JP2009534410A - 6−o−置換ベンゾオキサゾールおよびベンゾチアゾール化合物ならびにcsf−1rシグナル伝達を阻害する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、U.S.仮出願Serial Nos.60/793,517、2006年4月19日出願、およびNo.60/893,857、2007年3月8日出願の、米国法典第35編第119条(e)項の利益を主張する(これら両方を出典明示によりそれら全体を本出願に包含させる)。
技術分野
本発明は、6−0−置換ベンゾオキサゾールおよびベンゾチアゾール化合物、それらの互変異性体、立体異性体、溶媒和物、オキシド、エステル、代謝物およびプロドラッグならびにそれらの薬学的に許容される塩に関する。本発明は、また、薬学的に許容される担体と共に該化合物を含む組成物に関する。さらなる局面において、本発明は、癌の予防または処置における、該化合物の単独または少なくとも1種のさらなる治療剤との組合せの使用に関する。
CSF−1RはM−CSF(マクロファージコロニー刺激因子、CSF−1とも呼ばれる)に対する受容体であり、このサイトカインの生物学的作用を介在する(Sherr 1985)。コロニー刺激因子−1受容体(c−fmsとも呼ばれる)のクローニングは、初めてRoussel et al., Nature 325:549-552 (1987)に記載された。本文献において、CSF−1Rは、Cblに結合し、したがって受容体を下方調節する、阻害性チロシン969のリン酸化の喪失を含むタンパク質のC−末端尾部の変化において電位依存的な変換を有することを示した(Lee 1999)。
細胞増殖を阻害する、腫瘍増殖を阻害する、癌を阻害する、細胞周期停止を調節する、および/または、具体的に、分子、例えば、CSF−1Rを阻害する化合物、ならびに、このような化合物を含む医薬および薬剤の必要性が継続している。選択的CSF−1R阻害化合物の必要性も存在する。このような化合物、医薬および薬剤をそれらを必要とする患者または対象に投与する方法の必要性も存在する。
Xは、O、SまたはS(O)であり;
R1およびR2は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか;または、R1およびR2は、一体となって、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される基を形成し;
R3は、水素、ハロ、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択され;
それぞれのR6は、独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノまたはハロであり;
nは、0、1または2であり;そして、
XがOであるとき、R4は、水素、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニルであり、そして、R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノカルボニル、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであるか、または、R4およびR5は、一体となって、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される基を形成し;そして、
XがSまたはS(O)であるとき、R4は、水素、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニルであり、そして、R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノカルボニル、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである〕
で示される化合物、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、オキシド、エステルおよびプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩ならびに関連する組成物および方法である。
Xは、OまたはSであり;
破線は、飽和結合または不飽和結合であり;
Lは、共有結合であるか、または、アルキリデンまたは置換アルキリデンであり;
R10、R11およびR12は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか;または、R11は、R12と一緒に、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される基を形成し;
R3は、水素、ハロゲン、置換アルキル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択される〕
で示される化合物、立体異性体、互変異性体および溶媒和物、それらの薬学的に許容される塩ならびに関連する組成物および方法である。
Xは、OまたはSであり;
R1は、アルキルまたはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される置換基で置換されているアルキルであり;そして、
R3は、水素、ハロゲン、置換アルキル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択される〕
で示される化合物、立体異性体、互変異性体および溶媒和物、それらの薬学的に許容される塩ならびに関連する組成物および方法である。
Xは、OまたはSであり;
R1は、アシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
R3は、水素、ハロゲン、置換アルキル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択される〕
で示される化合物、立体異性体、互変異性体および溶媒和物、それらの薬学的に許容される塩ならびに関連する組成物および方法である。
Xは、OまたはSであり;
R7は、独立して、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロおよびカルボニトリルからなる群から選択され;
pは、0、1または2であり;
R1は、−LR8または0、1、2または3個の、独立して、ハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アミノカルボニル、カルボキシルエステル、カルボキシおよび置換スルホニルから選択される置換基で置換されているアルキルであり;
Lは、共有結合、アルキリデンまたは置換アルキリデンであり;そして、
R8は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、ピリジルからなる群から選択され、そして、pが0であるとき、R8は所望により2−メトキシフェニルである〕
で示される化合物、立体異性体、互変異性体および溶媒和物、それらの薬学的に許容される塩ならびに関連する組成物および方法である。
Xは、OまたはSであり;
R1は、−LR9または0、1、2または3個の、独立して、ハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アミノカルボニル、カルボキシルエステル、カルボキシおよび置換スルホニルから選択される置換基で置換されているアルキルであり;
Lは、共有結合、アルキリデンまたは置換アルキリデンであり;そして、
R9は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、モルホリノおよびピリジルからなる群から選択される〕
で示される化合物、立体異性体、互変異性体および溶媒和物、それらの薬学的に許容される塩ならびに関連する組成物および方法である。
本明細書中、その記載は本化合物、組成物および方法の様々な態様に言及する。記載されている様々な態様は、様々な説明的実例を提供することを意図し、代替種の記載として解釈されるべきでない。むしろ、本明細書に記載されている様々な態様の記載が重複する範囲の記載であり得ることは注意すべきである。本明細書に記載されている態様は、単に説明的であり、本発明の範囲を限定する意味はない。
具体的に他に定義がない限り、本明細書で使用される用語は次のように定義される。
“アルキル”は、1から10個の炭素原子、好ましくは1から6個の炭素原子を有する一価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。この用語は、一例として、直線および分岐ヒドロカルビル基、例えば、メチル(CH3−)、エチル(CH3CH2−)、n−プロピル(CH3CH2CH2−)、イソプロピル((CH3)2CH−)、n−ブチル(CH3CH2CH2CH2−)、イソブチル((CH3)2CHCH2−)、sec−ブチル((CH3)(CH3CH2)CH−)、t−ブチル((CH3)3C−)、n−ペンチル(CH3CH2CH2CH2CH2−)およびネオペンチル((CH3)3CCH2−)を含む。
“アルコキシアミノ”は、基−NHO−アルキルを意味し、ここで、アルキルは本明細書で定義されている。
“置換アリールオキシ”は、基−O−(置換アリール)を意味し、ここで、置換アリールは本明細書で定義されている。
“アリールチオ”は、基−S−アリールを意味し、ここで、アリールは本明細書で定義されている。
“アルケニル”は、2から6個の炭素原子、好ましくは2から4個の炭素原子および少なくとも1個、好ましくは1から2個のビニル不飽和(>C=C<)部位を有するアルケニル基を意味する。このような基は、例えば、ビニル、アリルおよびブタ−3−エン−イルにより例示される。
“ヒドラジノ”は、基NHNH2を意味する。
“シアネート”は、基−OCNを意味する。
“カルボニル”は、二価の基−C(O)−(これは−C(=O)に相当する)を意味する。
“カルボキシル”または“カルボキシ”は、−COOHまたはそれらの塩を意味する。
“置換シクロアルキルオキシ”は、−O−(置換シクロアルキル)を意味する。
“シクロアルキルチオ”は、−S−シクロアルキルを意味する。
“置換シクロアルキルチオ”は、−S−(置換シクロアルキル)を意味する。
“シクロアルケニルオキシ”は、−O−シクロアルケニルを意味する。
“置換シクロアルケニルオキシ”は、−O−(置換シクロアルケニル)を意味する。
“シクロアルケニルチオ”は、−S−シクロアルケニルを意味する。
“置換シクロアルケニルチオ”は、−S−(置換シクロアルケニル)を意味する。
“グアニジノ”は、基−NHC(=NH)NH2を意味する。
“ハロアルキル”は、1から5個、好ましくは1から3個のハロ基でのアルキル基の置換を意味する。
“ハロアルコキシ”は、1から5個、好ましくは1から3個のハロ基でのアルコキシ基の置換を意味する。
“ヒドロキシ”または“ヒドロキシル”は、基−OHを意味する。
“置換ヘテロアリールオキシ”は、基−O−(置換ヘテロアリール)を意味する。
“ヘテロアリールチオ”は、基−S−ヘテロアリールを意味する。
“置換ヘテロアリールチオ”は、基−S−(置換ヘテロアリール)を意味する。
“置換ヘテロシクリルオキシ”は、基−O−(置換ヘテロシクリル)を意味する。
“ヘテロシクリルチオ”は、基−S−ヘテロシクリルを意味する。
“置換ヘテロシクリルチオ”は、基−S−(置換ヘテロシクリル)を意味する。
“オキソ”は、原子(=O)を意味する。
“オキシド”は、1個以上のヘテロ原子の酸化から得られる生成物を意味する。例は、N−オキシド、スルホキシドおよびスルホンを含む。
“スルホニル”は、二価基−S(O)2−を意味する。
“アルキルチオ”は、基−S−アルキルを意味し、ここで、アルキルは本明細書に定義のとおりである。
“置換アルキルチオ”は、基−S−(置換アルキル)を意味し、ここで、置換アルキルは本明細書に定義のとおりである。
“チオカルボニル”は、二価基−C(S)−を意味し、これは−C(=S)−に相当する。
“チオン”は、原子(=S)を意味する。
“チオシアネート”は、基−SCNを意味する。
患者における疾患の“処置する”または“処置”は、1)疾患に罹患しやすいか、または疾患の症状がまだ現れていない患者において発症する疾患を予防する;2)疾患を阻害するか、またはその発達を阻止する;または、3)疾患を改善するか、または退行を引き起こす、ことを意味する。
Xは、O、SまたはS(O)であり;
R1およびR2は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか;または、R1およびR2は、一緒に、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される基を形成し;
R3は、水素、ハロ、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択され;
それぞれのR6は、独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノまたはハロであり;
nは、0、1または2であり;そして、
XがOであるとき、R4は、水素、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニルであり、そして、R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノカルボニル、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであるか、または、R4およびR5は、一体となって、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される基を形成し;そして、
XがSまたはS(O)であるとき、R4は、水素、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニルであり、そして、R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノカルボニル、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである〕
で示される。
いくつかの態様において、XがSである。
いくつかの態様において、XがS(O)である。
いくつかの態様において、式(I)のオキシドがXがS(O)2であるオキシドである。
いくつかの態様において、R2が水素またはメチルである。
式(I)の化合物のいくつかの態様において、Lが、0、1、2または3個の、独立して、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノカルボニル、カルボキシルエステルおよびカルボキシルから選択される置換基で置換されているアルキリデンである。
Lは、共有結合、アルキリデンまたは置換アルキリデンであり;そして、
R10、R11およびR12は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか;またはR11は、R12と一緒に、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される基を形成する〕
である。いくつかの局面において、R10が水素である。
式(I)の化合物のいくつかの態様において、Lが共有結合である。
式(I)の化合物のいくつかの態様において、Lがメチレンまたは置換メチレンである。
式(I)の化合物のいくつかの態様において、Lが共有結合でないとき、Lが、アルキル、置換アルキル、カルボキシル、アミノカルボニルおよびカルボキシルエステルで置換されている。
式(I)の化合物のいくつかの態様において、少なくとも1個のR10、R11およびR12がヒドロキシである。
いくつかの態様において、R11およびR12が、独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキルおよびアルコキシからなる群から選択される。
いくつかの態様において、R11が、R12と一緒に、アリールまたは置換アリールを形成する。
いくつかの態様において、R1が置換アルキルであり、ここで、R1の置換基は、アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。
いくつかの態様において、R1が置換アルキルであり、ここで、R1の置換基は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。
いくつかの態様において、R1が置換アルキルであり、ここで、R1の置換基は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。
いくつかの態様において、R1が置換アルキルであり、ここで、R1の置換基は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。
いくつかの態様において、R1が、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。
いくつかの態様において、R1が、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される。
いくつかの態様において、R3が−C(O)NH−LR3aであり、ここで、Lは、共有結合、アルキリデンまたは置換アルキリデンであり、そして、R3aは、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アシルアミノ、(カルボキシルエステル)アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される。
いくつかの態様において、R3が−C(O)NHCH3である。
いくつかの態様において、R3が、水素、カルボキシル、置換アルキル、カルボニトリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。
いくつかの態様において、R3が、ピラゾール−1−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−3−イル、ピリミジン−2−イル、チアゾイル、テトラゾリル、イミダゾール−1−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−3−イル、ピラジニル、フェニル、テトラヒドロピリジン、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、フラニル、オキサゾール、オキサジアゾール、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピペリジニル、モルホリノ、テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール、ピロリジニル、ピペラジニルおよびピペラジン−2−オンからなる群から選択され、それぞれのR3は置換または非置換である。
いくつかの態様において、R5が水素である。
いくつかの態様および上記態様のいずれかとの組合せにおいて、nが0であり、R4およびR5が、水素であり、そして、R3が、水素、ハロ、置換アルキル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択される
いくつかの態様において、R4およびR5が、一緒に、アリールまたは置換アリール基を形成する。
Xは、OまたはSであり;
破線は、飽和結合または不飽和結合であり;
Lは、共有結合であるか、または、アルキリデンまたは置換アルキリデンであり;
R10、R11およびR12は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか;または、R11は、R12と一緒に、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される基を形成し;
R3は、水素、ハロゲン、置換アルキル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択される〕
で示される。
式(IIa)または(IIb)の化合物のいくつかの態様において、XがSである。
いくつかの態様において、破線が飽和結合であり、したがってシクロヘキシル基を形成する。
式(IIa)または(IIb)の化合物のいくつかの態様において、Lが共有結合である。
式(IIa)または(IIb)の化合物のいくつかの態様において、Lがメチレンまたは置換メチレンである。
式(IIa)または(IIb)の化合物のいくつかの態様において、Lが、アルキル、置換アルキル、カルボキシル、アミノカルボニルまたはカルボキシルエステルで置換されている。
式(IIa)または(IIb)の化合物のいくつかの態様において、少なくとも1個のR10、R11およびR12がヒドロキシである。
式(IIa)または(IIb)の化合物のいくつかの態様において、R11およびR12が、独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、およびアルコキシからなる群から選択される。
式(IIa)または(IIb)の化合物のいくつかの態様において、R11が、R12と一緒に、アリールまたは置換アリールを形成する。
式(IIa)または(IIb)の化合物のいくつかの態様において、R3が−C(O)NHCH3である。
式(IIa)または(IIb)の化合物のいくつかの態様において、水素、カルボキシル、置換アルキル、カルボニトリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。
Xは、OまたはSであり;
R1は、アルキルまたはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される置換基で置換されているアルキルであり;そして、
R3は、水素、ハロゲン、置換アルキル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択される〕
で示される。
式(IIIa)の化合物のいくつかの態様において、XがSである。
式(IIIa)の化合物のいくつかの態様において、R1がシクロアルキルで置換されているアルキルである。
式(IIIa)の化合物のいくつかの態様において、R3がアシルアミノまたはアミノカルボニルである。
式(IIIa)の化合物のいくつかの態様において、R3が−C(O)NHCH3である。
式(IIIa)の化合物のいくつかの態様において、R3が、水素、カルボキシル、置換アルキル、カルボニトリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。
Xは、OまたはSであり;
R1は、アシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
R3は、水素、ハロゲン、置換アルキル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択される〕
で示される。
式(IIIb)の化合物のいくつかの態様において、XがSである。
式(IIIb)の化合物のいくつかの態様において、R1が、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される。
式(IIIb)の化合物のいくつかの態様において、R3がアシルアミノまたはアミノカルボニルである。
式(IIIb)の化合物のいくつかの態様において、R3が−C(O)NHCH3である。
式(IIIb)の化合物のいくつかの態様において、R3が、水素、カルボキシル、置換アルキル、カルボニトリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。
式(IIIb)の化合物のいくつかの態様において、R3が、−C(O)NH−LR3aであり、ここで、Lは、共有結合、アルキリデンまたは置換アルキリデンであり、そして、R3aは、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アシルアミノ、(カルボキシルエステル)アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される。
Xは、OまたはSであり;
R7は、独立して、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロおよびカルボニトリルからなる群から選択され;
pは、0、1または2であり;
R1は、−LR8または0、1、2または3個の、独立して、ハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アミノカルボニル、カルボキシルエステル、カルボキシおよび置換スルホニルから選択される置換基で置換されているアルキルであり;
Lは、共有結合、アルキリデンまたは置換アルキリデンであり;そして、
R8は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、ピリジルからなる群から選択され、そして、pが0であるとき、R1aは所望により2−メトキシフェニルである〕
で示される。
いくつかの態様において、pが0である。
Xは、OまたはSであり;
R1は、−LR9または0、1、2または3個の、独立して、ハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アミノカルボニル、カルボキシルエステル、カルボキシおよび置換スルホニルから選択される置換基で置換されているアルキルであり;
Lは、共有結合、アルキリデンまたは置換アルキリデンであり;そして、
R9は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、モルホリノおよびピリジルからなる群から選択される〕
で示される。
いくつかの態様において、XがSである。
いくつかの態様において、Lが共有結合またはアルキリデンである。
いくつかの態様において、R9がシクロヘキシルまたは置換シクロヘキシルである。
4−[2−(4−ブロモ−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(2−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−[6−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−アミン、
4−[2−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(1−チアゾール−2−イル−エチルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−((S)−1−フェニル−エチルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(2−クロロ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(2,4−ジクロロ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(3−メチル−シクロヘキシルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(2−メトキシ−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(2−エトキシ−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−((1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
[6−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン、
4−{2−[((1S,2R,4R)−7,7−ジメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(2−フルオロ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(2−メトキシ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−((R)−1−ナフタレン−1−イル−エチルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−((R)−1−フェニル−プロピルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−((S)−1−ナフタレン−2−イル−エチルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−(2−シクロブチルアミノ−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−(2−シクロペンチルアミノ−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−(2−シクロヘキシルアミノ−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(2−モルホリン−4−イルメチル−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−(2−フェニルアミノ−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(4−クロロ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(2,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
N−[4−(2−シクロヘキシルアミノ−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−アセトアミド、
4−[2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−{2−[(R)−1−(2−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
N−{4−[2−(2−クロロ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
4−[2−(2,5−ジフルオロ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
N−{4−[2−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
(R)−[6−(2−メチルカルバモイル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−フェニル−酢酸、
4−{2−[((R)−メチルカルバモイル−フェニル−メチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
(S)−[6−(2−メチルカルバモイル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−フェニル−酢酸、
4−{2−[(ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−(2−ベンジルアミノ−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(3−クロロ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−{2−[2−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−フェニルアミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−{2−[2−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−フェニルアミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−{2−[2−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(2−オキサゾール−5−イル−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−{2−[2−(2−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−(2−アミノ−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−(2−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−{2−[2−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−フェニルアミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−((1R,2S)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−((R)−3−ヒドロキシ−1−フェニル−プロピルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−((1S,2S)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
(R)−[6−(2−メチルカルバモイル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−フェニル−酢酸メチルエステル、
4−[2−((R)−1−シクロヘキシル−エチルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−((S)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−{2−[(ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−{2−[3−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−フェニルアミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−{2−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸、
4−(2−フェネチルアミノ−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−{2−[((R)−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(2−ピロリジン−1−イル−エチルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−{2−[(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−((S)−1−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−((R)−1−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
N'−{4−[2−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボニル}−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル、
4−[2−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸アミド、
4−[2−(シクロヘキサ−3−エニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(2,4−ジフルオロ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(2−フルオロ−5−メトキシ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−{2−[3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−フェニルアミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
1−{[6−(2−メチルカルバモイル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル、
4−[2−(2,6−ジクロロ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(2,3−ジクロロ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(2,3−ジフルオロ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
{4−[2−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−メタノール、
シクロヘキシルメチル−[6−(2−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−アミン、
4−[2−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボニトリル、
4−[2−(2,5−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(2,6−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(2−ジメチルアミノ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(2−アミノ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(2,6−ジフルオロ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(2−モルホリン−4−イル−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(2−メチル−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(2,3−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(2,4−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
1−{[6−(2−メチルカルバモイル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸、
4−[2−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−イルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(2−エトキシ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(2−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−(2−イソプロピルアミノ−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−(2−イソブチルアミノ−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−(2−tert−ブチルアミノ−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(シクロヘプチルメチル−アミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−{2−[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(2−ピラゾール−1−イル−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(ベンジル−メチル−アミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−{2−[(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−6−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
シクロヘキシルメチル−{6−[2−(5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−ベンゾオキサゾール−2−イル}−アミン、
4−{2−[(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボニル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
[6−(2−アミノメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−シクロヘキシルメチル−アミン、
4−{2−[(1−メチルカルバモイル−シクロヘキシルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(2,4,6−トリメトキシ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(5−フルオロ−2−メトキシ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(2−フルオロ−6−メトキシ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(2−クロロ−3,4−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(2−ピペリジン−1−イル−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−{2−[(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−{2−[(4−ベンジル−モルホリン−2−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(2−クロロ−6−メトキシ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−{2−[(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−{2−[2−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−イル)−エチルアミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−{2−[(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドおよび4−{2−[1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−イル)−エチルアミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド。
4−[2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(2−クロロ−ベンジルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−{2−[(R)−1−(2−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(2,4−ジクロロ−ベンジルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(2−メトキシ−ベンジルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−(2−フェネチルアミノ−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(2,3−ジクロロ−ベンジルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−(2−シクロヘキシルアミノ−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(3−メチル−シクロヘキシルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−((1S,2S)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−((R)−1−シクロヘキシル−エチルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(2−フルオロ−ベンジルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−{2−[(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(2−モルホリン−4−イル−ベンジルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(2−ピラゾール−1−イル−ベンジルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(2−ジメチルアミノ−ベンジルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(2,6−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(2,5−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(2,3−ジフルオロ−ベンジルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(シクロヘプチルメチル−アミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(2,6−ジフルオロ−ベンジルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−{2−[(ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(3,4−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−{2−[(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−イルメチル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(2−ピペリジン−1−イル−ベンジルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−{2−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−((1R,2R)−2−ベンジルオキシ−シクロヘキシルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−((1S,2S)−2−ベンジルオキシ−シクロヘキシルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−[2−(2,6−ジクロロ−ベンジルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−(2−(シクロヘキシルメチルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルオキシ)−N−(2−メトキシエチル)ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(2−(シクロヘキシルメチルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルオキシ)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピリジン−2−カルボキサミドおよび4−[2−(4−スルホンアミド−ベンジルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド;
またはそれらの薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物または立体異性体。
CSF−1Rシグナル伝達が腫瘍増殖および転移に関連し得る3種の異なるメカニズムがある。第1は、CSF−リガンドおよび受容体の発現が女性の生殖器系(乳房、卵巣、子宮内膜、子宮頸)に由来している腫瘍細胞において発見され(Scholl 1994; Kacinski 1997; Nagan 199; Kirma 2007)、該発現は乳癌患者における乳癌異種移植片増殖ならびに予後不良と関連していることである。2点変異が、1つの研究における約10−20%の急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病および骨髄異形成患者において、CSF−1Rで見られ、1つの変異が受容体転換を停止させることが発見された(Ridge 1990)。しかしながら、変異の発生率は後の試験で確認できなかった(Abu-Duhier 2003)。変異が、また、肝細胞癌(Yang 2004)および特発性骨髄線維症(Abu-Duhier 2003)のいくつかの場合において発見された。
他の局面は、投与するときヒトまたは動物対象におけるCSF−1R活性を阻害するために有効な式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)または(V)の化合物を提供する。さらに特に、該化合物はCSF−1R阻害に対して約1μM未満のIC50値を示す。さらに特に、該化合物は、Raf阻害に対して約1μM以上のIC50値を示す。
一般に、好ましい態様の化合物は、同様の用途に用いる薬剤に受け入れられている何れかの投与方法によって、治療有効量で投与できる。好ましい態様の化合物、すなわち、活性成分の実際の量は、多数の因子、例えば、処置される疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康度、使用される化合物の効力、投与形路および投与形態ならびに他の因子に依存し得る。薬剤は、1日に1回以上、好ましくは1日に1または2回投与できる。これらの因子のすべては、主治医の技量の範囲内である。
好ましい態様の化合物を唯一の活性な医薬として投与することができるが、それらは、また、癌の処置において使用される1種以上の他の薬剤と組み合わせて使用できる。好ましい態様の化合物は、また、既知の治療剤および抗癌剤と組み合わせて有用であり、そして、最近、記載された化合物と他の抗癌剤または化学療法剤の組合せは、好ましい態様の範囲内である。このような薬剤の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology, V. T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (Feb. 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishersにおいて見いだすことができる。当業者は、関連する薬剤と癌の特定の特性に基づいて、どの薬剤の組合せが有用であるか識別できる。このような抗癌剤は、限定はしないが、次のものを含む:エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性/細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤および他の血管形成阻害剤、細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害剤、アポトーシス誘導剤および細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤。好ましい態様の化合物は、また、放射線治療と共投与のとき有用である。
好ましい態様の化合物は、容易に利用できる出発物質から下記一般方法および製造法を使用して製造できる。典型的なまたは好ましい処理条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)を与えられているとき、他の処理条件も他に記載のない限り使用できると理解すべきである。最適反応条件は使用される特定の反応物または溶媒で変化するが、このような条件は当業者により通常の最適化手法により決定できる。
樹脂に結合したアミンを2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルバルデヒドと反応させ、C−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−イル)−メチレンアミンを得る。C−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−イル)−メチレンアミンをイミノ部でアルキル化、例えば、臭化メチルマグネシウムで誘導化する。他のアルキル化剤を所望の分子にしたがって使用できる。得られた1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−イル)−エチルアミンを樹脂から開裂させる。樹脂開裂剤の例は、トリフルオロ酢酸(TFA)である。得られた1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−イル)−エチルアミンを態様の化合物の合成のために使用できる。例えば、1−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−5−イル)−エチルアミンを、4−{2−[1−(2,3ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−イル)−エチルアミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドを形成するために、4−(2−メタンスルフィニルベンゾオキサゾール−6−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドと反応させるために使用できる。
下記の実施例の記載について、好ましい態様の化合物を本明細書または当分野で既知である他の方法を使用して合成した。
融点をLaboratory Devices Mel−Temp装置(Holliston, MA)で測定する。
実施例1
4−[2−(2−クロロ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド(表2、化合物8)の合成
下記表2の化合物9、11、12、18、19、20、26、27、28および40を下記実施例1と同様の製造法で合成した。
4−[2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルアミノ)−ベンゾキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド(表2、化合物50)
下記表2の化合物45、46および47を下記実施例2と同様の製造法で温度を140℃に変化して合成した。下記表2の化合物42、57、59および94を下記実施例2と同様の製造法で温度を120℃に変化して合成した。
1−{[6−(2−メチルカルバモイル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]メチル}−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成(表2、化合物75)
1−{[6−(2−メチルカルバモイル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸(表2、化合物93)の合成
4−{2−[(1−メチルカルバモイル−シクロヘキシルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド(表2、化合物112)の合成
4−{2−[3−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−フェニルアミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド(表2、化合物44)の合成
4−{2−[3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−フェニルアミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド(表2、化合物74)
4−{2−[(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボニル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド(表2、化合物110)の合成
シクロヘキシルメチル−[6−(2−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−アミン(表2、化合物81)の合成
Boc保護された表題化合物(54mg、0.112mmol、1.0当量)を1mLのメタノールに溶解した。次に混合物に3mLのジオキサン中の4Mの塩化水素を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、表題化合物を得、これをさらなる精製なしで次の工程で使用した。MH+=382.0。
化合物81を、また、反応物から単離した。MH+=367.0。
4−[2−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボニトリル(表2、化合物82)の合成
{4−[2−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−メタノール(表2、化合物80)の合成
シクロヘキシルメチル−{6−[2−(5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−ベンゾオキサゾール−2−イル}−アミン(表2、化合物109)の合成
[6−(2−アミノメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−シクロヘキシルメチル−アミン(表2、化合物111)の合成
2−((4−(2−(シクロヘキシルメチルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール−6−イルオキシ)ピリジン−2−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン(6.2mg、0.013mmol、1当量)を0.5mLのエタノールに溶解させた。次にヒドラジン一水和物(6.4mg、0.13mmol、10当量)を反応混合物に加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。次に溶媒を除去した。粗生成物を逆相分取HPLCにより精製し、表題化合物を得た。MH+=353.0。
4−{2−[1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−イル)−エチルアミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド(表2、化合物125)の合成
下記表2の化合物41、42、57、59、65、90、94、113および122を下記実施例14と同様の製造法で合成した。
4−[2−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド(表2、化合物128)の製造
4−(2−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)−N−メチルピコリンアミド(表2、化合物137)の製造
4−(2−((1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)−N−メチルピコリンアミドの製造
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した
4−(2−((1R,2R)−2−アセトアミドシクロヘキシルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)−N−メチルピコリンアミドの製造
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した:
400μLのNMP中のN−メチル−4−(2−(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピコリンアミド(15mg、43μmole)の溶液に(1R,2R)−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(17mg、150μmole)を加えた。反応溶液を105℃で24時間撹拌した。粗反応溶液を分取HPLCで精製し、真空蒸発させ、4−(2−((1R,2R)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)−N−メチルピコリンアミド(12mg、30μmole)を白色粉末として得た。ES/MS m/z 398.1(MH+)。
300μLのDMF中の4−(2−((1R,2R)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)−N−メチルピコリンアミド(9mg、22μmole)およびトリエチルアミン(11μL、80μmole)の溶液に酢酸無水物(5μL、50μmole)を加えた。反応溶液を室温で1.5時間撹拌した。粗反応溶液を分取HPLCで精製し、真空蒸発させ、4−(2−((1R,2R)−2−アセトアミドシクロヘキシルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)−N−メチルピコリンアミド(5.1mg、12μmole)を白色粉末として得た。ES/MS m/z 440.2(MH+)。
(S)−N−メチル−4−(2−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−3−イルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピコリンアミドの製造
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した:
2mlのNMP中のN−メチル−4−(2−(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピコリンアミド(104mg、0.3mmol)の溶液に(S)−tert−ブチル3−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(240mg、1.2mmol)を加えた。反応溶液を105℃で5日間撹拌する。粗反応溶液を分取HPLCで精製し、真空蒸発させ、(S)−tert−ブチル3−(6−(2−(メチルカルバモイル)ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(56mg、0.12mmol)を白色粉末として得た。ES/MS m/z 484.2(MH+)。
(S)−tert−ブチル3−(6−(2−(メチルカルバモイル)ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(56mg、0.12mmol)をジオキサン中の4mlの4MのHCl(16mmol)に溶解させる。反応溶液を室温で1時間撹拌する。粗反応溶液を真空蒸発させ、(S)−N−メチル−4−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピコリンアミド(46mg、0.12mmol)を白色の固体として得た。ES/MS m/z 384.0(MH+)。
300μLのNMP中の塩酸(S)−N−メチル−4−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピコリンアミド(12.5mg、30μmol)およびDIPEA(28μL、160μmol)の溶液にメタンスルホン酸無水物(17mg、100μmol)を加えた。反応溶液を105℃で46時間撹拌した。粗反応溶液を分取HPLCで精製し、真空蒸発させ、(S)−N−メチル−4−(2−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−3−イルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピコリンアミド(4.5mg、9.8μmol)を白色粉末として得た。ES/MS m/z 462.1(MH+)。
(S)−4−(2−(1−アセチルピペリジン−3−イルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)−N−メチルピコリンアミドの製造
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した:
2mlのNMP中のN−メチル−4−(2−(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピコリンアミド(104mg、0.3mmol)の溶液に(S)−tert−ブチル3−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(240mg、1.2mmol)を加えた。反応溶液を105℃で5日間撹拌した。粗反応溶液を分取HPLCで精製し、真空蒸発させ、(S)−tert−ブチル3−(6−(2−(メチルカルバモイル)ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(56mg、0.12mmol)を白色粉末として得た。ES/MS m/z 484.2(MH+)。
(S)−tert−ブチル3−(6−(2−(メチルカルバモイル)ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(56mg、0.12mmol)をジオキサン中の4mlの4MのHCl(16mmol)に溶解した。反応溶液を室温で1時間撹拌した。粗反応溶液を真空蒸発させ、(S)−N−メチル−4−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピコリンアミド(46mg、0.12mmol)を白色の固体として得た。ES/MS m/z 384.0(MH+)。
300μLのDMA中の(S)−N−メチル−4−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピコリンアミド(13mg、30μmol)およびトリエチルアミン(13μL、90μmol)の溶液に酢酸無水物(6μl、60μmol)を加えた。反応溶液を室温で1.5時間撹拌した。粗反応溶液を分取HPLCで精製し、真空蒸発させ、(S)−4−(2−(1−アセチルピペリジン−3−イルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)−N−メチルピコリンアミド(4.8mg、11μmol)を白色粉末として得た。ES/MS m/z 426.2(MH+)。
(S)−4−(2−(1−イソブチリルピペリジン−3−イルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)−N−メチルピコリンアミドの製造
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した:
2mlのNMP中のN−メチル−4−(2−(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピコリンアミド(104mg、0.3mmol)の溶液に(S)−tert−ブチル3−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(240mg、1.2mmol)を加えた。反応溶液を105℃で5日間撹拌した。粗反応溶液を分取HPLCで精製し、真空蒸発させ、(S)−tert−ブチル3−(6−(2−(メチルカルバモイル)ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(56mg、0.12mmol)を白色粉末として得た。ES/MS m/z 484.2(MH+)。
(S)−tert−ブチル3−(6−(2−(メチルカルバモイル)ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(56mg、0.12mmol)をジオキサン中の4mlの4MのHCl(16mmol)に溶解した。反応溶液を室温で1時間撹拌した。粗反応溶液を真空蒸発させ、(S)−N−メチル−4−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピコリンアミド(46mg、0.12mmol)を白色の固体として得た。ES/MS m/z 384.0(MH+)。
400μLのDMA中のイソ酪酸(4μl、40μmol)、HATU(15mg、40μmol)およびDIEA(14μL、80μmol)の反応溶液に(S)−N−メチル−4−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピコリンアミド(13mg、30μmol)およびDIPEA(6μL、30μmol)を加えた。反応溶液を室温で16時間撹拌した。粗反応溶液を分取HPLCで精製し、真空蒸発させ、give(S)−4−(2−(1−イソブチリルピペリジン−3−イルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)−N−メチルピコリンアミド(6.8mg、15μmol)を白色粉末として得た。ES/MS m/z 454.2(MH+)。
(S)−4−(2−(1−イソブチリルピペリジン−3−イルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)−N−メチルピコリンアミドの製造
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した:
2mlのNMP中のN−メチル−4−(2−(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピコリンアミド(104mg、0.3mmol)の溶液に(S)−tert−ブチル3−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(240mg、1.2mmol)を加えた。反応溶液を105℃で5日間撹拌した。粗反応溶液を分取HPLCで精製し、真空蒸発させ、(S)−tert−ブチル3−(6−(2−(メチルカルバモイル)ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(56mg、0.12mmol)を白色粉末として得た。ES/MS m/z 484.2(MH+)。
(S)−tert−ブチル3−(6−(2−(メチルカルバモイル)ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(56mg、0.12mmol)をジオキサン中の4mlの4MのHCl(16mmol)に溶解した。反応溶液を室温で1時間撹拌した。粗反応溶液を真空蒸発させ、(S)−N−メチル−4−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピコリンアミド(46mg、0.12mmol)を白色の固体として得た。ES/MS m/z 384.0(MH+)。
300μLのNMP中の(S)−N−メチル−4−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピコリンアミド(13mg、30μmol)およびDIPEA(17μL、100μmol)の溶液に2−イソシアネートプロパン(5μL、50μmol)を加えた。反応溶液を室温で18時間撹拌した。粗反応溶液を分取HPLCで精製し、真空蒸発させ、(S)−4−(2−(1−(イソプロピルカルバモイル)ピペリジン−3−イルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)−N−メチルピコリンアミド(5.9mg、12μmol)を白色粉末として得た。ES/MS m/z 469.2(MH+)。
(R)−4−メチル−2−(6−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)ペンタン−1−オールの製造
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した:
15mLのNMP中の2−(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール−6−オール(1g、5.08mmol)および炭酸セシウム(4.55g、14mmol)の混合物に2−クロロ−4−フルオロピリジン(1.32mg、10mmol)を加えた。反応混合物を55℃で一晩撹拌した。反応混合物を80mlの飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、酢酸エチル(2×150ml)で抽出した。合わせた有機層を0.1MのNaHSO4水溶液(60ml)、水(2×60ml)および塩水(60ml)で洗浄し、次にMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させ、6−(2−クロロピリジン−4−イルオキシ)−2−(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(1.72g)を褐色油状物として得、これを精製なしで次の工程で使用した。ES/MS m/z 308.9(MH+)。
32mlのDCM中の6−(2−クロロピリジン−4−イルオキシ)−2−(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(1.72g、5.08mmol)の溶液に3−クロロ過安息香酸(77%、1.3g、5mmol)を0℃で滴下した。室温で2時間撹拌後、混合物を80mlのDCMで希釈した。得られた混合物を0.2MNa2S2O3水溶液(25ml)、飽和NaHCO3水溶液(25ml)、水(25ml)および塩水で洗浄し、次にNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させ、黄色褐色の固体(1.72g)を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、真空蒸発させ、6−(2−クロロピリジン−4−イルオキシ)−2−(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール(970mg、3mmol)を象牙色の粉末として得た。ES/MS m/z 325.0(MH+)。
400μLのNMP中の6−(2−クロロピリジン−4−イルオキシ)−2−(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール(26mg、80μmol)の溶液に(R)−2−アミノ−4−メチルペンタn−1−オール(33μL、250μmol)およびDIPEA(17μL、100μmol)を加えた。反応溶液を100℃で18時間撹拌した。粗反応溶液を分取HPLCで精製し、真空蒸発させ、(R)−2−(6−(2−クロロピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)−4−メチルペンタン−1−オール(12mg、31μmol)を粉末として得た。ES/MS m/z 378.1(MH+)。
400μLのDME中の(R)−2−(6−(2−クロロピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)−4−メチルペンタン−1−オール(12mg、31μmol)の反応混合物に、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(21mg、100μmol)、Pd(dppf)2Cl2(7mg、8μmol)および2MのNa2CO3水溶液(100μL、200μmol)を加えた。反応混合物を90℃で24時間撹拌した。反応混合物を濾過し、分取HPLCで精製し、真空蒸発させ、(R)−4−メチル−2−(6−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)ペンタン−1−オールを粉末(4.2mg)として得た。ES/MS m/z 424.1(MH+)。
(S)−N−(1−(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン−3−イル)−6−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミンの製造
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した:
15mLのNMP中の2−(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール−6−オール(1g、5.08mmol)および炭酸セシウム(4.55g、14mmol)の混合物に2−クロロ−4−フルオロピリジン(1.32mg、10mmol)を加えた。反応混合物を55℃で一晩撹拌した。反応混合物を80mlの飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、酢酸エチル(2×150ml)で抽出した。合わせた有機層を0.1MのNaHSO4(60m1)水溶液、水(2×60ml)および塩水(60ml)で洗浄し、次にMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させ、6−(2−クロロピリジン−4−イルオキシ)−2−(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(1.72g)を褐色油状物をして得、これを精製なしで次の工程で使用した。ES/MS m/z 308.9(MH+)。
32mlのDCM中の6−(2−クロロピリジン−4−イルオキシ)−2−(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(1.72g、5.08mmol)の溶液に3−クロロ過安息香酸(77%、1.3g、5mmol)を少しずつ0℃で加えた。室温で2時間撹拌後、混合物を80mlのDCMで希釈した。得られた混合物を0.2MのNa2S2O3水溶液(25ml)、飽和NaHCO3水溶液(25ml)、水(25ml)および塩水で洗浄し、次にNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させ、黄色褐色の固体(1.72g)を得た。残渣をラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、真空蒸発させ、6−(2−クロロピリジン−4−イルオキシ)−2−(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール(970mg、3mmol)を象牙色の粉末として得た。ES/MS m/z 325.0(MH+)。
1.6mLのNMP中の6−(2−クロロピリジン−4−イルオキシ)−2−(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール(100mg、0.31mmol)の溶液に(S)−tert−ブチル3−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、1mmol)およびDIPEA(70μL、0.4mmol)を加えた。反応溶液を95℃で5日間撹拌した。粗反応溶液を分取HPLCで精製し、真空蒸発させ、(S)−tert−ブチル3−(6−(2−クロロピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(160mg)をTFA塩として得た。ES/MS m/z 461.1(MH+)。
1.2mのDME中の(S)−tert−ブチル3−(6−(2−クロロピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(68mg、148μmol)の反応混合物に、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(40mg、192μmol)、Pd(dppf)2Cl2(18mg、22μmol)および2MのNa2CO3水溶液(400μL、800μmol)を加えた。反応混合物を85℃で72時間またはLCによる終了まで撹拌した。反応混合物を40mlの飽和NaHCO3溶液に注ぎ、酢酸エチル(2×80ml)で抽出した。合わせた有機層を水(2×20ml)および塩水(20ml)で洗浄し、次にNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させ、褐色粘着物(77mg)を得、これを分取HPLCで精製し、(S)−tert−ブチル3−(6−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートを粉末として得た(9.6mg)。ES/MS m/z 507.1(MH+)。
(S)−tert−ブチル3−(6−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(9.6mg、19μmol)を1mlの4MのHClのジオキサン溶液(4mmol)に溶解した。反応溶液を室温で1時間撹拌した。粗反応溶液を真空蒸発させ、(S)−6−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−N−(ピペリジン−3−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(7.6mg、18μmol)を白色の固体として得た。ES/MS m/z 407.1(MH+)。
400μLのNMP中の(S)−6−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−N−(ピペリジン−3−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(7.6mg、18μmol)およびDIPEA(35μL、200μmol)の溶液に塩化シクロプロパンスルホニル(10mg、98μmol)を加えた。反応溶液を55で16時間撹拌した。粗反応溶液を分取HPLCで精製し、真空蒸発させ、(S)−N−(1−(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン−3−イル)−6−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(6.2mg、12μmol)を白色粉末として得た。ES/MS m/z 511.2(MH+)。
N−(シクロヘキシルメチル)−6−(2−(エチルアミノ)ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミンの製造
N−シクロプロピル−4−(2−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピコリンアミド
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した:
25mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の2−(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール−6−オール(5.0g、25.38mmol、1.0当量)の溶液にtert−ブチル4−クロロピコリネート(8.13g、38.07mmol、1.5当量)および炭酸セシウム(20.67g、63.45mmol、2.5当量)を加えた。反応混合物を75℃で6時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、混合物を120mLの水に加え、水性相を酢酸エチル(3×150mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、固体を酢酸エチル−ヘキサン0%−50%の混合物で溶離するシリカゲルカラムにより精製し、5.84gの表題化合物を褐色粉末として得た(62%)。MH+=375。
25mLの塩化メチレン中のtert−ブチル4−(2−(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピコリネート(5.84g、15.61mmol、1.0当量)の溶液に3−クロロ過オキシ安息香酸(77%、3.84g、17.17mmol、1.1当量)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、次に200mLの塩化メチレンで希釈した。得られた混合物を水性重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、次にMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下蒸発させ、粗生成物を得、これをさらなる精製なしで次の工程で使用した。MH+=391.0。
10mLのNMP中のtert−ブチル4−(2−(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピコリネート(500mg、1.25mmol)の溶液に(1R,2R)−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(581mg、3.84mmol)およびDIPEA(0.995ml、5.76mmol)を加えた。反応溶液を100℃で3日間撹拌した。粗反応溶液を分取HPLCで精製し、真空蒸発させ、tert−ブチル4−(2−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピコリネート(240mg、0.544mmol)を白色粉末として得た。ES/MS m/z 442.5(MH+)。
10mlのアセトニトリル中のtert−ブチル4−(2−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピコリネート(250mg、0566mmol)の溶液に6Mの塩酸(1ml、6mmol)を加えた。反応溶液を室温で1時間、次に60℃で2時間撹拌した。粗反応溶液を濃縮し、10mlのアセトニトリルに再溶解した。得られた溶液を真空蒸発させ、明褐色油状生成物である4−(2−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピコリン酸(215mg、0.56mmol)を得た。ES/MS m/z 386.5(MH+)。
1mLのNMP中の4−(2−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピコリン酸(5mg、39μmol)、HATU(15mg、39μmol)およびDIPEA(14μL、78μmol)の反応溶液にシクロプロピルアミン(7ulmg、30μmol)を加えた。反応溶液を室温で12時間撹拌した。粗反応溶液を分取HPLCで精製し、真空蒸発させ、N−シクロプロピル−4−(2−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピコリンアミド(1mg、2.3μmol)を白色粉末として得た。ES/MS m/z 425.2(MH+)。
4−(2−(シクロヘキシルメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)−N−メチルピコリンアミドの製造
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した:
N−メチル−4−(2−(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピコリンアミド(15mg、43μmol)を500μLのシクロヘキシルメタノールおよび炭酸セシウム(42mg、0.13mmol)と混合した。得られた反応混合物を90℃で12時間撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取HPLCで精製し、次に真空蒸発させ、4−(2−(シクロヘキシルメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)−N−メチルピコリンアミド(7mg、17.6μmol)を粉末として得た。ES/MS m/z 398.1(MH+)。
(1R,2R)−2−(6−(2−クロロピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノールの製造
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した:
5.5mLのNMP中の2−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール(1.0g、5mmol)の溶液に塩酸(1R、2R)−2−アミノシクロヘキサノール(910mg、6mmol)およびDIPEA(2.44ml、14mmol)を加えた。反応溶液を115℃で96時間撹拌した。粗反応溶液を分取HPLCにより精製し、精製した画分を得、これを合わせ、固体NaHCO3で中和した。得られた溶液を酢酸エチル(2×300ml)で抽出した。合わせた有機層を水(60ml)および塩水(60ml)で洗浄し、次にNa2SO4で乾燥させ、真空蒸発させ、(1R,2R)−2−(6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノール(1.06g、3.81mmol)を象牙色の固体として得た。ES/MS m/z 279.1(MH+)。
16mlのDCM中の(1R、2R)−2−(6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノール(1.06g、3.81mmol)の溶液にDCM(8ml、8mmol)中の1Mの三臭化ホウ素をゆっくり0℃で加えた。反応溶液を室温で2時間撹拌した。すべての溶媒を真空除去し、次に水(約30ml)および希釈NaHCO3溶液でクエンチし、水性相を酢酸エチル(3×100ml)で抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、次に酢酸エチルを真空除去し、所望の生成物(1.16g)を桃色の固体として得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、2−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−オール(1.0g、3.78mmol)を褐色の固体として得た。ES/MS m/z 265.1(MH+)。
3mLのNMP中の2−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−オール(265mg、1mmol)および炭酸セシウム(651mg、2mmol)の混合物に2−クロロ−4−フルオロピリジン(263mg、2mmol)を加えた。反応混合物を60℃で20時間撹拌した。粗反応混合物を濾過し、次に分取HPLCで精製し、(1R,2R)−2−(6−(2−クロロピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノールを粉末として得た(341mg、0.9mmol)。ES/MS m/z 376.0(MH+)。
(1R,2R)−2−(6−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノールの製造
400μLのDME、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(21mg、100μmol)中の(1R,2R)−2−(6−(2−クロロピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノール(20mg、40μmol)の反応混合物に、Pd(dppf)2Cl2(4mg、5μmol)および2MのNa2CO3(100μL、200μmol)を加えた。反応混合物を90℃で24時間撹拌した。反応混合物を10mlの飽和NaHCO3溶液に注ぎ、酢酸エチル(2×30ml)で抽出した。合わせた有機層を水(2×10ml)および塩水(20ml)で洗浄し、次にNa2SO4で乾燥させ、真空蒸発させ、褐色の固体を得(65mg)、これを分取HPLCにより精製し、(1R,2R)−2−(6−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノールを粉末として得た(6.4mg)。ES/MS m/z 422.2(MH+)。
(1R,2R)−2−(6−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノールの製造
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した:
0.5mlのDMF中の(1R,2R)−2−(6−(2−クロロピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノール(11mg、0.029mmol)の反応混合物にPd(dppf)2Cl2(7.2mg、0.0088mmol)、LiCl(19mg、0.44mmol)および次に1−メチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−イミダゾール(44mg、0.117mmol)を加えた。反応溶液を105−110℃で18時間またはLCによる終了まで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取HPLCで精製し、凍結乾燥させ、(1R,2R)−2−(6−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノールをTFA塩として得た(3.5mg)。ES/MS m/z 422.1(MH+)。
(1R,2R)−2−(6−(2−(1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノールの製造
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した:
2.0mLのNMP中の4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(210mg、1.08mmol)の反応混合物に炭酸セシウム(672mg、2.06mmol)を加えた。反応混合物を5分撹拌し、次に1,1−ジフルオロ−2−ヨードエタン(197mg、1.03mmol)を加え、RTで40時間撹拌した。上記から粗反応混合物を取り出し(0.8ml、0.432mol)、使用する(残った1.2mlを冷蔵庫に保存した)。0.8mlの反応混合物に、(1R,2R)−2−(6−(2−クロロピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノール(20mg、0.053mmol)、Pd(dppf)2Cl2(15.2mg、0.019mmol)および2MのNa2CO3(0.150ml、0.3mmol)を加えた。反応混合物を140℃で720秒マイクロ波照射した。粗反応混合物を濾過し、分取HPLCで精製し、凍結乾燥させ、(1R,2R)−2−(6−(2−(1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノールをTFA塩として得た(4.6mg)。ES/MS m/z 472.0(MH+)。
(1R,2R)−2−(6−(2−(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノールの製造
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した:
1.9mLのNMP中の2−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−オール(90mg、0.34mmol)の反応混合物に炭酸セシウム(232mg、0.71mmol)および4−クロロピコリンアルデヒド(125mg、0.883mmol)を加えた。反応混合物をRTで10分撹拌し、次に150℃で750秒マイクロ波照射した。粗反応混合物を濾過し、分取HPLCで精製し、凍結乾燥させ、4−(2−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピコリンアルデヒドをTFA塩として得た(88mg)。ES/MS m/z 388.1(MH+) 水和物(+18)。
0.75mlのMeOH中の4−(2−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピコリンアルデヒド(16mg、0.041mmol)の反応混合物に酢酸アンモニウム(32mg、0.41mmol)および2−オキソプロパノールの40%wt水溶液(0.037ml、0.21mmol)を加えた。反応混合物を70℃で2時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、0.8mlのDMFに再溶解し、濾過し、分取HPLCで精製し、凍結乾燥させ、(1R,2R)−2−(6−(2−(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノールをTFA塩として得た(3.2mg)。ES/MS m/z 422.1(MH+)。
(1R,2R)−2−(6−(3−ブロモピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノールの製造
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した:
0.4mLのNMP中の2−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−オール(12.5mg、0.047mmol)の反応混合物に炭酸セシウム(39mg、0.118mmol)を加え、RTで1−3分撹拌した。この混合物に3−ブロモ−4−クロロピリジン(18.2mg、0.094mmol)を加えた。反応混合物を90℃で4時間またはLCによる終了まで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取HPLCで精製し、凍結乾燥させ、(1R,2R)−2−(6−(3−ブロモピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノールをTFA塩として得た(9.2mg)。ES/MS m/z 420.1/422.0(MH+)。
(1R,2R)−2−(6−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノールの製造
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した:
0.5mLのNMP中の(1R,2R)−2−(6−(3−ブロモピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノール(15mg、0.036mmol)の反応混合物にPd(dppf)2Cl2(8.8mg、0.0107mmol)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(30mg、0.143mmol)および2MのNa2CO3(0.12ml、0.24mmol)を加えた。反応溶液を105−110℃で2時間またはLCによる終了まで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取HPLCで精製し、凍結乾燥させ、(1R,2R)−2−(6−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノールをTFA塩として得た(5.5mg)。ES/MS m/z 422.1(MH+)。
4−(2−(シクロヘキシルメチルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピコリノニトリルの製造
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した:
4.5mLのNMP中の2−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール(900mg、4.5mmol)の溶液にシクロヘキシルメタンアミン(865mg、7.65mmol)およびDIPEA(1.57ml、9.0mmol)を加えた。反応溶液を105−110℃で66時間撹拌した。反応物を250mlの酢酸エチルを加えることにより後処理し、2×60mlの飽和NaHCO3、3×60mlの水、1×60mlの飽和NaClで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、N−(シクロヘキシルメチル)−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−アミンを固体として得た(1.18グラム)。ES/MS m/z 277.1(MH+)。
12mlのDCM中のN−(シクロヘキシルメチル)−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(1.40g、5.05mmol)の溶液にDCM中の1Mの三臭化ホウ素(10.6ml、10.6mmol)をゆっくり約3分にわたって0℃で加えた。反応溶液を0℃で20分、次にRTで2時間で撹拌した。反応混合物を固体に濃縮した。残った固体に200mlの酢酸エチルおよび50mlの水を加え、RTで10分撹拌した。撹拌しながら、注意深く過剰の固体NaHCO3を塩基性まで加えた。RTで約1時間撹拌し固体を溶解した。水性層を除去し、100mlの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、1×30mlの水、1×25mlの飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。この混合物をシリカゲル栓(1.25×3)を介して濾過し、酢酸エチルでフラッシュした。濾液を減圧下濃縮し、2−(シクロヘキシルメチルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−オールを固体として得た(1.32グラム)。ES/MS m/z 263.1(MH+)。
0.4mLのNMP中の2−(シクロヘキシルメチルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−オール(18mg、0.068mmol)の反応混合物に炭酸セシウム(56mg、0.171mmol)を加え、RTで1−3分撹拌した。この混合物に4−クロロピコリノニトリル(19mg、0.136mmol)を加えた。反応混合物を60℃で5時間またはLCによる終了まで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取HPLCで精製し、凍結乾燥させ、4−(2−(シクロヘキシルメチルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピコリノニトリルをTFA塩として得た(9.8mg)。ES/MS m/z 365.1(MH+)。
6−(2−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−N−(シクロヘキシルメチル)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミンの製造
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した:
0.6mLのNMP中の4−(2−(シクロヘキシルメチルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピコリノニトリル(20mg、0.055mmol)の反応混合物にZnCl2(37mg、0.274mmol)およびアジ化ナトリウム(35.5mg、0.55mmol)を加えた。反応溶液を170℃で800秒マイクロ波照射した。粗反応混合物を濾過し、分取HPLCで精製し、凍結乾燥させ、6−(2−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−N−(シクロヘキシルメチル)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミンをTFA塩として得た(6.6mg)。ES/MS m/z 408.2(MH+)。
6−(キノリン−4−イルオキシ)−N−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミンの製造
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した:
10mLのNMP中の2−(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール−6−オール(750mg、3.79mmol)の反応混合物に炭酸セシウム(3.2g、9.5mmol)を加え、RTで3分撹拌した。この混合物に4−クロロキノリン(682mg、4.17mmol)を加えた。反応混合物を110℃で24時間撹拌した。反応物を250mlの酢酸エチルを加えることにより後処理し、75mlの飽和NaHCO3、2×60mlの水、1×50mlの飽和NaClで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた固体残渣を(40%のEtOAc:60%のヘキサン)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、真空濃縮し、2−(メチルチオ)−6−(キノリン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾールを固体として得た(980mg)。ES/MS m/z 325.1(MH+)。
2−(メチルチオ)−6−(キノリン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール(460mg、1.415mmol)の反応混合物を8mlのDCMに溶解し、−5℃で冷却した。77%のMCPBA(333mg、1.486mmol)および6mlのDCMの溶液ができた。この溶液を上記冷却反応混合物に3−4分にわたって滴下した。反応物を−5℃で10分撹拌し、RTで90分撹拌した。反応はLCによって95%の完了を示し、失速した。新規溶液は77%のMCPBA(25mg、0.1132mmol)および1mlのDCMを構成した。この溶液を上記反応混合物にRTで滴下した。反応物をさらに90分以上撹拌し、LCで反応の完了を示した。反応物を80mlのDCMおよび25mlの10%のチオ硫酸ナトリウム溶液を加えることにより後処理し、RTで10分撹拌した。水性層を抽出し、DCM層を25mlの飽和NaHCO3、2×25mlの5%のNaHCO3溶液、1×25mlの水、1×25mlの飽和NaClで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。約1グラムのシリカゲルを加え、10分撹拌した。混合物を濾過し、真空濃縮し、2−(メチルスルフィニル)−6−(キノリン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾールを固体として得た(357mg)。ES/MS m/z 341.0(MH+)。
0.4mLのNMP中の2−(メチルスルフィニル)−6−(キノリン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール(11.5mg、0.034mmol)の反応混合物に(DIPEA)ジイソプロピルエチルアミン(15μL、0.084mmol)および2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エタンアミン(17.4mg、0.134mmol)を加えた。反応混合物を100℃で20時間またはLCによる終了まで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取HPLCで精製し、凍結乾燥させ、6−(キノリン−4−イルオキシ)−N−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミンをTFA塩として得た(5.1mg)。ES/MS m/z 406.1(MH+)。
(1R,2R)−2−(6−(2−モルホリノピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノールの製造
0.4mLのNMP中の(1R,2R)−2−(6−(2−クロロピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノール(14mg、0.037mmol)の反応混合物に(DIPEA)ジイソプロピルエチルアミン(13ul、0.074mmol)およびモルホリン(49mg、0.558mmol)を加えた。反応混合物を110℃で48時間またはLCによる終了まで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取HPLCで精製し、凍結乾燥させ、(1R,2R)−2−(6−(2−モルホリノピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノールをTFA塩として得た(3.7mg)。ES/MS m/z 427.1(MH+)。
(S)−6−(2−クロロピリジン−4−イルオキシ)−N−(1−シクロヘキシルエチル)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した:
10mLのNMP中の2−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール(2.0g、10mmol)の溶液に(S)−1−シクロヘキシルエタンアミン(2.3g、18mmol)およびDIPEA(3.5ml、20mmol)を加えた。反応溶液を110℃で96時間撹拌した。反応物を170mlの酢酸エチルを加えることにより後処理し、1×60mlの飽和NaHCO3、1×60mlの5%のNaHCO3溶液、1×60mlの水、1×60mlの飽和NaClで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、(S)−N−(1−シクロヘキシルエチル)−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−アミンを粗固体として得た(3.39グラム)。ES/MS m/z 291.1(MH+)。
30mlのDCM中の(S)−N−(1−シクロヘキシルエチル)−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(3.39g、10mmol)の溶液にDCM中の1Mの三臭化ホウ素(20ml、20mmol)を0℃でゆっくり加えた。反応溶液を0℃で次にRTで2時間撹拌した。反応混合物を固体に濃縮した。残った固体に400mlの酢酸エチルおよび90mlの水を加え、RTで10分撹拌した。撹拌しながら、注意深く過剰の固体NaHCO3を塩基性まで加えた。RTで約1時間撹拌し、固体を溶解した。水性層を除去し、100mlの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、1×50mlの水、1×50mlの飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた固体を(30%のEtOAc:70%のヘキサン)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、真空濃縮し、(S)−2−(1−シクロヘキシルエチルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−オールを固体として得た(2.0グラム)。ES/MS m/z 277.1(MH+)。
3.6mLのNMP中の(S)−2−(1−シクロヘキシルエチルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−オール(270mg、0.974mmol)および炭酸セシウム(794mg、2.44mmol)の混合物に2−クロロ−4−フルオロピリジン(254mg、1.95mmol)を加えた。反応混合物を60℃で18時間またはLCによる終了まで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取HPLCで精製し、凍結乾燥させ、(S)−6−(2−クロロピリジン−4−イルオキシ)−N−(1−シクロヘキシルエチル)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミンをTFA塩として得た(298mg)。ES/MS m/z 388.1(MH+)。
(S)−6−(2,3'−ビピリジン−4−イルオキシ)−N−(1−シクロヘキシルエチル)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミンの製造
0.6mlのDME中の(S)−6−(2−クロロピリジン−4−イルオキシ)−N−(1−シクロヘキシルエチル)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(15mg、0.039mmol)の反応混合物に、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(32mg、0.155mmol)、Pd(dppf)2Cl2(7.9mg、0.0096mmol)および2MのNa2CO3(0.18ml、0.36mmol)を加えた。反応溶液を100−105℃で90分またはLCによる終了まで撹拌した。粗反応混合物を固体に濃縮し、0.8mlのDMFに再溶解し、濾過し、分取HPLCで精製し、凍結乾燥させ、(S)−6−(2,3’−ビピリジン−4−イルオキシ)−N−(1−シクロヘキシルエチル)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミンをTFA塩として得た(5.2mg)。ES/MS m/z 431.2(MH+)。
(S)−N−(1−シクロヘキシルエチル)−6−(2−(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した:
2.0mLのNMP中の(S)−2−(1−シクロヘキシルエチルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−オール(110mg、0.40mmol)の反応混合物に炭酸セシウム(272mg、0.834mmol)および4−クロロピコリンアルデヒド(146mg、1.03mmol)を加えた。反応混合物をRTで20分撹拌し、次に150℃で750秒マイクロ波照射した。粗反応混合物を濾過し、分取HPLCで精製し、凍結乾燥させ、(S)−4−(2−(1−シクロヘキシルエチルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピコリンアルデヒドをTFA塩として得た(105mg)。ES/MS m/z 400.2(MH+) 水和物(+18)。
0.6mlのメタノール中の(S)−4−(2−(1−シクロヘキシルエチルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピコリンアルデヒド(15mg、0.038mmol)の反応混合物に酢酸アンモニウム(29mg、0.38mmol)および2−オキソプロパノール40%wt水溶液(0.034ml、0.19mmol)を加えた。反応混合物を70℃で2時間撹拌した。粗反応混合物を固体に濃縮し、0.8mlのDMFに再溶解し、濾過し、分取HPLCで精製し、凍結乾燥させ、(S)−N−(1−シクロヘキシルエチル)−6−(2−(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミンをTFA塩として得た(6.5mg)。ES/MS m/z 434.2(MH+)。
(1R,2R)−2−(6−(2−(1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノールの製造
0.55mLのNMP中の(1R,2R)−2−(6−(2−クロロピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノール(12mg、0.032mmol)の反応混合物に(DIPEA)ジイソプロピルエチルアミン(17ul、0.096mmol)および1H−イミダゾール(180mg、2.64mmol)を加えた。次に反応混合物をLC、LCMSおよび下記のとおりにマイクロ波照射した:(150℃ 750秒、230℃ 750秒、250℃ 1000秒、再び250℃ 1000秒)。粗反応混合物を濾過し、分取HPLCで精製し、凍結乾燥させ、(1R,2R)−2−(6−(2−(1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノールをTFA塩として得た(1.4mg)。ES/MS m/z 408.2(MH+)。
(1R,2R)−2−(6−(2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノールの製造
0.5mlのDME中の(1R,2R)−2−(6−(2−クロロピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノール(11mg、0.029mmol)反応混合物に、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(36mg、0.117mmol)、Pd(dppf)2Cl2(7.2mg、0.0088mmol)および2MのNa2CO3(0.125ml、0.25mmol)を加えた。反応溶液を105−110℃で24時間またはLCによる終了まで撹拌した。粗反応混合物を固体に濃縮し、0.8mlのDMFに再溶解し、濾過し、分取HPLCで精製し、凍結乾燥させ、tert−ブチル4−(4−(2−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレートをTFA塩として得た(2.5mg)。ES/MS m/z 523.1(MH+)。
tert−ブチル4−(4−(2−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレートの固体(2.5mg、0.0039mmol)にジオキサン中の4MのHCL(1ml、4.0mmol)を加えた。反応混合物をRTで45分撹拌した。粗反応混合物を固体に濃縮し、凍結乾燥させ、(1R,2R)−2−(6−(2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノールをHCl塩として得た(1.4mg)。ES/MS m/z 423.1(MH+)。
4−(2−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)−N−メチルピコリンアミドの製造
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した
0.4mLのNMP中のN−メチル−4−(2−(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピコリンアミド(15mg、0.043mmol)の反応混合物にtert−ブチル(1s,4s)−4−アミノシクロヘキシルカルバメート(47mg、0.215mmol)および(DIPEA)ジイソプロピルエチルアミン(22ul、0.129mmol)を加えた。反応混合物を105−100℃で20時間またはLCによる終了まで撹拌した。粗反応溶液を分取HPLCにより精製し、凍結乾燥させ、tert−ブチル(1s,4s)−4−(6−(2−(メチルカルバモイル)ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート(16mg)をTFA塩として得た。ES/MS m/z 498.2(MH+)。
tert−ブチル(1s,4s)−4−(6−(2−(メチルカルバモイル)ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキシルカルバメートの固体(16mg、0.032mmol)にエチルエーテル中の2MのHCL(2ml、4.0mmol)を加えた。反応混合物をRTで60分撹拌した。粗反応混合物を固体に濃縮し、凍結乾燥させ、4−(2−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)−N−メチルピコリンアミドをHCl塩として得た(12.0mg)。ES/MS m/z 398.1(MH+)。
4−(2−((1s,4s)−4−アセトアミドシクロヘキシルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)−N−メチルピコリンアミドの製造
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した
0.6mLのNMP中の4−(2−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)−N−メチルピコリンアミド(9.0mg、0.0226mmol)の反応混合物に(TEA)トリエチルアミン(19ul、0.136mmol)および次に酢酸無水物(7.0mg、0.0678mmol)を加えた。反応混合物をRTで90分撹拌した。粗反応溶液を分取HPLCにより精製し、凍結乾燥させ、4−(2−((1s,4s)−4−アセトアミドシクロヘキシルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)−N−メチルピコリンアミド(8.7mg)をTFA塩として得た。ES/MS m/z 440.2(MH+)。
4−(2−((1s,4s)−4−イソブチルアミドシクロヘキシルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)−N−メチルピコリンアミドの製造
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した:
0.3mLのNMP中のイソ酪酸(4.4mg、0.050mmol)の反応混合物にHATU(17.1mg、0.045mmol)、次に(DIPEA)ジイソプロピルエチルアミン(11ul、0.0625mmol)を加えた。反応混合物をRTで10−15分撹拌した。上記反応混合物に0.3mLのNMP中の4−(2−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)−N−メチルピコリンアミド(10mg、0.025mmol)および(DIPEA)ジイソプロピルエチルアミン(13ul、0.075mmol)の溶液を加えた。反応溶液をRTで18時間撹拌した。粗反応溶液を分取HPLCにより精製し、凍結乾燥させ、4−(2−((1s,4s)−4−イソブチルアミドシクロヘキシルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)−N−メチルピコリンアミド(4.0mg)をTFA塩として得た。ES/MS m/z 468.3(MH+)。
(1R,2R)−2−(6−(6−フルオロキノリン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノールの製造
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した:
0.4mLのNMP中の2−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−オール(15.1mg、0.057mmol)の反応混合物に炭酸セシウム(47mg、0.143mmol)を加え、RTで1−3分撹拌した。この混合物に4−クロロ−6−フルオロキノリン(21mg、0.114mmol)を加えた。反応混合物を105−110℃で18時間またはLCによる終了まで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取HPLCで精製し、凍結乾燥させ、(1R,2R)−2−(6−(6−フルオロキノリン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノールをTFA塩として得た(9.2mg)。ES/MS m/z 410.1(MH+)。
4−(2−(シクロヘキシルメチルアミノ)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)−N−メチルピコリンアミド
4−(4−クロロ−2−(シクロヘキシルメチルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)−N−メチルピコリンアミド
実施例1の工程1に記載されている製造法にしたがって製造した。LC/MS(m/z)[278.1](MH+)
工程2.4−(2−アミノ−4−クロロベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)−N−メチルピコリンアミドの合成
実施例1の工程2に記載されている製造法にしたがって製造した。LC/MS(m/z)[335.0](MH+)
4−(7−ブロモ−2−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)−N−メチルピコリンアミド
4−(2−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−7−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)−N−メチルピコリンアミド
4−(7−クロロ−2−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)−N−メチルピコリンアミド
4−(2−(シクロヘキシルメチルアミノ)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)−N−メチルピコリンアミド
30mLの氷酢酸中の3−フルオロ−p−アニシジン(1.00g、7.09mmol、1.0当量)の溶液にアンモニウムチオシアネート(1.07g、14.18mmol、2.0当量)を加えた。数分撹拌後、6mLの酢酸中の臭素(437μL、8.50mmol、1.2当量)を滴下用漏斗を介してゆっくり滴下し、反応物を室温で3時間撹拌した。その後、酢酸を減圧下除去し、NaHCO3飽和溶液(100mL)を残渣に加え、これを酢酸エチル(125mL×3)で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、十分に純粋な粗生成物を得、さらなる精製なしで次の工程に使用した。
NMR (H+) (DMSO)1H(d) 7.51, 7.48, 2H (s) 7.34, 1H (d) 7.17, 7.13, 3H (s) 3.78.
LC/MS(m/z)[199.0](MH+)
N−メチル−4−(2−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピコリンアミド
N−メチル−4−(2−(2−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)フェニルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピコリンアミド
4−(2−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール−6−イルオキシ)−N−メチルピコリンアミド
4−クロロ−N−メチルピリジン−3−カルボキサミドの合成
塩酸(1S,2S)−2−アミノシクロヘキサノールを同じ方法で製造した。
4−クロロ−N−イソブトキシピコリンアミド
4−(2−(シクロヘキシルメチルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)−N−イソブトキシピコリンアミド
4−(2−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)−N−イソブトキシピコリンアミド
N−(シクロヘキシルメチル)−6−(2−(4,5−ジメチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した:
8.0mLのNMP中のtert−ブチル4−(2−(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピコリネート(500mg、1.28mmol)の溶液にシクロヘキシルメタンアミン(407mg、3.6mmol)およびDIPEA(0.887ml、5.12mmol)を加えた。反応溶液を110℃で12時間またはLCMSによる終了まで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取HPLCで精製し、凍結乾燥させ、tert−ブチル4−(2−(シクロヘキシルメチルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピコリネートをTFA塩として得た(420mg)。ES/MS m/z 440.2(MH+)。
50mlのTHF中のtert−ブチル4−(2−(シクロヘキシルメチルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピコリネート(420mg、1.14mmol)の溶液にアルゴン下でTHF(3.41ml、3.41mmol)中の1MのLAH溶液を室温でゆっくり加えた。反応混合物を室温で30分撹拌した。粗反応混合物を室温で撹拌しながらメタノール(5ml)、次に6MのNaOH(5ml)および水(5ml)を注意深く加えることにより後処理した。アルミニウム塩を沈殿させる。酢酸エチル(200ml)を加え、有機層を塩からデカントした。塩を酢酸エチル(100ml)で再び洗浄し、デカントした。有機層を合わせ、塩水(2×50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体残渣を(5%のメタノール 95%のDCM)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、真空濃縮し、(4−(2−(シクロヘキシルメチルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピリジン−2−イル)メタノールを固体(157mg)として得た。ES/MS m/z 370.2(MH+)。
2mlのTHFおよび2mlのDCM中の(4−(2−(シクロヘキシルメチルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピリジン−2−イル)メタノール(30mg、0.081mmol)の溶液にデスマーチンペルヨージナン(38mg、0.089mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分撹拌した。粗反応混合物を酢酸エチル(60ml)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(2×15ml)、塩水(1×15ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、4−(2−(シクロヘキシルメチルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピコリンアルデヒドを固体(29mg)として得た。ES/MS m/z 386.1(MH+) 水和物(+18)。
1.0mlのメタノール中の4−(2−(シクロヘキシルメチルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピコリンアルデヒド(15mg、0.041mmol)の溶液に酢酸アンモニウム(32mg、0.41mmol)およびビアセチル(14mg、0.163mmol)を加えた。反応混合物を70℃で2時間またはLCMSによる終了まで撹拌した。粗反応混合物を固体に濃縮し、0.8mlのNMPに再溶解し、濾過し、分取HPLCで精製し、凍結乾燥させ、N−(シクロヘキシルメチル)−6−(2−(4,5−ジメチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミンをTFA塩(3.0mg)として得た。ES/MS m/z 434.2(MH+)。
N−(シクロヘキシルメチル)−6−(2−(4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した
(1R,2R)−2−(6−(6'−(ピロリジン−1−イル)−2,3'−ビピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノール
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した:
5.0mlのDME中の(1R,2R)−2−(6−(2−クロロピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール2−イルアミノ)シクロヘキサノール(130mg、0.345mmol)の反応混合物に、2−フルオロ−5−(4,4,5,5テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(268mg、1.21mmol)、Pd(dppf)2Cl2(56mg、0.069mmol)および2MのNa2CO3(1.05ml、2.1mmol)を加えた。反応溶液を105℃で2時間またはLCによる終了まで撹拌した。粗反応混合物を固体に濃縮し、3mlのDMFに再溶解し、濾過し、分取HPLCで精製し、凍結乾燥させ、(1R,2R)−2−(6−(6'−フルオロ−2,3'−ビピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノールをTFA塩(149mg)として得た。ES/MS m/z 437.1(MH+)。
0.4mLのNMP中の(1R,2R)−2−(6−(6'−フルオロ−2,3'−ビピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノール(11mg、0.0252mmol)の反応混合物に(DIPEA)ジイソプロピルエチルアミン(13ul、0.0756mmol)およびピロリジン(14.4mg、0.202mmol)を加えた。反応混合物を105−110℃で20時間またはLCによる終了まで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取HPLCで精製し、凍結乾燥させ、(1R,2R)−2−(6−(6'−(ピロリジン−1−イル)−2,3'−ビピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノールをTFA塩(2.3mg)として得た。ES/MS m/z 488.1(MH+)。
(1R,2R)−2−(6−(2−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル)ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノール
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した:
2.5mLのNMP、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(130mg、0.558mmol)中の(1R,2R)−2−(6−(2−クロロピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノール(70mg、0.186mmol)の反応混合物に、Pd(dppf)2Cl2(38mg、0.0465mmol)および2MのNa2CO3(0.56ml、1.12mmol)を加えた。反応溶液を110℃で4時間またはLCによる終了まで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取HPLCで精製し、凍結乾燥させ、4−(4−(2−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピリジン−2−イル)ベンズアルデヒドをTFA塩(61mg)として得た。ES/MS m/z 446.0(MH+)。
0.6mLのNMP中の4−(4−(2−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピリジン−2−イル)ベンズアルデヒド(12mg、0.027mmol)の反応混合物に順にピロリジン(19.2mg、0.27mmol)、過剰の酢酸(0.060ml、1.0mmol)およびオルトギ酸トリエチル(20mg、0.135mmol)を加えた。反応混合物を室温で20分撹拌した。この反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(14.3mg、0.0675mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取HPLCで精製し、凍結乾燥させ、(1R,2R)−2−(6−(2−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル)ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノールをTFA塩(2.8mg)として得た。ES/MS m/z 501.2(MH+)。
(1R,2R)−2−(6−(2−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノール
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した:
(1R,2R)−2−(6−(2−(1−((1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノール(195mg、0.395mmol)の反応固体に3MのHCl(6.0ml、18mmol)を加えた。反応溶液を95℃で6時間またはLCによる終了まで撹拌した。粗反応混合物を固体に凍結乾燥させ、2mlの水および2mlのNMPに再溶解し、分取HPLCで精製し、凍結乾燥させ、2−(4−(4−(2−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアルデヒドをTFA塩(50mg)として得た。ES/MS m/z 468.2(MH+)。
0.5mLのNMP中の2−(4−(4−(2−((1R,2R)−2ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアルデヒド(12.5mg、0.0267mmol)の反応混合物にピロリジン(19mg、0.267mmol)を加え、10分撹拌した。この反応混合物に過剰の酢酸(0.070ml、1.16mmol)を加え、20分撹拌した。この反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(13mg、0.0614mmol)を加えた。反応混合物を室温で90分撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取HPLCで精製し、凍結乾燥させ、(1R,2R)−2−(6−(2−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノールをTFA塩(1.4mg)として得た。ES/MS m/z 505.2(MH+)。
N−(シクロヘキシルメチル)−6−(ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミンの製造
4−(2−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−1−オキソ−ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)−N−メチルピコリンアミドの製造
(S)−N−(1−シクロヘキシルエチル)−6−(2−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミンの製造
(S)−N−(1−シクロヘキシルエチル)−6−(2−(1−(2−モルホリノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミンの製造
(S)−6−(2−クロロピリジン−4−イルオキシ)−N−(1−(エチルスルホニル)ピペリジン−3−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミンの製造
25mlのNMP中の2−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール(2.6g、13mmol)の溶液に(S)−tert−ブチル3−(6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(5g、25mmol)およびDIPEA(2.6ml、15mmol)を加えた。反応溶液を100℃で7日間撹拌した。粗反応溶液を酢酸エチル(250m1)および希釈した水性重炭酸ナトリウム溶液(80ml)と混合し、有機相を分離した。分離した有機層を水(2×60ml)および塩水(60ml)で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、褐色の油状生成物を得、これを酢酸エチル:ヘキサン(35:65−50:50)を有するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、(S)−tert−ブチル3−(6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(3.33g、9.16mmol)を象牙色の固体として得た。ES/MS m/z 364.2(MH+)。Rt=2.2分。
メタノール/ジオキサン(3ml/3ml)中の(S)−tert−ブチル3−(6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(3.35g、9.22mmol)の溶液にジオキサン(60ml、240mmol)中の4MのHClをゆっくり加えた[注意:ガス発生!]。反応混合物を2.5時間、環境温度で撹拌し、真空濃縮し、メタノールおよび半分のジオキサンを除去する。残渣をジエチルエーテル(50ml)に懸濁した。固体を濾取し、ジエチルエーテル(50ml)で洗浄し、真空乾燥させ、(S)−6−メトキシ−N−(ピペリジン−3−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミンを塩酸塩として白色固体として得た。収量:4.29g。ES/MS m/z 264.1(MH+)、Rt=1.62分。
NMP(25ml)中の(S)−6−メトキシ−N−(ピペリジン−3−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン塩酸塩(2.0g、5.95mmol)、エチルスルホニルクロライド(1.13ml、11.91mmol)およびDIPEA(4.11ml、23.8mmol)の混合物を55℃で16時間50分加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(150ml)および酢酸エチル(150ml)で希釈した。1時間激しく撹拌後、分離した有機層を水(3×100ml)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(3×100ml)、水(100ml)および塩水(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。真空濃縮し、酢酸エチル:ヘキサン(20:80−100:0)を有するシリカゲルフッラシュクロマトグラフィーにより精製し、(S)−N−(1−(エチルスルホニル)ピペリジン−3−イル)−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−アミンを黄褐色の固体として得た。収量:1.22g.ES/MS m/z 356.0(MH+)、Rt=2.12分。
ジクロロメタン(25ml)中の(S)−N−(1−(エチルスルホニル)ピペリジン−3−イル)−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(1.22g、3.43mmol)の溶液を窒素雰囲気下で三臭化ホウ素(ジクロロメタン中の1M、7.5ml)で0℃で処理した。撹拌を10分0℃および〜135分環境温度で続ける。反応混合物を水(50ml)、酢酸エチル(200ml)で注意深く希釈し、固体重炭酸ナトリウム(さらなるガス発生が観察されなくなるまで)で処理した。混合物を相が透明になるまで撹拌した。分離した有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液(2×75ml)、水(75ml)、塩水(75ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空濃縮し、粗(S)−2−(1−(エチルスルホニル)ピペリジン−3−イルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−オールを得、これをさらなる精製なしで次の工程で使用した。収量:1.15g。ES/MS m/z 342.0(MH+)、Rt=1.86分。
12mLのNMP中の(S)−2−(1−(エチルスルホニル)ピペリジン−3−イルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−オール(1.15g、3.37mmol)および炭酸セシウム(2.20g、6.74mmole)の混合物に2−クロロ−4−フルオロピリジン(532mg、4.05mmol)を加えた。反応混合物を60℃で17時間撹拌した。反応混合物を水(100ml)および酢酸エチル(100ml)で希釈した。分離した有機層を水(3×50ml)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(3×50ml)、水(50ml)、塩水(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空濃縮し、酢酸エチル:ヘキサン(1:1から3:1)を有するシリカゲルフッラシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。収量:671mg。ES/MS m/z
453.0(MH+)、Rt=2.59分。
(1R,2R)−2−(6−(2−(3−メトキシプロプ−1−イニル)ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノール
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した:
0.5mlのDMF中の(1R,2R)−2−(6−(2−クロロピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノール(18.8mg、0.05mmol)の反応混合物にPd(dppf)2Cl2(8.2mg、0.01mmol)、CuI(4.3mg、0.0225mmol)、3−メトキシプロプ−1−エン(15.8mg、0.225mmol)、最後にDIPEA(0.026ml、0.15mmol)を加えた。反応溶液を100℃で90分またはLCによる終了まで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取HPLCで精製し、凍結乾燥させ、(1R,2R)−2−(6−(2−(3−メトキシプロプ−1−イニル)ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノールをTFA塩(9.2mg)として得た。ES/MSm/z410.1(MH+)。
(1R,2R)−2−(6−(2−エチニルピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノール
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した:
0.5mlのDMF中の(1R,2R)−2−(6−(2−クロロピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール2−イルアミノ)シクロヘキサノール(16mg、0.043mmol)の反応混合物にPd(dppf)2Cl2(8.8mg、0.0108mmol)、CuI(4.5mg、0.024mmol)、エチニルトリメチルシラン(21.1mg、0.215mmol)、最後にDIPEA(0.023ml、0.129mmol)を加えた。反応溶液を100℃で90分またはLCによる終了まで撹拌した。粗反応混合物に3MのNaOH溶液(0.175ml、0.525mmo1)を加えた。粗反応混合物を室温で30分またはLCによる終了まで撹拌した。濁った粗反応混合物を過剰の酢酸(0.085、1.41mmol)で中和し、0.5mlのDMFを加えた。混合物を5分撹拌し、濾過し、分取HPLCで精製し、凍結乾燥させ、(1R,2R)−2−(6−(2−エチニルピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノールをTFA塩(4.6mg)として得た。ES/MS m/z 366.1(M+)。
(S)−N−(1−(エチルスルホニル)ピペリジン−3−イル)−6−(2−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミンの製造
(S)−N−(1−(エチルスルホニル)ピペリジン−3−イル)−6−(2−(1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミンの製造
実施例176の製造にしたがう。反応混合物を105℃で18時間加熱し、分取HPLCにより精製し、表題化合物を得た。収量:9.8mg。ES/MS m/z 531.2(MH+)、Rt=1.89分。
(1R,2R)−2−(6−(ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノールの製造
生物学的実施例1
インビトロでのコロニー刺激因子−1受容体(CSF−1R)に対するキナーゼアッセイ
様々なタンパク質チロシンキナーゼのキナーゼ活性を、ATPおよび適当なペプチドまたはタンパク質チロシン含有基質を提供し、リン酸部分のチロシン残基への変換をアッセイすることにより測定できる。ヒトCSF−1Rの細胞質ドメインに対応する組み換えタンパク質をInvitrogen Corporation, Carlsbad, CA U.S.A.(#PV3249)から購入した。それぞれのアッセイにおいて、試験化合物を連続希釈し、25μMで3倍希釈で開始し、384ウェルプレート中でDMSO中で、50mMのHepes、5mMのMgCl2、10mMのMnCl2、0.1%のBSA、pH7.5、1.0mMのジチオトレイトール、0.01%のTween 80+1μMのATPを含む適当なキナーゼ反応バッファーと混合した。50nMのキナーゼタンパク質および適当なビオチン化ペプチド基質を加え、最終容量20μLとし、反応物を2時間、室温でインキュベートし、10μLの45mMのEDTA、50mMのHepes pH7.5の添加により停止した。停止した反応混合物に30μLのPT66 Alphascreenビーズ(Perkin Elmer, Boston, MA, U.S.A.)を加えた。反応物を一晩インキュベートし、Envision(Perkin Elmer)で読む。リン酸化生成物を、近接近したとき発光波長520−620nMで蛍光シグナルを放出する、抗ホスホチロシン抗体PT66でコーティングされたアクセプタービーズおよびストレプトアビジンでコーティングされたドナービーズを使用して、AlphaScreen system(Perkin Elmer)で測定した。50%阻害に対するそれぞれの化合物の濃度(IC50)を、XL Fitデータ分析ソフトウェアを使用して、非線形回帰により計算した。
インビトロでのCSF−1R受容体チロシンリン酸化の阻害
CSF−1R受容体チロシンリン酸化の阻害を試験するため、HEK293Hを、自社内でクローンされた全長ヒトCSF−1R受容体を哺乳動物エピソームトランスフェクションベクターにトランスフェクションしたInvitrogen Cat.#11631017細胞として購入し、10μMで3倍希釈で開始する化合物の連続希釈で1時間インキュベートし、次に8分、50ng/mlのMCSFで刺激した。上清を除去後、細胞を氷上で溶解バッファー(150mMのNaCl、20mMのTris、pH7.5、1mMのEDTA、1mMのEGTA、1%のTriton X−100およびNaF、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤)で溶解し、次に15−20分、4℃でシェイクした。次にライセートを、すでにMesoscale discovery(MSD)の3%のBlocker Aで2時間ブロックし洗浄した、全CSF−1R抗体でコーティングした96−ウェルプレートに移した。ライサートを一晩、4℃でインキュベートし、次にプレートを4×MSD Tris Wash Bufferで洗浄した。MSDのSULFO−TAG 抗pTyr抗体を1%のBlocker A(MSD)溶液で最終20nMに希釈し、洗浄したプレートに加え、リードバッファー(read buffer)(MSD)の添加1.5−2時間前にインキュベートした。プレートをSector 6000装置(MSD)で読んだ。生データをAbaseに入れ、EC50をXL−fitデータ分析ソフトウェアで計算した。
MNFS−60 Pk/PdモデルにおけるCSF−1R阻害剤
500万個のMNFS−60細胞を右側腹皮下にHBSS/マトリゲル溶液で注入した。約3週間、下記の腫瘍細胞注入腫瘍を測定し、選択したマウスをそれらの腫瘍サイズに基づいてグループにランダム化した(n=6のとき、ビヒクルグループを除いてn=3)。
インビトロでの生化学アッセイにおけるRafキナーゼシグナル伝達の阻害
Rafに対する化合物の阻害効果を下記ビオチン化アッセイを使用して測定した。Rafキナーゼ活性をATP、組み換えキナーゼ不活性MEK基質を提供し、リン酸部分のMEK残基への変換をアッセイすることにより測定した。不活性であるK97RのATP結合部位変異(キナーゼを不活性にする)を有する組み換え全長MEKを大腸菌で発現させ、ビオチンで標識化し、精製した。MEKのcDNAをN−末端(His)6タグでサブクローニングし、大腸菌で発現させ、組み換えMEK基質をニッケルアフィニティークロマトグラフィー、次にアニオン交換により大腸菌ライセートから精製した。最終MEK基質製造物をビオチン化し(Pierce EZ-Link Sulfo-NHS-LC-Biotin)、11.25μMに濃縮した。組み換えRaf(c−Rafおよび変異B−Rafイソ型を含む)を対応するヒトRaf組み換え発現ベクターを感染させたsf9昆虫細胞の精製により得た。組み換えRafイソ型を、Glu抗体相互作用を介して、または金属イオンクロマトグラフィーにより精製した。
インビトロでの生化学アッセイにおけるcKITおよびPDGFRbキナーゼシグナル伝達の阻害
RTKの阻害に対するIC50値をリン酸化合物をそれぞれの酵素による基質に変換することによる阻害を測定するアルファスクリーンフォーマット(alphascreen format)で測定した。簡潔には、それぞれのヒト組み換えタンパク質として購入したRTKドメイン(cKIT Upstate #14−559、PDGFRb Invitrogen #P3082)を酵素のKmの3倍以内の濃度での基質およびATPの存在下で、化合物の連続希釈でインキュベートした。
MCSF依存MNFS60細胞における細胞生存アッセイ
細胞生存をCell Titer Glo、Promegaにより評価した。MNFS60(マウスAML細胞)を、化合物の添加前にRPMI−1640、10%FBSおよび1%のペニシリンストレプトマイシン中でウェルあたり5,000個の細胞の密度でTC処理96ウェルプレートにまいた。試験化合物を500×最終濃度にDMSO中で連続希釈(3倍)した。試験化合物のそれぞれの濃度に関して、化合物または100%のDMSO(対照)の2μl(500×)一定量を、2×濃度に関して増殖因子MCSFの2×最終濃度を含む500μlの培養培地で希釈し、次に細胞上で1×希釈した。MCSFの最終濃度は10ng/mlである。細胞を37℃で、5%のCO2で72時間インキュベートした。インキュベート後、100μlのCell Titer Gloをそれぞれのウェルに加え、生存細胞を測定した。アッセイはmanufacturer's instruction(Promega Corporation, Madison,WI. USA)にしたがって実施した。それぞれの実験条件で3回実施した。生データをAbaseに入れ、EC50をXL−fitデータ分析ソフトウェアで計算した。培地中にMCSFなしで含まれている細胞が結果として成長しなかったウェルの相対的な光単位を100%阻害と定義した。
腫瘍により誘導される骨溶解モデル
腫瘍により誘導される骨溶解(TIO)モデルで、溶骨性腫瘍転移を有する癌患者において見られるひどい骨破壊が繰り返すことを発見し、ビスホスホネート文献および新規抗溶骨薬剤の試験と組み合わせて報告された。これらの試験による結果は、ヒト臨床活性と相関関係がある(Kim S-J et al., 2005, Canc. Res., 65(9): 3707; Corey, E et al., 2003, Clin. Canc. Res., 9:295; Alvarez, E. et al., 2003, Clin. Canc. Res., 9: 5705)。該処理は直接、脛骨近位端に腫瘍細胞を注入することを含む。細胞が固定し、増殖し、破骨細胞活性を増強する因子を分泌し、骨梁および皮質骨吸収が得られる。動物を抗再吸収剤で処置し、腫瘍細胞移植および骨破壊を試験の最後で多くの方法で測定する。
段階0:正常、骨におけるなんら変化なし
段階1:微妙または微小な損傷;皮質/構造正常
段階2:明確な損傷;微小な皮質/構造破壊
段階3:大きな損傷;皮質/構造破壊
段階4:ひどい破壊;構造が保存されていない“最後の段階”。この段階に到達した動物を試験から取り除き、安楽死させる。
マウスTrap5bアッセイ(IDS Inc., Fountain Hills, AZ)
このアッセイは、マウス血清サンプルにおける破骨細胞で誘導される酒石酸抵抗性酸性ホスファターゼ5bの検出のための固相免疫固定酵素活性アッセイである。Trap5bは骨吸収破骨細胞により発現し、血中に分泌される。したがって、血清Trap5bは、破骨細胞の活性、数および骨吸収の有用なマーカーであると考えられる。
Claims (85)
- 式(I):
Xは、O、SまたはS(O)であり;
R1およびR2は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか;または、R1およびR2は、一体となって、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される基を形成し;
R3は、水素、ハロ、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択され;
それぞれのR6は、独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノまたはハロであり;
nは、0、1または2であり;そして、
XがOであるとき、R4は、水素、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニルであり、そして、R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノカルボニル、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであるか、または、R4およびR5は、一体となって、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される基を形成し;そして、
XがSまたはS(O)であるとき、R4は、水素、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニルであり、そして、R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノカルボニル、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである〕
で示される化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、オキシド、エステルまたはプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。 - XがOである、請求項1に記載の化合物。
- XがSである、請求項1に記載の化合物。
- R2が水素またはメチルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、0、1、2または3個の、独立して、ハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アミノカルボニル、カルボキシルエステル、カルボキシルおよび置換スルホニルから選択される置換基で置換されているアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、LR1aであり、ここで、Lは、共有結合、アルキリデンまたは置換アルキリデンであり、そして、R1aは、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、それぞれのR1aは置換または非置換である、請求項1に記載の化合物。
- R1aが、フェニル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、テトラヒドロピラン−2−イル、テトラヒドロピラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロヘキセニル、ピリド−2−イル、ピリド−3−イル、ピリド−4−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン、ピラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノン、ピロリジノン、ピリジン−2(1H)−オン、モルホリノ、ナフチル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン、2,3−ジヒドロ−1H−インデンおよびアゼパン−2−オンから選択され、それぞれのR1aは置換または非置換である、請求項6に記載の化合物。
- Lが共有結合である、請求項7に記載の化合物。
- Lが、0、1、2または3個の、独立して、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノカルボニル、カルボキシルエステルおよびカルボキシルから選択される置換基で置換されているアルキリデンである、請求項6に記載の化合物。
- R1が、
Lは、共有結合、アルキリデンまたは置換アルキリデンであり;そして、
R10、R11およびR12は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか;またはR11は、R12と一体となって、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される基を形成する〕
である、請求項1に記載の化合物。 - 破線が飽和結合であり、したがってシクロヘキシル基を形成する、請求項10に記載の化合物。
- Lが共有結合である、請求項10に記載の化合物。
- Lがメチレンまたは置換メチレンである、請求項10に記載の化合物。
- Lが、アルキル、置換アルキル、カルボキシル、アミノカルボニルおよびカルボキシルエステルで置換されている、請求項13に記載の化合物。
- R10、R11およびR12が、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキルおよびアルコキシからなる群から選択される、請求項10に記載の化合物。
- 少なくとも1個のR10、R11およびR12がヒドロキシである、請求項10に記載の化合物。
- R11が、R12と一体となって、アリールまたは置換アリールを形成する、請求項10に記載の化合物。
- R1がアルキルまたは置換アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が置換アルキルであり、ここで、R1の置換基は、アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項18に記載の化合物。
- R1が置換アルキルであり、ここで、R1の置換基は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである、請求項19に記載の化合物。
- R1が、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項21に記載の化合物。
- R3がアシルアミノまたはアミノカルボニルである、請求項1に記載の化合物。
- R3が−C(O)NH−LR3aであり、ここで、Lは、共有結合、アルキリデンまたは置換アルキリデンであり、そして、R3aは、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アシルアミノ、(カルボキシルエステル)アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項23に記載の化合物。
- R3が−C(O)NHCH3である、請求項24に記載の化合物。
- R3が、水素、カルボキシル、置換アルキル、カルボニトリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- R3が、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニルである、請求項1に記載の化合物。
- R3が、ピラゾール−1−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−3−イル、ピリミジン−2−イル、チアゾイル、テトラゾリル、イミダゾール−1−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−3−イル、ピラジニル、フェニル、テトラヒドロピリジン、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、フラニル、オキサゾール、オキサジアゾール、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピペリジニル、モルホリノ、テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール、ピロリジニル、ピペラジニルおよびピペラジン−2−オンからなる群から選択され、それぞれのR3は置換または非置換である、請求項1に記載の化合物。
- R4が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R5が水素である、請求項1に記載の化合物。
- nが0であり、R4およびR5が、水素であり、そして、R3が、水素、ハロ、置換アルキル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択される、請求項1から30のいずれかに記載の化合物。
- R4およびR5が、一体となって、アリールまたは置換アリール基を形成する、請求項1に記載の化合物。
- 式(IIa)または(IIb):
Xは、OまたはSであり;
破線は、飽和結合または不飽和結合であり;
Lは、共有結合であるか、または、アルキリデンまたは置換アルキリデンであり;
R10、R11およびR12は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか;または、R11は、R12と一体となって、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される基を形成し;
R3は、水素、ハロゲン、置換アルキル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択される〕
を有する請求項1に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体または溶媒和物またはそれらの薬学的に許容される塩。 - 破線が飽和結合であり、したがってシクロヘキシル基を形成する、請求項33に記載の化合物。
- XがOである、請求項33に記載の化合物。
- XがSである、請求項33に記載の化合物。
- Lが共有結合である、請求項33に記載の化合物。
- Lがメチレンまたは置換メチレンである、請求項33に記載の化合物。
- Lが、アルキル、置換アルキル、カルボキシル、アミノカルボニルまたはカルボキシルエステルで置換されている、請求項33に記載の化合物。
- R10、R11およびR12が、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキルおよびアルコキシからなる群から選択される、請求項33に記載の化合物。
- 少なくとも1個のR10、R11およびR12がヒドロキシである、請求項38に記載の化合物。
- R11が、R12と一体となって、アリールまたは置換アリールを形成する、請求項33に記載の化合物。
- R3がアシルアミノまたはアミノカルボニルである、請求項33に記載の化合物。
- R3が−C(O)NHCH3である、請求項43に記載の化合物。
- R3が、水素、カルボキシル、置換アルキル、カルボニトリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、請求項33に記載の化合物。
- 式(IIIa):
Xは、OまたはSであり;
R1は、アルキルまたはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される置換基で置換されているアルキルであり;そして、
R3は、水素、ハロゲン、置換アルキル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択される〕
を有する請求項1に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体または溶媒和物またはそれらの薬学的に許容される塩。 - XがOである、請求項46に記載の化合物。
- XがSである、請求項46に記載の化合物。
- R1がシクロアルキルで置換されているアルキルである、請求項46に記載の化合物。
- R3がアシルアミノまたはアミノカルボニルである、請求項46に記載の化合物。
- R3が−C(O)NHCH3である、請求項50に記載の化合物。
- R3が、水素、カルボキシル、置換アルキル、カルボニトリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、請求項46に記載の化合物。
- 式(IIIb):
Xは、OまたはSであり;
R1は、アシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
R3は、水素、ハロゲン、置換アルキル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択される〕
を有する請求項1に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体または溶媒和物またはそれらの薬学的に許容される塩。 - XがOである、請求項53に記載の化合物。
- XがSである、請求項53に記載の化合物。
- R1が、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項53に記載の化合物。
- R3がアシルアミノまたはアミノカルボニルである、請求項53に記載の化合物。
- R3が−C(O)NHCH3である、請求項57に記載の化合物。
- R3が、水素、カルボキシル、置換アルキル、カルボニトリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、請求項53に記載の化合物。
- 式(IV):
Xは、OまたはSであり;
R7は、独立して、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロおよびカルボニトリルからなる群から選択され;
pは、0、1または2であり;
R1は、−LR8または0、1、2または3個の、独立して、ハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アミノカルボニル、カルボキシルエステル、カルボキシおよび置換スルホニルから選択される置換基で置換されているアルキルであり;
Lは、共有結合、アルキリデンまたは置換アルキリデンであり;そして、
R8は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、ピリジルからなる群から選択され、そして、pが0であるとき、R8は所望により2−メトキシフェニルである〕
で示される化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、オキシド、エステルまたはプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。 - XがSである、請求項53に記載の化合物。
- pが0である、請求項53に記載の化合物。
- 式(V):
Xは、OまたはSであり;
R1は、−LR9または0、1、2または3個の、独立して、ハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アミノカルボニル、カルボキシルエステル、カルボキシおよび置換スルホニルから選択される置換基で置換されているアルキルであり;
Lは、共有結合、アルキリデンまたは置換アルキリデンであり;そして、
R9は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、モルホリノおよびピリジルからなる群から選択される〕
で示される化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、オキシド、エステルまたはプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。 - XがSである、請求項60に記載の化合物。
- Lが共有結合またはアルキリデンである、請求項60に記載の化合物。
- R8がシクロヘキシルまたは置換シクロヘキシルである、請求項60に記載の化合物。
- 表2、3または4から選択される請求項1、60または63に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、オキシド、エステルまたはプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
- 4−[2−(4−ブロモ−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(2−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−[6−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−アミン、4−[2−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(1−チアゾール−2−イル−エチルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−((S)−1−フェニル−エチルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(2−クロロ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(2,4−ジクロロ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(3−メチル−シクロヘキシルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(2−メトキシ−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(2−エトキシ−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−((1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、[6−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン、4−{2−[((1S,2R,4R)−7,7−ジメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(2−フルオロ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(2−メトキシ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−((R)−1−ナフタレン−1−イル−エチルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−((R)−1−フェニル−プロピルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−((S)−1−ナフタレン−2−イル−エチルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−(2−シクロブチルアミノ−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−(2−シクロペンチルアミノ−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−(2−シクロヘキシルアミノ−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(2−モルホリン−4−イルメチル−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−(2−フェニルアミノ−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(4−クロロ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(2,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、N−[4−(2−シクロヘキシルアミノ−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−アセトアミド、4−[2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−{2−[(R)−1−(2−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、N−{4−[2−(2−クロロ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、4−[2−(2,5−ジフルオロ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、N−{4−[2−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、(R)−[6−(2−メチルカルバモイル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−フェニル−酢酸、4−{2−[((R)−メチルカルバモイル−フェニル−メチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、(S)−[6−(2−メチルカルバモイル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−フェニル−酢酸、4−{2−[((S)−メチルカルバモイル−フェニル−メチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−{2−[(ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−(2−ベンジルアミノ−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(3−クロロ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−{2−[2−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−フェニルアミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−{2−[2−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−フェニルアミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−{2−[2−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(2−オキサゾール−5−イル−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−{2−[2−(2−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−(2−アミノ−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−(2−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−{2−[2−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−フェニルアミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−((1R,2S)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−((R)−3−ヒドロキシ−1−フェニル−プロピルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−((1S,2S)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、(R)−[6−(2−メチルカルバモイル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−フェニル−酢酸メチルエステル、4−[2−((R)−1−シクロヘキシル−エチルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、(S)−[6−(2−メチルカルバモイル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−フェニル−酢酸メチルエステル、4−[2−((S)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−{2−[(ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−{2−[3−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−フェニルアミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−{2−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸、4−(2−フェネチルアミノ−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−{2−[((R)−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(2−ピロリジン−1−イル−エチルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−{2−[(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−((S)−1−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−((R)−1−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、N’−{4−[2−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボニル}−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル、4−[2−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸アミド、4−[2−(シクロヘキサ−3−エニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(2,4−ジフルオロ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(2−ブロモ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(2−フルオロ−5−メトキシ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−{2−[3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−フェニルアミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、1−{[6−(2−メチルカルバモイル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル、4−[2−(2,6−ジクロロ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾ
ール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(2,3−ジクロロ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(2,3−ジフルオロ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、{4−[2−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−メタノール、シクロヘキシルメチル−[6−(2−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−アミン、4−[2−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボニトリル、4−[2−(2,5−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(2,6−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(2−ジメチルアミノ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(2−アミノ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(2,6−ジフルオロ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(2−モルホリン−4−イル−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(2−メチル−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(3,4−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(2,3−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(2,4−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、1−{[6−(2−メチルカルバモイル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸、4−[2−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−イルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(2−エトキシ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(2−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−(2−イソプロピルアミノ−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−(2−イソブチルアミノ−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−(2−tert−ブチルアミノ−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(シクロヘプチルメチル−アミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−{2−[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(2−ピラゾール−1−イル−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(ベンジル−メチル−アミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(1−フェニル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−{2−[(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−6−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、シクロヘキシルメチル−{6−[2−(5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−ベンゾオキサゾール−2−イル}−アミン、4−{2−[(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボニル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、[6−(2−アミノメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−シクロヘキシルメチル−アミン、4−{2−[(1−メチルカルバモイル−シクロヘキシルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(2,4,6−トリメトキシ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(5−フルオロ−2−メトキシ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(2−フルオロ−6−メトキシ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(2−クロロ−3,4−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(2−ピペリジン−1−イル−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−{2−[(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−{2−[(4−ベンジル−モルホリン−2−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(2−クロロ−6−メトキシ−ベンジルアミノ)−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−{2−[(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−{2−[2−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−イル)−エチルアミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−{2−[(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドおよび4−{2−[1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−イル)−エチルアミノ]−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド;
からなる群から選択される請求項2に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物または立体異性体。 - 4−[2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(2−クロロ−ベンジルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−{2−[(R)−1−(2−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(2,4−ジクロロ−ベンジルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(2−メトキシ−ベンジルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−(2−フェネチルアミノ−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(2,3−ジクロロ−ベンジルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−(2−シクロヘキシルアミノ−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(3−メチル−シクロヘキシルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−((1S,2S)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−((R)−1−シクロヘキシル−エチルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(2,5−ジフルオロ−ベンジルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(2−フルオロ−ベンジルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−{2−[(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(2−モルホリン−4−イル−ベンジルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(2−ピラゾール−1−イル−ベンジルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(2−ジメチルアミノ−ベンジルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(2,6−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(2,5−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(2,3−ジフルオロ−ベンジルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(シクロヘプチルメチル−アミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(2,6−ジフルオロ−ベンジルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−{2−[(ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(3,4−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−{2−[(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−イルメチル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(2−ピペリジン−1−イル−ベンジルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−{2−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−((1R,2R)−2−ベンジルオキシ−シクロヘキシルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−((1S,2S)−2−ベンジルオキシ−シクロヘキシルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−[2−(2,6−ジクロロ−ベンジルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、4−(2−(シクロヘキシルメチルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルオキシ)−N−(2−メトキシエチル)ピリジン−2−カルボキサミド、4−(2−(シクロヘキシルメチルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルオキシ)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピリジン−2−カルボキサミドおよび4−[2−(4−スルホンアミド−ベンジルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド;
からなる群から選択される請求項3に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体または溶媒和物またはそれらの薬学的に許容される塩。 - 請求項1から69のいずれかに記載の化合物、その立体異性体、互変異性体または溶媒和物、オキシド、エステルまたはプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 該化合物がCSF−1R阻害に対して1μM未満のIC50値を示す、請求項70に記載の組成物。
- さらなる薬剤をさらに含む、請求項70に記載の組成物。
- さらなる薬剤がビスホスホネートである、請求項72に記載の組成物。
- 該化合物がRafキナーゼよりも特異的にCSF−1Rを阻害する、請求項1から30、32から66、68および69のいずれかに記載の化合物。
- 該化合物がRafキナーゼよりもIC50値に対して活性を約5倍以上でCSF−1Rを阻害する、請求項74に記載の化合物。
- 該化合物がRafキナーゼよりもIC50値に対して活性を約10倍、約20倍、約30倍または約50倍以上でCSF−1Rを阻害する、請求項74に記載の化合物。
- 該化合物がRafキナーゼよりもIC50値に関して、約100倍、約250倍、約500倍、約750倍、約1000倍または約2000倍以上の活性でCSF−1Rを阻害する、請求項74に記載の化合物。
- 該化合物が1μM以上でRafキナーゼを阻害する、請求項74に記載の化合物。
- ヒトまたは動物対象にヒトまたは動物対象におけるCSF−1R活性を阻害するための有効量の請求項1から69のいずれかに記載の化合物を含む組成物を投与することを含む、ヒトまたは動物対象におけるCSF−1R介在疾患を処置する方法。
- 該化合物が選択的にCSF−1Rを阻害する、請求項79に記載の方法。
- CSF−1R介在疾患が癌、骨粗鬆症、関節炎、アテローム性動脈硬化症および慢性糸球体腎炎からなる群から選択される、請求項79に記載の方法。
- CSF−1R介在疾患が骨髄性白血病、特発性骨髄線維症、乳癌、子宮頸癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、肝細胞癌、多発性骨髄腫、肺癌、腎臓癌および骨癌からなる群から選択される癌である、請求項79に記載の方法。
- CSF−1R介在疾患がリウマチ性関節炎である、請求項79に記載の方法。
- 組成物がCSF−1R介在疾患を処置するための少なくとも1種のさらなる薬剤をさらに含む、請求項79に記載の方法。
- 細胞を請求項1、60または63のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む、CSF−1Rを阻害する方法。
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