1－三氟甲基－乙基、2－甲氧基－乙基、2－乙氧基－乙基、羥基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2－甲氧基－乙氧基、甲基硫基、甲基亞磺醯基、甲基磺醯基、乙基亞磺醯基、乙基磺醯基、三甲基矽烷基或氰基；或其衍生物，其中β－D－葡萄哌喃糖基之一或多個羥基係經選自(C_1－18 烷基)羰基、(C_1－18 烷基)氧基羰基、苯基羰基及苯基－(C_1－3 烷基)－羰基之基團醯化；該經葡萄哌喃糖基取代之苯甲腈衍生物包括其互變異構體、立體異構體或其混合物；及其生理上可接受之鹽。

本發明之化合物及其生理上可接受之鹽具有重要藥理學特性，尤其對鈉依賴性葡萄糖共轉運體SGLT(尤其為SGLT2)之抑制作用。另外，本發明之化合物可對鈉依賴性葡萄糖共轉運體SGLT1具有抑制作用。與對SGLT1可能之抑制作用相比，本發明之化合物較佳選擇性地抑制SGLT2。

本發明亦係關於本發明化合物與無機酸或有機酸之生理上可接受之鹽。

本發明亦係關於含有至少一種本發明之化合物或本發明之生理上可接受之鹽、視情況可連同一或多種惰性載劑及/或稀釋劑之醫藥組合物。

本發明亦係關於至少一種本發明之化合物或其生理上可接受之鹽用於製備適用於治療或預防可藉由抑制鈉依賴性葡萄糖共轉運體SGLT(尤其為SGLT2)影響之疾病或病況之醫藥組合物的用途。

本發明亦係關於至少一種本發明之化合物或其生理上可接受之鹽用於製備適用於治療一或多種代謝障礙之醫藥組合物的用途。

在另一態樣中，本發明係關於至少一種本發明之化合物或其生理上可接受之鹽中之一者用於製備用以預防胰臟β細胞變性及/或用以改善及/或恢復胰臟β細胞功能之醫藥組合物的用途。

在另一態樣中，本發明係關於至少一種本發明之化合物或其生理上可接受之鹽中之一者用於製備醫藥組合物之用途，該醫藥組合物係用以預防、減緩、延遲或治療歸因於肝脂肪異常蓄積之疾病或病況而可用於有此需要之患者。

本發明亦係關於至少一種本發明之化合物或其生理上可接受之鹽用於製備用以抑制鈉依賴性葡萄糖共轉運體SGLT(尤其SGLT2)之醫藥組合物的用途。

本發明進一步係關於一種製備本發明之醫藥組合物之方法，其特徵在於藉由非化學方法將本發明之化合物或其生理上可接受之鹽中之一者併入一或多種惰性載劑及/或稀釋劑中。

本發明亦係關於一種製備本發明之通式I化合物之方法，其特徵在於：a)為製備如上文及下文所定義之通式I化合物，使通式II化合物：其中：R'表示H、C_1－4 烷基、(C_1－18 烷基)羰基、(C_1－18 烷基)氧基羰基、芳基羰基及芳基－(C_1－3 烷基)－羰基，其中烷基或芳基可經鹵素單取代或多取代；R^8a 、R^8b 、R^8c 、R^8d 彼此獨立地表示氫或烯丙基、苄基、(C_1－4 烷基)羰基、(C_1－4 烷基)氧基羰基、芳基羰基、芳基－(C_1－3 烷基)－羰基及芳基－(C_1－3 烷基)－氧基羰基或R^a R^b R^c Si基團或縮酮基或縮醛基(尤其亞烷基縮酮基或縮醛基，或芳基亞烷基縮酮基或縮醛基)，同時在各情況，兩相鄰基團R^8a 、R^8b 、R^8c 、R^8d 可形成環狀縮酮基或縮醛基或1,2－二(C_1－3 －烷氧基)－1,2－二(C_1－3 烷基)－伸乙基橋，該伸乙基橋連同哌喃糖環之兩個氧原子及兩個相連碳原子形成經取代之二噁烷環(尤其2,3－二甲基－2,3－二(C_1－3 －烷氧基)－1,4－二噁烷環)，且同時烷基、烯丙基、芳基及/或苄基可經鹵素或C_1－3 －烷氧基單取代或多取代，且同時苄基亦可經二(C_1－3 烷基)胺基取代；且R^a 、R^b 、R^c 彼此獨立地表示C_1－4 烷基、芳基或芳基－C_1－3 烷基，其中芳基或烷基可經鹵素單取代或多取代；而以上基團之定義中所述之芳基意謂苯基或萘基，較佳為苯基；且其中R³ 基團如上文及下文所定義；在路易斯酸(Lewis acid)或布忍斯特酸(Brnsted acid)存在下與還原劑反應，而所存在之任何保護基同時或隨後裂解；或b)為製備通式I化合物，通式III化合物：其中R^8a 、R^8b 、R^8c 、R^8d 及R³ 如上文及下文所定義，其限制條件為至少一個選自R^8a 、R^8b 、R^8c 、R^8d 之取代基不為氫；不為氫之保護基R^8a 、R^8b 、R^8c 、R^8d 裂解；且若需要，可藉由醯化作用將如此獲得之通式I化合物轉化成相應通式I之醯基化合物，及/或若必要，上述反應中所用之任何保護基裂解，及/或若需要，將如此獲得之通式I化合物拆分為其立體異構體，及/或若需要，將如此獲得之通式I化合物轉化成其鹽，尤其對於醫藥用途而言轉化成其生理上可接受之鹽。

本發明之另一態樣係關於如下文反應流程中及實驗部分中所述之新穎中間物。

本發明之態樣(尤其為化合物、醫藥組合物及其用途)係指如上文及下文中所定義之通式I之經葡萄哌喃糖基取代之苯甲腈衍生物或其衍生物(包括互變異構體、立體異構體或其混合物)及其生理上可接受之鹽。

在下列本發明之替代性較佳實施例中描述：根據本發明之第一實施例，R³ 表示氫、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、3－甲基－丁－1－基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2－羥基－乙基、羥甲基、3－羥基－丙基、2－羥基－2－甲基－丙－1－基、3－羥基－3－甲基－丁－1－基、1－羥基－1－甲基－乙基、2,2,2－三氟－1－羥基－1－甲基－乙基、2,2,2－三氟－1－羥基－1－三氟甲基－乙基、2－甲氧基－乙基、2－乙氧基－乙基、羥基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2－甲氧基－乙氧基、甲基硫基、甲基亞磺醯基、甲基磺醯基、乙基亞磺醯基、乙基磺醯基、三甲基矽烷基或氰基。

根據本發明之第二實施例，R³ 表示氫、氟、氯、溴、碘、羥基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2－甲氧基－乙氧基、甲基硫基、甲基亞磺醯基、甲基磺醯基、乙基亞磺醯基、乙基磺醯基、三甲基矽烷基或氰基。

根據本發明之第三實施例，R³ 表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、3－甲基－丁－1－基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2－羥基－乙基、羥甲基、3－羥基－丙基、2－羥基－2－甲基－丙－1－基、3－羥基－3－甲基－丁－1－基、1－羥基－1－甲基－乙基、2,2,2－三氟－1－羥基－1－甲基－乙基、2,2,2－三氟－1－羥基－1－三氟甲基－乙基、2－甲氧基－乙基或2－乙氧基－乙基。

根據本發明之第四實施例，R³ 表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、3－甲基－丁－1－基、二氟甲基、三氟甲基或五氟乙基。

根據本發明之第五實施例，R³ 表示環丙基、環丁基、環戊基或環己基。

根據本發明之第六實施例，R³ 表示1－羥基－環丙基、1－羥基－環丁基、1－羥基－環戊基或1－羥基－環己基。

根據本發明之第七實施例，R³ 表示2－羥基－乙基、羥甲基、3－羥基－丙基、2－羥基－2－甲基－丙－1－基、3－羥基－3－甲基－丁－1－基、1－羥基－1－甲基－乙基、2,2,2－三氟－1－羥基－1－甲基－乙基、2,2,2－三氟－1－羥基－1－三氟甲基－乙基、2－甲氧基－乙基或2－乙氧基－乙基。

根據本發明之第八實施例，R³ 表示2－羥基－乙基、羥甲基、3－羥基－丙基或1－羥基－1－甲基－乙基。

根據本發明之第九實施例，R³ 表示羥基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或氰基。

根據本發明之第十實施例，R³ 表示甲基、乙基、丙基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基或五氟乙基。

較佳地，β－D－葡萄哌喃糖基之所有羥基均未經取代或僅β－D－葡萄哌喃糖基之羥基O－6如定義經取代。較佳取代基係選自(C_1－8 烷基)羰基、(C_1－8 烷基)氧基羰基及苯基羰基。甚至更佳之取代基係選自乙醯基、甲氧羰基及乙氧羰基，尤其為乙醯基及乙氧羰基。

除非另有說明，否則上文及下文所用之結構式(其中環基(例如苯環)之取代基之鍵結係以指向環基中心來展示)中之命名表示此取代基可鍵結於帶有H原子之環基的任何游離位置。

可使用原則上已知之合成方法來獲得本發明之化合物。較佳藉由下文中更詳細描述之下列本發明之方法來獲得化合物。

可藉由以有機金屬化合物之形式加成所需之苄基苯化合物而自D－葡萄糖酸內脂或其衍生物合成本發明之式II葡萄糖衍生物(流程1)。

流程1：將有機金屬化合物加成至葡萄糖酸內脂

流程1之反應較佳自通式IV之鹵化苄基苯化合物(其中Hal表示氯、溴或碘)開始來進行。流程1中之R¹ 表示氰基或隨後可轉化成氰基之基團(諸如氯、溴、羧基、羧酸酯、羧醯胺(carboxamide)或其衍生物、硼或矽烷基、受保護或遮蔽之醛官能基(諸如縮醛或噻唑)或受保護或遮蔽之胺基官能基(諸如硝基))。可經由所謂鹵素金屬交換反應或藉由將金屬插入碳－鹵素鍵結而自相應氯化、溴化或碘化苄基苯IV製備苄基苯(V)之格林納試劑(Grignard reagent)或鋰試劑。舉例而言，可由有機鋰化合物(諸如正丁基鋰、第二丁基鋰或第三丁基鋰)來進行合成相應鋰化合物V之鹵素金屬交換。亦可藉由在無或有可加速金屬化過程之其他鹽(諸如氯化鋰)存在下與合適格林納試劑(諸如異丙基溴化鎂或異丙基氯化鎂，或第二丁基溴化鎂或第二丁基氯化鎂，或二異丙基鎂或二第二丁基鎂)鹵素金屬交換而產生類似之鎂化合物；亦可自合適前驅體就地產生特定轉金屬化有機鎂化合物(例如，參見Angew.Chem.2004 ,116 ,3396－3399及Angew.Chem.2006 ,118 ,165－169及其中所引用之參考文獻)。另外，亦可使用將例如丁基氯化鎂或丁基溴化鎂，或異丙基氯化鎂或異丙基溴化鎂與丁基鋰結合所獲得之有機鎂化合物之酸根型錯合物(例如，參見Angew.Chem. 2000 ,112 ,2594－2596及Tetrahedron Lett. 2001 ,42 ,4841－4844及其中所引用之參考文獻)。鹵素金屬交換反應較佳在40℃與－100℃之間(尤其較佳在10℃與－80℃之間)，於諸如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、甲苯、己烷、二甲亞碸、二氯甲烷或其混合物之惰性溶劑或其混合物中進行。如此獲得之鎂或鋰衍生化合物可視情況經諸如三氯化鈰、氯化鋅或溴化鋅、氯化銦或溴化銦之金屬鹽轉金屬化以形成適於加成之替代有機金屬化合物(V)。或者，亦可藉由將金屬插入鹵代芳族化合物IV之碳－鹵素鍵結中來製備有機金屬化合物V。鋰或鎂為適用於此轉化之金屬元素。可在－80至100℃範圍內之溫度下(較佳在－70至40℃下)，於諸如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、甲苯、己烷、二甲亞碸及其混合物之溶劑中達成插入。可能必需(諸如)以1,2－二溴乙烷、碘、氯化三甲基矽烷、乙酸、鹽酸及/或超音波處理以防在金屬活化之前不發生自發反應。較佳在40與－100℃之間之溫度下(尤其較佳在0至－80℃下)，於惰性溶劑或其混合物中將有機金屬化合物V加成至葡萄糖酸內脂或其衍生物(VI)以獲得式II化合物。儘管較佳在惰性氣體氣氛(諸如氬及氮)下進行所有先前反應，但該等反應亦可在空氣中進行。舉例而言，類似於WO 2004/076470中所述之方法，金屬化及/或偶合反應亦可在允許高交換速率之微反應器及/或微混合器中進行。舉例而言，適於使金屬化苯基V與經適當保護之葡萄糖酸內脂VI加成之溶劑為乙醚、二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二氯甲烷、己烷、四氫呋喃、二噁烷、N－甲基吡咯啶酮及其混合物。可在無任何其他佐劑下，或在遲緩反應偶合搭配物之情況下在促進劑(諸如BF₃ ^＊ OEt₂ 或Me₃ SiCl)存在下進行加成反應(參見M.Schlosser,Organometallics in Synthesis,John Wiley & Sons,Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore,1994)。流程1中取代基R⁸ 之較佳定義為苄基、經取代苄基、烯丙基、三烷基矽烷基，尤其較佳為三甲基矽烷基、三異丙基矽烷基、烯丙基、4－甲氧基苄基及苄基。若兩個相鄰取代基R⁸ 連接在一起，則該兩個取代基較佳為亞苄基縮醛、4－甲氧基亞苄基縮醛、異丙基縮酮之部分或與2,3－二甲氧基－伸丁基(其經由丁烷之2位或3位與哌喃糖之相鄰氧原子連接)構成二噁烷。R'基團較佳表示氫、C_1－4 烷基、C_1－4 烷基羰基或C_1－4 烷氧羰基，尤其較佳表示氫、甲基或乙基。在將有機金屬化合物V或其衍生物加成至葡萄糖酸內脂VI之後引入R'基團。若R'等於氫或C_1－4 烷基，則在諸如乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、硫酸、三氟乙酸或鹽酸之酸存在下，以諸如甲醇或乙醇之醇或水處理反應溶液。亦可在製備氫化合物II之後，藉由使變旋異構羥基在諸如三乙胺、乙基二異丙胺、碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸銫、氫氧化鈉或氫氧化鉀或氫氧化銫之鹼存在下與諸如碘代甲烷、硫酸二甲酯、碘代乙烷、硫酸二乙酯、乙醯氯或乙酸酐之合適親電子劑反應來連接R'。亦可在添加親電子劑之前，以(例如)氫化鈉將羥基去質子化。若保護基R⁸ 在所用之反應條件下不穩定，則其可在連接R'期間裂解，生成相應質子化化合物，亦即化合物II(其中R⁸ 等於H)。

可使用有機化學中之標準轉化或至少自有機合成中之專業文獻已知之方法合成式IV之鹵代芳族化合物(尤其參見J.March,Advanced Organic Reactions,Reactions,Mechanisms,and Structure，第4版，John Wiley & Sons,Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore,1992及其中引用之文獻)。更詳言之，在不同專論中已詳述過渡金屬及有機金屬化合物在芳族化合物合成中之用途(例如，參見L.Brandsma,S.F.Vasilevsky,H.D.Verkruijsse,Application of Transition Metal Catalysts in Organic Synthesis,Springer－Verlag,Berlin/Heidelberg,1998；M.Schlosser,Organometallics in Synthesis,John Wiley & Sons,Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore,1994；P.J.Stang,F.Diederich,Metal－Catalyzed Cross－Coupling Reactions,Wiley－VCH,Weinheim,1997及其中所引用之參考文獻)。以下所述之合成策略藉助於實例提供此情況之證明。另外，亦可使用相同合成途徑使糖苷配基部分與已存在之哌喃糖部分連接。

流程2：二芳基酮片段之合成

流程2展示使用傅列德爾－克拉夫茨醯化條件(Friedel－Crafts acylation condition)或其變型自苄醯氯及第二芳族基團開始製備前驅體化合物，該前驅體化合物可用以合成式IV之鹵代芳族化合物。流程2中之R¹ 表示氰基或隨後可轉化為氰基之基團(諸如氯、溴、羧基、羧酸酯、羧醯胺或其衍生物、受保護或遮蔽之醛官能基(諸如硫縮醛或噻唑)或受保護或遮蔽之胺基官能基(諸如硝基))。此經典反應具有廣泛之底物範疇且通常在以催化量或化學計量之量使用之催化劑(諸如AlCl₃ 、FeCl₃ 、碘、鐵、ZnCl₂ 、硫酸或三氟甲磺酸)存在下進行。除苄醯氯之外，亦可使用相應羧酸、酸酐、酯或苯甲腈。反應較佳在－30至120℃之溫度下(較佳在30至100℃下)，於諸如二氯甲烷及1,2－二氯乙烷之氯化烴中進行。然而，無溶劑之反應或微波烘箱中之反應亦為可能。

流程3：將二芳基酮及二芳基甲醇還原為二芳基甲烷

在流程3中，取代基R表示C_1－3 烷基或芳基且R¹ 表示氰基或隨後可轉化成氰基之基團(諸如氯、溴、羧基、羧酸酯、羧醯胺或其衍生物、硼或矽烷基、受保護或遮蔽之醛官能基(諸如縮醛或噻唑)或受保護或遮蔽之胺基官能基(諸如硝基))。自二芳基酮或二芳基甲醇開始，可以一或兩個反應步驟獲得二芳基甲烷。可經由相應二苯基甲醇以兩個步驟將二芳基酮還原成二芳基甲烷，或以一個步驟將其還原。在兩步驟變型中，以還原劑(諸如金屬氫化物，例如NaBH₄ 、LiAlH₄ 或iBu₂ AlH)還原酮以形成醇。可在路易斯酸(諸如BF₃ ^＊ OEt₂ 、InCl₃ 或AlCl₃ )或布忍斯特酸(諸如鹽酸、硫酸、三氟乙酸或乙酸)存在下，以諸如Et₃ SiH、NaBH₄ 或Ph₂ SiClH之還原劑將所得醇轉化成所需二苯基甲烷。舉例而言，可在路易斯酸或布忍斯特酸(諸如BF₃ ^＊ OEt₂ 、參(五氟苯基)－硼烷、三氟乙酸、鹽酸、氯化鋁或InCl₃ )存在下，使用矽烷(諸如Et₃ SiH)、硼氫化物(諸如NaBH₄ )或氫化鋁(諸如LiAlH₄ )進行自酮開始獲得二苯基甲烷之一步驟方法。反應較佳在－30至150℃之溫度下(較佳在20至100℃下)，於諸如鹵化烴(諸如二氯甲烷)、甲苯、乙腈或其混合物之溶劑中進行。在諸如炭載鈀之過渡金屬催化劑存在下以氫還原為另一可能之合成方法。亦可能為根據沃夫－奇希諾(Wolff－Kishner)或其變型之還原反應。首先以肼或其衍生物(諸如1,2－雙(第三丁基二甲基矽烷基)肼)將酮轉化成在強鹼性反應條件及加熱下分解形成二苯基甲烷及氮之腙。可以一個反應步驟進行反應，或在分離腙或其衍生物之後以兩個獨立反應步驟進行反應。舉例而言，合適之鹼包括於諸如乙二醇、甲苯、DMSO、2－(2－丁氧基乙氧基)乙醇或第三丁醇之溶劑中之KOH、NaOH或KotBu；亦可能為無溶劑之反應。反應可在20至250℃之間(較佳80至200℃之間)之溫度下進行。沃夫－奇希諾還原反應之替代鹼性條件為在酸性條件下發生亦可用於此處之克萊門森還原反應(Clemmensen reduction)。亦可首先將二芳基甲醇之醇官能基轉化成更佳之離去基，諸如氯離子、溴離子、碘離子、乙酸根、碳酸根、磷酸根或硫酸根；隨後形成二芳基甲烷之還原步驟係廣泛描述於有機化學文獻中。

流程4：二芳基甲烷單元及其可能之前驅體化合物之合成

在流程4中，R¹ 表示氰基或隨後可轉化成氰基之基團(諸如氯、溴、羧基、羧酸酯、羧醯胺或其衍生物、硼或矽烷基、受保護或遮蔽之醛官能基(諸如縮醛或噻唑)或受保護或遮蔽之胺基官能基(諸如硝基))。術語"Alk"表示C_1－4 烷基且各取代基R彼此獨立地選自由H、C_1－3 烷基及C_1－3 烷氧基組成之群。流程4描繪自金屬化苯基開始合成二芳基甲烷及其可能之前驅體化合物。可藉由與(例如)丁基鋰、異丙基鹵化鎂或二異丙基鎂進行鹵素金屬交換反應或藉由將金屬元素插入鹵素－碳鍵結中而自氯化芳族物、溴化芳族物或碘化芳族物合成經鋰或鎂取代之芳族化合物。藉由與硼親電子劑(諸如酸酯或其衍生物)反應，可自此等金屬化苯基獲得相應經硼取代之化合物，諸如酸、酸酯或二烷基芳基硼烷。另外，亦可自相應鹵化前驅體或假鹵化前驅體及二硼或硼烷化合物經由過渡金屬(例如鈀)催化之反應來製備硼基化芳族化合物(例如，參見Tetrahedron Lett. 2003，第4895－4898頁及其中所引用之參考文獻)。經鋰或鎂取代之苯基化合物與苯甲醛(步驟3)及苯甲酸或其衍生物(步驟4)(諸如苯甲酸酯、苄醯胺(諸如魏因勒蔔型(Weinreb type)苄醯胺)、苯甲腈或苄醯氯)加成。原則上可在無額外過渡金屬催化劑或轉金屬化為另一金屬(諸如鈰、銦或鋅)之情況下進行此等反應；有時使用後者替代物中之一者為有利的。可藉助於銠催化劑使芳基酸與苯甲醛加成，生成相應二芳基甲醇(例如，參見Adv.Synth.Catal. 2001 ，第343－350頁及其中所引用之參考文獻)。另外，在過渡金屬(諸如鈀、其錯合物或鹽)介導下，芳基酸、其酯、二烷基芳基硼烷或芳基三氟硼酸酯可與苄醯氯偶合，生成二芳基酮。金屬化苯基可與苄基親電子劑(諸如苄基氯、苄基溴或苄基碘)反應，生成二芳基甲烷。在諸如銅、鐵或鈀之過渡金屬存在下，鋰或鎂衍生之苯基化合物有利地反應，但並非總為必需(例如，參見Org.Lett. 2001 ,3,2871－2874及其中所引用之參考文獻)。舉例而言，自鋰或鎂轉金屬化為(例如)硼、錫、矽或鋅分別生成相應之芳族酸、錫烷、矽烷或鋅化合物，該等化合物可與苄基親電子劑(例如苄基鹵化物、苄基碳酸酯、苄基磷酸酯、苄基磺酸酯或苄基羧酸酯)偶合。反應在例如鈀、鎳、銠、銅或鐵之過渡金屬存在下進行(例如，參見Tetrahedron Lett. 2004 ，第8225－8228頁及Org.Lett. 2005 ，第4875－4878頁及其中所引用之參考文獻)。

流程5：氰基部分之引入

流程5展示在合成目標分子之各個時期將氰基殘基連接至中心苯基之可能途徑。可經由諸如氰化鈉、氰化鉀、氰化鋅或氰化銅之適當氰基來源與鹵化苯基或假鹵化苯基之經過渡金屬介導之偶合反應引入氰基。合適催化劑可來源於可以元素形式(諸如碳載鈀)使用之過渡金屬，諸如鈀、銠、鎳、鐵或銅；可以鹽形式使用之過渡金屬，諸如氯化鈀、溴化鈀或乙酸鈀；或可以與(例如)膦(諸如三苯基膦、三第三丁基膦或dppf)或烯烴(諸如二亞苄基丙酮)之錯合物形式使用之過渡金屬。活性催化劑可就地產生或在添加至反應混合物中之前產生。添加劑(諸如元素或鹽形式之鋅)可為有利的(參見Tetrahedron Lett. 2005 ,46,1849－1853及Tetrahedron Lett. 2005 ,46,1815－1818及其中所引用之參考文獻)。使可經由鹵素金屬交換反應或藉由將相應金屬插入鹵素鍵結中而自氯化、溴化或碘化化合物獲得之相應鋅、鎂或鋰化合物與氰基親電子劑(諸如對甲苯基磺醯基氰化物、溴化氰或2－吡啶基氰酸酯)反應為連接氰基官能基之另一可行途徑(例如，參見Synth.Commun. 1996 ,3709－3714及其中所引用之參考文獻)。

流程6：來自醛或羧酸衍生物之氰基殘基之引入

氰基之替代引入為自醛或羧醯胺開始之合成(流程6)。可如此引入醛官能基自身，其受保護或遮蔽。儘管醛官能基之通用保護基為縮醛，但亦可使用其他保護基(參見T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1999)。舉例而言，醛官能基之合適遮蔽為烯烴及噻唑。可使用(例如)羥基胺以及(例如)甲酸、濃鹽酸、多聚磷酸或吡啶－甲苯將醛轉化成氰基官能基。可分離在此等反應條件下形成之中間物肟，隨後脫水以生成最終產物。亦可使用替代羥基胺試劑(諸如雙三氟乙醯基羥基胺及NH₂ OSO₃ )且在無額外試劑下生成腈。舉例而言，其他可用之試劑為於乙酸、三甲基矽烷基疊氮化物或S,S－二甲基硫化二醯亞胺中之NH₄ PO₄ H₂ 及硝基丙烷。

羧醯胺亦可為合適之腈前驅體。可使用脫水劑(諸如三氟乙酸酐、五氧化磷、POCl₃ 、CCl₄ －膦混合物、Cl₃ COCl－胺混合物、柏吉斯試劑(Burgess reagent)、維爾斯邁爾試劑(Vilsmeyer reagent)、SOCl₂ 或三聚氯化氰)進行轉化。自相應單烷基化羧醯胺、羧酸、酯或羧醯氯開始，在不分離任何中間物下，亦可一次性形成腈。

流程7：來自苯胺前驅體之氰基殘基之引入

一種引入腈官能基之確定途徑為經由相應苯胺衍生物之重氮化可達成之氰化銅及相應重氮鎓化合物之所謂桑德邁爾反應(Sandmeyer reaction)。重氮鎓化合物之合成及其隨後之氰基－脫重氮化已廣泛記載於有機化學文獻中。

流程8：二芳基甲烷單元之替代合成

構建二芳基甲烷單元之替代途徑展示於流程8中。該途徑利用市售或可由上述方法獲得之經鄰位氟取代之苯甲腈。在鹼性條件下，使經鄰位氟取代之苯甲腈與經R³ 取代之苯基乙酸烷酯反應(例如，參見J.Org.Chem.55,1990,4817－4821；J.Heterocycl.Chem,32,1995,1461－1466)，繼而進行酯之裂解及脫羧反應(例如，參見J.Heterocycl.Chem,32,1995,1461－1466；Org.Prep.Proced.Int.37,2005,550－555)或直接脫烷氧基羰基化反應(例如，參見J.Med.Chem.46,2003,5249－5257；Angew.Chem.Int.編47,2004,6493－6496)。

為製備通式I化合物，在本發明之方法a)中，使可如上文所述獲得之通式II化合物：其中R'及R³ 如上文所定義，且R^8a 、R^8b 、R^8c 、R^8d 如上文所定義且彼此獨立地表示(例如)乙醯基、三甲基乙醯基、苄醯基、第三丁氧羰基、苄氧羰基、烯丙基、三烷基矽烷基、苄基或經取代之苄基，或在各情況下兩相鄰基團R^8a 、R^8b 、R^8c 、R^8d 形成亞苄基縮醛或亞異丙基縮酮，或2,3－二甲氧基－伸丁基(其經由伸丁基之2位及3位與哌喃糖環之氧原子連接且與該等氧原子形成經取代之二噁烷)，在路易斯酸或布忍斯特酸存在下與還原劑反應。舉例而言，反應之合適還原劑包括矽烷(諸如三乙基矽烷、三丙基矽烷、三異丙基矽烷或二苯基矽烷)、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鋅、硼烷、氫化鋁鋰、二異丁基氫化鋁或碘化釤。反應係在無或有合適布忍斯特酸(諸如鹽酸、甲苯磺酸、三氟乙酸或乙酸)或路易斯酸(諸如醚合三氟化硼、三氟甲磺酸三甲基矽烷酯、四氯化鈦、四氯化錫、三氟甲磺酸鈧或碘化鋅存在下進行。視還原劑及酸而定，反應可在－60℃與120℃之間之溫度下，於諸如二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯、己烷、乙醚、四氫呋喃、二噁烷、乙醇、水或其混合物之溶劑中進行。舉例而言，一種尤其合適之試劑組合由三乙基矽烷及醚合三氟化硼組成，該試劑組合在－60℃與60℃之間之溫度下便利地用於乙腈或二氯甲烷中。另外，對於所述之轉化，可在過渡金屬催化劑(諸如炭載鈀或阮尼鎳(Raney nickel))存在下，將氫用於溶劑(諸如四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、水或乙酸)中。

或者，為根據本發明之方法b)製備通式I化合物，在通式III化合物中：其中R³ 如上文所定義，且R^8a 至R^8d 表示如上文所定義之保護基中之一者(諸如醯基、芳基甲基、烯丙基、縮醛、縮酮或矽烷基)，且其(例如)可如上所述藉由自式II化合物還原而獲得，保護基裂解。

應瞭解，在上述合成製程期間可改變基團R^8a 至R^8d 中之一或若干者。

舉例而言，在0℃與120℃之間之的溫度下(較佳在10℃與100℃之間之溫度下)，在諸如三氟乙酸、鹽酸或硫酸之酸存在下或在諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀之鹼金屬鹼存在下或在非質子條件下(例如在碘三甲基矽烷存在下)，於例如水、異丙醇/水、乙酸/水、四氫呋喃/水或二噁烷/水之水性溶劑中水解裂解任何所用之醯基保護基。較佳藉由在50℃與120℃之間之溫度下，視情況在諸如乙酸之溶劑存在下，以諸如鹽酸之酸處理，或在0℃與50℃之間之溫度下，視情況在諸如四氫呋喃或甲醇之溶劑存在下，以氫氧化鈉溶液處理而裂解三氟乙醯基。

舉例而言，在0℃與120℃之間之溫度下(較佳在10℃與100℃之間之溫度下)，在諸如三氟乙酸、鹽酸或硫酸之酸存在下或在非質子條件下(例如在碘三甲基矽烷存在下)，於例如水、異丙醇/水、乙酸/水、四氫呋喃/水或二噁烷/水之水性溶劑中水解裂解任何所用之縮醛或縮酮保護基。

舉例而言，在諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉、碳酸鉀或甲醇鈉之鹼存在下，在水、水性溶劑混合物或低級醇(諸如甲醇或乙醇)中裂解三甲基矽烷基。

在水性溶劑或醇溶劑中，諸如鹽酸、三氟乙酸或乙酸之酸亦為合適的。對於在有機溶劑(諸如乙醚、四氫呋喃或二氯甲烷)中之裂解，亦適合使用氟化物試劑，諸如四丁基氟化銨。

有利的是，在0℃與100℃之間之溫度下(但較佳在20℃與60℃之間之周圍溫度下)，且在1至7巴(但較佳3至5巴)之氫壓力下，在諸如炭載鈀之催化劑存在下，於諸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰乙酸之合適溶劑中視情況添加諸如鹽酸之酸，而以(例如)氫水解裂解苄基、甲氧基苄基或苄氧羰基。然而，較佳在苯甲醚存在下於三氟乙酸中裂解2,4－二甲氧基苄基。

視情況使用諸如二氯甲烷、二噁烷、甲醇或乙醚之溶劑，較佳藉由以諸如三氟乙酸或鹽酸之酸處理或藉由以碘三甲基矽烷處理來裂解第三丁基或第三丁氧羰基。

在上述反應中，任何存在之反應性基團，諸如乙炔基、羥基、胺基、烷胺基或亞胺基，在反應期間可藉由習知保護基來保護，此等保護基於反應後再予以裂解。

舉例而言，乙炔基之保護基可為三甲基矽烷基或三異丙基。2－羥基異丙－2－基亦可用作保護基。

舉例而言，羥基之保護基可為三甲基矽烷基、乙醯基、三苯基甲基(trityl)、苄基或四氫哌喃基。

舉例而言，胺基、烷胺基或亞胺基之保護基可為甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、乙氧羰基、第三丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、甲氧基苄基或2,4－二甲氧基苄基。

另外，如上文所述，可將所獲得之通式I化合物拆分為其對映異構體及/或非對映異構體。因此，舉例而言，可將順/反混合物拆分為其順式及反式異構體，且可將含有至少一個光學活性碳原子之化合物分離為其對映異構體。

因此，舉例而言，可藉由層析將順/反混合物拆分為其順式及反式異構體，可藉由本身已知之方法(參見Allinger N.L.及Eliel E.L.在"Topics in Stereochemistry"中，第6卷，Wiley Interscience,1971)將所獲得之以外消旋體形式產生之通式I化合物分離為其光學對映體，且對於含有至少2個不對稱碳原子之通式I化合物，可根據其物理－化學差異，使用本身已知之方法(例如藉由層析及/或分步結晶)將其拆分為其非對映異構體，且若以外消旋形式獲得此等化合物，則隨後可如上所述將其拆分為對映異構體。

較佳藉由對掌性相之管柱分離來分離對映異構體；或藉由自光學活性溶劑再結晶來分離對映異構體；或藉由同與外消旋化合物(尤其酸及其活化衍生物或醇)形成鹽或衍生物(諸如酯或醯胺)之光學活性物質反應，且(例如)基於如此獲得之鹽或衍生物之非對映異構混合物之溶解度差異將其分離，同時藉由合適試劑之作用，可自純非對映異構鹽或衍生物釋放游離對映體，從而來分離對映異構體。舉例而言，通常使用之光學活性酸為D形式及L形式之酒石酸或二苄醯基酒石酸、二鄰甲苯基酒石酸、蘋果酸、扁桃酸、樟腦磺酸、麩胺酸、天冬胺酸或奎尼酸(quinic acid)。舉例而言，光學活性醇可為(＋)－薄荷腦或(－)－薄荷腦且舉例而言，醯胺中之光學活性醯基可為(＋)－薄荷基氧羰基或(－)－薄荷基氧羰基。

另外，可以無機酸或有機酸將式I化合物轉化為其鹽，尤其對於醫藥用途而言將其轉化為生理上可接受之鹽。對於此目的，舉例而言可用之酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、反丁烯二酸、丁二酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或順丁烯二酸。

另外，可將所獲得之化合物轉化成混合物，例如與胺基酸(尤其與α胺基酸(諸如脯胺酸或苯丙胺酸))之1：1或1：2混合物，該等化合物可具有尤其有利之特性(諸如高結晶度)。

使用下列實例中所述之方法亦可有利地獲得本發明之化合物，對於此目的亦可將該等方法與熟習此項技術者自文獻所知之方法(例如WO 98/31697、WO 01/27128、WO 02/083066、WO 03/099836、WO 2004/063209、WO 2005/092877及WO 2006/120208中所述之方法)組合。

本發明亦係關於如上文之反應流程中所述及下文之實驗部分中所述之新穎中間物化合物。

詳言之，下列中間物化合物為本發明之另一態樣：其中：R^8a 至R^8d 如上文所定義且較佳表示H或乙醯基；R'如上文所定義且較佳表示H、甲基或乙基；Alk表示C_1－4 烷基，較佳為甲基或乙基；R¹ 如上文所定義且較佳表示Br或CN，最佳為CN；R³ 如上文所定義，例如環丙基或環丁基，且較佳選自由下列各基組成之群：氯、溴、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、羥基、氰基；LG表示離去基，諸如Br、I、－O－(SO₂ )－CF₃ 、較佳為－O－(SO₂ )－CF₃ ；U表示Cl、Br、I、－O－CO－C_1－4 烷基、－O－C(＝O)－O－C_1－4 烷基或－OPO(O－C_1－4 烷基)₂ ；較佳為Br。

如已述，本發明之通式I化合物及其生理上可接受之鹽具有重要藥理學特性，尤其對鈉依賴性葡萄糖共轉運體SGLT(較佳為SGLT2)之抑制作用。

可如下研究新穎化合物之生物特性：物質抑制SGLT－2活性之能力可在測試中證明，該測試中設置有CHO－K1細胞株(ATCC第CCL－61號)或者HEK293細胞株(ATCC第CRL－1573號)，該細胞株經含有人類鈉葡萄糖共轉運體2之編碼序列之cDNA(Genbank入藏登記號NM_003041)(CHO－hSGLT2或HEK－hSGLT2)之表現載體pZeoSV(Invitrogen,EMBL入藏登記號L36849)穩定轉染。此等細胞株將經¹⁴ C標記之α甲基葡萄哌喃糖苷(¹⁴ C－AMG,Amersham)以鈉依賴性方式轉運至細胞內部。

如下進行SGLT－2檢定：在含有10%胎牛血清及250 μg/mL Zeocin(Invitrogen)之Ham氏F12培養基(BioWhittaker)中培養CHO－hSGLT2細胞，且在含有10%胎牛血清及250 μg/mL Zeocin(Invitrogen)之DMEM培養基中培養HEK293－hSGLT2細胞。藉由以PBS洗滌兩次，且隨後以胰蛋白酶/EDTA處理而將細胞自培養燒瓶分離。在添加細胞培養基之後，將細胞離心，再懸浮於培養基中且以Casy細胞計數器計數。將每孔40,000個細胞接種至以聚－D－離胺酸塗覆之白色、96孔培養盤上且在37℃、5% CO₂ 下培育隔夜。將細胞以250 μl檢定緩衝液(Hanks平衡鹽溶液，137 mM NaCl、5.4 mM KCl、2.8 mM CaCl₂ 、1.2 mM MgSO₄ 及10 mM HEPES(pH 7.4)、50 μg/mL僅大黴素(Gentamycin))洗滌兩次。接著將250 μl檢定緩衝液及5 μl測試化合物添加至各孔中且將培養盤在培育器中再培育15分鐘。將5 μl 10%之DMSO用作負性對照。藉由向每一孔中添加5 μl¹⁴ C－AMG(0.05 μCi)開始反應。在37℃、5% CO₂ 下培育2小時之後，再次以250 μl PBS(20℃)洗滌細胞且接著藉由添加25 μl之0.1 N NaOH(在37℃下5分鐘)使細胞溶解。向每一孔中添加200 μl之MicroScint20(Packard)且於37℃下繼續再培育20 min。在此培育之後，以使用¹⁴ C閃爍程式之Topcount(Packard)量測所吸收¹⁴ C－AMG之放射性。

為測定對人類SGLT1之選擇性，建立類似測試，其中hSGLT1之cDNA(Genbank入藏登記號NM_000343)替代hSGLT2之cDNA表現於CHO－K1或HEK293細胞中。

舉例而言，本發明化合物之EC50值可低於1000 nM，尤其低於200 nM，最佳低於50 nM。

鑒於本發明化合物及其相應醫藥學上可接受之鹽抑制SGLT活性之能力，其適用於治療及/或預防性治療所有彼等可由抑制SGLT活性(尤其SGLT－2活性)影響之病況或疾病。因此，本發明之化合物尤其適用於預防或治療疾病，尤其代謝障礙或病況，諸如1型糖尿病及2型糖尿病、糖尿病併發症(諸如視網膜病變、腎病變或神經性病變、糖尿病足、潰瘍、大血管病變)、代謝性酸中毒或酮病、反應性低血糖、血胰島素過高、葡萄糖代謝障礙、抗胰島素症、代謝症候群、不同起因之血脂異常、動脈粥樣硬化及相關疾病、肥胖症、高血壓、慢性心臟衰竭、水腫及高尿酸血症。此等物質亦適用於預防β細胞變性(諸如胰臟β細胞之細胞凋亡或壞死)。此等物質亦適用於改善或恢復胰臟細胞之官能，以及增大胰臟β細胞之數目及尺寸。本發明之化合物亦可用作利尿劑或抗高血壓劑且適用於預防及治療急性腎衰竭。

藉由投與本發明之化合物，可降低或抑制脂肪在肝中之異常蓄積。因此，根據本發明之另一態樣，提供一種預防、減緩、延遲或治療歸因於肝脂肪異常蓄積之疾病或病況的方法，其特徵在於投與本發明之化合物或醫藥組合物。歸因於肝脂肪異常蓄積之疾病或病況尤其選自由下列各疾病組成之群：一般性脂肪肝、非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肝炎(NASH)、滋養過度誘發之脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、酒精誘發之脂肪肝或毒性脂肪肝。

詳言之，本發明之化合物(包括其生理上可接受之鹽)適用於預防或治療糖尿病(尤其1型糖尿病及2型糖尿病)及/或糖尿病併發症。

另外，本發明之化合物尤其適用於預防或治療超重、肥胖症(包括I類肥胖症、II類肥胖症及/或III類肥胖症)、內臟肥胖症及/或腹部肥胖症。

達成相應治療或預防活性所需之劑量通常視待投與之化合物、患者、病狀或病況之性質及嚴重性以及投藥之方法及頻率而定，且應由患者之醫生決定。合理的是，靜脈內途徑之劑量可為1至100 mg，較佳為1至30 mg，且經口途徑之劑量為1至1000 mg，較佳為1至100 mg，每一情況下均每天投藥1至4次。對於此目的而言，本發明之化合物可視情況與其他活性物質連同一或多種惰性習知載劑及/或稀釋劑(例如玉米澱粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、檸檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十六烷基硬脂醇、羧甲基纖維素或脂肪物質(諸如硬脂肪)或其合適混合物)一起經調配以產生習知蓋倫製劑(galenic preparation)，諸如普通錠劑或包衣錠劑、膠囊、粉劑、懸浮液或栓劑。

本發明之化合物亦可與其他活性物質聯合使用，尤其用於治療及/或預防上述疾病及病況。舉例而言，適用於該等組合之其他活性物質包括增強本發明之SGLT拮抗劑對上述適應症中之一者之治療作用之彼等活性物質及/或可降低本發明之SGLT拮抗劑之劑量之彼等活性物質。舉例而言，適用於該組合之治療劑包括抗糖尿病劑，諸如二甲雙胍、磺醯脲類(例如格列本脲(glibenclamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列美脲(glimepiride))、那格列奈(nateglinide)、瑞格列奈(repaglinide)、噻唑烷二酮類(例如羅格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone))、PPAR－γ－促效劑(例如GI 262570)及拮抗劑、PPAR－γ/α調節劑(例如KRP 297)、α－葡糖苷酶抑制劑(例如醣祿(acarbose)、伏格列波糖(voglibose))、DPPIV抑制劑(例如LAF237、MK－431))、α－2－拮抗劑、胰島素及胰島素類似物、GLP－1及GLP－1類似物(例如艾生丁－4(exendin－4))或艾汀(amylin)。清單亦包括蛋白酪胺酸磷酸酯酶1之抑制劑、影響肝臟中葡萄糖反常產生之物質(諸如葡萄糖－6－磷酸酯酶或果糖－1,6－雙磷酸酯酶、肝糖磷酸化酶之抑制劑)、升糖素受體拮抗劑及磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(phosphoenol pyruvate carboxykinase)之抑制劑、肝糖合成酶激酶之抑制劑或丙酮酸脫氫激酶之抑制劑、降低脂質劑(諸如HMG－CoA－還原酶抑制劑(例如斯伐他汀(simvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin))、纖維酸酯類(例如苯紮貝特(bezafibrate)、非諾貝特(fenofibrate))、菸鹼酸及其衍生物、PPAR－α促效劑、PPAR－δ促效劑、ACAT抑制劑(例如阿伐麥布(avasimibe))或膽固醇吸收抑制劑(諸如依澤替米貝(ezetimibe))、膽酸結合物質(諸如消膽胺)、迴腸膽酸轉運抑制劑、升HDL化合物(諸如CETP抑制劑或ABC1調節劑)或治療肥胖症之活性物質(諸如諾美婷(sibutramine)或四氫立波他汀(tetrahydrolipostatin))、右芬氟拉明(dexfenfluramine)、阿索開(axokine))、大麻素1受體拮抗劑、MCH－1受體拮抗劑、MC4受體促效劑、NPY5或NPY2拮抗劑或β3－促效劑(諸如SB－418790或AD－9677)及5HT2c受體促效劑。

另外，合適的是與影響高血壓、慢性心臟衰竭或動脈粥樣硬化之藥物之組合，該等藥物諸如A－II拮抗劑或ACE抑制劑、ECE抑制劑、利尿劑、β－阻斷劑、Ca－拮抗劑、中樞作用抗高血壓劑、α－2－腎上腺素受體拮抗劑、中性肽鏈內切酶抑制劑、血小板聚集抑制劑及其他或其組合。血管收縮素II受體拮抗劑之實例為坎地沙坦(candesartan cilexetil)、氯沙坦鉀(potassium losartan)、甲磺酸依普羅沙坦(eprosartan mesylate)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、伊貝沙坦(irbesartan)、EXP－3174、L－158809、EXP－3312、奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、他索沙坦(tasosartan)、KT－3－671、GA－0113、RU－64276、EMD－90423、BR－9701等。血管收縮素II受體拮抗劑通常與諸如氫氯噻嗪之利尿劑組合而較佳用於治療或預防高血壓及糖尿病之併發症。

與尿酸合成抑制劑或排尿酸藥之組合適用於治療或預防痛風。

與GABA－受體拮抗劑、Na通道阻斷劑、托吡酯(topiramat)、蛋白激酶C抑制劑、晚期糖基化終點產物抑制劑或醛醣還原酶抑制劑之組合可用於治療或預防糖尿病之併發症。

上述組合搭配物之劑量通常為常見最低推薦劑量之1/5至高達常見推薦劑量之1/1。

因此，在另一態樣中，本發明係關於本發明之化合物或該化合物生理上可接受之鹽以及作為組合搭配物之至少一種上述活性物質用於製備適用於治療或預防可由抑制鈉依賴性葡萄糖共轉運體SGLT影響之疾病或病況之醫藥組合物的用途。此等疾病或病況較佳為代謝疾病，尤其為上述疾病或病況中之一者，最尤其為糖尿病或糖尿病併發症。

本發明之化合物或其生理上可接受之鹽以及另一活性物質之使用可同時或在交錯時間(但尤其在短時間間隔內)進行。若將其同時投藥，則將兩種活性物質一起給予患者；而若將其在交錯時間投藥，則將兩種活性物質在小於或等於12小時(但尤其小於或等於6小時)之時期內給予患者。

因此，在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物或該化合物生理上可接受之鹽及作為組合搭配物之至少一種上述活性物質，視情況連同一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。

因此，舉例而言，本發明之醫藥組合物包含本發明之化合物或該化合物生理上可接受之鹽及至少一種血管收縮素II受體拮抗劑，視情況連同一或多種惰性載劑及/或稀釋劑之組合。

本發明之化合物或其生理上可接受之鹽及待與其組合之其他活性物質均可一起存在於一種調配物(例如錠劑或膠囊)中或分別存在於兩種相同或不同之調配物(例如所謂組份套組之形式)中。

在前述及下列內容中，在結構式中未精確展示每一情況下羥基之H原子。下列實例欲說明本發明而不對其進行限制。術語"室溫"及"周圍溫度"可互換使用且表示約20℃之溫度。使用下列縮寫：DMF 二甲基甲醯胺NMP N－甲基－2－吡咯啶酮THF 四氫呋喃

起始化合物之製備： 實例I

4－溴－3－羥甲基－1－碘－苯 將乙二醯氯(13.0 mL)添加至2－溴－5－碘－苯甲酸於CH₂ Cl₂ (200 mL)中之冰冷溶液中。添加DMF(0.2 mL)，且將溶液於室溫下攪拌6 h。接著在減壓下濃縮溶液且將殘餘物溶解於THF(100 mL)中。在冰浴中冷卻所得溶液且逐份添加LiBH₄ (3.4 g)。移除冷卻浴且將混合物於室溫下攪拌1 h。以THF稀釋反應混合物且以0.1 M鹽酸處理。接著分離有機層且以乙酸乙酯萃取水層。乾燥(Na₂ SO₄ )經合併之有機層且於減壓下蒸發溶劑以生成粗產物。

產率：47.0 g(理論值之99%)

實例II

4－溴－3－氯甲基－1－碘－苯 將亞硫醯氯(13 mL)添加至4－溴－3－羥甲基－1－碘－苯(47.0 g)於含有DMF(0.1 mL)之二氯甲烷(100 mL)中之懸浮液中。將混合物於周圍溫度下攪拌3 h，接著在減壓下移除溶劑及過量試劑。用甲醇濕磨殘餘物且乾燥。

產率：41.0 g(理論值之82%)

實例III

4－溴－1－碘－3－苯氧基甲基－苯 將溶解於4 M KOH溶液(60 mL)中之苯酚(13 g)添加至溶解於丙酮(50 mL)中之4－溴－3－氯甲基－1－碘－苯(41.0 g)中。添加NaI(0.5 g)且將所得混合物於50℃下攪拌隔夜。接著添加水且以乙酸乙酯萃取所得混合物。乾燥經合併之萃取物且於減壓下蒸發溶劑。藉由矽膠層析純化殘餘物(環己烷/乙酸乙酯19：1)。

產率：38.0 g(理論值之79%)

實例IV

(5－溴－2－氯－苯基)－(4－甲氧基－苯基)－甲酮 將38.3 mL乙二醯氯及0.8 mL二甲基甲醯胺添加至100 g 5－溴－2－氯－苯甲酸於500 mL二氯甲烷中之混合物中。將反應混合物攪拌14 h，接著過濾且在旋轉蒸發器中自所有揮發性組份分離。將殘餘物溶解於150 mL二氯甲烷中，將所得溶液冷卻至－5℃，且添加46.5 g苯甲醚。接著分批添加51.5 g三氯化鋁以使得溫度不超過5℃。將溶液於1至5℃下攪拌1 h且接著傾至碎冰上。分離去有機相，且以二氯甲烷萃取水相。以1 M鹽酸、1 M氫氧化鈉溶液(2次)及鹽水洗滌經合併之有機相。接著經硫酸鈉乾燥有機相，移除溶劑且將殘餘物自乙醇再結晶。

產率：86.3 g(理論值之64%)

質譜(ESI^＋ )：m/z＝325/327/329(Br＋Cl)[M＋H]^＋

實例V

1－溴－4－氯－3－(4－甲氧基－苄基)－苯 將86.2 g(5－溴－2－氯－苯基)－(4－甲氧基－苯基)－甲酮及101.5 mL三乙基矽烷於75 mL二氯甲烷及150 mL乙腈中之溶液冷卻至10℃。接著伴隨攪拌，添加50.8 mL醚合三氟化硼以使得溫度不超過20℃。將溶液於周圍溫度下攪拌14 h，隨後再添加9 mL三乙基矽烷及4.4 mL醚合三氟化硼。將溶液於45－50℃下再攪拌3 h時期且接著冷卻至周圍溫度。添加28 g氫氧化鉀於70 mL水中之溶液且將所得混合物攪拌2 h。分離有機相且以二異丙醚將水相再萃取3次。以2 M氫氧化鉀溶液將經合併之有機相洗滌兩次且以鹽水洗滌一次，且接著經硫酸鈉乾燥。在蒸發溶劑之後，以乙醇洗滌殘餘物且於60℃下乾燥。

產率：50.0 g(理論值之61%)

質譜(ESI^＋ )：m/z＝310/312/314(Br＋Cl)[M＋H]^＋

實例VI

4－(5－溴－2－氯－苄基)－苯酚 在冰浴中冷卻14.8 g 1－溴－4－氯－3－(4－甲氧基－苄基)－苯於150 mL二氯甲烷中之溶液。添加50 mL之三溴化硼於二氯甲烷中之1 M溶液且將所得溶液於周圍溫度下攪拌2 h。接著再次在冰浴中冷卻溶液且逐滴添加飽和碳酸鉀水溶液。於周圍溫度下以1 M鹽酸水溶液將混合物調整至pH值為1，分離去有機相且以乙酸乙酯萃取水相3次。經硫酸鈉乾燥經合併之有機相且完全移除溶劑。

產率：13.9 g(理論值之98%)

質譜(ESI^－ )：m/z＝295/297/299(Br＋Cl)[M－H]^－

實例VII

[4－(5－溴－2－氯－苄基)－苯氧基]－第三丁基－二甲基－矽烷 在冰浴中冷卻13.9 g 4－(5－溴－2－氯－苄基)－苯酚於140 mL二氯甲烷中之溶液。接著添加於20 mL二氯甲烷中之7.54 g氯化第三丁基二甲基矽烷，繼而添加9.8 mL三乙胺及0.5 g 4－二甲胺基吡啶。將所得溶液於周圍溫度下攪拌16 h且接著以100 mL二氯甲烷稀釋。以1 M鹽酸水溶液洗滌有機相2次，且以碳酸氫鈉水溶液洗滌1次且接著經硫酸鈉乾燥。在移除溶劑之後，經由矽膠過濾殘餘物(環己烷/乙酸乙酯100：1)。

產率：16.8 g(理論值之87%)

質譜(EI)：m/z＝410/412/414(Br＋Cl)[M]^＋

實例VIII

1－溴－4－(1－甲氧基－D－葡萄哌喃糖－1－基)－2－(苯氧基甲基)－苯 將iPrMgCl於THF(11 mL)中之2 M溶液添加至懸浮於THF(11 mL)中之無水LiCl(0.47 g)中。在室溫下攪拌混合物直至所有LiCl均溶解。將此溶液逐滴添加至4－溴－1－碘－3－苯氧基甲基－苯(8.0 g)於四氫呋喃(40 mL)中之溶液中，在氬氣氛下冷卻至－60℃。將溶液溫至－40℃且接著添加於四氫呋喃(5 mL)中之2,3,4,6－肆－O－(三甲基矽烷基)－D－葡萄哌喃酮(10.7 g,90%純)。將所得溶液在冷卻浴中溫至－5℃且在此溫度下再攪拌30 min。添加NH₄ Cl水溶液且以乙酸乙酯萃取所得混合物。經硫酸鈉乾燥經合併之有機萃取物且於減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於甲醇(80 mL)中且以甲磺酸(0.6 mL)處理。在將反應溶液於35－40℃下攪拌隔夜之後，以固體NaHCO₃ 中和溶液，且於減壓下移除甲醇。以NaHCO₃ 水溶液稀釋殘留物且以乙酸乙酯萃取所得混合物。經硫酸鈉乾燥經合併之萃取物且蒸發溶劑以生成粗產物，該粗產物未經進一步純化即進行還原。

產率：7.8 g(理論值之93%)

實例IX

1－溴－4－(2,3,4,6－四－O－乙醯基－D－葡萄哌喃糖－1－基)－2－(苯氧基甲基)－苯 以溫度維持在－10℃以下之速率將醚合三氟化硼(4.9 mL)添加至1－溴－4－(1－甲氧基－D－葡萄哌喃糖－1－基)－2－(苯氧基甲基)－苯(8.7 g)及三乙基矽烷(9.1 mL)於二氯甲烷(35 mL)及乙腈(50 mL)中之冷卻至－20℃之溶液中。經1.5 h之時期將所得溶液溫至0℃，且接著以碳酸氫鈉水溶液處理。將所得混合物攪拌0.5 h，移除有機溶劑且以乙酸乙酯萃取殘餘物。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且移除溶劑。將殘餘物溶於二氯甲烷(50 mL)及吡啶(9.4 mL)中，連續向溶液中添加乙酸酐(9.3 mL)及4－二甲胺基吡啶(0.5 g)。將溶液於周圍溫度下攪拌1.5 h且接著以二氯甲烷稀釋。以1 M鹽酸將此溶液洗滌2次且經硫酸鈉乾燥。在移除溶劑之後，將殘餘物自乙醇再結晶以生成呈無色固體狀之產物。

產率：6.78 g(理論值之60%)

質譜(ESI^＋ )：m/z＝610/612(Br)[M＋NH₄ ]^＋

實例X

2－(苯氧基甲基)－4－(2,3,4,6－四－O－乙醯基－D－葡萄哌喃糖－1－基)－苯甲腈 以氬沖洗裝有氰化鋅(1.0 g)、鋅(30 mg)、Pd₂ (二亞苄基丙酮)₃ ^＊ CHCl₃ (141 mg)及四氟硼酸三第三丁基鏻(111 mg)之燒瓶。接著添加1－溴－4－(2,3,4,6－四－O－乙醯基－D－葡萄哌喃糖－1－基)－2－(苯氧基甲基)－苯(5.4 g)於脫氣NMP(12 mL)中之溶液且將所得混合物於室溫下攪拌18 h。在以乙酸乙酯稀釋之後，過濾混合物且以碳酸氫鈉水溶液洗滌濾液。乾燥(硫酸鈉)有機相且移除溶劑。將殘餘物自乙醇再結晶。

產率：4.10 g(理論值之84%)

質譜(ESI^＋ )：m/z＝557[M＋NH₄ ]^＋

根據下列程序，亦獲得上述化合物：將裝有攪拌棒、1－溴－4－(2,3,4,6－四－O－乙醯基－D－葡萄哌喃糖－1－基)－2－(苯氧基甲基)－苯(14.7 g)、氰化銅(4.1 g)及NMP(100 mL)之燒瓶於回流溫度下加熱8 h。在以水(600 mL)稀釋之後，分離沉澱，以水洗滌數次且隨後溶解於乙酸乙酯(200 mL)中。所將得溶液經由使用乙酸乙酯(300 mL)作為溶離劑之矽膠塞過濾。於減壓下濃縮濾液且將殘餘物溶解於二氯甲烷(100 mL)中以再乙醯化在氰化作用期間去保護之氧基。相應地，連續添加吡啶(4 mL)、4－二甲胺基吡啶(0.3 g)及乙酸酐(4.4 mL)。將所得溶液於室溫下攪拌1 h。接著以二氯甲烷(50 mL)稀釋反應混合物且以1 M鹽酸水溶液洗滌3次，以碳酸氫鈉水溶液洗滌1次且以水洗滌1次。乾燥(硫酸鈉)有機相且移除溶劑。將殘餘物自乙醇再結晶。

產率：10.0 g(理論值之75%)

實例XI

2－溴甲基－4－(2,3,4,6－四－O－乙醯基－D－葡萄哌喃糖－1－基)－苯甲腈 將氫溴酸於乙酸(15 mL)中之33%溶液添加至2－苯氧基甲基－4－(2,3,4,6－四－O－乙醯基－D－葡萄哌喃糖－1－基)－苯甲腈(0.71 g)及乙酸酐(0.12 mL)於乙酸(10 ml)中之溶液中。將所得溶液於55℃下攪拌6 h且接著在冰浴中冷卻。以冰冷碳酸鉀水溶液中和反應混合物，且以乙酸乙酯萃取所得混合物。經硫酸鈉乾燥經合併之有機萃取物且於減壓下移除溶劑。將殘餘物溶於乙酸乙酯/環己烷(1：5)中且藉由過濾分離沉澱且於50℃下乾燥以生成純產物。

產率：0.52 g(理論值之75%)

質譜(ESI^＋ )：m/z＝543/545(Br)[M＋NH₄ ]^＋

實例XII

1－氯－4－(β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－2－(4－羥基苄基)－苯 將4.0 g[4－(5－溴－2－氯－苄基)－苯氧基]－第三丁基－二甲基－矽烷於42 mL無水乙醚中之溶液於氬下冷卻至－80℃。將11.6 mL之第三丁基鋰於戊烷中之1.7 M冰冷(約－50℃)溶液緩慢添加至冷卻溶液中且接著將溶液於－80℃下攪拌30 min。接著經由以乾冰冷卻之轉移針將此溶液逐滴添加至4.78 g 2,3,4,6－肆－O－(三甲基矽烷基)－D－葡萄哌喃酮於38 mL乙醚中之冷卻至－80℃之溶液中。將所得溶液於－78℃下攪拌3 h。接著添加1.1 mL甲磺酸於35 mL甲醇中之溶液且將所得反應溶液於周圍溫度下再攪拌16 h。接著以固體碳酸氫鈉中和溶液，添加乙酸乙酯且於減壓下濃縮所得溶液。將碳酸氫鈉水溶液添加至以乙酸乙酯萃取4次之剩餘溶液中。經硫酸鈉乾燥經合併之有機相且蒸發溶劑。將殘餘物溶解於30 mL乙腈及30 mL二氯甲烷中且將所得溶液冷卻至－10℃。在添加4.4 mL三乙基矽烷之後，逐滴添加2.6 mL醚合三氟化硼以使得溫度不超過－5℃。在添加完成之後，將反應溶液於－5至－10℃下再攪拌5 h，且接著藉由添加碳酸氫鈉水溶液中止。分離有機相且以乙酸乙酯萃取水相4次。經硫酸鈉乾燥經合併之有機相，移除溶劑且藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇)純化殘餘物。接著獲得之產物為異構體之混合物，該異構體混合物可藉由以二氯甲烷中之乙酸酐、吡啶及4－二甲胺基吡啶全乙醯化羥基且將所得乙醯化產物自乙醇再結晶而分離。藉由在甲醇中以4 M氫氧化鉀溶液移除乙醯基而將如此獲得之純乙醯化β產物(來自乙醇溶液之沉澱)轉化成標題化合物。

產率：1.6 g(理論值之46%)

質譜(ESI^＋ )：m/z＝398/400(Cl)[M＋NH₄ ]^＋

實例XIII

1－氯－2－(4－環戊氧基苄基)－4－(β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－苯 將0.16 mL碘環戊烷添加至0.25 g 1－氯－4－(β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－2－(4－羥基苄基)－苯及0.4 g碳酸銫於2.5 mL二甲基甲醯胺中之混合物中。將混合物於45℃下攪拌4 h，隨後再添加0.1 g碳酸銫及0.05 ml碘環戊烷。於45℃下再攪拌14 h之後，添加氯化鈉水溶液且以乙酸乙酯萃取所得混合物。經硫酸鈉乾燥有機相，移除溶劑且使用矽膠(二氯甲烷/甲醇為1：0→5：1)純化殘餘物。

產率：0.23 g(理論值之78%)

質譜(ESI^＋ )：m/z＝466/468(Cl)[M＋NH₄ ]^＋

類似於實例XIII獲得下列化合物：(1)1－氯－4－(β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－2－[4－((S)－四氫呋喃－3－基氧基)－苄基]－苯以四氫呋喃－3－基(R)－甲苯－4－磺酸酯作為偶合搭配物進行反應。

質譜(ESI^＋ )：m/z＝451/453(Cl)[M＋H]^＋

實例XIV

1－氯－4－(β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－2－[4－(三氟甲基磺醯氧基)－苄基]－苯 將10 mg 4－二甲胺基吡啶添加至0.38 g 1－氯－4－(β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－2－(4－羥基苄基)－苯、0.21 ml三乙胺及0.39 g N,N－雙－(三氟甲烷磺醯基)－苯胺於10 ml無水二氯甲烷中之溶液中。將溶液於周圍溫度下攪拌4 h，且接著與鹽水合併。以乙酸乙酯萃取所得混合物，經硫酸鈉乾燥有機萃取物，且移除溶劑。藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇為1：0→4：1)純化殘餘物。

產率：0.33 g(理論值之64%)

質譜(ESI^＋ )：m/z＝530/532(Cl)[M＋NH₄ ]^＋

類似於實例XIV獲得下列化合物：(1)1－氰基－4－(β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－2－[4－(三氟甲基磺醯氧基)－苄基]－苯

質譜(ESI^＋ )：m/z＝504[M＋H]^＋

實例XV

1－氯－4－(2,3,4,6－四－O－乙醯基－β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－2－[4－(三氟甲基磺醯氧基)－苄基]－苯 向5.6 g 1－氯－4－(β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－2－[4－(三氟甲基磺醯氧基)－苄基]－苯於75 mL二氯甲烷中之溶液中連續添加7 mL吡啶、7.8 mL乙酸酐及0.12 g 4－二甲胺基吡啶。將溶液於周圍溫度下攪拌1 h。在添加50 mL水之後，將所得混合物再攪拌5 min。分離有機相且以1 M鹽酸水溶液及碳酸氫鈉水溶液洗滌。在經硫酸鎂乾燥且蒸發有機溶劑之後，生成呈白色固體狀之產物。

產率：7.0 g(理論值之94%)

質譜(ESI^＋ )：m/z＝698/700(Cl)[M＋NH₄ ]^＋

類似於實例XV，獲得下列化合物：(1)1－氰基－4－(2,3,4,6－四－O－乙醯基－β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－2－[4－(三氟甲基磺醯氧基)－苄基]－苯

質譜(ESI^＋ )：m/z＝689[M＋NH₄ ]^＋

實例XVI

1－氯－2－(4－乙炔基－苄基)－4－(β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－苯 將25 mg碘化銅、44 mg雙－(三苯基膦)－二氯化鈀、0.30 ml三乙胺及最後0.1 4ml三甲基矽烷基乙炔在氬下添加至0.32 g 1－氯－4－(β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－2－[4－(三氟甲基磺醯氧基)－苄基]－苯於3 ml二甲基甲醯胺中之溶液中。將燒瓶緊緻密封且將混合物於90℃下攪拌8 h。接著再添加25 mg雙－(三苯基膦)－二氯化鈀及0.1 ml三甲基矽烷基乙炔，且將溶液於90℃下再攪拌10 h。接著添加碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取所得混合物3次，且經硫酸鈉乾燥經合併之有機相。在已蒸發溶劑之後，將殘餘物溶解於5 ml甲醇中且與0.12 g碳酸鉀合併。將混合物於周圍溫度下攪拌1 h且接著以1 M鹽酸中和。接著蒸發去甲醇，將殘餘物與鹽水合併且以乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥所收集之有機萃取物且移除溶劑。藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇為1：0→5：1)純化殘餘物。

產率：0.095 g(理論值之40%)

質譜(ESI^＋ )：m/z＝406/408(Cl)[M＋NH₄ ]^＋

實例XVII

1－氯－2－(4－乙基－苄基)－4－(β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－苯 將2,87 g 1－氯－2－(4－乙炔基－苄基)－4－(β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－苯溶解於10 ml乙酸乙酯及5 ml乙醇中。添加0.3 g 10%之碳載鈀且將所得混合物於氫氣氛(1 atm)下攪拌隔夜。經矽藻土過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇為1：0→5：1)純化殘餘物。

產率：1.0 g(理論值之34%)

質譜(ESI^＋ )：m/z＝410/412(Cl)[M＋NH₄ ]^＋

實例XVIII

1－氯－2－[4－((S)－四氫呋喃－3－基氧基)－苄基]－4－(2,3,4,6－四－O－乙醯基－β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－苯 向2.02 g 1－氯－4－(β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－2－[4－((S)－四氫呋喃－3－基氧基)－苄基]－苯於20 mL二氯甲烷中之溶液中連續添加2.5 mL吡啶、2.8 mL乙酸酐及50 mg 4－二甲胺基吡啶。將反應溶液於周圍溫度下攪拌4 h。以50 mL二氯甲烷稀釋溶液，以50 mL 1 M鹽酸洗滌2次且以碳酸氫鈉溶液洗滌1次。在經硫酸鈉乾燥之後，蒸發溶劑以生成產物。

產率：2.53 g(理論值之91%)

質譜(ESI^＋ )：m/z＝642/644(Cl)[M＋Na]^＋

類似於實例XVIII獲得下列化合物：(1)1－氯－2－(4－乙基－苄基)－4－(2,3,4,6－四－O－乙醯基－β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－苯

(2)2－(4－乙醯氧基－苄基)－1－氯－4－(2,3,4,6－四－O－乙醯基－β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－苯

質譜(ESI^＋ )：m/z＝608/610(Cl)[M＋NH₄ ]^＋

(3)1－氰基－2－(4－甲氧基－苄基)－4－(2,3,4,6－四－O－乙醯基－β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－苯

質譜(ESI^＋ )：m/z＝576[M＋Na]^＋

實例XIX

1－氯－2－(4－甲基－苄基)－4－(2,3,4,6－四－O－乙醯基－β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－苯 將二異丁基氫化鋁(54 μL，甲苯中之1 mol/l)於Ar氣氛下添加至1,1'－雙(二苯基膦基)二茂鐵－二氯鈀(II)(22 mg)於THF(3 mL)中之混合物中且於冰浴中冷卻。將混合物於冰浴中攪拌0.5 h且接著連續添加1－氯－4－(2,3,4,6－四－O－乙醯基－β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－2－[4－(三氟甲基磺醯氧基)－苄基]－苯(0.60 g)及Me₂ Zn(0.88 mL，甲苯中之1 mol/L)。移除冰浴且將混合物於回流下加熱2.5 h。在冷卻至室溫之後，添加1 M鹽酸且以乙酸乙酯萃取所得混合物。經硫酸鈉乾燥所收集之萃取物且移除溶劑。藉由矽膠層析(環己烷/乙酸乙酯為1：0→2：1)純化殘餘物。

產率：0.25 g(理論值之52%)

實例XX

1－氯－2－(4－氰基－苄基)－4－(2,3,4,6－四－O－乙醯基－β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－苯 將肆(三苯基膦)鈀(0)(0.13 g)於Ar氣氛下添加至裝有1－氯－4－(2,3,4,6－四－O－乙醯基－β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－2－[4－(三氟甲基磺醯氧基)－苄基]－苯(0.80 g)及氰化鋅(0.14 g)之燒瓶中。將混合物於100℃下攪拌3 h。在冷卻至室溫之後，添加乙酸乙酯且過濾所得混合物，以NaHCO₃ 水溶液洗滌，乾燥(硫酸鈉)，且移除溶劑。將殘餘物自乙醇再結晶。

產率：0.45 g(理論值之69%)

質譜(ESI^＋ )：m/z＝580/582(Cl)[M＋Na]^＋

實例XXI

4－環丙基－苯基 酸將己烷(14.5 mL)中之2.5 M正丁基鋰逐滴添加至冷卻至－70℃之於THF(14 mL)及甲苯(50 mL)中之1－溴－4－環丙基－苯(5.92 g)中。將所得溶液於－70℃下攪拌30 min，隨後添加硼酸三異丙酯(8.5 mL)。將溶液溫至－20℃且接著以4 M鹽酸水溶液(15.5 mL)處理。將反應混合物進一步溫至室溫且接著分離有機相。以乙酸乙酯萃取水相且乾燥(硫酸鈉)經合併之有機相。蒸發溶劑且以醚與環己烷之混合物洗滌殘餘物以生成呈無色固體狀之產物。

產率：2.92 g(理論值之60%)

質譜(ESI^－ )：m/z＝207(Cl)[M＋HCOO]^－

類似於實例XXI獲得下列化合物：(1)4－二氟甲氧基－苯基酸

質譜(ESI^－ )：m/z＝233(Cl)[M＋HCOO]^－

不同於上述程序，使用iPrMgCl自4－二氟甲氧基－1－碘－苯生成芳基金屬化合物且以硼酸三甲酯捕獲此中間物來製備此化合物。

(2)4－二氟甲基－苯基朙酸

質譜(ESI^＋ )：m/z＝172(Cl)[M＋H]^＋

不同於上述程序，使用iPrMgCl自4－二氟甲基－1－碘－苯(使用二氯甲烷中之二乙胺基三氟化硫(DAST)自4－碘苯甲醛製備)生成芳基金屬化合物且以硼酸三甲酯捕獲此中間物來製備此化合物。

實例XXII

1－溴－4－氰基－3－(4－甲氧基－苄基)－苯 將溫度保持在10℃以下，將25 g(4－甲氧基－苯基)乙酸乙酯、27.4 g 1－溴－4－氰基－3－氟－苯及20 mL N－甲基－吡咯啶－2－酮之混合物緩慢添加至130 mL N－甲基－吡咯啶－2－酮中之31.4 g第三丁醇鉀中。在室溫下攪拌1小時之後，添加100 mL甲醇及137 mL 1 M氫氧化鈉水溶液且將混合物於室溫下攪拌隔夜。蒸發甲醇部分，以1 M氫氧化鈉水溶液鹼化殘餘物且以第三丁基甲基醚萃取。以4 M鹽酸酸化水相且以乙酸乙酯萃取若干次。蒸發經合併之乙酸乙酯萃取物且將殘餘物連同120 mL N,N－二甲基甲醯胺及24.9 g碳酸鉀於100℃下加熱1小時。以碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且以乙酸乙酯萃取若干次。蒸發經合併之萃取物且將殘餘物自甲醇結晶。

產率：13 g(理論值之33%)

質譜(ESI^＋ )：m/z＝319/321(Br)[M＋NH₄ ]^＋

類似於實例XXII獲得下列化合物：(1)1－溴－4－氰基－3－(4－環丙基－苄基)－苯

質譜(ESI^－ )：m/z＝329/331(Br)[M＋NH₄ ]^＋

根據隨後程序實例XXIII合成用於製備此化合物所需之苯基乙酸衍生物。

實例XXIII

4－環丙基－苯基乙酸乙酯 根據Tetrahedron Lett. 2002 ,43 ,6987－6990，使用於甲苯及水中之三環己基四氟硼酸鏻、乙酸鈀、磷酸鉀，藉由過渡金屬催化下與環丙基酸偶合而自4－溴－苯基乙酸乙酯製備。

質譜(ESI^＋ )：m/z＝205[M＋H]^＋

實例XXIV

1－氰基－4－(β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－2－(4－甲氧基苄基)－苯 將裝有攪拌棒及溶解於無水THF(120 mL)中之1－溴－4－氰基－3－(4－甲氧基－苄基)－苯(9.90 g)且保持在氬氣氛下之燒瓶冷卻至－87℃。將第三丁基鋰於戊烷(1.7 M,39 mL)中之預冷卻(約－70℃)溶液緩慢添加至此溶液中且將所得溶液於－87℃下攪拌30 min。接著添加2,3,4,6－肆－O－(三甲基矽烷基)－D－葡萄哌喃酮(16.5 g)溶解於THF(80 mL)中之溶液且將合併之溶液於－75℃下攪拌1 h。以NH₄ Cl水溶液中止反應且以乙酸乙酯萃取所得混合物。在乾燥(Na₂ SO₄ )有機萃取物且移除溶劑之後，將殘餘物溶解於甲醇(150 mL)中且添加甲磺酸(5 mL)。將所得溶液於55℃下攪拌8 h以生成所需變旋異構構型。在冷卻至周圍溫度之後，以固體碳酸氫鈉中和溶液，且在減壓下蒸發甲醇。將鹽水添加至殘留物中且以乙酸乙酯萃取所得混合物。乾燥(硫酸鈉)經合併之萃取物且蒸發溶劑。將殘餘物溶解於乙腈(50 mL)及二氯甲烷(50 mL)中以還原變旋異構碳中心。在將此溶液冷卻至－20℃且添加三乙基矽烷(16 mL)之後，逐滴添加三氟化硼合二乙醚(9.2 mL)。將反應溶液於冷卻浴中緩慢溫至0℃且接著藉由添加碳酸氫鈉水溶液中止反應。分離有機相且以乙酸乙酯萃取水相。乾燥(硫酸鈉)經合併之有機相，移除溶劑且藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇為1：0→9：1)純化殘餘物。

產率：5.2 g(理論值之41%)

質譜(ESI^＋ )：m/z＝403[M＋NH₄ ]^＋

類似於實例XXIV獲得下列化合物：(1)1－氰基－2－(4－環丙基－苄基)－4－(β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－苯

質譜(ESI^－ )：m/z＝413[M＋H]^＋

有利地，以受保護哌喃糖環上之氧官能基還原在合成此化合物期間所獲得之適當中間物之變旋異構碳中心。較佳保護基為苄基、對甲氧基苄基、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、三異丙基矽烷基及烯丙基。

實例XXV

1－氰基－2－(4－環丙基－苄基)－4－(四－O－乙醯基－β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－苯 向裝有攪拌棒、4－(2,3,4,6－四－O－乙醯基－D－葡萄哌喃糖－1－基)－2－(4－三氟甲基磺醯氧基－苄基)－苯甲腈(4.4 g)、脫氣甲苯(12 mL)及脫氣水(8 mL)且保持在氬氣氛下之燒瓶中添加環丙基酸(0.20 g)、磷酸鉀(5.0 g)、三環己基膦(0.19 g)及最後之乙酸鈀(II)(76 mg)。將混合物於110℃下攪拌6 h，同時在每一小時之後添加環丙基酸(5 x 0.20 g)。在冷卻至室溫之後，以碳酸氫鈉水溶液稀釋混合物且以乙酸乙酯萃取。乾燥(硫酸鈉)經合併之萃取物且於減壓下移除溶劑。經矽膠(環己烷/乙酸乙酯為20：1→1：1)層析殘餘物。

產率：3.2 g(理論值之87%)

質譜(ESI^＋ )：m/z＝581[M＋NH₄ ]^＋

實例XXVI

4－(1－羥基－環丙基)－苯基 酸將乙基溴化鎂於乙醚(7.6 mL)中之3.0 M溶液添加至異丙醇鈦(IV)(2.2 mL)於乙醚(70 mL)中之冷卻至－78℃之攪拌溶液中。將所得溶液於－78℃下攪拌1.5 h，隨後添加4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯甲酸甲酯(2.0 g)。將反應混合物溫至周圍溫度且再攪拌12 h。接著添加1 M鹽酸水溶液且以乙酸乙酯萃取所得混合物。乾燥(硫酸鈉)經合併之有機萃取物且蒸發溶劑。將殘餘物溶解於丙酮(60 mL)中，且添加0.1 M之NH₄ OAc水溶液(50 mL)，繼而添加NaIO₄ (2.3 g)。將所得反應混合物於室溫下攪拌18 h。在移除丙酮之後，以乙酸乙酯萃取殘餘物。乾燥(硫酸鈉)經合併之萃取物且蒸發溶劑。藉由矽膠層析(環己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物。

產率：0.45 g(理論值之33%)

質譜(ESI^－ )：m/z＝223[M＋HCOO]^－

目標化合物之製備： 參考實例1

4－(β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－2－[4－((S)－四氫呋喃基－3－氧基)－苄基]－苯甲腈 將1.00 g 1－氯－2－[4－((S)－四氫呋喃基－3－氧基)－苄基]－4－(2,3,4,6－四－O－乙醯基－β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－苯、0.16 g氰化鈉及0.35 g溴化鎳於2.5 mL N－甲基－2－吡咯啶酮中之混合物於220℃下之微波烘箱中加熱15 min。在冷卻至室溫之後，添加水且以乙酸乙酯萃取所得混合物。在經硫酸鈉乾燥且蒸發溶劑之後，將殘餘物溶解於5 mL甲醇中。添加4 mL 4 M氫氧化鉀水溶液且將反應溶液於周圍溫度下攪拌3 h。以1 M鹽酸中和溶液且蒸發甲醇。以乙酸乙酯萃取殘餘物，經硫酸鈉乾燥經合併之萃取物，且於減壓下移除溶劑。藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇為4：1)純化殘餘物。

產率：0.35 g(理論值之49%)

質譜(ESI^＋ )：m/z＝442[M＋H]^＋

類似於參考實例1，獲得實例1、2、3及4之化合物：

實例1： 2－(4－乙基－苄基)－4－(β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－苯甲腈

產率：理論值之65%

質譜(ESI^＋ )：m/z＝401[M＋NH₄ ]^＋

類似於實例6，使用4－乙基苯基作為偶合搭配物亦可製備此化合物。

實例2：4 －(β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－2－(4－羥基－苄基)－苯甲腈

根據上述程序，自2－(4－乙醯氧基－苄基)－1－氯－4－(2,3,4,6－四－O－乙醯基－β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－苯製備此化合物。

產率：理論值之30%

質譜(ESI^＋ )：m/z＝389[M＋NH₄ ]^＋

亦藉由全乙醯化2－(4－甲氧基－苄基)－4－(β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－苯甲腈，繼而以三溴化硼醚裂解且去乙醯化而獲得此化合物。

實例3： 4－(β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－2－(4－甲基－苄基)－苯甲腈

產率：理論值之59%

質譜(ESI^＋ )：m/z＝387[M＋NH₄ ]^＋

類似於實例6，使用4－甲基苯基酸作為偶合搭配物亦可製備此化合物。

實例4： 2－(4－氰基－苄基)－4－(β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－苯甲腈

產率：理論值之58%

質譜(ESI^＋ )：m/z＝398[M＋NH₄ ]^＋

實例5

4－(β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－2－(4－甲氧基乙氧基－苄基)－苯甲腈 將2－溴乙基甲基醚(85 μl)添加至4－(β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－2－(4－羥基苄基)－苯甲腈(0.30 g)及碳酸銫(0.39 g)於3 mL二甲基甲醯胺中之混合物中。將混合物於80℃下攪拌16 h，隨後添加水及鹽水。以乙酸乙酯萃取所得混合物，經硫酸鈉乾燥經合併之萃取物，且於減壓下移除溶劑。藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇為1：0→5：1)純化殘餘物。

產率：0.19 g(理論值之49%)

質譜(ESI^＋ )：m/z＝430[M＋H]^＋

實例6

4－(β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－2－(4－三氟甲氧基－苄基)－苯甲腈 向經Ar填充之燒瓶中饋入2－溴甲基－4－(2,3,4,6－四－O－乙醯基－D－葡萄哌喃糖－1－基)－苯甲腈(0.25 g)、4－三氟甲氧基－苯基酸(0.20 g)、碳酸鉀(0.26 g)及脫氣丙酮與水之3：1混合物(4 mL)。將混合物於室溫下攪拌5 min，隨後在冰浴中將其冷卻。接著添加二氯化鈀(5 mg)且將反應混合物於周圍溫度下攪拌16 h。接著以鹽水稀釋混合物且以乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之萃取物且於減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於甲醇(9 mL)中且以4 M氫氧化鉀水溶液(1 mL)處理。將所得溶液於周圍溫度下攪拌1 h且接著以1 M鹽酸中和。蒸發甲醇，且以鹽水稀釋殘餘物且以乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥所收集之有機萃取物且移除溶劑。經矽膠(二氯甲烷/甲醇為1：0→8：1)層析殘餘物。

產率：0.145 g(理論值之69%)

質譜(ESI^＋ )：m/z＝457[M＋NH₄ ]^＋

在某些情況下，藉由使用1.5至2.0當量之酸以及成比例增加之鹼來增加產率。

類似於實例6獲得下列化合物：

實例7： 4－(β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－2－(4－三氟甲基－苄基)－苯甲腈

產率：理論值之47%

質譜(ESI^＋ )：m/z＝441[M＋NH₄ ]^＋

實例8： 4－(β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－2－(4－異丙基－苄基)－苯甲腈

產率：理論值之87%

質譜(ESI^＋ )：m/z＝415[M＋NH₄ ]^＋

實例9： 4－(β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－2－(4－第三丁基－苄基)－苯甲腈

產率：理論值之66%

質譜(ESI^＋ )：m/z＝429[M＋NH₄ ]^＋

實例10： 4－(β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－2－(4－三甲基矽烷基－苄基)－苯甲腈

產率：理論值之70%

質譜(ESI^＋ )：m/z＝445[M＋NH₄ ]^＋

實例11： 4－(β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－2－(4－甲基硫基－苄基)－苯甲腈

產率：理論值之47%

質譜(ESI^＋ )：m/z＝419[M＋NH₄ ]^＋

實例12： 4－(β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－2－[4－(3－甲基－丁－1－基)－苄基]－苯甲腈

產率：理論值之69%

質譜(ESI^＋ )：m/z＝443[M＋NH₄ ]^＋

實例13： 2－(4－氟－苄基)－4－(β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－苯甲腈

產率：理論值之34%

質譜(ESI^＋ )：m/z＝391[M＋NH₄ ]^＋

實例14： 2－(4－氯－苄基)－4－(β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－苯甲腈

產率：理論值之32%

質譜(ESI^＋ )：m/z＝407/409(Cl)[M＋NH₄ ]^＋

實例15： 2－(4－二氟甲氧基－苄基)－4－(β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－苯甲腈

產率：理論值之32%

質譜(ESI^＋ )：m/z＝439[M＋NH₄ ]^＋

實例16： 2－(4－二氟甲基－苄基)－4－(β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－苯甲腈

產率：理論值之65%

質譜(ESI^＋ )：m/z＝423[M＋NH₄ ]^＋

實例17： 2－(4－環丙基－苄基)－4－(β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－苯甲腈

質譜(ESI^＋ )：m/z＝413[M＋NH₄ ]^＋

根據實例6，使用4－環丙基－苯基酸作為偶合搭配物而獲得此化合物。

產率：理論值之83%

或者，如實例XXIV(1)中所述，獲得此化合物。

藉由使用下列程序亦獲得實例17之化合物：以氫氧化鉀水溶液(4 mol/l,5 mL)處理2－(4－環丙基－苄基)－4－(2,3,4,6－四－O－乙醯基－D－葡萄哌喃糖－1－基)－苯甲腈(0.80 g)於甲醇(5 mL)及THF(5 mL)中之溶液。將反應溶液於周圍溫度下攪拌1 h且接著以1 M鹽酸中和。蒸發有機溶劑且以鹽水稀釋殘餘物，且以乙酸乙酯萃取。乾燥(硫酸鈉)有機萃取物且移除溶劑。經矽膠(二氯甲烷/甲醇為1：0→9：1)層析殘餘物。

產率：0.54 g(理論值之96%)

實例18： 2－(4－環丁基－苄基)－4－(β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－苯甲腈

根據實例6，使用4－環丁基酸(可類似於實例XXI獲得)作為偶合搭配物而獲得此化合物。

產率：理論值之51%

質譜(ESI^＋ )：m/z＝427[M＋NH₄ ]^＋

實例19： 4－(β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－2－(4－丙－1－基－苄基)－苯甲腈

產率：理論值之64%

質譜(ESI^＋ )：m/z＝415[M＋NH₄ ]^＋

實例20： 4－(β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－2－[4－(1－羥基－環丙基)－苄基]－苯甲腈

根據實例6，使用4－(1－羥基－環丙基)－苯基酸作為偶合搭配物可獲得此化合物。

實例21

4－(β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－2－(4－碘－苄基)－苯甲腈 將一氯化碘於二氯甲烷(0.9 mL)中之1 M溶液添加至溶解於二氯甲烷(5 mL)中之4－(β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－2－(4－三甲基矽烷基－苄基)－苯甲腈(0.26 g)中。將溶液於室溫下攪拌1 h且接著藉由添加Na₂ S₂ O₃ 水溶液及NaHCO₃ 水溶液而中止。分離有機相且以乙酸乙酯萃取水相。經硫酸鈉乾燥經合併之有機相且移除溶劑。經矽膠(二氯甲烷/甲醇為1：0→8：1)層析殘餘物。

產率：0.15 g(理論值之88%)

質譜(ESI^＋ )：m/z＝499[M＋NH₄ ]^＋

類似於實例20可獲得下列化合物：(22)2－(4－溴－苄基)－4－(β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－苯甲腈

產率：理論值之79%

質譜(ESI^＋ )：m/z＝451/453[M＋NH₄ ]^＋

根據實例20之程序，使用溴替代二氯甲烷中之ICl獲得此化合物。

實例23

4－(β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－2－(4－五氟乙基－苄基)－苯甲腈

將裝有4－(2,3,4,6－四－O－乙醯基－β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－2－(4－碘－苄基)－苯甲腈(0.16 g)、五氟乙基三甲基矽烷(0.14 g)、KF(43 mg)、CuI(0.16 g)、DMF(2 mL)及Ar大氣之燒瓶於60℃下加熱24 h。接著添加NaHCO₃ 水溶液且以乙酸乙酯萃取所得混合物。經硫酸鈉乾燥經合併之有機相且移除溶劑。將殘餘物溶解於甲醇(8 mL)中且以4 M KOH溶液(0.8 mL)處理。將溶液於室溫下攪拌1 h且接著以NaHCO₃ 水溶液稀釋。於減壓下移除甲醇之後，以乙酸乙酯萃取殘餘物，乾燥經合併之有機萃取物且移除溶劑。經矽膠(二氯甲烷/甲醇為1：0→8：1)層析殘餘物。

產量：0.08 g(理論值之69%)

質譜(ESI^＋ )：m/z＝491[M＋NH₄ ]^＋

實例24

4－(β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－2－(4－甲基亞磺醯基－苄基)－苯甲腈 將水(48 μL)中之35%過氧化氫添加至1,1,1,3,3,3－六氟異丙醇(2 mL)中之4－(β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－2－(4－甲基硫基－苄基)－苯甲腈(83 mg)中。將所得溶液於周圍溫度下攪拌1 h且接著藉由添加Na₂ S₂ O₃ 水溶液及NaHCO₃ 水溶液中止。分離有機相且以乙酸乙酯萃取水相。經硫酸鈉乾燥經合併之有機相且移除溶劑。經矽膠(二氯甲烷/甲醇為1：0→5：1)層析殘餘物。

產量：24 mg(理論值之28%)

質譜(ESI^＋ )：m/z＝418[M＋H]^＋

實例25

4－(β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－2－(4－甲基磺醯基－苄基)－苯甲腈 將3－氯過氧苯甲酸(70%,0.14 g)添加至在冰浴中冷卻之於二氯甲烷(2 mL)中之4－(β－D－葡萄哌喃糖－1－基)－2－(4－甲基硫基－苄基)－苯甲腈(100 mg)中。移除冷卻浴且將所得溶液於周圍溫度下攪拌1 h。在添加Na₂ S₂ O₃ 水溶液及NaHCO₃ 水溶液之後，分離有機相且以乙酸乙酯萃取水相。經硫酸鈉乾燥經合併之有機相且移除溶劑。經矽膠(二氯甲烷/甲醇為1：0→8：1)層析殘餘物。

產量：68 mg(理論值之63%)

質譜(ESI^＋ )：m/z＝451[M＋NH₄ ]^＋

類似於上述實例或自文獻所知之其他方法亦可製備下列化合物：

現將描述某些調配物之實例，其中術語"活性物質"表示一或多種本發明之化合物，包括其前藥或鹽。在如上所述與一種或額外活性物質之組合中之一者的情況下，術語"活性物質"亦包括額外活性物質。

實例A

含有100 mg活性物質之錠劑組成： 1錠劑含有：

製備方法： 將活性物質、乳糖及澱粉混合在一起且以聚乙烯吡咯啶酮之水溶液均勻潤濕。在已將潮濕組合物過篩(2.0 mm篩孔大小)且在托架型乾燥器中於50℃下乾燥之後，再次過篩(1.5 mm篩孔大小)且添加潤滑劑。壓製最終之混合物以形成錠劑。

錠劑重量：220 mg直徑：10 mm，雙平面，兩側均傾斜且一側凹陷。

實例B

含有150 mg活性物質之錠劑組成： 1錠劑含有：

製備： 以20%聚乙烯吡咯啶酮水溶液潤濕與乳糖、玉米澱粉及二氧化矽混合之活性物質且使其通過篩孔大小為1.5 mm之篩。使於45℃下乾燥之顆粒再次通過相同之篩且與特定量之硬脂酸鎂混合。自混合物壓出錠劑。

錠劑重量：300 mg模：10 mm，平坦

實例C

含有150 mg活性物質之硬明膠膠囊組成： 1膠囊含有：

製備： 使活性物質與賦形劑混合，通過篩孔大小為0.75 mm之篩且使用合適裝置使其均勻混合。將最終之混合物填入尺寸為1之硬明膠膠囊中。

膠囊填充物：約320 mg膠囊外殼：尺寸為1之硬明膠膠囊。

實例D

含有150 mg活性物質之栓劑組成： 1栓劑含有：

製備： 在已將栓劑基質熔融之後，將活性物質均勻分佈於其中且將熔融物傾入冰冷模具中。

實例E

含有10 mg活性物質之安瓶組成： 活性物質 10.0 mg足量0.01 N鹽酸二次蒸餾水加至 2.0 ml

製備： 將活性物質溶解於必需量之0.01 N HCl中，以食鹽使其等張，無菌過濾且轉移至2 ml安瓶中。

實例F

含有50 mg活性物質之安瓶組成： 活性物質 50.0 mg足量0.01 N鹽酸二次蒸餾水加至 10.0 ml

製備： 將活性物質溶解於必需量之0.01 N HCl中，以食鹽使其等張，無菌過濾且轉移至10 ml安瓶中。

Claims

一種化合物或其生理上可接受之鹽，其具有式I結構其中：R³ 表示環丙基或環丁基。
如請求項1之化合物或其生理上可接受之鹽，其係2-(4-環丙基-苄基)-4-(β-D-葡萄哌喃糖-1-基)-苯甲腈。
如請求項1之化合物或其生理上可接受之鹽，其係2-(4-環丁基-苄基)-4-(β-D-葡萄哌喃糖-1-基)-苯甲腈。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至3中任一項之化合物或其生理上可接受之鹽，視情況可連同一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。
一種至少一種如請求項1至3中任一項之化合物或如其生理上可接受之鹽之用途，其係用於製備適用於治療一或多種代謝障礙之醫藥組合物。
如請求項5之用途，其特徵在於該代謝障礙係選自由以下病症組成之群：1型糖尿病及2型糖尿病、糖尿病併發症、代謝性酸中毒或酮病、反應性低血糖、血胰島素過高、葡萄糖代謝障礙、抗胰島素症、代謝症候群、不同起因之血脂異常、動脈粥樣硬化及相關疾病、肥胖症、高血壓、慢性心臟衰竭、水腫及高尿酸血症。
如請求項5之用途，其中該代謝障礙係胰臟β細胞變性。
如請求項5之用途，其中該代謝障礙係肝脂肪異常蓄積。
一種至少一種如請求項1至3中任一項之化合物或其生理上可接受之鹽之用途，其係用於製備利尿劑及/或抗高血壓劑。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至3中任一項之化合物或其生理上可接受之鹽，以及至少一種抗糖尿病劑，視情況可連同一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。
如請求項10之醫藥組合物，其中該抗糖尿病劑係選自由二甲雙胍；磺醯脲類；那格列奈(nateglnide)；瑞格列奈(repaglinide)；噻唑烷二酮類；PPAR-γ-促效劑及拮抗劑；PPAR-γ/α調節劑；α-葡萄糖苷酶抑制劑；DPPIV抑制劑；α-2-拮抗劑；胰島素及胰島素類似物；GLP-1及GLP-1類似物以及艾汀(amylin)所構成之群組。
如請求項10或11之醫藥組合物，其中該如請求項1至3中任一項之化合物或其生理上可接受之鹽，及該額外活性物質可一起存在於一種調配物或分別存在於兩種相同或不同之調配物。