BRPI0710540A2 - compostos de benzoxazol e benzotiazol substituìdos por 6-0 e métodos de inibir a sinalização de scf-1r - Google Patents

Abstract

COMPOSTOS DE BENZOXAZOL E BENZOTIAZOL SUBSTITUìDOS POR 6-O E MéTODOS DE INIBIR A SINALIZAçãO DE CSF-1 R. Compostas de benzoxazol e benzotiazol e os seus estereoisómeros, tautómeros, solvatos, óxidos, ésteres e prá-fármacos e sais farmaceuticamente aceitáveis destes são divulgados. As composições dos compostos, isoladamente ou em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional, com um veículo farmaceuticamente aceitável, e uso dos compostos, isoladamente ou em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional também são divulgadas. As modalidades são úteis para inibir a proliferação celular, inibir o desenvolvimento e/ou metástase de tumores, tratar ou prevenir o câncer, tratar ou prevenir as doenças ósseas de- generativas tais como artrire reumatóide, e/ou inibir as moléculas tais como CSF-1R.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS DE BENZOXAZOL E BENZOTIAZOL SUBSTITUÍDOS POR 6-0 E MÉTODOS DE INIBIR A SINALIZAÇÃO DE CSF-1R"

REFERÊNCIA CRUZADA COM OS PEDIDOS RELACIONADOS

Este pedido reivindica o benefício sob 35 U.S.C §119(e) do Pe- dido Provisório U.S. Nes de Série 60/793.517, depositado em 19 de abril de 2006 e 60/893.857, depositado em 08 de março de 2007, ambos dos quais são por meio deste incorporados por referência neste pedido em sua totali- dade.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Campos da invenção

A presente invenção refere-se aos compostos de benzoxazol e benzotiazol substituídos por 6-0, seus tautômeros, estereoisômeros, solva- tos, óxidos, ésteres, metabólitos e pró-fármacos, e aos sais farmaceutica- mente aceitáveis destes. Esta invenção também refere-se às composições dos compostos juntamente com os veículos farmaceuticamente aceitáveis. Em um outro aspecto, esta invenção diz respeito ao uso dos compostos, iso- ladamente ou em combinação com pelo menos um agente terapêutico adi- cional, na profilaxia ou tratamento de câncer.

Estado da Técnica

CSF-1R é o receptor para o M-CSF (fator estimulador de colô- nias de macrófagos, também chamado de CSF-1) e medeia os efeitos bioló- gicos desta citocina (Sherr 1985). A clonagem do receptor do fator-1 estimu- lador das colônias (também chamado c-fms) foi descrita pela primeira vez em Roussel et al., 325:549-552 (1987). Nesta publicação, foi mostrado que o CSF-1 R tinha potencial de transformação dependente das mudanças na cauda do C-terminal da proteína incluindo a perda da fosforilação da tirosina 969 inibidora que se liga a Cbl e desse modo regula a infra-regulação do receptor (Lee 1999).

O CSF-1 R é uma cadeia única, tirosina cinase do receptor da transmembrana (RTK) e um membro da família das RTKs contendo motivo de imunoglobulina (Ig) caracterizado pelos domínios de Ig repetidos na parte extracelular do receptor. O domínio da tirosina cinase da proteína intracelular é interrompido por um domínio de inserção único que também está presente nos outros membros da família de RTK classe III relacionados que incluem os receptores do fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGFR), re- ceptor do fator de crescimento da célula tronco (c-Kit) e receptor da citocina semelhante a fms (FLT3). A despeito da homologia estrutural entre esta fa- mília de receptores do fator de crescimento, eles possuem funções específi- cas distintas no tecido. O CSF-1R é principalmente expresso nas células da linhagem monocítica e no trato reprodutivo e placenta das fêmeas. Além dis- so, a expressão de distintas foi relatada nas células de Langerhans na pele, uma subsérie de células do músculo liso (Inaba 1992), células B (Baker 1993) e Microglia (Sawada 1990).

Os principais efeitos biológicos da sinalização de distintas são a diferenciação, proliferação, migração e sobrevivência dos macrófagos e os- teoclastos da linhagem monocítica. A ativação do CSF-1 R é mediada por seu único ligando, M-CSF. A ligação de M-CSF ao CSF-1 R induz a formação de homodímeros e ativação da cinase pela fosforilação de tirosina (Stanley 1997). Outra sinalização é mediada pela subunidade p85 de P13K e Grb2 que se conecta aos caminhos P13K/AKT e Ras/MAPK, respectivamente. Estes dois caminhos de sinalização importantes podem regular a prolifera- ção, sobrevivência e apoptose. Outras moléculas de sinalização que se li- gam ao domínio intracelular fosforilado de CSF-1 R incluem STAT1, STAT3, PLCye Cbl (Bourette 2000).

A sinalização de CSF-1 R possui um papel fisiológico nas respos- tas imunes, na remodelagem óssea e no sistema reprodutivo. Os animais tornados inoperantes com relação ao M-CSF-1 (camundongo op/op; Pollard 1996) ou CSF-1 R (Daí 2002) foram mostrados de terem fenótipos osteope- tróticos, hematopoiéticos, de macrófago do tecido e reprodutivos consisten- tes com um papel para o CSF-1 R nos respectivos tipos de célula.

O recente sucesso de terapêuticos direcionados, tais como He- ceptin® e Avastin®, tem sublinhado a importância em desenvolver medica- mentos heterogêneos menos "limpadores" com um ou mais mecanismo es- pecífico de ação. Estes medicamentos podem minimizar os eventos adver- sos, possuir maior capacidádé de prõgnóstico, fornecer maior flexibilidade aos médicos em seu tratamento, e fornecer pesquisadores com um melhor entendimento de um alvo particular. Adicionalmente, a terapia direcionada pode permitir o tratamento de múltiplas indicações afetadas pelo mesmo caminho de sinalização com menos e potencialmente mais fácil manejo das toxicidades (BioCentury, V. 14(10) Feb, 2006). A inibição de uma cinase in- dividual, tal como CSF-1R, que é integrado dentro de um caminho associado com o câncer ou outras doenças, pode eficazmente modular as cinases a jusante igualmente, desse modo afetando o caminho inteiro. No entanto, os sítios ativos dos domínios de proteína cinase humana 491 são altamente conservados, o que torna o projeto de inibidores seletivos um desafio formi- dável (Cohen 2005). Conseqüentemente, existe uma necessidade com rela- ção aos inibidores de cinase seletivos, tais como os inibidores de CSF-1 R seletivos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Existe uma necessidade contínua com relação a compostos que inibem a proliferação celular, inibem o crescimento de tumores, tratam o câncer, modulam a interrupção do ciclo celular e/ou moléculas especifica- mente inibidoras tais como CSF-1 R, e com relação às formulações farma- cêuticas e medicamentos que contêm tais compostos. Também existe uma necessidade com relação a compostos inibidores do CSF-1 R. Da mesma forma existe uma necessidade para métodos de administração de tais com- postos, formulações farmacêuticas e medicamentos para os pacientes ou indivíduos com sua necessidade.

Uma modalidade é direcionada aos compostos, estereoisôme- ros, tautômeros, solvatos, óxidos, ésteres e pró-fármacos de Fórmula (I), os sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e as composições e métodos re- lacionados em que a Fórmula (I) é: em que X é O ou S;

R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em hidrogênio, alquila, alquila substituída, acila, cicloalquila, cicloalqui- la substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituí- da, heterociclila, heterociclila substituída, heteroarila e heteroarila substituí- da; ou R1 e R2 são tomados juntos para formar um grupo selecionado de he- terociclila, heterociclila substituída, heteroarila, ou heteroarila substituída;

R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, al- quila substituída, carbonitrila, arila, arila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, amino, amino substituído, acila, acilamino, alcóxi, alcóxi substituído, carboxila, éster carboxílico, sulfo- nila substituída, aminossulfonila e aminocarbonila;

cada R6 é independentemente alquila, alquila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, amino, amino substituído, ou halo;

η é 0, 1, ou 2; e

quando X for O, R4 é hidrogênio e R5 ê hidrogênio, aminocarbo- nila, halo, heteroarila, heteroarila substituída, cicloalquila ou cicloalquila substituída, ou R4 e R5 são tomados juntos para formar um grupo seleciona- dos de heterociclila, heterociclila substituída, cicloalquila, cicloalquila substi- tuída, arila, arila substituída, heteroarila e heteroarila substituída; e

quando X for S ou S(O), R4 é hidrogênio e R5 é hidrogênio, ami- nocarbonila, halo, heteroarila, heteroarila substituída, cicloalquila ou cicloal- quila substituída.

Uma outra modalidade é direcionada aos compostos, estereoi- sômeros, tautômeros e solvatos de Fórmula (IIa) ou (llb), os sais farmaceuti- camente aceitáveis destes, e as composições e métodos relacionados em que as Fórmula (IIa) e (IIb) são

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e em que X é O ou S; as linhas tracejadas são ligações saturadas ou ligações não sa- turadas;

L é uma ligação covalente ou é alquilideno ou alquilideno substituido;

R10, R11 e R12 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halo, hidróxi, alquila, alquila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, amino, amino substituído, cicloalquila, cicloalquila substi- tuída, heterociclila, heterociclila substituída, arila, arila substituída, heteroari- la, e heteroarila substituída; ou R11 é tomado juntamente com R12 para for- mar um grupo selecionado do grupo consistindo em arila, arila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, heteroarila, e heteroarila substituída; e

R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogê- neo, alquila substituída, carbonitrila, arila, arila substituída, heteroarila, hete- roarila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, amino, amino subs- tituído, acila, acilamino, alcóxi, alcóxi substituído, carboxila, éster carboxílico, sulfonila substituída, aminossulfonila e aminocarbonila.

Uma outra modalidade é direcionada aos compostos, estereoi- sômeros, tautômeros e solvatos de Fórmula (llla), os sais farmaceuticamen- te aceitáveis destes, e as composições e métodos relacionados em que a Fórmula (IIIa) é

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em que X é O ou S;

R1 é alquila ou alquila substituída com um substituinte selecio- nado do grupo consistindo em arila, cicloalquila, heterociclila, heterociclila substituída, heteroarila, e heteroarila substituída; e

R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila substituída, carbonitrila, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, amino, amino substituído, acila, acilamino, alcóxi, alcóxi substituído, carboxila, éster carboxílico, sulfo- nila substituída, aminossulfonila e aminocarbonila.

Uma outra modalidade é direcionada aos compostos, estereoi- sômeros, tautômeros e solvatos de Fórmula (IIIb), os sais farmaceuticamen- te aceitáveis destes e as composições e métodos relacionados em que a Fórmula (IIIb) é

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em que X é O ou S;

R1 é selecionado do grupo consistindo em acila, cicloalquila, ci- cloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, heteroarila e heteroarila substituída; e

R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogê- neo, alquila substituída, carbonitrila, arila, arila substituída, heteroarila, hete- roarila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, amino, amino subs- tituído, acila, acilamino, alcóxi, alcóxi substituído, carboxila, éster carboxílico, sulfonila substituída, aminossulfonila e aminocarbonila.

Uma outra modalidade é direcionada aos compostos, estereoi- sômeros, tautômeros e solvatos de Fórmula (IV), os sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e as composições e métodos relacionados em que Fórmula (IV) é

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em que X é O ou S;

R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em alcóxi, haloalcóxi, halo e carbonitrila;

ρ é 0, 1 ou 2;

R1 é -LR8 ou alquila substituída com 0, 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, hidróxi, haloalquila, alcóxi, haloal- cóxi, arilóxi, aminocarbonila, éster carboxílico, carbóxi e sulfonila substituída;

L é uma ligação covalente, alquilideno ou alquilideno substituído;

e

R8 é selecionado do grupo consistindo em cicloalquila, cicloalqui- la substituída, tetraidropiranila, morfolino, piridila, e quando ρ for 0, R8 é op- cionalmente 2-metoxifenila.

Uma outra modalidade é direcionada aos compostos, estereoi- sômeros, tautômeros e solvatos de Fórmula (V), os sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e as composições e métodos relacionados em que Fórmula (V) é

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em que X é O ou S;

R1 é -LR9 ou alquila substituída com 0, 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, hidróxi, haloalquila, alcóxi, haloal- cóxi, arilóxi, aminocarbonila, éster carboxílico, carbóxi e sulfonila substituída;

L é uma ligação covalente, alquilideno, ou alquilideno substituído; e

R9 é selecionado do grupo consistindo em cicloaíquila, cicloalqui- la substituída, tetraidropiranila, morfolino e piridila.

Uma outra modalidade é direcionada a um método de tratamen- to de um distúrbio mediado por CSF-1R com um composto inibidor do CSR- 1R de Fórmula (I), (IIa), (IIb), (llla), (IIIb), (IV) ou (V).

Em uma modalidade mais particular dito composto substancial- mente não inibe a Raf cinase. Em uma modalidade mais particular dito com- posto preferencialmente inibe o CSF-1R sobre a Raf cinase. Em uma moda- lidade mais particular o dito composto inibe a Raf cinase em uma IC50 maior do que cerca de 1 μΜ. Em uma modalidade mais particular dito composto inibe o CSF-1 R em uma IC50 de menos do que cerca de 1 μΜ. Mais particu- larmente ainda, o dito composto inibe o CSF-1 R em uma IC50 de menos do que cerca de 0,1 μΜ.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Em todo este pedido, o texto refere-se às várias modalidades dos presentes compostos, composições e métodos. As várias modalidades são destinadas para fornecer uma variedade de exemplos ilustrativos e não devem ser interpretadas como descrições de espécies alternativas. De pre- ferência deve ser observado que as descrições das várias modalidades aqui fornecidas podem ser de superposição do escopo. As modalidades aqui de- batidas sãomeramente ilustrativas e não são destinadas a limitar o escopo da presente invenção.

Definições

A não ser que especificamente definida de outra maneira, os termos aqui usados são definidos abaixo.

"Alquila" refere-se aos grupos de hidrocarbila alifáticos saturados monovalentes tendo de 1 a 10 átomos de carbono e preferivelmente de 1 a 6 átomos de carbono. Este termo inclui, por meio de exemplo, grupos de hi- drocarbila lineares e ramificados tais como metil (CH3-), etil (CH3CH2-), n- propil (CH3CH2CH2-), isopropil ((CH3)2CH-), n-butil (CH3CH2CH2CH2-), isobu- til ((CH3)2CHCH2-), sec-butil ((CH3)(CH3CH2)CH-), t-butil ((CH3)3C-), n-pentil (CH3CH2CH2CH2CH2-), e neopentil ((CH3)3CCH2-).

"Alquila substituída" refere-se a um grupo de alquila tendo de 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3, ou mais preferivelmente de 1 a 2 substituintes selecionados do grupo consistindo em alcóxi, alcóxi substituído, acila, acila- mino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfo- nila, aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino, amidino, arila, arila substituída, arilóxi, arilóxi substituído, ariltio, ariltio substituído, azido, carboxila, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)óxi, ciano, cianato, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquilóxi, cicloalquilóxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituí- da, cicloalquenilóxi, cicloalquenilóxi substituído, cicloalqueniltio, cicloalquenil- tio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidróxi, hidroxiamino, alcoxiamino, hidrazino, hidrazino substituído, heteroarila, heteroarila substitu- ída, heteroarilóxi, heteroarilóxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substitu- ído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterociclilóxi, heterociclilóxi substituído, heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, espirocicloalquili- deno, SO3H, sulfonila substituída, sulfonilóxi, tioacila, tiocianato, tiol, alquiltio, e alquiltio substituído, em que ditos substituintes são aqui definidos.

"Alquilideno" ou "alquileno" refere-se aos grupos de hidrocarbila alifáticos saturados divalentes tendo de 1 a 10 átomos de carbono e preferi- velmente de 1 a 6 átomoscle carbono. O grupos de alquilideno e alquileno incluem grupos de hidrocarbila de cadeia ramificada e reta.

"Alquilideno substituído" ou "alquileno substituído" refere-se a um grupo de alquilideno tendo de 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3, ou mais preferivelmente de 1 a 2 substituintes selecionados do grupo consistindo em alcóxi, alcóxi substituído, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, aminotiocarbonila- mino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, aminossulfonila- mino, amidino, arila, arila substituída, arilóxi, arilóxi substituído, ariltio, ariltio substituído, azido, carboxila, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (és- ter carboxílico)óxi, ciano, cianato, cicloalquila, cicloalquila substituída, ciclo- alquilóxi, cicloalquilóxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, ci- cloalquenila, cicloalquenila substituída, cicloalquenilóxi, cicloalquenilóxi subs- tituído, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidróxi, hidroxiamino, alcoxiamino, hidrazino, hidrazino substituído, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilóxi, heteroarilóxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterociclilóxi, heterociclilóxi substituído, heterocicliltio, heteroci- cliltio substituído, nitro, oxo, tiona, espirocicloalquilideno, SO3H, sulfonila substituída, sulfonilóxi, tioacila, tiocianato, tiol, alquiltio, e alquiltio substituído, em que os ditos substituintes são aqui definidos.

"Alcóxi" refere-se ao grupo -O-alquila em que alquila é aqui defi- nida. Alcóxi inclui, por meio de exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, t-butóxi, sec-butóxi, e n-pentóxi.

"Alcóxi substituído" refere-se ao grupo -0-(alquila substituída) em que alquila substituída é aqui definida.

"Acila" refere-se aos grupos H-C(O)-, alquil-C(O)-, alquil-C(O)- substituído, alquenil-C(O)-, alquenil-C(O)- substituído, alquinil-C(O)-, alquinil- C(O)- substituído, cicloalquil-C(O)-, cicloalquil-C(O)- substituído, cicloalque- nil-C(O)-, cicloalquenil-C(O)- substituído, aril-C(O)-, aril-C(O)- substituído, hidrazino-C(O)- substituído, heteroaril-C(O)-, heteroaril-C(O)- substituído, heterocíclico-C(O)-, e heterociclic-C(O)- substituído, em que alquila, alquila substituídaralqüênllâ, alqüenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e he- terocíclico substituído são como aqui deíinidos. Acila inclui o grupo de "aceti- la" CH3C(O)-.

"Acilamino" refere-se aos grupos -NR20C(O)alquila, NR20C(O)alquila substituída, -NR20C(O)cicloalquila, -NR20C(O)cicloalquila substituída, -NR20C(O)cicloalquenila, -NR20C(O)cicloalquenila substituída, - NR20C(O)alquenila, -NR20C(O)alquenila substituída, -NR20C(O)alquinila, - NR20C(O)alquinila substituída, -NR20C(O)arila, -NR20C(O)arila substituída, - NR20C(O)heteroarila, -NR20C(O)heteroarila substituída,

NR20C(O)heterocíclico e -NR20C(O)heterocíclico substituído em que R é hi- drogênio ou alquila e em que alquila, alquila substituída, alqüenila, alqüenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituí- da, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroari- la, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.

"Acilóxi" refere-se aos grupos alquil-C(0)0-, alquil-C(0)0- subs- tituído, alquenil-C(0)0-, alquenil-C(0)0- substituído, alquinil-C(0)0-, alqui- nil-C(0)0- substituído, aril-C(0)0-, aril-C(0)0- substituído, cicloalquil- C(O)O-, cicloalquil-C(0)0- substituído, cicloalquenil-C(0)0-, cicloalquenil- C(O)O- substituído, heteroaril-C(0)0-, heteroaril-C(0)0- substituído, hetero- cíclico-C(0)0-, e heterocíclico-C(0)0- substituído em que alquila, alquila substituída, alqüenila, alqüenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterociclila e he- terociclila substituída são como aqui definidos.

"Amino" refere-se ao grupo -NH2.

"Amino substituído" refere-se ao grupo -NR21R22 onde R21 e R22 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquila substituída, alqüenila, alqüenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, ciclo- alquenila, cicloalquenila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, hete- rocíclico, heterocíclico substituído, -S02-alquila, -S02-alquila substituída, - S02-alquenila, -S02-alquenila substituída, -S02-cicloalquila, -S02-cilcoalquila substituída, -S02-cicloalquenila, -S02-cilcoalquenila substituída, -S02-arila, - S02-arila substituída, -S02-heteroarila, -S02-heteroarila substituída, -SO2- heterocíclico, e -S02-heterocíclico substituído e em que R21 e R22 são opcio- nalmente unidos, juntamente com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, contanto que R21 e R22 am- bos não sejam hidrogênio, e em que alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterociclila e heterociclila substituída são como aqui definidas. Quando R21 for hidrogênio e R22 for alquila, o grupo de amino substituído é às vezes referido aqui como alquilamino. Quando R21 e R22 forem alquila, o grupo de amino substituído é às vezes referido aqui como dialquilamino. Quando refere-se a um amino monossubstituído, signifi- ca que R21 ou R22 é hidrogênio, mas não ambos. Quando refere-se a um a- mino dissubstituído, significa que nem R21 nem R22 são hidrogênios.

"Hidroxiamino" refere-se ao grupo -NHOH.

"Alcoxiamino" refere-se ao grupo -NHO-alquila em que alquila é aqui definida.

"Aminocarbonila" refere-se ao grupo -C(O)NR23R24 onde R23 e R24 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, al- quinila substituída, arila, arila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituí- da, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, heteroarila, heteroarila substitu- ída, heterociclila, heterociclila substituída, hidróxi, alcóxi, alcóxi substituído, amino, amino substituído, e acilamino, e onde R23 e R24 são opcionalmente unidos juntamente com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo hete- rocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, "héterõarila," heTeròarila sübstituída, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.

"Aminotiocarbonila" refere-se ao grupo -C(S)NR23R24 onde R23 e R24 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, al- quinila substituída, arila, arila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituí- da, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, heteroarila, heteroarila substitu- ída, heterociclila, e heterociclila substituída e onde R23 e R24 são opcional- mente unidos juntamente com o nitrogênio ligado a eles para formar um gru- po heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquila, alquila substi- tuída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloal- quila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocí- clico substituído são como aqui definidos.

"Aminocarbonilamino" refere-se ao grupo -NR20C(O)NR23R24 on- de R20 é hidrogênio ou alquila e R23 e R24 são independentemente selecio- nados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquila substituída, al- quenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila subs- tituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterociclila, e heterociclila substituída e onde R23 e R24 são opcionalmente unidos juntamente com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substi- tuída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, ci- cloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.

"Aminotiocarbonilamino" refere-se ao grupo -NR20C(S)NR23R24 onde R20 é hidrogênio ou alquila e R23 e R24 são independentemente sele- cionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituídãrhèteroàrirarhèTeroarila substituída, heterociclila, e heterociclila substituída e onde R23 e R24 são opcionalmente unidos juntamente com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substi- tuída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, ci- cloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.

"Aminocarbonilóxi" refere-se ao grupo -O-C(O)NR23R24 onde R23 e R24 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituí- da, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, heteroarila, heteroarila substitu- ida, heterociclila, e heterociclila substituída e onde R23 e R24 são opcional- mente unidos juntamente com o nitrogênio ligado a eles para formar um gru- po heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquila, alquila substi- tuída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloal- quila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocí- clico substituído são como aqui definidos.

"Aminossulfonila" refere-se ao grupo -SO2NR23R24 onde R23 e R24 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, al- quinila substituída, arila, arila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituí- da, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, heteroarila, heteroarila substitu- ída, heterociclila e heterociclila substituída e onde R23 e R24 são opcional- mente unidos juntamente com o nitrogênio ligado a eles para formar um gru- po heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquila, alquila substi- tuída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloal- quila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocí- clico substituído são como aqui definidos.

"Aminossulfoniloxi" referé-se ao grupo -O-SO2NR23R24 onde R23 e R24 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituí- da, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, heteroarila, heteroarila substitu- ída, heterociclila e heterociclila substituída e onde R23 e R24 são opcional- mente unidos juntamente com o nitrogênio ligado a eles para formar um gru- po heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquila, alquila substi- tuída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloal- quila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocí- clico substituído são como aqui definidos.

"Aminossulfonilamino" refere-se ao grupo -NR20-SO2NR23R24 onde R é hidrogênio ou alquila e R23 e R24 são independentemente selecio- nados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquila substituída, al- quenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila subs- tituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterociclila, e heterociclila substituída e onde R23 e R24 são opcionalmente unidos juntamente com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substi- tuída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, ci- cloalquenila, cicloalquinila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, he- teroarila substituída, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.

"Amidino" refere-se ao grupo -C(=NR25)NR23R24 onde R25, R23 e R24 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, al- quinilã substituída, arila, arila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituí- da, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, heteroarila, heteroarila substitu- ída, heterociclila e heterociclila substituída e onde R23 e R24 são opcional- mente unidos juntamente com o nitrogênio ligado a eles para formar um gru- po heterocíclico ou heterocíclico substituído, e ém que alquila, alquila substi- tuída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, aiquinila substituída, cicloal- quila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocí- clico substituído são como aqui definidos.

"Arila" ou "Ar" refere-se a um grupo carbocíclico aromático mo- novalente de 6 a 14 átomos de carbono tendo um anel único (por exemplo, fenila) ou múltiplos anéis condensados (por exemplo, naftila ou antrila) cujos anéis condensados podem ou não podem ser aromáticos (por exemplo, 2- benzoxazolinona, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-7-ila, e outros mais) contan- to que o ponto de ligação está em um átomo de carbono aromático. Os gru- pos de arila preferidos incluem fenila e naftila.

"Arila substituída" refere-se aos grupos de arila que são substitu- idos com 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, ou mais preferivelmente 1 a 2 substi- tuintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarboni- la, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, amino- carbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino, amidi- no, arila, arila substituída, arilóxi, arilóxi substituído, ariltio, ariltio substituído, azido, carboxila, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxíli- co)óxi, ciano, cianato, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquilóxi, ci- cloalquilóxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, cicloalquenilóxi, cicloalquenilóxi substituído, ciclo- alqueniltio, cicloalqueniltio substituído, guanidino, guanidino substituído, ha- lo, hidróxi, hidroxiamino, alcoxiamino, hidrazino, hidrazino substituído, hete- roarila, heteroarila substituída, heteroarilóxi, heteroarilóxi substituído, hetero- ariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, hete- rociclilóxi, heterociclilóxi substituído, heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonila substituída, sulfonilóxi, tioacila, tiocianate, tiol, alquiltio, e alquiltio substituído, em que ditos substituintes são aqui definidos. "Arilóxi" refere-se ao grupo -O-arila, onde arila é como aqui defi- nida, que inclui, por meio de exemplo, fenóxi e naftóxi.

"Arilóxi substituído" refere-se ao grupo -0-(arila substituída) on- de a arila substituída é como aqui definida.

"Ariltio" refere-se ao grupo -S-arila, onde arila é como aqui defi- nida.

"Ariltio substituído" refere-se ao grupo -S-(arila substituída), onde a arila substituída é como aqui definida.

"Alquenila" refere-se aos grupos de alquenila tendo de 2 a 6 á- tomos de carbono e preferivelmente de 2 a 4 átomos de carbono e tendo pelo menos 1 e preferivelmente de 1 a 2 sítios de insaturação de vinila (>C=C<). Tais grupos são exemplificados, por exemplo, por vinila, alila e but- 3-en-ila.

"Alquenila substituída" refere-se aos grupos de alquenila tendo de 1 a 3 substituintes, e preferivelmente de 1 a 2 substituintes, selecionados do grupo consistindo em alcóxi, alcóxi substituído, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarboni- lamino, aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminos- sulfonilóxi, aminossulfonilamino, amidino, arila, arila substituída, arilóxi, ariló- xi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxila, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)óxi, ciano, cicloalquila, cicloalquila subs- tituída, cicloalquilóxi, cicloalquilóxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, cicloalquenilóxi, cicloal- quenilóxi substituído, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidróxi, heteroarila, heteroarila substituída, hete- roarilóxi, heteroarilóxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, hete- rocíclico, heterocíclico substituído, heterociclilóxi, heterociclilóxi substituído, heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonila substituída, sulfonilóxi, tioacila, tiol, alquiltio e alquiltio substituído, em que ditos substitu- to intes são aqui definidos e com a condição de que qualquer substituição de hidróxi não é ligada a um átomo de carbono de vinila (insaturado).

"Alquinila" refere-se aos grupos de hidrocarbila tendo de 2 a 6 átomos de carbono e preferivelmente de 2 a 3 átomos de carbono e tendo pelo menos 1 é preferivelmente de"1 a 2 sítios de insaturação acetilênica (- C=C-).

"Alquinila substituída" refere-se aos grupos de alquinila tendo de 1 a 3 substituintes, e preferivelmente de 1 a 2 substituintes, selecionados do grupo consistindo em alcóxi, alcóxi substituído, acila, acilamino, acilóxi, ami- no, amino substituído, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilami- no, aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfoni- lóxi, aminossulfonilamino, amidino, arila, arila substituída, arilóxi, arilóxi subs- tituído, ariltio, ariltio substituído, carboxila, éster carboxílico, (éster carboxíli- co)amino, (éster carboxílico)óxi, ciano, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquilóxi, cicloalquilóxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, cicloalquenilóxi, cicloalquenilóxi substituído, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidróxi, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilóxi, heteroarilóxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterociclilóxi, heterociclilóxi substituído, heteroci- cliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonila substituída, sulfonilóxi, tioacila, tiol, alquiltio e alquiltio substituído, em que ditos substituintes são aqui definidos e com a condição de que qualquer substituição de hidróxi não é ligada a um átomo de carbono acetilênico.

"Azido" refere-se ao grupo -N3.

"Hidrazino" refere-se ao grupo -NHNH2.

"Hidrazino substituído" refere-se ao grupo -NR26NR27R28 onde R26, R27 e R28 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituída, éster carboxílico, ciclo- alquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, he- teroarila, heteroarila substituída, heterocíclico, heterocíclico substituído, - S02-alquila, -S02-alquila substituída, -S02-alquenila, -S02-alquenila substitu- ída, -S02-cicloalquila, -S02-cilcoalquila substituída, -S02-cicloalquenila, - S02-cicloalquenila substituída, -S02-arila, -S02-arila substituída, -SO2- heteroarila, -S02-heteroarila substituída, -S02-heterocíclico e -SO2- heterocíclico substituído e em que R27 e R28 são opcionalmente unidos, jun- tamente com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, contanto que R27 e R28 ambos não são hidrogê- nio, e em que alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloal- quenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, hetero- arila substituída, heterociclila e heterociclila substituída são como aqui defi- nidas.

"Ciano" ou "carbonitrila" refere-se ao grupo -CN.

"Cianato" refere-se ao grupo -OCN.

"Carbonila" refere-se ao grupo divalente -C(O)- que é equivalen- te ao -C(=0)-.

"Carboxila" ou "carbóxi" refere-se ao -COOH ou seus sais.

"Éster carboxílico" ou "éster de carbóxi" refere-se aos grupos - C(0)0-alquila, -C(0)0-alquila substituída, -C(0)0-alquenila, -C(O)O- alquenila substituída, -C(0)0-alquinila, -C(0)0-alquinila substituída, -C(O)O- arila, -C(0)0-arila substituída, -C(0)0-cicloalquila, -C(0)0-cicloalquila subs- tituída, -C(0)0-cicloalquenila, -C(0)0-cicloalquenila substituída, -C(O)O- heteroarila, -C(0)0-heteroarila substituída, -C(0)0-heterocíclico e -C(O)O- heterocíclico substituído em que alquila, alquila substituída, alquenila, alque- nila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila subs- tituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, hete- roarila, heteroarila substituída, heterociclila e heterociclila substituída são como aqui definidas.

"(Éster carboxílico)amino" refere-se ao grupo -NR20-C(O)O- alquila, -NR20-C(O)O-alquila substituída, -NR20-C(O)O-alquenila, -NR20- C(0)0-alquenila substituída, -NR20-C(O)O-alquinila, -NR20-C(O)O-alquinila substituída, -NR20-C(O)O-arila, -NR20-C(O)O-arila substituída, -NR20-C(O)O- cicloalquila, -NR20-C(O)O-cicloalquila substituída, -NR20-C(O)O- cicloalquenila, -NR20-C(O)O-cicloalquenila substituída, -NR20-C(O)O- heteroarila, -NR20-C(O)O-heteroarila substituída, -NR20-C(O)O-heterocíclico e -NR20-C(O)O-heterocíclico substituído em que R20 é alquila ou hidrogênio, e em que alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquini- la, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterociclila e heterociclila substituída são como aqui definidas.

"(Éster carboxílico)óxi" refere-se ao grupo -0-C(0)0-alquila, -O- C(O)OaIquiIa substituída, -0-C(0)0-alquenila, -0-C(0)0-alquenila substitu- ída, -0-C(0)0-alquinila, -0-C(0)0-alquinila substituída, -0-C(0)0-arila, -O- C(0)0-arila substituída, -0-C(0)0-cicloalquila, -0-C(0)0-cicloalquila substi- tuída, -0-C(0)0-cicloalquenila, -0-C(0)0-cicloalquenila substituída, -O- C(0)0-heteroarila, -0-C(0)0-heteroarila substituída, -0-C(0)0-heterocíclico e -0-C(0)0-heterocíclico substituído em que alquila, alquila substituída, al- quenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, ci- cloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterociclila e heterociclila substituída são como aqui definidas.

"Cicloalquila" refere-se aos grupos de alquila cíclicos de 3 a 10 átomos de carbono tendo anéis cíclicos únicos ou múltiplos incluindo siste- mas de anel fundidos, ligados com ponte e espiro. Nos sistemas de anel fundidos, um ou mais anéis podem ser cicloalquila, heterocíclico, arila ou heteroarila contanto que o ponto de ligação seja através do anel de cicloal- quila. Exemplos de grupos de cicloalquila adequados incluem, por exemplo, adamantila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclooctila.

"Cicloalquenila" refere-se aos grupos de alquila cíclicos não a- romáticos de 3 a 10 átomos de carbono tendo anéis cíclicos únicos ou múlti- plos e tendo pelo menos uma insaturação de anel >C=C< e preferivelmente de 1 a 2 sítios de insaturação de anel >C=C<.

"Cicloalquila substituída" e "cicloalquenila substituída" refere-se a um grupo de cicloalquila ou cicloalquenila tendo de 1 a 5 ou preferivelmen- te de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, tiona, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, amino- tiocãrbonilâmiríõ, aminocarbonilóxi; ãminõssulfonila, aminossulfonilóxi, ami- nossulfonilamino, amidino, arila, arila substituída, arilóxi, arilóxi substituído, ariltio, ariltio substituído, azido, carboxila, éster carboxílico, (éster carboxíli- co)amino, (éster carboxílico)óxi, ciano, cianato, cicloalquila, cicloalquila subs- tituída, cicloalquilóxi, cicloalquilóxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, cicloalquenilóxi, cicloal- quenilóxi substituído, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidróxi, hidroxiamino, alcoxiamino, hidrazino, hidrazino substituído, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilóxi, hete- roarilóxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, he- terocíclico substituído, heterociclilóxi, heterociclilóxi substituído, heterociclilti- o, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonila substituída, sulfonilóxi, tio- acila, tiocianato, tiol, alquiltio e alquiltio substituído, em que ditos substituin- tes são aqui definidos.

"Cicloalquilóxi" refere-se ao -O-cicloalquila.

"Cicloalquilóxi substituído" refere-se ao -0-(cicloalquila substituída).

"Cicloalquiltio" refere-se à -S-cicloalquila.

"Cicloalquiltio substituído" refere-se à -S-(cicloalquila substituída).

"Cicloalquenilóxi" refere-se ao -O-cicloalquenila.

"Cicloalquenilóxi substituído" refere-se ao -0-(cicloalquenila substituída).

"Cicloalqueniltio" refere-se ao -S-cicloalquenila.

"Cicloalqueniltio substituído" refere-se ao -S-(cicloalquenila subs- tituída).

"Guanidino" refere-se ao grupo -NHC(=NH)NH2.

"Guanidino substituído" refere-se ao -NR29C(=NR29)N(R29)2 onde cada R29 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroa- rila substituída, heterociclila e heterociclila substituída e dois grupos R29 liga- dos a um átomo de nitrogênio de guanidino comum são opcionalmente uni- dos juntamente com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo hetero- cíclico ou heterocíclico substituído, contanto que pelo menos um R13 não é hidrogênio, e em que ditos substituintes são como aqui definidos.

"Halo" ou "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo.

"Haloalquila refere-se à substituição de grupos alquila com 1 a 5 ou preferivelmente 1 a 3 grupos halo.

"Haloalcóxi" refere-se à substituição de grupos alquila com 1 a 5 ou preferivelmente 1 a 3 grupos halo.

"Hidróxi" ou "hidroxila" refere-se ao grupo -OH.

"Heteroarila" refere-se a um grupo aromático de 1 a 10 átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre dentro do anel. Tais grupos de heteroarila po- dem ter um anel único (por exemplo, piridinila ou furila) ou múltiplos anéis condensados (por exemplo, indolizinila ou benzotienila) em que os anéis condensados podem ou não podem ser aromáticos e/ou conter um heteroá- tomo contanto que o ponto de ligação seja através de um átomo do grupo de heteroarila aromático. Em uma modalidade, o(s) átomo(s) de anel de nitro- gênio e/ou de enxofre do grupo de heteroarila são opcionalmente oxidados para fornecer o N-óxido (N—>0), sulfinila, ou componentes de sulfonila. As heteroarilas preferidas incluem piridinila, pirrolila, indolila, tiofenila, e furanila.

"Heteroarila substituída" refere-se aos grupos de heteroarila que são substituídos com 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, ou mais preferivelmente 1 a 2 substituintes selecionados do grupo consistindo do mesmo grupo de substituintes definidos para arila substituída.

"Heteroarilóxi" refere-se à -O-heteroarila.

"Heteroarilóxi substituído" refere-se ao grupo -0-(heteroarila substituída).

"Heteroariltio" refere-se ao grupo de -S-heteroarila.

"Heteroariltio substituído" refere-se ao grupo -S-(heteroarila substituída).

"Heterociclo" ou "heterocíclico" ou "heterocicloalquila" ou "hete- rociclila" refere-se a um grupo saturado, parcialmente saturado ou insatura- do (mas não aromático) tendo um anel único ou múltiplos anéis condensa- dos, incluindo sistemas de anel fundidos, ligados com ponte e espiro, de 1 a 10 átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo con- sistindo em nitrogênio, enxofre ou oxigênio dentro do anel em que, nos sis- temas de anel fundidos, um ou mais dos anéis podem ser cicloalquila, arila ou heteroarila contanto que o ponto de ligação seja através do anel não a- romático. Em uma modalidade, o(s) átomo(s) de nitrogênio e/ou enxofre do grupo heterocíclico são opcionalmente oxidados para fornecer o N-óxido, sulfinila, componentes de sulfonila.

"Heterocíclico substituído" ou "heterocicloalquila substituída" ou "heterociclila substituída" refere-se aos grupos de heterociclila que são subs- tituídos com 1 a 5 ou preferivelmente 1 a 3 dos mesmos substituintes como definido para cicloalquila substituída.

"Heterociclilóxi" refere-se ao grupo -O-heterocicila.

"Heterociclilóxi substituído" refere-se ao grupo -0-(heterocicila substituída).

"Heterocicliltio" refere-se ao grupo -S-heterocicila.

"Heterocicliltio substituído" refere-se ao grupo -S-(heterocicila substituída).

Exemplos de heterociclo e heteroarilas incluem, mas não são limitados a eles, azetidina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidi- na, piridazina, indolizina, isoindol, indol, diidroindol, indazol, purina, quinolizi- na, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazoli- na, piperidina, piperazina, indolina, ftalimida, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina, 4,5,6,7-tetraidrobenzo[b]tiofeno, tiazol, tiazolidina, tiofeno, benzo[b]tiofeno, morfolinila, tiomorfolinila (também referida como tiamorfolinila), 1,1- dioxotiomorfolinila, piperidinila, pirrolidina e tetraidrofuranila.

"Nitro" refere-se ao grupo -NO2.

"Oxo" refere-se ao átomo (=0). "Espirociclila" refere-se aos grupos cíclicos divalentes de 3 a 10 átomos de carbono tendo um anel de cicloalquila ou heterociclila com uma união de espiro (a união formada por um átomo isolado que é o único mem- bro comum dos anéis) como exemplificado pela seguinte estrutura:

<formula>formula see original document page 24</formula>

"Espirocicloalquila" ou "espirocicloalquilideno" refere-se aos gru- pos cíclicos divalentes tendo um anel de cicloalquila com uma união de espi- ro, como descrito para a espirociclila.

"Sulfonila" refere-se ao grupo divalente -S(O)2-.

"Sulfonila substituída" refere-se ao grupo -SCVaIquiIa, -SO2- alquila substituída, -S02-alquenila, -S02-alquenila substituída, -SO2- cicloalquila, -S02-substituída cilcoalquila, -S02-cicloalquenila, -SO2- cilcoalquenila substituída, -S02-arila, -S02-arila substituída, -S02-heteroarila, -S02-heteroarila substituída, -S02-heterocíclico, -S02-heterocíclico substituí- do, em que alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alqui- nila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos. Sulfonila substituída inclui grupos tais como metil-S02-, fenil-S02-, e 4- meetilfenil-SO2-.

"Sulfonilóxi" refere-se ao grupo -0S02-alquila, -0S02-alquila substituída, -0S02-alquenila, -0S02-alquenila substituída, -OSO2- cicloalquila, -OS02-cilcoalquila substituída, -OS02-cicloalquenila, -OSO2- cilcoalquenila substituída, -0S02-arila, -0S02-arila substituída, -OSO2- heteroarila, -OSO2-IieteroariIa substituída, -OS02-heterocíclico, -OSO2- heterocíclico substituído, em que alquila, alquila substituída, alquenila, al- quenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.

"Tioacila" refere-se aos grupos H-C(S)-, alquil-C(S)-, alquil-C(S)- substituído, alquenil-C(S)-, alquenil-C(S)- substituído, alquinil-C(S)-, alquinil- C(S)- substituído, cicloalquil-C(S)-, cicloalquil-C(S)- substituído, cicloalquenil- C(S)-, cicloalquenil-C(S)- substituído, aril-C(S)-, aril-C(S)- substituído, hete- roaril-C(S)-, heteroaril-C(S)- substituído, heterocíclico-C(S)- e heterocíclico- C(S)- substituído, em que alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituí- da, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroari- la, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.

"Tiol" refere-se ao grupo -SH.

"Alquiltio" refere-se ao grupo -S-alquila em que alquila é como aqui definida.

"Alquiltio substituído" refere-se ao grupo -S-(alquila substituída) em que a alquila substituída é como aqui definida.

"Tiocarbonila" refere-se ao grupo divalente -C(S)- que é equiva- lente ao -C(=S)-.

"Tiona" refere-se ao átomo (=S).

"Tiocianato" refere-se ao grupo -SCN.

"Solvato" ou "solvatos" referem-se aos compostos ou um sal destes que são ligados a uma quantidade estequiométrica ou não estequio- métrica de um solvente. Os solventes preferidos são voláteis, não-tóxicos, e/ou aceitáveis para administração em seres humanos em quantidades de traço. Os solvatos adequados incluem água.

"Estereoisômero" ou "estereoisômeros" referem-se aos compos- tos que diferem na quiralidade de um ou mais estereocentros. Os estereoi- sômeros incluem enantiômeros e diastereômeros.

"Tautômero" refere-se às formas alternativas de um composto que diferem na posição de um próton, tais como enol-ceto e tautômeros de imina-enamina, ou as formas tautoméricas de grupos de heteroarila conten- do um átomo de anel ligado tanto a um componente de -NH- do anel quanto a um componente de =N- do anel tais como pirazóis, imidazóis, benzimida- zóis, triazóis e tetrazóis. "Pró-fármaco" refere-se a qualquer derivado de um composto das modalidades que seja capaz de direta ou indiretamente fornecer um composto das modalidades ou um metabólito ativo ou seu resíduo quando administrado a um indivíduo. Os derivados e pró-fármacos particularmente favorecidos são aqueles que aumentam a biodisponibilidade dos compostos das modalidades quando tais compostos são administrados a um indivíduo (por exemplo, por permitir um composto oralmente administrado ser mais facilmente absorvido no sangue) ou que intensificam a liberação do compos- to de origem em um compartimento biológico (por exemplo, o cérebro ou sistema linfático) em relação às espécies de origem. Os pró-fármacos inclu- em formas de éster dos compostos da invenção. Exemplos de pró-fármacos de éster incluem formiato, acetato, propionato, butirato, acrilato, e derivados de etilsuccinato. Uma visão geral dos pró-fármacos é fornecida em T. Higu- chi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, e em Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos dos quais são aqui incorporados por referência.

"Sal farmaceuticamente aceitável" refere-se aos sais farmaceuti- camente aceitáveis de um composto, cujos sais são derivados de uma vari- edade de contra-íons orgânicos e inorgânicos bem conhecidos na técnica e incluem, por meio de exemplo apenas, sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio e tetraalquilamônio; e quando a molécula contiver uma funcionalida- de básica, os sais dos ácidos orgânicos ou inorgânicos, tais como cloridrato, bromidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato e oxalato. O termpo também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis de estereoisômeros, tautômeros e pró-fármacos do composto.

"Paciente" refere-se aos mamíferos e inclui seres humanos e mamíferos não humanos.

"Tratar" ou "tratamento" de uma doença em um paciente refere- se a 1) prevenir a doença de ocorrer em um paciente que é predisposto ou ainda não apresenta os sintomas da doença; 2) inibir a doença ou impedir o seu desenvolvimento; ou 3) melhorar ou induzir a regressão da doença. Referência à inibição "seletiva", refere-se a um composto, com- posição ou quimiotipo que preferencialmente inibe um alvo particular ou classe de alvos. Referência à "inibição seletiva de CSF-1R" indica a inibição preferencial de CSF-1 R e opcionalmente como receptores da cinase tais como PDGFR. Em algumas modalidades, a inibição seletiva de CSF-1 R re- fere-se à inibição preferencial de CSF-1 R sobre a Raf cinase. Inibição "sele- tiva", "direcionada", "específica" ou "preferencial" não é planejada para signi- ficar ausência completa de atividade inibidora com respeito a todas as outras cinases ou receptores.

"Inibidor de CSF-1 R" refere-se a um composto que pode inibir o CSF-1 R. Preferivelmente, um inibidor de CSF-1 R é seletivo do CSF-1 R so- bre outros alvos. Em uma modalidade, um inibidor de CSF-1 R possui inibi- ção seletiva de CSF-1 R sobre a Raf cinase.

Em uma modalidade preferida, tal inibição seletiva refere-se a pelo menos uma ligação 2:1 de preferência de um composto desta invenção de CSF-1 R relativa a Raf cinase, mais preferivelmente pelo menos 5:1 e a- inda mais preferivalmente pelo menos 10:1.

A não ser que de outra maneira indicada, a nomenclatura de substituintes que não são explicitamente aqui definidos é alcançada median- te a nomeação da parte terminal da funcionalidade seguido pela funcionali- dade adjacente em direção ao ponto de ligação. Por exemplo, o substituinte "arilalquiloxicabonila" refere-se ao grupo (aril)-(alquil)-0-C(0)-.

Fica entendido que em todos os grupos substituídos definidos acima, os polímeros alcançados pela definição dos substituintes com outros substituintes em si mesmos (por exemplo, arila substituída tendo um grupo de arila substituído como um substituinte que é em si substituído com um grupo de arila substituído, que é ainda substituído por um grupo de arila substituído etc.) não são aqui destinados para inclusão. Em tais casos, o número máximo de tais substituições é três. Por exemplo, as substituições seriais de grupos de arila substituídos com dois outros grupos de arila substi- tuídos são limitadas a -arila substituída-(arila substituída)-arila substituída.

Similarmente, fica entendido que as definições acima não são destinadas a incluir padrões de substituição não permissíveis (por exemplo, metila substituída com 5 grupos de flúor). Tais padrões de substituição não permissíveis são bem conhecidos do artificie versado.

Uma modalidade é direcionada aos compostos, estereoisôme- ros, tautômeros, solvatos, óxidos, ésteres e pró-fármacos de Fórmula (I), os sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e as composições e métodos re- lacionados em que a Fórmula (I) é:

<formula>formula see original document page 28</formula>

em que X é O ou S;

R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em hidrogênio, alquila, alquila substituída, acila, cicloalquila, cicloalqui- la substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituí- da, heterociclila, heterociclila substituída, heteroarila e heteroarila substituí- da; ou R1 e R2 são tomados juntos para formar um grupo selecionado de he- terociclila, heterociclila substituída, heteroarila ou heteroarila substituída;

R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, al- quila substituída, alqulenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substitu- ída, carbonitrila, arila, arila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, amino, amino substituído, acila, acila- mino, alcóxi, alcóxi substituído, carboxila, éster carboxílico, sulfonila substitu- ída, aminossulfonila e aminocarbonila;

cada R6 é independentemente alquila, alquila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, amino, amino substituído, ou halo;

η é 0, 1, ou 2; e

quando X for O, R4 é hidrogênio, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila ou alquinila substituída, e R5 é hidrogênio, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila ou alquinila substituída, aminocarbonila, halo, heteroarila, heteroarila substituída, cicloal- quila, ou cicloalquila substituída, ou R4 ed R5 são tomados juntos para for- mar um grupo selecionados de heterociclila, heterociclila substituída, cicloal- quila, cicloalquila substituída, arila, arilá substituída, heteroarila e heteroarila substituída; e

quando X for S, R4 é hidrogênio, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila ou alquinila substituída, e R5 é hidrogênio, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila ou alquinila substituída, aminocarbonila, halo, heteroarila, heteroarila substituída, cicloal- quila ou cicloalquila substituída.

Em algumas modalidades, X é O.

Em algumas modalidades, X é S.

Em algumas modalidades, X é S(O).

Em algumas modalidades, o oxido de Fórmula (I) é um óxido em que X é S(O)2.

Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio ou metila.

Em algumas modalidades, R1 é alquil substituída com O, 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, hidróxi, haloalqui- la, alcóxi, haloalcóxi, arilóxi, aminocarbonila, éster carboxílico, carboxila, e sulfonila substituída. Grupos de alquila R1 substituídos e não-substituídos incluem grupos de hidrocarbila ramificados tais como pent-2-ila.

Em algumas modalidades, R1 é LR1a em que L é uma ligação covalente, alquilideno, ou alquilideno substituído, e R1a selecionado de ciclo- alquila, cicloalquenila, arila, heterociclila e heteroarila, em que cada R1a é substituído ou não-substituído.

Em alguns aspectos, R1a é selecionado de fenila, furan-2-ila, fu- ran-3-ila, tetraidropiran-2-ila, tetraidropiran-3-ila, tetraidropiran-4-ila, ciclopro- pila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, cicloexenila, pirid-2-ila, pirid-3-ila, pirid-4-ila, 2,3-diidrobenzofurano, 2,3- diidrobenzo[b][1,4]dioxina, 3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepina, pirazinila, pirrolidinila, piperidinila, piperidinona, pirrolidinona, piridin-2(1H)-ona, morfo- lino, naptila, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, 1,2,3,4- tetraidronaftaleno, 2,3-diidro-1 H-indeno e azepan-2-ona, em que cada R1a é substituído ou não-substituído. Em alguns de tais aspectos L é uma ligação covalente.

Em algumas modalidades, L é uma ligação covalente.

Em algumas modalidades do composto de Fórmula (I), L é alqui- lideno substituído com O, 1, 2, ou 3 substituintes independentemente sele- cionados de alquila, alquila substituída, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, aminocar- bonila, éster carboxílico, e carboxila.

Em algumas modalidades do composto de Fórmula (I), R1 é

<formula>formula see original document page 30</formula>

em que as linhas tracejadas são ligações saturadas ou ligações não saturadas;

em que L é uma ligação covalente ou é alquilideno ou alquilide- no substituído; e

R10, R11 e R12 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halo, hidróxi, alquila, alquila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, amino, amino substituído, cicloalquila, cicloalquila substi- tuída, heterociclila, heterociclila substituída, arila, arila substituída, heteroari- la, e heteroarila substituída; ou R11 é tomado juntamente com R12 para for- mar um grupo selecionado do grupo consistindo em arila, arila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, heteroarila, e heteroarila substituída.

Em alguns aspectos, R10 é hidrogênio.

Em algumas modalidades, as linhas tracejadas são ligações sa- turadas, desse modo formando um grupo de cicloexila.

Em algumas modalidades do composto de Fórmula (I), L é uma ligação covalente.

Em algumas modalidades do composto de Fórmula (I), L é meti- leno ou metileno substituído.

Em algumas modalidades do composto de Fórmula (I), quando L não for uma ligação covalente, L é substituído com alquila, alquila substituí- da, carboxila, aminocarbonila e éster carboxílico. Em algumas modalidades do composto de Fórmula (I), R101 R11 e R12 sao independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogê- nio, halo, hidroxila, alquila, alquila substituída e alcóxi.

Em algumas modalidades do composto de Fórmula (I), pelo me- nos um de R10, R11 e R12 é hidroxila.

Em algumas modalidades, R11 e R12 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halo, alquila, alquila subs- tituída e alcóxi.

Em algumas modalidades, R11 é tomado juntamente com R12 para formar arila ou arila substituída.

Em algumas modalidades, R1 é alquila ou alquila substituída.

Em algumas modalidades, R1 é alquila substituída, em que o substituinte de R1 é selecionado do grupo consistindo em alquila, arila, arila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, heteroarila e heteroarila substituída.

Em algumas modalidades, R1 é alquila substituída, em que o substituinte de R1 é selecionado do grupo consistindo em alquila, arila, ciclo- alquila, heterociclila, heterociclila substituída, heteroarila e heteroarila substi- tuída.

Em algumas modalidades, R1 é alquila substituída, em que o substituinte de R1 é cicloalquila ou cicloalquila substituída.

Em algumas modalidades, R1 é alquila substituída, em que o substituinte de R1 é cicloalquila ou cicloalquila substituída.

Em algumas modalidades, R1 é selecionado do grupo consistin- do em cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, heteroarila e heteroarila substituída.

Em algumas modalidades, R1 é selecionado do grupo consistin- do em cicloalquila, cicloalquila substituída, heterociclila e heterociclila substi- tuida.

Em algumas modalidades, R3 é acilamino ou aminocarbonila.

Em algumas modalidades, R3 é -C(O)NH-LR3a, em que L é uma ligação covalente, alquilideno, ou alquilideno substituído, e R3a é selecionado do grupo consistindo erri alquila, haloalquila, amino, acilamino, (éster carbo- xílico)amino, hidróxi, alcóxi, alcóxi substituído, cicloalquila, cicloalquila subs- tituída, heterociclila, e heterociclila substituída.

Em algumas modalidades, R3 é -C(O)NHCH3.

Em algumas modalidades, R3 é hidrogênio, carboxila, alquila substituída, carbonitrila, heteroarila ou heteroarila substituída.

Em algumas modalidades, R3 é selecionado do grupo consistin- do em pirazol-1-ila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, piridina-2-ila, piridina-3-ila, piri- dina-4-ila, pirimidin-4-ila, pirimidin-3-ila, pirimidin-2-ila, tiazoila, tetrazolila, imidazol-1-ila, imidazol-2-ila, imidazol-3-ila, pirazinila, fenila, tetraidropiridina, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina, furanila, oxazol, oxadiazol, ciclopropila, cicloexila, cicloexenila, piperidinila, morfolino, tetraidro-1 H-benzo[d]imidazol, pirrolidini- la, piperazinila e piperzin-2-ona, em que cada R3 é substituído ou não- substituído.

Em algumas modalidades, R4 é hidrogênio.

Em algumas modalidades, R5 é hidrogênio.

Em algumas modalidades e em combinação com qualquer uma das modalidades anteriormente mencionadas, η é 0, R4 e R5 são hidrogênio, e R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, alquila substi- tuída, carbonitrila, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, amino, amino substituído, acila, acila- mino, alcóxi, alcóxi substituído, carboxila, éster carboxílico, sulfonila substitu- ída, aminossulfonila e aminocarbonila.

Em algumas modalidades, R4 e R5 são tomados juntos para for- mar uma arila ou grupo de arila substituída.

Uma outra modalidade é direcionada aos compostos, estereoi- sômeros, tautômeros e solvatos de Fórmula (IIa) ou (IIb), os sais farmaceuti- camente aceitáveis, e as composições e métodos relacionados

<formula>formula see original document page 32</formula> em que

X é O ou S;

em que as linhas tracejadas são ligações saturadas ou ligações não saturadas;

em que L é uma ligação covalente ou é alquilideno ou alquilide- no substituído;

R10, R11 e R12 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halo, hidróxi, alquila, alquila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, amino, amino substituído, cicloalquila, cicloalquila substi- tuída, heterociclila, heterociclila substituída, arila, arila substituída, heteroari- la, e heteroarila substituída; ou R11 é tomado juntamente com R12 para for- mar um grupo selecionado do grupo consistindo em arila, arila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, heteroarila, e heteroarila substituída; e

R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogê- neo, alquila substituída, carbonitrila, arila, arila substituída, heteroarila, hete- roarila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, amino, amino subs- tituído, acila, acilamino, alcóxi, alcóxi substituído, carboxila, éster carboxílico, sulfonila substituída, aminossulfonila e aminocarbonila.

Em algumas modalidades do composto de Fórmula (IIa) ou (IIb), X é O.

Em algumas modalidades do composto de Fórmula (IIa) ou (IIb), X é S.

Em algumas modalidades, as linhas tracejadas são ligações sa- turadas, desse modo formando um grupo de cicloexila.

Em algumas modalidades do composto de Fórmula (IIa) ou (IIb), L é uma ligação covalente.

Em algumas modalidades do composto de Fórmula (IIa) ou (IIb), L é metileno ou metileno substituído.

Em algumas modalidades do composto de Fórmula (IIa) ou (IIb), L é substituído com alquila, alquila substituída, carboxila, aminocarbonila, ou éster carboxílico.

Em algumas modalidades do composto de Fórmula (IIa) ou (IIb), R10, R11, e R12 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halo, hidroxila, alqüila, alquila substituída e alcóxi.

Em algumas modalidades do composto de Fórmula (IIa) ou (IIb), pelo menos um de R10, R11 e R12 é hidroxila.

Em algumas modalidades do composto de Fórmula (IIa) ou (IIb), R11 e R12 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halo, alquila, alquila substituída e alcóxi.

Em algumas modalidades do composto de Fórmula (IIa) ou (IIb), R11 é tomado juntamente com R12 para formar arila ou arila substituída.

Em algumas modalidades do composto de Fórmula (IIa) ou (IIb), R3 é acilamino ou aminocarbonila.

Em algumas modalidades do composto de Fórmula (IIa) ou (IIb), R3 é -C(O)NHCH3.

Em algumas modalidades do composto de Fórmula (IIa) ou (IIb), R3 é hidrogênio, carboxila, alquila substituída, carbonitrila, heteroarila ou he- teroarila substituída.

Uma outra modalidade é direcionada aos compostos, estereoi- sômeros, tautômeros e solvatos de Fórmula (IIIa), os sais farmaceuticamen- te aceitáveis destes, e as composições e métodos relacionados em que a Fórmula (IIIa) é

em que X é O ou S;

R1 é alquila ou alquila substituída com um substituinte selecio- nado do grupo consistindo em arila, cicloalquila, heterociclila, heterociclila substituída, heteroarila e heteroarila substituída; e

R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogê- neo, alquila substituída, carbonitrila, arila, arila substituída, heteroarila, hete- roarila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, amino, amino subs- tituído, acila, acilamino, alcóxi, alcóxi substituído, carboxila, éster carboxílico, sulfonila substituída, aminossulfonila e aminocarbonila.

Em algumas modalidades do composto de Fórmula (IIIa), X é O. Em algumas modalidades do composto de Fórmula (llla), X é S.

Em algumas modalidades do composto de Fórmula (llla), R1 é alquila substituída com cicloalquila.

Em algumas modalidades do composto de Fórmula (llla), R3 é acilamino ou aminocarbonila.

Em algumas modalidades do composto de Fórmula (llla), R3 é - C(O)NHCH3.

Em algumas modalidades do composto de Fórmula (llla), R3 é hidrogênio, carboxila, alquila substituída, carbonitrila, heteroarila ou heteroa- rila substituída.

Uma outra modalidade é direcionada aos compostos, estereoi- sômeros, tautômeros e solvatos de Fórmula (IIIb), os sais farmaceuticamen- te aceitáveis destes, e as composições e métodos relacionados em que a Fórmula (IIIb) é

em que X é Oou S;

R1 é selecionado do grupo consistindo em acila, cicloalquila, ci- cloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, heteroarila e heteroarila substituída; e

R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogê- neo, alquila substituída, carbonitrila, arila, arila substituída, heteroarila, hete- roarila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, amino, amino subs- tituído, acila, acilamino, alcóxi, alcóxi substituído, carboxila, éster carboxílico, sulfonila substituída, aminossulfonila e aminocarbonila.

Em algumas modalidades do composto de Fórmula (lllb), X é O.

Em algumas modalidades do composto de Fórmula (lllb), X é S.

Em algumas modalidades do composto de Fórmula (lllb), R1 é selecionado do grupo consistindo em cicloalquila, cicloalquila substituída, heterociclila e heterociclila substituída.

Em algumas modalidades do composto de Fórmula (lllb), R3 é acilamino ou aminocarbonila. Em algumas modalidades do composto de Fórmula (lllb), R3 é - C(O)NHCH3.

Em algumas modalidades do composto de Fórmula (IIIb), R3 é hidrogênio, carboxila, alquila substituída, carbonitrila, heteroarila, ou heteroa- rila substituída.

Em algumas modalidades do composto de Fórmula (lllb), R3 é - C(O)NH-LR3a, em que L é uma ligação covalente, alquilideno, ou alquilideno substituído, e R3a é selecionado do grupo consistindo em alquila, haloalquila, amino, acilamino, (éster carboxílico)amino, hidróxi, alcóxi, alcóxi substituído, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterociclila e heterociclila substituída.

Em algumas modalidades do composto de Fórmula (lllb), R3 é selecionados do grupo consistindo em pirazol-1-ila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, piridina-2-ila, piridina-3-ila, piridina-4-ila, pirimidin-4-ila, pirimidin-3-ila, pirimi- din-2-ila, tiazoila, tetrazolila, imidazol-1-ila, imidazol-2-ila, imidazol-3-ila, pira- zinila, fenila, tetraidropiridina, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina, furanila, oxazol, oxa- diazol, ciclopropila, cicloexila, cicloexenila, piperidinila, morfolino, tetraidro- 1H-benzo[d]imidazol, pirrolidinila, piperazinila e piperzin-2-ona, em que cada R3 é substituído ou não-substituído.

Uma outra modalidade é direcionada a um composto, estereoi- sômero, tautômero, solvato, óxido, éster e pró-fármaco de Fórmula (IV), os sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e as composições e métodos re- lacionados em que a Fórmula (IV) é

<formula>formula see original document page 36</formula>

em que X é O ou S;

R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em alcóxi, haloalcóxi, halo e carbonitrila;

ρ é 0, 1, ou 2;

R1 é -LR8 ou alquila substituída com 0, 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, hidróxi, haloalquila, alcóxi, haloal- cóxi, arilóxi, aminocarbonila, éster carboxílico, carbóxi e sulfonila substituída; L é uma ligação covalente, alquilideno ou alquilideno substituído;

e

R8 é selecionado do grupo consistindo em cicloalquila, cicloalqui- la substituída, tetraidropiranila, morfolino, piridila e quando ρ for 0, R1a é op- cionalmente 2-metoxifenila.

Em algumas modalidades, X é S.

Em algumas modalidades, ρ é 0.

Uma outra modalidade é direcionada a um composto, estereoi- sômero, tautômero, solvato, oxido, éster e pró-fármaco de Fórmula (V), os sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e as composições e métodos re- lacionados em que a Fórmula (V) é

<formula>formula see original document page 37</formula>

em que X é O ou S;

R1 é -LR9 ou alquila substituída com 0, 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, hidróxi, haloalquila, alcóxi, haloal- cóxi, arilóxi, aminocarbonila, éster carboxílico, carbóxi e sulfonila substituída;

L é uma ligação covalente, alquilideno ou alquilideno substituído;

e

R9 é selecionado do grupo consistindo em cicloalquila, cicloalqui- la substituída, tetraidropiranila, morfolino e piridila.

Em algumas modalidades, X é S.

Em algumas modalidades, L é uma ligação covalente ou é alqui- lideno.

Em algumas modalidades, R9 é cicloexila ou cicloexila substituída.

Os compostos representativos são apresentados na Tabela 1. Tabela 1

<table>table see original document page 38</column></row><table> <table>table see original document page 39</column></row><table> <table>table see original document page 40</column></row><table> <table>table see original document page 41</column></row><table> <table>table see original document page 42</column></row><table> <table>table see original document page 43</column></row><table> <table>table see original document page 44</column></row><table>

Compostos representativos de Fórmula (I) incluem, por exemplo, Metilamida de ácido 4-[2-(4-Bromo-fenilamino)-benzooxazol-6- ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-((R)-1-Fenil-etilamino)-benzooxazol-6- ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(2-Morfolin-4-il-fenilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido (2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-[6-(6,7- dimetóxi-quinolin-4-ilóxi)-benzooxazol-2-il]-amina,

Metilamida de ácido 4-[2-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(1-Tiazol-2-il-etilamino)-benzooxazol-6- ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-((S)-1-Fenil-etilamino)-benzooxazol-6- ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(2-Cloro-benzilamino)-benzooxazol-6- ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(2,4-Dicloro-benzilamino)-benzooxazol- 6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(3-Metil-cicloexilamino)-benzooxazol-6- ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(2-Metóxi-fenilamino)-benzooxazol-6- ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(2-Etóxi-fenilamino)-benzooxazol-6- ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-((1S>2S,3S,5R)-2)6,6-Trimetil- biciclo[3.1.1 ]hept-3-ilamino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

[6-(6,7-Dimetóxi-quinolin-4-ilóxi)-benzooxazol-2-il]-((R)-1-fenil- etil)-amina,

Metilamida de ácido 4-{2-[((1S,2R,4R)-7,7-Dimetil- biciclo[2.2.1]hept-2-ilmetil)-amino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(2-Fluoro-benzilamino)-benzooxazol-6- ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(2-Metóxi-benzilamino)-benzooxazol-6- ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-((R)-1-Naftalen-1-il-etilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-((R)-1-Fenii-propilamino)-benzooxazol- 6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-((S)-1-Naftalen-2-il-etilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(Cicloexilmetil-amino)-benzooxazol-6- ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-(2-Ciclobutilamino-benzooxazol-6-ilóxi)- piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-(2-Ciclopentilamino-benzooxazol-6-ilóxi)- piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-(2-Cicloexilamino-benzooxazol-6-ilóxi)- piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(2-Morfolin-4-ilmetil-fenilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-(2-Fenilamino-benzooxazol-6-ilóxi)- piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(4-Cloro-benzilamino)-benzooxazol-6- ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(2,4-Dimetóxi-fenilamino)-benzooxazol- 6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

N-[4-(2-Cicloexilamino-benzooxazol-6-ilóxi)-piridin-2-il]- acetamida,

Metilamida de ácido 4-[2-(Tetraidro-piran-4-ilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-{2-[(R)-1-(2-Metóxi-fenil)-etilamino]- benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxílico,

N-{4-[2-(2-Cloro-benzilamino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridin-2-il}- acetamida,

Metilamida de ácido 4-[2-(2,5-Difluoro-benzilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

N-{4-[2-(Cicloexilmetil-amino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridin-2-il}- acetamida,

Ácido (R)-[6-(2-Metilcarbamoil-piridin-4-ilóxi)-benzooxazol-2- ilamino]-fenil-acético,

Metilamida de ácido 4-{2-[((R)-Metilcarbamoil-fenil-metil)-amino]- benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-((R)-2-Hidróxi-1-fenil-etilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Ácido (S)-[6-(2-Metilcarbamoil-piridin-4-ilóxi)-benzooxazol-2- ilamino]-fenil-acético,

Metilamida de ácido 4-{2-[((S)-Metilcarbamoil-fenil-metil)-amino]- benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxílico,

Mêtilamida de ácido 4-{2-[(Piridin-2-ilmetil)-amino]-benzooxazol- 6-iloxi}-piridina-2-carboxílico,

Mêtilamida de ácido 4-(2-Benzilamino-benzooxazol-6-ilóxi)- piridina-2-carboxílico,

Mêtilamida de ácido 4-[2-(3-Cloro-benzilamino)-benzooxazol-6- ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Mêtilamida de ácido 4-{2-[2-(2-Pirrolidin-1-il-etil)-fenilamino]- benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxílico,

Mêtilamida de ácido 4-{2-[2-(2-Piperidin-1-il-etil)-fenilamino]- benzooxazol-6-ilóxi}-piridina-2-carboxílico,

Mêtilamida de ácido 4-{2-[2-(4-Metil-imidazol-1-il)-fenilamino]- benzooxazol-6-ilóxi}-piridina-2-carboxílico,

Mêtilamida de ácido 4-[2-(2-Oxazol-5-il-fenilamino)-benzooxazol- 6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Mêtilamida de ácido 4-{2-[2-(2-Metil-imidazol-1-il)-fenilamino]- benzooxazol-6-ilóxi}-piridina-2-carboxílico,

Mêtilamida de ácido 4-(2-Amino-benzooxazol-6-ilóxi)-piridina-2- carboxílico,

Mêtilamida de ácido 4-(2-Hidróxi-benzooxazol-6-ilóxi)-piridina-2- carboxílico,

Mêtilamida de ácido 4-{2-[2-(2-Morfolin-4-il-etil)-fenilamino]- benzooxazol-6-ilóxi}-piridina-2-carboxílico,

Mêtilamida de ácido 4-[2-((1S,2R)-2-Hidróxi-indan-1-ilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Mêtilamida de ácido 4-[2-((1R,2S)-2-Hidróxi-indan-1-ilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Mêtilamida de ácido 4-[2-((R)-3-Hidróxi-1-fenil-propilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Mêtilamida de ácido 4-[2-((1S,2S)-2-Hidróxi-cicloexilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

éster metílico de ácido (R)-[6-(2-Metilcarbamoil-piridin-4-ilóxi)- benzooxazol-2-ilamino]-fenil-acético,

"Metilamida de ácido 4-[2-((R)r1-Cicloexil-etilamino)-benzooxazol- 6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

éster metílico de ácido (S)-[6-(2-Metilcarbamoil-piridin-4-ilóxi)- benzooxazol-2-ilamino]-fenil-acético,

Metilamida de ácido 4-[2-((S)-2-Hidróxi-1-fenil-etilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-{2-[(Piridin-4-ilmetil)-amino]-benzooxazol- 6-ilóxi}-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-{2-[3-(2-Piperidin-1-il-etil)-fenilamino]- benzooxazol-6-ilóxi}-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-{2-[(Piridin-3-ilmetil)-amino]-benzooxazol- 6-ilóxi}-piridina-2-carboxílico,

Ácido 4-[2-(Cicloexilmetil-amino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2- carboxílico,

Metilamida de ácido 4-(2-Fenetilamino-benzooxazol-6-ilóxi)- piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-{2-[((R)-Cicloexil-metilcarbamoil-metil)- amino]-benzooxazol-6-ilóxi}-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(2-Pirrolidin-1 -il-etilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(2-Piperidin-1 -il-etilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-{2-[(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-5-ilmetil)- amino]-benzooxazol-6-ilóxi}-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-((S)-1-Cicloexil-2-hidróxi-etilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-((R)-1-Cicloexil-2-hidróxi-etilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

éster terc-butílico de ácido N,-{4-[2-(Cicloexilmetil-amino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carbonil}-hidrazinacarboxílico,

Amida de ácido 4-[2-(cicloexilmetil-amino)-benzooxazol-6-ilóxi]- piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(Cicloex-3-enilamino)-benzooxazol-6- ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(2,4-Difluoro-benzilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(2-Bromo-benzilamino)-benzooxazol-6- ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(2-Fluoro-5-metóxi-benzilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-{2-[3-(2-Morfolin-4-il-etil)-fenilamino]- benzooxazol-6-ilóxi}-piridina-2-carboxílico,

éster etílico de ácido 1-{[6-(2-Metilcarbamoil-piridin-4-ilóxi)- benzooxazol-2-ilamino]-metil}-cicloexanocarboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(2,6-Dicloro-benzilamino)-benzooxazol- 6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(2,3-Dicloro-benzilamino)-benzooxazol- 6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(2-Cloro-6-fluoro-benzilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(2,3-Difluoro-benzilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

{4-[2-(Cicloexilmetil-amino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridin-2-il}- metanol,

Cicloexilmetil-[6-(2-[1,3,4]oxadiazol-2-il-piridin-4-ilóxi)- benzooxazol-2-il]-amina,

4-[2-(Cicloexilmetil-amino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2- carbonitrila,

Metilamida de ácido 4-[2-(2,5-Dimetóxi-benzilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(2,6-Dimetóxi-benzilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(2-Dimetilamino-benzilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

"Metilamida de ácido 4-[2-(2-Amino-benzilamino)-benzooxazol-6- ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(2,6-Difluoro-benzilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(2-Morfolin-4-il-benzilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(2-Metil-benzilamino)-benzooxazol-6- ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(3,4-Dimetóxi-benzilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(2,3-Dimetóxi-benzilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(2,4-Dimetóxi-benzilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Ácido 1 -{[6-(2-Metilcarbamoil-piridin-4-ilóxi)-benzooxazol-2- ilamino]-metil}-cicloexanocarboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-5-ilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-ilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(2-Etóxi-benzilamino)-benzooxazol-6- ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(2-Trifluorometil-benzilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-(2-lsopropilamino-benzooxazol-6-ilóxi)- piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-(2-lsobutilamino-benzooxazol-6-ilóxi)- piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-(2-terc-Butilamino-benzooxazol-6-ilóxi)- piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(Cicloeptilmetil-amino)-benzooxazol-6- ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-{2-[(Tetraidro-furan-2-ilmetil)-amino]- benzooxazol-6-ilóxi}-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(1-Benzil-piperidin-4-ilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(1,2,3,4-Tetraidro-naftalen-1-ilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(2-Pirazol-1-il-benzilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(Benzil-metil-amino)-benzooxazol-6- ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(1-Fenil-piperidin-4-ilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-{2-[(3,4-Diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-6- ilmetil)-amino]-benzooxazol-6-ilóxi}-piridina-2-carboxílico,

Cicloexilmetil-{6-[2-(5-metil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-ilóxi]- benzooxazol-2-il}-amina,

Metilamida de ácido 4-{2-[(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxina-5- carbonil)-amino]-benzooxazol-6-ilóxi}-piridina-2-carboxílico,

[6-(2-Aminometil-piridin-4-ilóxi)-benzooxazol-2-il]-cicloexilmetil- amina,

Metilamida de ácido 4-{2-[(1-Metilcarbamoil-cicloexilmetil)- amino]-benzooxazol-6-ilóxi}-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(2,4,6-Trimetóxi-benzilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(5-Cloro-2-metóxi-benzilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(5-Fluoro-2-metóxi-benzilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(2-Fluoro-6-metóxi-benzilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(2-Cloro-3,4-dimetóxi-benzilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Mêtilamida de ácido 4-[2-(2-Piperidin-1-il-benzilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Mêtilamida de ácido 4-{2-[(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)- amino]-benzooxazol-6-ilóxi}-piridina-2-carboxílico,

Mêtilamida de ácido 4-{2-[(4-Benzil-morfolin-2-ilmetil)-amino]- benzooxazol-6-ilóxi}-piridina-2-carboxNico,

Mêtilamida de ácido 4-[2-(2-Cloro-6-metóxi-benzilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Mêtilamida de ácido 4-{2-[(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)- amino]-benzooxazol-6-ilóxi}-piridina-2-carboxílico,

Mêtilamida de ácido 4-{2-[2-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)- etilamino]-benzooxazol-6-ilóxi}-piridina-2-carboxílico,

Mêtilamida de ácido 4-{2-[(2,3-Diidro-benzofuran-5-ilmetil)- amino]-benzooxazol-6-ilóxi}-piridina-2-carboxílico, e

Mêtilamida de ácido 4-{2-[1-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)- etilamino]-benzooxazol-6-ilóxi}-piridina-2-carboxílico.

Os compostos representativos de Fórmula (I) incluem, por e- xemplo,

Mêtilamida de ácido 4-[2-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenilamino)- benzotiazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Mêtilamida de ácido 4-[2-(2-Cloro-benzilamino)-benzotiazol-6- ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Mêtilamida de ácido 4-[2-(Cicloexilmetil-amino)-benzotiazol-6- ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Mêtilamida de ácido 4-{2-[(R)-1-(2-Metóxi-fenil)-etilamino]- benzotiazol-6-ilóxi}-piridina-2-carboxílico,

Mêtilamida de ácido 4-[2-(2,4-Dicloro-benzilamino)-benzotiazol- 6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Mêtilamida de ácido 4-[2-((R)-1-Fenil-etilamino)-benzotiazol-6- ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Mêtilamida de ácido 4-[2-(2-Metóxi-benzilamino)-benzotiazol-6- ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Métilamida de ácido 4-(2-Fenetilamino-benzotiazol-6-ilóxi)- piridina-2-carboxílico,

Métilamida de ácido 4-[2-(2,3-Dicloro-benzilamino)-benzotiazol- 6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Métilamida de ácido 4-(2-Cicloexilamino-benzotiazol-6-ilóxi)- piridina-2-carboxílico,

Métilamida de ácido 4-[2-(3-Metil-cicloexilamino)-benzotiazol-6- ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Métilamida de ácido 4-[2-((1S,2S)-2-Hidróxi-cicloexilamino)- benzotiazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Métilamida de ácido 4-[2-((R)-1-Cicloexil-etilamino)-benzotiazol- 6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Métilamida de ácido 4-[2-(2,5-Difluoro-benzilamino)-benzotiazol- 6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Métilamida de ácido 4-[2-(2-Fluoro-benzilamino)-benzotiazol-6- ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Métilamida de ácido 4-{2-[(Tetraidro-piran-4-ilmetil)-amino]- benzotiazol-6-ilóxi}-piridina-2-carboxílico,

Métilamida de ácido 4-[2-(2-Morfolin-4-il-benzilamino)- benzotiazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Métilamida de ácido 4-[2-(2-Pirazol-1-il-benzilamino)-benzotiazol- 6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Métilamida de ácido 4-[2-(2-Dimetilamino-benzilamino)- benzotiazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Métilamida de ácido 4-[2-(2,6-Dimetóxi-benzilamino)-benzotiazol- 6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Métilamida de ácido 4-[2-(2,5-Dimetóxi-benzilamino)-benzotiazol- 6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Métilamida de ácido 4-[2-(2,3-Difluoro-benzilamino)-benzotiazol- 6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Métilamida de ácido 4-[2-(Cicloheptilmetil-amino)-benzotiazol-6- ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(2,6-Difluoro-benzilamino)-benzotiazol- 6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-{2-[(Piridin-2-ilmetil)-amino]-benzotiazol-6- ilóxi}-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(3,4-Dimetóxi-benzilamino)-benzotiazol- 6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-{2-[(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-5-ilmetil)- amino]-benzotiazol-6-ilóxi}-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(2-Piperidin-1-il-benzilamino)- benzotiazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-{2-[(Piridin-3-ilmetil)-amino]-benzotiazol-6- ilóxi}-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-((1R,2R)-2-Benzilóxi-cicloexilamino)- benzotiazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-((1S,2S)-2-Benzilóxi-cicloexilamino)- benzotiazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-((1R,2R)-2-Hidróxi-cicloexilamino)- benzotiazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico,

Metilamida de ácido 4-[2-(2,6-Dicloro-benzilamino)-benzotiazol- 6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, e

Metilamida de ácido 4-[2-(4-Sulfonamido-benzilamino)- benzotiazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico ou um sal, tautômero, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destes.

Em outras modalidades, é fornecido um composto da Tabela 2, 3 ou 4 ou um estereoisômero, tautômero, solvato, óxido, éster, pró-fármaco, ou sal farmaceuticamente aceitável destes.

Também ficará evidente para aqueles versados na técnica que os compostos da invenção, incluindo os compostos dos compostos de Fór- mulas (I), (lia), (IIb), (llla), (lllb), (IV) ou (V) ou seus estereoisômeros, assim como os sais, ésteres, metabólitos e pró-fármacos farmaceuticamente acei- táveis de qualquer um deles, podem estar sujeitos à tautomerização e po- dem portanto existir em várias formas tautoméricas em que um próton de um átomo de uma molécula muda para um outro átomo e as ligações químicas entre os átomos das moléculas são conseqüentemente reorganizadas. Ver, por exemplo, March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, Fourth Edition1 John Wiley & Sons, pages 69-74 (1992).

As modalidades preferidas, incluindo os compostos de Fórmulas (I), (lia), (IIb)1 (IIIa)1 (IIIb)1 (IV) ou (V) ou seus tautômeros, assim como os sais, ésteres, metabólitos e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um deles, podem compreender átomos de carbono assimetrica- mente substituídos. Tais átomos de carbono assimetricamente substituídos podem resultar nos compostos de modalidades preferidas que existem nos enantiômeros, diastereômeros e outras formas estereoisoméricas que po- dem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, tais como nas formas (R) ou (S). Como um resultado, todos tais isômeros possíveis, este- reoisômeros individuais em suas formas opticamente puras, misturas destes, misturas racêmicas (ou "racematos"), misturas de diastereômeros, assim como os diastereômeros isolados dos compostos das modalidades preferi- das são contemplados. Os termos configurações "S" e "R", como aqui usa- dos, são definidos pelo IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fun- damental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. 45:13-30 (1976). Os termos α e β são empregados para as posições de anel dos compostos cíclicos. O lado α do plano de referência é aquele lado em que o substituinte preferido se situa na posição numerada mais baixa. Aqueles substituintes que se situ- aram no lado oposto do plano de referência são designados descritor β. De- ve ser observado que este uso difere daquele para os estereoparentes cícli- cos, em que "a" significa "abaixo do plano" e denota configuração absoluta. Os termos configurações α e β, como saui usados, são como definidos pelo Chemical Abstracts Index Guide-Appendix IV (1987) paragraph 203.

Métodos para o tratamento de doenças mediadas pelo CSF-1R

Existem 3 mecanismos distintos pelos quais a sinalização de CSF-1 R está provavelmente envolvida no desenvolvimento de tumor e me· tástase. O primeiro é que a expressão de CSF-Iigando e receptor foi obser- vada em células tumorais que se originam do sistema reprodutivo feminimo (mama, ovário" endométrio, cervical (Schõll 1994; Kacinski 1997; Nagan 199; Kirma 2007) e a expressão foi associada com o desenvolvimento de xeno- enxerto do câncer da mama assim como o prognóstico fraco em pacientes com câncer de mama. Duas mutações pontuais foram vistas no CSF-1R em cerca de 10 a 20 % de leucemia mielocítica aguda, leucemia mielocítica crô- nica e pacientes com mielodisplasia testados em um estudo, e uma das mu- tações foi observada de romper a dobra do receptor (Ridge 1990). No entan- to, a incidência das mutações não pode ser confirmada nos últimos estudos (Abu-Duhier 2003). As mutações também foram observadas em alguns ca- sos de câncer hepatocelular (Yang 2004) e mielofibrose idiopática (Abu- Duhier 2003).

Sinovite vilonodular pigmentada (PVNS) e tumores da células Gigante Tenosinovial (TGCT) podem ocorrer como um resultado de uma translocação que funde o gene do M-CSF em um gene de colágeno COL6A3 e resulta na superexpressão de M-CSF (West 2006). Um efeito cenário é proposto para ser responsável pela massa tumoral resultante que consiste de células monocíticas atraídas pelas células que expressam M-CSF. Os TGCTs são tumores menores que podem ser removidos relativamente de modo fácil a partir dos dedos onde eles principalmente ocorrem. A PVNS é mais agressiva quando pode ocorrer periodicamente nas juntas e não é tão facilmente controlada cirurgicamente.

O segundo mecanismo se baseia no bloqueio da sinalização a- través do M-CSF/CSF-1R nos sítios metastáticos no osso que induz a oste- oclastogênese, reabsorção óssea e lesões ósseas osteolíticas. Os cânceres da mama, rim e pulmão são exemplos de cânceres que foram observados metastasizar no osso e causa a doença óssea osteolítica resultando em complicações esqueléticas. O M-CSF liberado pelas células tumorais e es- troma induz a diferenciação dos progenitores de monócito mielóide hemato- poiético para amadurecer os osteoclastos em colaboração com o ativador do receptor do ligando capa-B do fator nuclear—RANKL. Durante este proces- so, o M-CSF atua como um fator permissivo mediante o fornecimento do sinal de sobrevivência aos osteoclastos (Tanaka 1993). A inibição da ativi- dade CSF-1R cinase durante a diferenciação e maturação do osteoclasto com um inibidor de molécula pequena é provável de impedir a atividade de- sequilibrada de osteoclastos que causam a doença osteolítica e os eventos relacionados com o esqueleto associados na doença metastática. Visto que o câncer da mama, pulmão e múltiplos mielomas tipicamente resultam em lesões osteolíticas, a metástase no osso no câncer da próstata inicialmente possui uma aparência osteoblástica em que o osso aumentado que forma a atividade resulta em 'osso trançado' que é diferente da estrutura Iamelar típi- ca do osso normal. Durante o progresso da doença, as lesões ósseas apre- sentam um componente osteolítico significativo assim como níveis elevados de soro de reabsorção óssea e sugere que a terapia anti-reabsorção pode ser útil. Os bisfosfonatos foram mostrados de inibir a formação de lesões osteolíticas e reduziram o número de eventos relacionados como o esquele- to apenas em homens com câncer da próstata metastático refratário ao hor- mônio, mas neste ponto seu efeito sobre as lesões osteoblásticas é contro- verso e os bifosfonatos não foram benéficos na prevenção de metástase óssea ou câncer da próstata responsivo ao hormônio até esta data. O efeito de agentes anti-responsivos no câncer da próstata osteolítico/osteoblástico misturado ainda está sendo estudado na clínica (Choueiri 2006; Vessella 2006).

O terceiro mecanismo se baseia na recente observação de que os macrófagos associados com o tumor (TAM) encontrados nos tumores sólidos dos cânceres da mama, próstata, ovariano e cervical correlacioandos com o prognóstico fraco (Bingle 2002; Pollard 2004). Os macrófagos são recurtados pelo tumor pelo M-CSF e outras quimiocinas. Os macrófagos po- dem então contribuir para o progresso do tumor através da secreção dos fatores angiogênicos, proteases e outros fatores do crescimento e citocinas e podem ser bloqueados pela inibição da sinalização de CSF-1R. Recente- mente, foi mostrado por Zins et al (Zins 2007) que a expressão de siRNA do fator alfa de necrose tumoral (TNFα), M-CSF ou a combinação de ambos reduziria o crescimento tumoral em um modelo de xenoenxerto em camun- dongo entre 34 % e 50 % após a injeção intratumoral do respectivo siRNA do xenoenxerto. O siRNA que direciona o TNFaifa secretado pelas células SW620 humanas reduziu o M-CSF de camundongo e levou a redução dos macrófagos no tumor. Além disso, o tratamento de xenoenxertos de tumor MCF7 com um fragmento de ligação ao antígeno direcionado contra o anti- corpo do M-CSF resultaria em 40 % de inibição do crescimento tumoral, re- verteria a resistência aos quimioterapêuticos e melhoraria a sobrevivência dos camundongos quando fornecidos em combinação com quimioterapêuti- cos (Paulus 2006).

Os TAMs são apenas um exemplo de uma ligação emergente entre a inflamação crônica e o câncer. Existe evidência adicional com rela- ção a uma ligação entre a inflamação e o câncer quando muitas doenças crônicas são associadas com um risco aumentado de câncer, os cânceres aparecem nos sítios de inflamação crônica, mediadores químicos de infla- mação são observados em muitos cânceres; a anulação dos mediadores celulares ou químicos de inflamação inibe o desenvolvimento dos cânceres experimentais e o uso a longo prazo de agentes antiinflamatórios reduz o risco de alguns cânceres. Uma ligação ao câncer existe para várias condi- ções de inflamação, entre estas a gastrite induzida por H. pylori para o cân- cer gástrico, Esquistossomíase para câncer da vesícula, HHV8 para o sar- coma de Kaposi, endometriose para o câncer ovariano e prostatite para o câncer da próstata (Balkwill 2005). Os macrófagos são as células chaves na inflamação crônica e respondem diferencialmente ao seu microambiente. Existem dois tipos de macrófagos que são considerados extremos em uma série contínua de estados funcionais: os macrófagos M1 estão envolvidos nas reações do Tipo 1. Estas reações envolvem a ativação por produtos mi- crobianos e conseqüente matança dos microorganismos patogênicos que resultam em intermediários de oxigênio reativos. Na outra extremidade do extremo, estão os macrófagos M2 envolvidos nas reações do Tipo 2 que promovem a proliferação celular, inflamação reguladora e imunidade adapta- tiva e promovem a remodelação, angiogênese e reparo do tecido (Mantovani 2004). A inflamação crônica que resulta na neoplasia estabelecida está ge- ralmente associada com os macrófagos M2. Uma citocina essencial que media as reações inflamatórias é o TNF-α que fiel ao seu nome pode esti- mular a imunidade antitumoral e necrose hemorrágica em doses elevadas, mas também foi recentemente observado ser expresso pelas células tumo- rais e atuar como um promotor de tumor (Zins 2007; Balkwill 2006). O papel específico dos macrófagos com respeito ao tumor ainda necessita ser me- lhor compreendido incluindo a dependência espacial e temporal potencial sobre sua função e a relevância para especificar os tipos tumorais.

Em uma outra modalidade, um método para o tratamento de pe- riodontite, histiocitose X, osteoporose, doença de Paget de osso (PDB), per- da óssea devido a terapia de câncer, osteólise periprostética, osteoporose induzida por glicocorticóide, artrite reumatóide, artrite psirática, osteoartrite, artrites inflamatórias e inflamação é fornecido.

Rabello 2006 demonstrou que as SNPs no gene de CSF1 apre- sentaram uma associação positiva com a periodontite agressiva: uma doen- ça inflamatória dos tecidos periodontais que causa a perda dos dentes devi- do à reabsorção do osso alveolar.

A histiocitose X (também chamada de histiocitose da célula de Langerhans, LCH) é uma doença proliferativa das células dendríticas de Langerhans que parecem diferenciar dentro dos osteoclastos no osso e nas lesões de LCH extra-ósseas. As células de Langerhans são derivadas de monócitos circulantes (Ginoux 2006). Níveis aumentados de M-CSF que fo- ram medidos no soro e lesões foram observadas correlacionar com a gravi- dade da doença (da Costa 2005). A doença ocorre principalmente em uma população de paciente pediátrico e deve ser tratada com quimioterapia quando a doença se torna sistêmica ou é recorrente.

A patofisiologia de osteoporose é mediada pela perda de osso que forma os osteoblastos e reabsorção óssea dependente do osteoclasto aumentado. Os dados de sustentação foram descritos por Cenci et al que mostram que uma injeção de anticorpo anti-M-CSF conserva a densidade óssea e inibe a reabsorção óssea em camundongos submetidos a ovariec- tomia (Cenci 2000). Recentemente uma ligação potencial entre a perda ós- sea pós-menopausa devido à deficiência de estrogênio foi identificada e se observou que a presença de TNF alfa que produz a célula T afetou o meta- bolismo ósseo (Roggia 2004). Um possível mecanismo pode ser a indução de M-CSF por TNF alfa in vivo. Um papel importante para o M-CSF na oste- oclastogênese induzida por TNF-alfa foi confirmado pelo efeito de um anti- corpo direcionado contra o inibidor de M-CSF que bloqueou a osteólise indu- zida por TNF alfa em camundongos e desse modo produzindo os inibidores dos alvos potenciais de sinalização de CSF-1R para a artrite inflamatória (Kitaura 2005).

A doença de Paget do osso (PDB) é o 2- distúrbio do metabo- lismo ósseo mais comum após a osteoporose em que as anormalidades fo- cais de movimento ósseo aumentado levam a complicações tais como dor óssea, deformidade, fraturas patológicas e surdez. As mutações em quatro genes foram identificadas as quais regulam a função normal de osteoclasto e predispõe os indivíduos à PDB e distúrbios relacionados: mutações de in- serção em TNFRSF11A, que codifica o ativador de receptor do regulador crítico do fator nuclear (NF) capaB (RANK)-a da função de osteoclasto, que inatva as mutaçõesde TNFRSF11B que codifica a osteoprotegerina (um re- ceptor atrativo para o ligando RANK), mutações do gene sequestosoma 1 (SQSTM1), que codifica uma proteína andaime no caminho NFcapaB e mu- tações no gene da proteína contendo valosina (VCP). Este gene codifica a VCP1 que possui um papel no direcionamento do inibidor de NFcapaB para a degradação pela proteasima (Daroszewska, 2006). Os inibidores de CSF-1R direcionados fornecem uma oportunidade para bloquear a desregulação do RANKL que sinaliza indiretamente e adicionam uma opção de tratamento adicional para os bisfosfonatos correntemente usados.

A perda óssea induzida pela terapia de câncer especialmente em pacientes com câncer da mama e próstata é uma indicação adicional onde um inibidor do CSF-1 R direcionado pode impedir a perda óssea (Lester 2006). Com o prognóstico melhorado para o câncer de mama inicial as con- seqüências a longo prazo das terapias adjuvantes se tornam mais importan- tes quando algumas das terapias incluindo quimioterapia, irradiação, inibido- res da aromatase e ablação do ovário afetam o metabolismo ósseo mediante a diminuição da densidade mineral óssea, resultando em risco aumentado de osteoporose e fraturas associads (Lester 2006). O equivalente à terapia inibidora de aromatase adjuvante no câncer da mama é a terapia de ablação andrógena no câncer da próstata que leva a perda de densidade mineral óssea e significativamente aumenta o risco de fraturas relacionadas com a osteoporose (Stoch 2001).

A inibição direcionada da sinalização de CSF-1R é provável de ser benéfica em outras indicações igualmente quando os tipos de célula di- recionados incluem osteoclastos e macrófagos, por exemplo, tratamento de complicações específicas em resposta à substituição conjunta como uma conseqüência da artrite reumatóide. A avaria do implante devido a perda óssea periprostética e conseqüente perda da prótese é uma complicação principal de substituição conjunta e requer cirurgia repetida com cargas so- cioeconômicas elevadas para o paciente individual e o sistema de tratamen- to de saúde. Até esta data, não existe nenhuma terapia medicamentosa a- provada para prevenir ou inibir a osteólise periprostética (Drees 2007).

A osteoporose induzida por glicorticóide (GIOP) é uma outra in- dicação de que um inibidor do CSF-1R pode prevenir a perda óssea após o uso de glicocorticosteróide a longo prazo que é apresentada como um resul- tado de várias condições entre estas a doença pulmonar obstrutiva crônica, asma e artrite reumatóide (Guzman-Clark 2007; Feldstein 2005).

A artrite reumatóide, artrite psirática e artrite inflamatória são por si mesmas indicações potenciais com relação aos inibidores da sinalização de CSF-1R em que elas consistem de um componente macrófago a em um grau varável de destruição óssea (Ritchlin 2003). A osteoartrite e a artrite reumatóide são doenças auto-imunes inflamatórias causadas pelo acúmulo de macrófagos no tecido conectivo e infiltração de macrófagos no fluido si- novial, que é pelo menos parcialmente mediada pelo M-CSF. Campbell et ai. (2000) demonstraram que o M-CSF é produzido por células do tecido con- juntivo humano (condrócitos, fibroblastos sinoviais) in vitro e é observado no fluido sinovial dos pacientes com artrite reumatóide, sugerindo que ele con- tribui para a proliferação do tecido sinovial e infiltração de macrófago que é associada com a patogênese da doença. A inibição da sinalização de CSF- 1R é provável de controlar o número de macrófagos na junta e aliviar a dor da destruição óssea associada. De modo a minimizar os efeitos adversos e ainda compreender o impacto na sinalização de CSF-1R nestas indicações, um método é especificamente inibir o CSF-1R sem direcionar uma infinidade de outras cinases, tais como a Raf cinase.

Recente literatura relata a correlação de M-CSF circulante au- mentado com o prognóstico fraco e o progresso aterosclerótico na doença da artéria coronária crônica (Saitoh 2000; Ikonomidis 2005); o M-CSF influ- encia o processo aterosclerótico mediante o auxílio da formação de células espumosas (macrófagos com LDL oxidado ingerido) que expressam o CSF- 1R e representam a placa inicial (Murayama 1999).

A expresão e a sinalização de M-CSF e CSF-1R são observadas na Microglia ativada. A Microglia1 que é macrófagos residentes do sistema nervosos central, pode ser ativada por vários insultos, incluindo a infenção e lesão traumática. O M-CSF é considerado um regulador chave das resposas inflamatórias no cérebro e os níveis de M-CSF aumentam na encefalite do HIV-1, doença de Alzheimer (AD) e tumores cerebrais. A microgliose como uma conseqüência da sinalização autócrina por M-CSF/CSF-1R resulta na indução de citocinas inflamatórias e óxidos nítricos sendo liberados como demonstrado, por exemplo, mediante o uso de um modelo de dano neuronal experimental (Hao 2002; Murphy 1998). A Microglia que teve a expresão aumentada de CSF-1 R é observada nas placas circunjacentes na AD e no modelo de camundongo transgênico V717F da proteína precursora de ami- lóide de AD (MUrphy 2000). Por outro lado os camundongos op/op com me- nos Microglia no cérebro resultou em deposição fibrilar de Αβ e perda neuro- nal comparada com o controle normal que sugere que a Microglia possui uma função neuroprotetiva no desenvolvimento de AD desprovida nos ca- mundongos op/op (Kaku 2003).

Em um aspecto, as modalidades preferidas fornecem métodos para o tratamento de distúrbios relacionados com o CSF-1 R em um indiví- duo humano ou animal com necessidade de tal tratamento comprendendo a administração ao dito indivíduo de uma quantidade de um composto de Fórmula (I), (lia), (llb), (Ilia), (lllb), (IV) ou (V) eficaz para reduzir ou prevenir o crescimento tumoral no indivíduo.

Em outros aspectos, as modalidades preferidas fornecem méto- dos para o tratamento de distúrbios relacionados com o CSF-1R em um indi- víduo humano ou animal com necessidade de tal tratamento compreenden- do a administração ao dito indivíduo de uma quantidade de um composto de Fórmula (I), (lia), (llb), (llla), (lllb), (IV) ou (V) eficaz para reduzir ou prevenir a osteoclastogênese, reabsorção óssea e/ou lesões ósseas no indivíduo.

Em mais outros aspectos, as modalidades preferidas fornecem métodos para o tratamento de distúrbios relacionados com o CSF-1 R em um indivíduo humano ou animal com necessidade de tal tratamento compreen- dendo a administração ao dito indivíduo de uma quantidade de um composto de Fórmula (I), (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IV) ou (V) eficaz para tratar o distúrbio no indivíduo em combinação com pelo menos um agente adicional. Em mais uma modalidade particular o agente adicional é um bisfosfonato. Em uma modalidade o distúrbio é crescimento tumoral e/ou metástase, osteoclasto- gênese, reabsorção óssea e/ou lesões ósseas.

Em mais outros aspectos, as modalidades preferidas fornecem compostos de Fórmula (I), (lla), (llb), (llla), (lllb), (IV) ou (V) que são capa- zes de seletiva ou preferencialmente inibir o CSF-1 R. Nas modalidades pre- feridas os inibidores seletivos de CSF-1 R são capazes de inibir o CSF-1 R em mais do que cerca de 5 vezes, ou cerca de 10 vezes, ou cerca de 20 ve- zes, ou cerca de 30 vezes, ou cerca de 50 vezes, ou cerca de 100 vezes, ou cerca de 250 vezes, ou cerca de 500 vezes, ou cerca de 750 vezes, ou cer- ca de 1.000 vezes, ou cerca de 2.000 a atividade inibidora (com respeito aos valores de IC50, por exemplo) na Raf cinase.

Em outros aspectos é fornecido um método de inibir o CSF-1 R que compreende o contato de uma célula com um inibidor de CSF-1 R de Fórmula (I), (lia), (llb), (llla), (lllb), (IV) ou (V). Em alguns aspectos dito com- posto é metilamida de ácido 4-{2-[(2,3-Diidro-benzofuran-5-ilmetil)-amino]- benzooxazol-6-ilóxi}-piridina-2-carboxílico ou metilamida de ácido 4-[2- ((1 R,2R)-2-Benzilóxi-cicloexilamino)-benzotiazol-6-ilóxi]-piridina-2- carboxílico.

Em um aspecto, o efeito inibidor dos compostos inibidores do CSF-1R sobre Raf é determinado usando o seguinte ensaio submetido a biotina. A atividade de Raf cinase é medida por fornecer ATP, um substrato MEK inativo a cinase recombinante e avaliar a transferência do componente de fosfato para o resíduo MEK. A MEK de comprimento total recombinante com uma mutação do sítio de ligação K97R ATP inativadora (que rende a cinase inativa) é expressa em E. coli e rotulada com biotina após a purifica- ção. O cDNA de MEK foi subclonado com um rótulo N-terminal (His)6 e ex- presso em E. coli e o substrato de MEK recombinante foi purificado a partir do lisato de E. coli pela cromatografia de afinidade em níquel seguido pela troca de ânion. A preparação final de substrato de MEK foi submetida à bio- tina (Pierce EZ-Link Sulfo-NHS-LC-Biotin) e concentrada em 11,25 μΜ. A Raf recombinante (incluindo a c-Raf e as isoformas de B-Raf mutantes) é obtida pela purificação de células de inseto sf9 infectadas com os vetores de expressão recombinantes da Raf humana correspondentes. As isoformas de Raf recombinantes são purificadas através de uma interação de anticorpo Glu ou pela Cromatografia de Ion de Metal.

Para cada ensaio, o composto é serialmente diluído, por exem- plo, partindo em 25 μΜ com diluições de 3 vezes, em DMSO e depois mistu- rado com várias isoformas de Raf (cerca de 0,50 nM cada). O substrato de biotina-MEK inativo por cinase (50 nM) foi adicionado no tampão de reação acrescido de ATP (1 μΜ). O tampão de reação continha 30 mM Tris-HCI_2 pH 7,5, 10 mM MgC^i 2 mM DTT, 4 mM EDTA, 25 mM beta-glicerofosfato, 5 mM MnCl2, e 0,01 % BSA/PBS. As reações foram subseqüentemente incu- badas durante 2 horas em temperatura ambiente e interrompidas pela adi- ção de 0,5 M EDTA. A mistura de reação interrompida foi transferida para uma placa revestida de neutradavina e incubada durante cerca de 1 hora. O produto fosforilado foi medido com o sistema de fluorescência decidida pelo tempo DELFIA, usando um anti-p-MEK de coelho (Cell Signaling) como o anticorpo primário e anticoelho rotulado por európio como o anticorpo se- cundário. A fluorescência decidida pelo tempo pode ser lida em um fluorô- metro Wallac 1232 DELFIA. A concentração do composto para a inibição de 50 % (IC50) é calculada pela regressão não linear usando o software de análise de dados XL Fit.

Em mais outros aspectos, as modalidades preferidas fornecem métodos para o tratamento de distúrbios relacionados com o CSF-1R em um indivíduo humano ou animal com necessidade de tal tratamento que com- preende a administração a dito indivíduo de uma quantidade de um compos- to de Fórmula (I)1 (lla), (llb), (IIIa)1 (lllb), (IV) ou (V) eficaz para reduzir ou prevenir o crescimento tumoral no indivíduo em combinação com pelo me- nos um agente adicional para o tratamento de câncer. Em uma modalidade mais particular o agente adicional é um bisfosfonato.

Vários agentes anticâncer a serem usados como terapêuticos de combinação são contemplados para uso nos métodos das modalidades pre- feridas. De fato, as modalidades preferidas incluem a administração de nu- merosos agentes anticâncer adicionais tais como, mas não limitados a eles, έ agentes que induzem a apoptose; polinucleotídeos (por exemplo, ribozimas); polipeptídeos (por exemplo, enzimas); medicamentos; miméticos biológicos; alcalóides; agentes de alquilação; antibióticos antitumorais; antimetabólicos; hormônios; compostos de platina; anticorpos monoclonais conjugados com medicamentos anticâncer, toxinas, e/ou radionuclídeos; modificadores da resposta biológica (por exemplo, interferons [por exemplo, INF-a, etc.] e in- terleucinas [por exemplo, IL-2, etc.], etc.); agentes de imunoterapia adotivos; fatores do crescimento hematopoiéticos; agentes que induzem a diferencia- ção da célula tumoral (por exemplo, ácido trans-retinóico total, etc.); reagen- tes de terapia genética; ragentes de terapia anti-sentido e nucleotídeos; va- cinas tumorais; inibidores da angiogênese, e similares. Numerosos outros exemplos de compostos quimioterapêuticos e terapias anticâncer adequados para a co-administração com os compostos divulgados de Fórmula (I)1 (lia), (llb), (llla), (lllb), (IV) ou (V) são conhecidos por aqueles versados na técnica. Nas modalidades preferidas, os agentes anticânceres adicionais ã serem usados em combinação com os compostos das modalidades prefe- ridas compreendem agentes que induzem ou estimulam a apoptose. Os a- gentes que induzem a apoptose incluem, mas não são limitados a eles, radi- ação (por exemplo, ω); inibidores da cinase (por exemplo, inibidor da cinase do Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico [EGFR], inibidor da cinase do Receptor do Fator de Crescimento Endotelial Vascular [VEGFR], inibidor da cinase do Receptor do Fator de Crescimento Fibroblasto [FGFR], inibidor da cinase do Receptor do Fator de Crescimento derivado da Plaqueta [PDGFR] I, e inibidores da cinase Bcr-Abl tais como STI-571, Gleevec, and Glivec]); moléculas anti-sentido; anticorpos [por exemplo, Herceptina e Ritu- xan]; anti-estrógenos [por exemplo, raloxifeno e tamoxifeno]; anti- andrógenos [por exemplo, flutamida, bicalutamida, finasteride, aminoglute- tamida, cetoconazol e corticosteróides]; inibidores da ciclooxigenase 2 (COX-2) [por exemplo, Celecoxib, meloxicam, NS-398, e medicamentos anti- inflamatórios não esteroidais (NSAIDs)]; e medicamentos quimioterapêuticos de câncer [por exemplo, irinotecan (Camptosar), CPT-11, fludarabine (Fluda- ra), dacarbazine (DTIC), dexametasona, mitoxantrona, Mylotarg, VP-16, cis- platina, 5-FU, Doxrubicina, Taxotere ou taxol; moléculas de sinalização celu- lar; ceramidas e citocinas; e estaurosprina, e similares.

Os compostos das modalidades preferidas são úteis in vitro ou in vivo na inibição do crescimento das células de câncer. Os compostos podem ser usados isoladamente ou nas composições juntamente com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

Em outros aspectos, as modalidades preferidas fornecem com- posições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto de Fór- mula (I), (lia), (IIb), (IIIa), (lllb), (IV) ou (V) juntamente com um veículo far- maceuticamente aceitável adequado para administração em um indivíduo humano ou animal, ou isoladamente ou junto com outros agentes anticâncer.

Em outros aspectos, as modalidades preferidas fornecem méto- dos de fabricação de compostos de Fórmula (I), (lia), (llb), (llla), (lllb), (IV) ou (V) como aqui descritos. Em outros aspectos é fornecido uma compostição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto, estereoisômero, tautômero, solvato, oxido, éster ou pró-fármaco de Fórmula (I), (IIa), (IIb), (llla), (lllb), (IV) ou (V) ou um sal farmaceuticamente aceitável destes e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em alguns aspectos, o composto pre- ferencialmente inibe CSF-1R sobre a Raf quinase. Mais particularmente o dito composto inibe a Raf quinase em mais do que cerca de 1 μΜ.

Outros aspectos ainda compreendem um agente adicional. Mais particularmente, o dito agente adicional é um bisfosfonato.

Outros aspectos fornecem compostos de Fórmula (I), (lla), (llb), (llla), (lllb), (IV) ou (V) eficazes para inibir a atividade de CSF-1R em um in- divíduo humano ou animal quando administrados a ele. Mais particularmen- te, dito composto apresenta um valor de IC50 com respeito à inibição de CSF-1R de menos do que cerca de 1 μΜ. Mais particularmente, o dito com- posto apresenta um valor de IC50 com respeito à inibição de Raf de mais do que cerca de 1 μΜ.

Uma outra modalidade fornece um método de inibição do CSF- 1R, em que o dito composto seletivamente inibe o CSF-1R.

Os compostos das modalidades são úteis in vitro ou in vivo na inibição do crescimento de células cancerosas. Os compostos podem ser usados isoladamente ou em composições juntamente com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Os veículos ou excipientes farma- ceuticamente aceitáveis adequados incluem, por exemplo, os agentes de processamento e modificadores da liberação de medicamento e intensifica- dores, tais como, por exemplo, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, tal- co, monossacarídeos, dissacarídeos, amido, gelatina, celulose, metil celulo- se, carboximetil celulose de sódio, dextrose, hidroxipropil-p-ciclodextrina, polivinilpirrolidinona, ceras de fusão baixa, resinas de troca de íon, e simila- res, assim como combinações de quaisquer dois ou mais destes. Outros ex- cipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados são descritos em "Re- mington's Pharmaceutical Sciences", Mack Pub. Co., New Jersey (1991), aqui incorporado por referência. Administração e Composição Farmacêutica

Em geral, os compostos das modalidades preferidas serão ad- ministrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz por qualquer um dos métodos aceitos de administração para agentes que servem utilidades similares. A quantidade real do composto das modalidades preferidas, isto é, o ingrediente ativo, dependerá de numerosos fatores tais como a gravidade da doença a ser tratada, a idade e saúde relativa do indivíduo, a potência do composto usado, a via e forma de administração, e outros fatores. O medi- camento pode ser administrado mais do que uma vez ao dia, preferivelmente uma vez ou duas vezes ao dia. Todos estes fatores estão dentro da habili- dade do clínico atendente.

Quantidades eficazes dos compostos das modalidades preferi- das geralmente incluem qualquer quantidade suficiente para detectavelmen- te inibir a atividade de CSF-1R por qualquer um dos ensaios aqui descritos, por outros ensaios da atividade cinase do CSF-1 R conhecidos por aqueles tendo habilidade usual na técnica ou por detectar uma inibição ou alívio dos sintomas de câncer.

A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com os materiais veículos para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro tratado e o modo particular de administração. Ficará entendido, no entanto, que o nível de dose específico para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a ativi- dade do composto específico empregado, a idade, peso corporal, saúde ge- ral, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração, taxa de ex- creção, combinação medicamentosa e a gravidade da doença particular que passa por terapia. A quantidade terapeuticamente eficaz para uma dada si- tuação podem ser facilmente determinada pela experimentação rotineira e está dentro da habilidade e julgamento do clínico usual.

Para os propósitos das modalidades preferidas, uma dose tera- peuticamente eficaz geralmente pode ser uma dose diária total administrada a um hospedeiro em doses únicas ou divididas, pode ser em quantidades, por exemplo, de cerca de de 0,001 a cerca de 1000 mg/kg de peso corporal diariamente e mais preferível de cerca de 1,0 a cerca de 30 mg/kg de peso corporal diariamente. As composições de dosagem únnica podem conter tais quantidades de submúltiplos destas para preparar a dose diária.

A escolha da formulação depende de vários fatores tais como o modo de administração do medicamento e biodisponibilidade da substância medicamentosa. Em geral, os compostos das modalidades preferidas podem ser administrados como composições farmacêuticas por qualquer uma das seguintes vias: administração oral, sistêmica (por exemplo, transdérmica, intranasal ou por supositório) ou parenteral (por exemplo, intramuscular, in- travenosa ou subcutânea). A maneira preferida de administração é a oral usando um regime de dosagem diária conveniente que possa ser ajustada de acordo com o grau de aflição. As composições podem tomar a forma de comprimidos, pílulas, cápsulas, semi-sólidos, pós, formulações de liberação controlada, soluções, suspensões, elixires, aerossóis, ou quaisquer outras composições apropriadas. Uma outra maneira preferida para a administra- ção de compostos de modalidades preferidas é a inalação. Este é um méto- do eficaz para a liberação de um agente terapêutico diretamente ao trato respiratório (ver a Patente U.S. 5.607.915).

Os veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis ade- quados incluem, por exemplo, agentes de processamento e modificadores de liberação de medicamento, tais como, por exemplo, fosfato de cálcio, es- tearato de magnésio, talco, monossacarídeos, dissacarídeos, amido, gelati- na, celulose, metil celulose, carboximetil celulose de sódio, dextrose, hidro- xipropil-p-ciclodextrina, polivinilpirrolidinona, ceras de fusão baixa, resinas de troca de íon, e similares, assim como combinações de quaisquer dois ou mais destes. Os excipientes líquidos ou semi-sólidos podem ser seleciona- dos de glicerol, propileno glicol, água, etanol e vários óleos, incluindo aque- les de origem de petróleo, animal, vegetal ou sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim, etc. Os veículos líquidos preferidos, particularmente para soluções de injeção, incluem água, soro fisiológico, dextrose aquosa e glicóis. Outros excipientes farmaceutica- mente aceitáveis adequados são descritos em "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Pub. Co., New Jersey (1991), aqui incorporado por referência.

Como aqui usado, o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se ao ácido não-tóxico ou sais de metal alcalino-terroso dos compos- tos de Fórmulas (I), (lia), (llb), (llla), (lllb), (IV) ou (V). Estes sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos de Fórmulas (I), (lia), (llb), (llla), (lllb), (IV) ou (V), ou pela reação separada das funções de base ou de ácido com um ácido ou base orgânico ou inorgâ- nico adequado, respectivamente. Os sais representativos incluem, mas não são limitados a eles, os que seguem: acetato, adipato, alginato, citrato, as- partato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, canforato, canfor- sulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanossulfo- nato, glicoeptanoato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2-hidroxietanossulfonato, lactato, maleato, metanossulfonato, nicotinato, 2-naftalenossulfonato, oxalato, pa- moato, pectinato, persulfato, 3-fenilproionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p-toluenossulfonato e undecanoato. Da mesma forma, os grupos contendo nitrogênio básico podem ser quaterni- zados com agentes tais como haletos de alquila, tais como cloreto, brometos e iodetos de metila, etila, propila e butila; sulfatos de dialquila como sulfatos dimetila, dietila, dibutila e diamila, haletos de cadeial longa tais como clore- tos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e estearila, haletos de a- ralquila como brometos de benzila e fenetila, e outros. Produtos solúveis ou dispersíveis em água ou óleo são desse modo obtidos.

Exemplos de ácidos que podem ser empregados para formar sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem tais ácidos i- norgânicos como ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico e tais áci- dos orgânicos como ácido oxálico, ácido maléico, ácido metanossulfônico, ácido succínico e ácido cítrico. Os sais de adição básicos podem ser prepa- rados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos de Fórmulas (I), (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IV) ou (V), ou separadamente mediante a reação dos componentes de ácido carboxílico com uma base adequada tal como o hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um cátion de metal farma- ceuticamente aceitável ou com amônia, ou uma amina primária, secundária ou terciária orgânica. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a eles, cátions baseados nos metais alcalinos ou terrosos alcalinos, tais como sais de sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio e outros mais, assim como cátions de amônio, amônio quaternário e amina não-tóxicos, incluindo, mas não são limitados a eles, amônio, tetrametilamô- nio, tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, eti- lamina, e outros mais. Outras aminas orgânicas representativas úteis para a formação de sais de adição de base incluem dietilamina, etilenodiamina, e- tanolamina, dietanolamina, piperazina e similares.

Como aqui usado, o termo "éster farmaceuticamente aceitável" refere-se aos ésteres que hidrolisam in vivo e incluem aqueles que se de- compõem facilmente no corpo humano para deixar o composto de origem ou um sal deste. Os grupos de éster adequados incluem, por exemplo, aqueles derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmaceuticamente aceitáveis, particularmente ácidos alcanóicos, alquenóicos, cicloalcanóicos e alcanodi- óicos, em que cada componente de alquila ou alquenila vantajosamente não possui mais do que 6 átomos de carbono. Exemplos de ésteres particulares incluem formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos e etilsuccinatos.

O termo "pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis" como aqui usado refere-se àqueles pró-fármacos dos compostos das modalidades pre- feridas que são, dentro do escopo da avaliação médica segura, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais inferiores sem a toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica, e similares, propor- cional com uma relação de benefício/risco razoável, e eficaz para o seu uso destinado, assim como as formas zwitteriônicas, onde possível, dos compos- tos das modalidades. O termo "pró-fármaco" refere-se aos compostos que são rapidamente transformados in vivo para produzir o composto de origem da fórmula acima, por exemplo, mediante à hidrólise no sangue. Um debate completo é fornecido em T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Deliv- ery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos dos quais são aqui incorpo- rados por referência.

Será evidente para aqueles versados na técnica que os compos- tos das modalidades preferidas, incluindo os compostos de Fórmulas (I), (II- a), (llb), (llla), (lllb), (IV), ou (V) ou seus tautômeros, pró-fármacos e estere- oisômeros, assim como os sais, ésters e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis deles, podem ser processados in vivo através do metabolismo em um corpo ou célula humano ou animal para produzir metabólitos. O termo "metabólito" como aqui usado refere-se à fórmula de qualquer derivado pro- duzido em um indivíduo após a administração de um composto de origem. Os derivados podem ser produzidos do composto de origem por várias transformações bioquímicas no indivíduo tais como, por exemplo, oxidação, redução, hidrólise ou conjugação e incluem, por exemplo, óxidos e derivados desmetilados. Os metabólitos de um composto das modalidades podem ser identificados usando técnicas rotineiras conhecidas no ofício. Ver, por exem- plo, Bertolini, G. et al., J. Med. Chem. 40:2011-2016 (1997); Shan, D. et al., J. Pharm. Sci. 86(7):765-767; Bagshawe K., Drug Dev. Res. 34:220-230 (1995); Bodor1 N., Advances in Drug Res. 13:224-331 (1984); Bundgaard, H., Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); e Larsen, I. K., Design and Appli- cation of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991). Deve ficar entendido que os compostos químicos individuais que são metabólitos dos compostos de Fórmulas (I), (IIa), (IIb) ou (III) ou seus tautômeros, pró-fármacos e estereoi- sômeros, assim como os sais, ésteres e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um deles, são incluídos dentro das modalidades pre- feridas.

Os compostos das modalidades preferidas podem ser adminis- trados oral, parenteral, sublingualmente, por pulverização de aerossolização ou inalação, retal ou topicamente em formulações unitárias de dosagem con- tendo veículos, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis não- tóxicos convencionais como desejável. A administração tópica também pode envolver o uso de administração transdérmica tal como emplastros trans- dérmmicos ou dispositivos de ionoforese. O termo parenteral como aqui u- sado inclui injeções subcutâneas, injeção intravenosa, intratecal, intramuscu- lar, intraesternal, ou técnicas de infusão.

As preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis, podem ser formuladas de acordo com a téc- nica conhecida usando agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não-tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3- propanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empre- gados são água, solução de Ringer, e solução de cloreto de sódio isotônico. Além disso, óleos estéreis fixos são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo os mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, os ácidos graxos tais como ácido oléico encontram uso na pre- paração de injetáveis.

Os supositórios para a administração retal do medicamento po- dem ser preparados pela mistura do medicamento com um excipiente não irritativo adequado tal como manteiga de cacau e polietileno glicóis, que são sólidos em temperaturas usuais, mas líquidos na temperatura retal e, portan- to, derreterá no reto e liberará o medicamento.

As formas de dosagem sólida para a administração oral podem incluir cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte tal como sacarose, Iactose ou amido. Tais formas de dosa- gem também podem compreender, como é prática normal, substâncias adi- cionais diferentes de diluentes inertes, por exemplo, agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio. No caso de cápsulas, comprimidos e pílu- las, as formas de dosagem também podem compreender agentes tampo- nantes. Os comprimidos e pílulas podem adicionalmente ser preparados com revestimentos entéricos. As formas de dosagem líquidas para administração oral podem incluir emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamen- te aceitáveis contendo diluentes inertes comumente usados na técnica, tais como água. Tais composições também podem compreender adjuvantes, tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, ciclo- dextrinas, e agentes adoçantes, flavorizantes e perfumantes.

Os compostos das modalidades preferidas também podem ser administrados na forma de lipossomas. Como é conhecido na técnica, os lipossomas são geralmente derivados de fosfolipídeos ou outras substâncias lipídicas. Os lipossomas são formados por cristais líquidos hidratados mono- ou multilamelares que são dispersos em um meio aquoso. Qualquer lipídeo nãotóxico fisiologicamente aceitável e metabolizável capaz de formar lipos- somas, pode ser usado. As presentes composições na forma de lipossoma podem conter, além de um composto das modalidades preferidas, estaboli- zantes, conservantes, excipientes, e similares. Os lipídeos preferidos são os fosfolipídeos e colinas de fosfatidila (lecitinas), tanto naturais quanto sintéti- cos. Os métodos para formar lipossomas são conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.W., p. 33 et seq. (1976).

Os gases comprimidos podem ser usados para dispersar um composto de modalidades preferidas na forma de aerossol. Os gases inertes adequados para este propósito são nitrogênio, dióxido de carbono, etc. Ou- tros excipientes farmacêuticos adequados e suas formulações são descritos em Remington1S Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Pu- blishing Company, 18th ed., 1990).

Para a liberação através da inalação o composto pode ser for- mulado como solução líquida, suspensões, propulsores de aerossol ou pó seco e carregado em um dispensador adequado para administração. Exis- tem vários tipos de dispositivos de inalação farmacêuticos-inaladores nebuli- zadores, inaladores de dose medida (MDI) e inaladores de pó seco (DPI). Os dispositivos de nebulizador produzem uma corrente de ar em alta velocidade que faz com que os agentes terapêuticos (que são formulados em uma for- ma líquida) pulverizem como uma névoa que é carregada para dentro do "trato respiratório do paciente. Os MDIs tipicamente são formulações acondi- cionadas com um gás comprimido. Após o acionamento, o dispositivo des- carrega uma quantidade medida de agente terapêutico pelo gás comprimido, assim proporcionando um método seguro de administração de uma quanti- dade determinada de agente. O DPI administra agentes terapêuticos na for- ma de um pó de circulação livre que podem ser dispersos na corrente de ar inspiratória do paciente durante a respiração pelo dispositivo. De modo a obter um pó de circulação livre, o agente terapêutico é formulado com um excipiente tal como lactose. Uma quantidade medida do agente terapêutico é armazenada em uma forma de cápsula e é dispensado com cada aciona- mento.

Recentemente, as formulações farmacêuticas foram desenvolvi- das especialmente para medicamentos que mostram biodisponibilidade fraca com base no princípio de que a biodisponibilidade pode ser aumentada me- diante o aumento da área superficial, isto é, diminuição do tamanho de partí- cula. Por exemplo, a Patente U.S. n2 4.107.288 descreve uma formulação farmacêutica tendo partículas na faixa de tamanho de cerca de 10 a cerca de 1.000 nm em que o material ativo é sustentado em uma matriz reticulada de macromoléculas. A Patente U.S. n2 5.145.684 descreve a produção de uma formulação farmacêutica em que a substância medicamentosa é pulve- rizada em nanopartículas (tamanho médio de partícula de cerca de 400 nm) na presença de um modificador de superfície e depois dispersa em um meio líquido para fornecer uma formulação farmacêutica que apresenta biodispo- nibilidade notavelmente elevada.

Terapias de Combinação

Embora os compostos das modalidades preferidas possam ser administrados como o único agente farmacêutico ativo, eles também podem ser usados em combinação com um ou mais de outros agentes no tratamen- to de câncer. Os compostos das modalidades preferidas também são úteis em combinação com agentes terapêuticos conhecidos e agentes anticânce- res, e combinações dos compostos atualmente divulgados com outros agen- tes anticânceres ou quimioterapêuticos estão dentro do escopo das modali- dades preferidas. Exemplos de tais agentes podem ser observados em Cân- cer Principies and Practice of Oncology, V. T. Devita and S. Hellman (edi- tors), 6th edition (Feb. 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers.

Uma pessoa de habilidade usual na técnica deve ser capaz de discernir quais combinações de agentes seriam úteis com base nas características particulares dos medicamentos e do câncer envolvido. Tais agentes anticân- ceres incluem, mas não são limitados a eles, os que seguem: moduladores do receptor de estrogênio, moduladores do receptor de andrógeno, modula- dores do receptor de retinóide, agentes citotóxicos/citostáticos, agentes anti- proliferativos, inibidores da fenil-proteína transferase, inibidores da HMG- CoA reductase e outros inibidores da angiogênese, inibidores da proliferação celular e sinalização de sobrevivência, agentes indutores da apoptose e a- gentes que interferem com as barreiras do ciclo celular. Os compostos das modalidades preferidas também são úteis quando co-administrados com a terapia de radiação.

Portanto, em uma modalidade, os compostos também são usa- dos em combinação com agentes anticâncer conhecidos incluindo, por e- xemplo, moduladores do receptor de estrogênio, moduladores do receptor de andrógeno, moduladores do receptor de retinóide, agentes citotóxicos, agentes antiproliferativos, inibidores da fenil-proteína transferase, inibidores da HMG-CoA reductase, inibidores da HIV protease, inibidores da transcrip- tase reversa, e outros inibidores da angiogênese.

Os moduladores do receptor de estrogênio são compostos que podem interferir com ou inibir a ligação do estrogênio com o receptor, inde- pendente do mecanismo. Exemplos de moduladores do receptor de estrogê- nio incluem, mas não são limitados a eles, tamoxifen, raloxifeno, idoxifeno, LY353381, LY117081, toremifeno, fulvestrant, 4-[7-(2,2-dimetil-1-oxopropóxi- 4-metil-2-[4-[2-(1 -piperidinil)etóxi]fenil]-2H-1 -benzopiran-3-il]-fenil-2,2- dimetilpropanoato, 4,4'-diidroxibenzofenona-2,4-dinitrofenil-hidrazona e SH646.

Os moduladores do receptore de andrógeno são compostos que podem interferir com ou inibir a ligação de andrógenos a um receptor de an- drógeno. Exemplos representativos de moduladores do receptor de andró- geno incluem finasteride e outros inibidores da 5a-reductase, nilutamida, flu- tamida, bicalutamida, Iiarozol e acetato de abiraterona. Os moduladores do receptor de retinóide são compostos que interferem ou inibem a ligação de retinóides a um receptor de retinóide. Exemplos de moduladores do receptor de retinóide incluem bexaroteno, tretinoína, ácido 13-cis-retinóico, ácido 9- cis-retinóico, α-difluorometilornitina, LX23-7553, trans-N-(4'-hidroxifenil) reti- namida e N4-carboxifenil retinamida.

Os agentes citotóxicos e/ou citostáticos são compostos que po- dem causar a morte celular ou inibir a proliferação celular principalmente mediante à interferência direta com o funcionamento da célula ou inibir ou interferir com a mitose celular, incluindo agentes de alquilação, fatores da necrose tumoral, intercaladores, compostos ativáveis por hipoxia, inibidores de microtúbulo/agentes de estabilização de microtúbulos, inibidores de cine- sinas mitóticas, inibidores de cinases envolvidas no progresso mitótico, an- timetabólitos; midificadores da resposta biológica; agentes terapêuticos hor- monais/anti-hormonais, fatores do crescimento hematopoiéticos, agentes terapêuticos direcionados ao anticorpo monoclonal, inibidores da topoisome- rase, inibidores da proteasoma e inibidores da ubiquitina ligase. Exemplos de agentes citotóxicos incluem, mas não são limitados a eles, sertenef, ca- cectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatina, altretamina, prednimustina, dibromodulcitol, ranimustina, fotemustina, nedaplatina, oxali- platina, temozolomida, heptaplatina, estramustina, tosilato de improssulfano, trofosfamida, nimustina, cloreto de dibrospídio, pumitepa, lobaplatina, satra- platina, profiromicina, cisplatina, irofulven, dexifosfamida, cis-aminadicloro(2- metil-piridina)platina, benzilguanina, glufosfamida, GPX100, (trans, trans, trans)-bis-mu-(hexano-1,6-diamina)-mu-[diamina- platina(ll)]bis[diamina(cloro)platina (ll)]tetracloreto, diarizidinilspermina, trió- xido de arsênico, 1-(11-dodecilamino-10-hidroxiundecil)-3,7-dimetilxantina, zorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarrubi- cina, pinafide, valrubicina, anrrubicina, antineoplaston, 3'-deamino-3'- morfolino-13-deoxo-10-hidroxicarminomicina, anamicina, galarrubicina, elina- fide, MEN10755, e 4-demetóxi-3-deamino-3-aziridinil-4-metilsulfonil- daunorrubicina (ver o WO 00/50032). Um exemplo representativo de um composto ativável por hipoxia é tirapazamina. Os inibidores de proteasoma incluem, mas não são limitados a eles, lactacistina e bortezomib. Exemplos de inibidores de microtúbulo/agentes estabilizantes de microtúbulo incluem paclitaxel, sulfato de vindesina, 3',4'-dideidro-4'-deóxi-8'- norvincaleucoblastina, docetaxol, rizoxina, dolastatina, isetionato de mivobu- lina, auristatina, cemadotina, RPR109881, BMS184476, vinflunina, criptofici- na, sulfonamide de 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro4-metoxifenil) benzeno, anidrovinblastina, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolina-t- butilamida, TDX258, as epotilonas (ver, por exemplo, as Patentes U.S. nQs 6.284.781 e 6.288.237) e BMS188797. Exemplos representativos de inibido- res da topoisomerase incluem topotecan, hicaptamina, irinotecan, rubitecan, 6-etoxipropionil-3',4'-0-exo-benzilideno-cartreusina, 9-metóxi-N,N-dimetil-5- nitropirazolo[3,4,5-kl]acridina-2-(6H) propanamina, 1 -amino-9-etil-5-fluoro- 2,3-diidro-9-hidróxi-4-metil-1 H,12H-benzo[de]pirano[3',4':b,7]- indolizino[1,2b]quinolina-10,13(9H,15H)diona, lurtotecan, 7-[2-(N- isopropilamino)etil]-(20S)camptotecina, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, fosfato de etoposídeo, teniposídeo, sobuzoxano, 2'-dimetilamino- 2'-deóxi-etoposídeo, GL331, N-[2-(dimetilamino)etil]-9-hidróxi-5,6-dimetil-6H- pirido[4,3-b]carbazol-1-carboxamida, asulacrine, (5a, 5aB, 8aa, 9b)-9-[2-[N- [2-(dimetilamino)etil]-N-metilamino]etil]-5-[4-hidroóxi-3,5-dimetoxifenil]- 5,5a,6,8,8a,9-hexaidrofuro(3',4,:6,7)nafto(2,3-d)-1,3-dioxol-6-ona, 2,3- (metilenodióxi)-5-metil-7-hidróxi-8-metoxibenzo[c]-fenantridínio, 6,9-bis [(2- aminoetil)amino]benzo[g]isoguinolina-5,10-diona, 5-(3-aminopropilamino)- 7,10-diidróxi-2-(2-hidroxietilaminometil)-6H-pirazolo[4,5,1'-de]acridin-6-ona, N-[1-[2(dietilamino)etilamino]-7-metóxi-9-oxo-9H-tioxanten-4- ilmetil]formamida, N-(2-(dimetilamino)etil)acridina-4-carboxamida, 6-[[2- (dimetilamino)etil]amino]-3-hidróxi-7H-indeno[2,1-c]quinolin-7-ona, e dimes- na. Exemplos de inibidores de cinesinas mitóticas, tais como a cinesina mitó- tica humana KSP, são descritos nas Publicações PCT WO 01/30768 e WO 01/98278, WO 03/050.064 (19 de Jun de 2003), WO 03/050.122 (19 de Jun de 2003), WO 03/049.527 (19 de Jun de 2003), WO 03/049.679 (19 de Jun de 2003), WO 03/049.678 (19 de Jun de 2003) e WO 03/39460 (15 de Maio de 2003) e Ped. PCT pendentes. n9s US03/06403 (depositado em 04 de Março de 2003), US03/15861 (depositado em 19 de maio de 2003), US03/15810 (depositado em 19 de maio de 2003), US03/18482 (depositado em 12 de Jun. 2003) e US03/18694 (depositado em 12 de Jun. 2003). Em um modalidade, os inibidores de cinesinas mitóticas incluem, mas não são limitados a eles, inibidores de KSP, inibidores de MKLP1, inibidores de CENP-E, inibidores de MCAK, inibidores de Kif14, inibidores de Mphosphl e inibidores de Rab6-KIFL.

Os inibidores de cinases envolvidas no progresso mitótico inclu- em, mas não são limitados a eles, inibidores de aurora cinase, inibidores de cinases semelhante a Polo (PLK) (por exemplo, inibidores de PLK-1), inibi- dores de bub-1 e inibidores de bub-1 R. Os agentes antiproliferativos incluem oligonucleotídeos de RNA e DNA anti-sentido tais como G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231, e INX3001, e antimetabólitos tais como enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, cape- citabina, galocitabina, ocfosfato de citarabina, hidrato de fosteabina sódio, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurin, decitabina, nolatrexed, pemetre- xed, nelzarabina, 2'-deóxi-2'-metilidenocitidina, 2'-fluorometileno-2'- deoxicitidina, N-[5-(2,3-diidro-benzofuril)sulfonil]-N'-(3,4-diclorofenil)uréia, N6-[4-deóxi-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoil]glicilamino]-L-glicero-B-L- mano-heptopiranosil]adenina, aplidina, ecteinascidina, troxacitabina, 4-[2- amino-4-oxo-4,6,7,8-tetraidro-3H-pirimidino[5,4-b][1,4]tiazin-6-il-(S)-etil]-2,5- ácido tienoil-L-glutâmico, aminopterina, 5-flurouracila, alanosina, éster de ácido 11-acetil-8-(carbamoiloximetil)-4-formil-6-metóxi-14-oxa-1,1- diazatetraciclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-il acético, suainsonina, Io- metrexol, dexrazoxano, metioninase, 2'-ciano-2'-deóxi-N4-palmitoil-1-B-D- arabino furanosil citosina e 3-aminopiridina-2-carboxaldeído tiosemicarbazo- na. Exemplos de agentes terapêuticos direcionados ao anticorpo monoclonal incluem aqueles agentes terapêuticos que possuem agentes citotóxicos ou radioisótopos ligados a um anticorpo monoclonal específico da célula de câncer: Exemplos incluem, por exemplo, Bexxar. Os inibidores da HMG-CoA reductase são inibidores de 3-hidróxi-3-metilglutaril-CoA reductase. Os com- postos que possuem atrividade inibidora com relação a HMG-CoA reductase podem ser facilmente identifiados mediante o uso de ensaios bem conheci- dos na técnica tais como aqueles descritos ou citados na Patente U.S. n- 4.231.938 e WO 84/02131. Exemplos de inibidores da HMG-CoA reductase que podem ser usados incluem, mas não são limitados a eles, Iovastatina (MEVACOR®; ver as Patentes U.S. n9s 4.231.938, 4.294.926 e 4.319.039), sinvastatina (ZOCOR®; ver Patentes U.S. nes 4.444.784, 4.820.850 e 4.916.239), pravastatina (PRAVACHOL®.; ver Patentes U.S. nQs 4.346.227, 4.537.859, 4.410.629, 5.030.447 e 5.180.589), fluvastatina (LESCOL®; ver Patentes U.S. nQs 5.354.772, 4.911.165, 4.929.437, 5.189.164, 5.118.853, 5.290.946 e 5.356.896) e atorvastatina (LIPITOR®; ver Patentes U.S. nes 5.273.995, 4.681.893, 5.489.691 e 5.342.952). As fórmulas estruturais des- tes e dos inibidores da HMG-CoA reductase adicionais que podem ser usa- dos nos presentes métodos são descritos na página 87 de M. Yalpani, "Cho- lesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, pp. 85-89 (5 de Fev. de 1996) e Patentes U.S. nQs 4.782.084 e 4.885.314. Em um modalidade, o ini- bidor da HMG-CoA reductase é selecionado de Iovastatina ou sinvastatina.

Os inibidores da prenil-proteína transferase são compostos que inibem qualquer uma ou qualquer combinação das enzimas prenil-proteína transferase, incluindo farnesil-proteína transferase (FPTase), geranilgeranil- proteína transferase tipo I (GGPTase-l), e geranilgeranil-proteína transferase tipo II (GGPTase-II, também chmada Rab GGPTase). Exemplos de compos- tos inibidores da prenil-proteína transferase incluem (±)-6-[amino(4- clorofenil)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1 -metil- 2(1 H)quinolinona, (-)-6-[amino(4-clorofenil)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil]-4- (3-clorofenil)-1 -metil-2(1 H)-quinolinona, (+)-6-[amino(4-clorofenil)(1 -metil-1 H- imidazol-5-il) metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1 H)-quinolinona, 5(S)-n-butil-1- (2,3-dimetilfenil)-4-[1 -(4-cianobenzil)-5-imnidazolilmetil-2-piperazinona, (S)-1 - (3-clorofenil)-4-[1-(4-cianobenzil)-5-imidazolilmetil]-5-[2-(etanossulfonil) me- til)-2-piperazinona, 5(S)-n-butil-1 -(2-metilfenil)-4-[1 -(4-cianobenzil)-5- imidazolilmetil]-2-piperazinona, 1 -(3-clorofenil)-4-[1 -(4-cianobenzil)-2-metil-5- imidazolilmetil]-2-piperazinona, 1 -(2,2-difeniletil)-3-[N-(1 -(4-cianobenzil)-1 H- imidazol-5-iletil)carbamoil]piperidina, 4-{-[4-hidroximetil-4-(4-cloropiridin-2- ilmetil)-piperidina-1 -ilmetil]-2-metilimidazol-1 -ilmetiljbenzonitrila, 4-{-5-[4- hidroximetil-4-(3-clorobenzil)-piperidina-1-ilmetil]-2-metilimnidazol-1- ilmetiljbenzonitrila, 4-{3-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)benzil]-3H-imidazol-4- ilmetiljbenzonitrila, 4-{3-[4-(5-cloro-2-oxo-2H-[1,2']bipiridin-5,-ilmetil]-3H- imidazol-4-ilmetil}benzonitrila, 4-{3-[4-(2-oxo-2H-[1 ^'Ibipiridin-õ^ilmetill-SH- imidazol4-ilmetil}benzonitrila, 4-[3-(2-oxo-1 -fenil-1,2-diidropiridin-4-ilmetil)- 3H-midazol-4-ilmetil}benzonitrila, 18,19-diidro-19-oxo-5H, 17H-6,10:12,16- dimeteno-1 H-imidazo[4,3-c][1,11,4]dioxaazaciclo-nonadecina-9-carbonitrila, (±)-19,20-diidro-19-oxo-5H-18,21 -etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22H- benzo[d]imidazo[4,3-k][1,6,9,12]oxatriaza-ciclooctadecina-9-carbonitrila, 19,20-diidro-19-oxo-5H, 17H-18,21 -etano-6,10:12,16-dimeteno-22H- imidazo[3,4-h][1,8,11,14]oxatriazacicloeicosina-9-carbonitrila e (.+-.)-19,20- diidro-3-metil-19-oxo-5H-18,21-etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22H- benzo[d]imidazo[4,3-k][1,6,9,12]oxa-triazaciclooctadecina-9-carbonitrila. Ou- tros exemplos de inibidores da prenil-proteína transferase podem ser obser- vados nas seguintes publicações e patentes: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701, WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, Patente U.S. n9 5.420.245, Patente U.S. ns 5.523.430, Paten- te U.S. nQ 5.532.359, Patente U.S. ns 5.510.510, Patente U.S. n9 5.589.485, Patente U.S. n9 5.602.098, Publicação de Patente Européia 0 618 221, Pu- blicação de Patente Européia 0 675 112, Publicação de Patente Européia 0 604 181, Publicação de Patente Européia 0 696 593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, Pa- tente U.S. ne 5.661.152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611, WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, Patente U.S. n9 5.571.792, WO 96/17861, WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851, WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111, WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501, WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436 e Patente U.S. η9 5.532.359. Para um exemplo do papel de um inibidor da prenil-proteína transferase sobre a angiogênese ver European J. of Câncer 35(9): 1394-1401 (1999).

Os inibidores da angiogênese referem-se aos compostos que podem inibir a formação de novos vasos sangüíneos, independente o meca- nismo. Exemplos de inibidores da angiogênese incluem, mas não são limita- dos a eles, inibidores da tirosina ciinase, tais como os inibidores dos recepto- res de tirosina cinase Flt-1 (VEGFR1) e Flk-1/KDR (VEGFR2), inibidores dos fatores de crescimento derivados da epiderme, derivados do fibroblasto ou derivados das plaquetas, inibidores da MMP (metaloprotease matriz), blo- queadores da integrina, interferon-.alfa., interleucina-12, polissulfato de pen- tosano, inibidores da ciclooxigenase, incluindo antiinflamatórios não esteroi- dais (NSAIDs) semelhantes à aspirina e ibuprofen assim como inibidores da cicloóxi-genase-2 seletivas como celecoxib e rofecoxib (PNAS 89:7384 (1992); JNCI 69:475 (1982); Arch. Ophthalmol. 108:573 (1990); Anat. Rec., (238):68 (1994); FEBS Letters 372:83 (1995);Clin, Orthop. 313:76 (1995); J. Mol. Endocrinol. 16:107 (1996); Jpn. J. Pharmacol. 75:105 (1997); Câncer Res. 57:1625 (1997); Cell 93:705 (1998); Intl. J. Mol. Med. 2:715 (1998); J. Biol. Chem. 274:9116 (1999)), antiinflamatórios esteroidais (tais como corti- costeróides, mineralocorticóides, dexametasona, prednisona, prednisolona, metilpred, betametasona), carboxiamidotriazol, combretastatina A4, esqua- lamina, 6-0-cloroacetil-carbonil)-fumagilol, talidomida, angiostatina, troponin- 1, antagonistas da angiotensina Il (ver Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105:141-145 (1985)), e anticorpos para VEGF (ver, Nature Biotechnology, 17:963-968 (Outubro de 1999); Kim et al., Nature, 362:841-844 (1993); WO 00/44777; e WO 00/61186). Outros agentes terapêuticos que modulam ou inibem a angiogênese e também podem ser usados em combinação com os compostos das modalidades preferidas incluem agentes que modulam ou inibem os sistemas de coagulação e fibrinólise (ver recaptulação em Clin. "Chem. La. Med. 38:679-692 (2000)). Exemplos de tais agentes que modu- lam ou inibem as vias de coagulação e fibrinólise incluem, mas não são limi- tados a eles, heparina (ver Thromb. Haemost. 80:10-23 (1998)), heparinas de peso molecular baixo e inibidores da carboxipeptidase U (também conhe- cidos como inibidores do inibidor da fibrinólise ativável por trombina ativa [TAFIa]) (ver Thrombosis Res. 101:329-354 (2001)). Os inibidores de TAFIa foram descritos na Publicação PCT WO 03/013.526 e U.S. Ser. ne 60/349.925 (depositados em 18 de Jan. de 2002). As modalidades preferidas também abrangem as combinações dos compostos das modalidades prefe- ridas com NSAIDs que são inibidores seletivos da COX-2 (geralmente defi- nidos como aqueles que possuem uma especificidade para inibir a COX-2 sobre a COX-1 de pelo menos cerca de 100 vezes como medido pela rela- ção de IC50 para a COX-2 sobre a IC50 para a COX-1 avaliada pelos ensai- os celulares ou microssômicos). Tais compostos incluem, mas não são limi- tados a eles, aqueles divulgados na Patente U.S. nQ 5.474.995, publicada 12 de Dez de 1995, Patente U.S. nQ 5.861.419, publicada 19 Jan. de 1999, Pa- tente U.S. ne 6.001.843, publicada 14 Dez. de 1999, Patente U.S. n9 6.020.343, publicada 01 Feb. de 2000, Patente U.S. n9 5.409.944, publicada 25 Abr. de 1995, Patente U.S. n9 5.436.265, publicada 25 Jul. de 1995, Pa- tente U.S. n9 5.536.752, publicada 16 Jul. de 1996, Patente U.S. n9 5.550.142, publicada 27 Ago. de 1996, Patente U.S. n9 5.604.260, publicada 18 Fev. de 1997, Patente U.S. n9 5.698.584, publicada 16 Dez. de 1997, Pa- tente U.S. n9 5.710.140, publicada 20 Jan. de 1998, WO 94/15932, publicada 21 Jul. de 1994, Patente U.S. n9 5.344.991, publicada 06 Jun. de 1994, Pa- tente U.S. n9 5.134.142, publicada 28 Jul. de 1992, Patente U.S. n9 5.380.738, publicada 10 Jan. de 1995, Patente U.S. n9 5.393.790, publicada 20 Fev. de 1995, Patente U.S. n9 5.466.823, publicada 14 Nov. de 1995, Pa- tente U.S. n9 5.633.272, publicada 27 Mai de 1997, e Patente U.S. n9 5.932.598, publicada 03 Ago de 1999, todas das quais são por meio desta incorporadas por referência. Os inibidores representativos de COX-2 que são úteis nos métodos das modalidades preferidas incluem 3-fenil-4-(4- (metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanona; e 5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(2- metil-5-piridinil)piridina. Os compostos que são descritos como inibidores específicos de COX-2 e são, portanto, úteis nas modalidades preferidas, e seus métodos de síntese, podem ser observados nas seguintes patentes, pedidos pendentes e publicações, que são aqui incorporadas por referência: WO 94/15932, publicada 21 Jul. de 1994, Patente U.S. nQ 5.344.991, publi- cada 06 Jun. de 1994, Patente U.S. n9 5.134.142, publicada 28 Jul. de 1992, Patente U.S. n9 5.380.738, publicada 10 Jan. de 1995, Patente U.S. n9 5.393.790, publicada 20 Fev. de 1995, Patente U.S. n9 5.466.823, publicada 14 Nov. de 1995, Patente U.S. n9 5.633.272, publicada 27 Mai de 1997, Pa- tente U.S. n9 5.932.598, publicada 03 Ago. de 1999, Patente U.S. n9 5.474.995, publicada 12 Dez. de 1995, Patente U.S. n9 5.861.419, publicada 19 Jan. de 1999, Patente U.S. n9 6.001.843, publicada 14 Dec. de 1999, Pa- tente U.S. n9 6.020.343, publicada 01 Fev. de 2000, Patente U.S. n9 5.409.944, publicada 25 Abr. de 1995, Patente U.S. n9 5.436.265, publicada 25 Jul. de 1995, Patente U.S. n9 5.536.752, publicada 16 de Jul. de 1996, Patente U.S. n9 5.550.142, publicada 27 de Ago de 1996, Patente U.S. n9 5.604.260, publicada 18 Fev. de 1997, Patente U.S. n9 5.698.584, publicada 16 Dez. de 1997 e Patente U.S. n9 5.710.140, publicada 20 Jan. de 1998.

Outros exemplos de inibidores da angiogênese incluem, mas não são limita- dos a eles, endostatina, ucraína, ranpirnase, IM862, 5-metóxi-4-[2-metil-3-(3- metil-2-butenil)oxiranil]-1-oxaespiro[2,5]oct-6-il(cloroacetil)carbamato, acetil- dinanalina, 5-amino-1 -[[3,5-dicloro-4-(4-clorobenzoil)fenil]metil]-1 H-1,2,3- triazol-4-carboxamida, CM101, esqualamina, combretastatina, RPI4610, NX31838, manopentaose fosfato sulfatado, 7,7-(carbonil-bis[imino-N-metil- 4.2-pirrolocarbonilimino[N-metil-4,2-pirrol]-carbonilimino]-bis-(dissulfonato de 1.3-naftaleno), e 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metileno]-2-indolinona (SU5416).

Os agentes que interferm com os pontos de controle do ciclo celular são os compostos que podem inibir as proteína cinases que transdu- zem os sinais do ponto de controle do ciclo celular, desse modo sensibili- zando a célula de câncer com os agentes de danificação do DNA. Tais agen- tes incluem inibidores de ATR1 ATM, a Chkl e Chk2 cinases e os inibidores da cdk e cdc cinase e são especificamente exemplificados por 7- hidroxistaurosporina, flavopiridol, CYC202 (Cyclacel) e BMS-387032.

Os inibidores da via de sinalização da proliferação e sobrevivên- cia celular podem ser os agentes farmacêuticos que podem inibir os recepto- res da superfície celular e as cascatas de transdução de sinal a jusante da- queles receptores da superfície. Tais agentes incluem inhibitors de inhibitors de EGFR (por exemplo, gefitinib e erlotinib), inibidores de ERB-2 (por exem- plo, trastuzumab), inibidores de IGFR, inibidores dos receptores de citocina, inibidores de MET1 inibidores de PI3K (por exemplo, LI294002), seri- na/treonina cinases (incluindo, mas não são limitados a eles, os inibidores de Akt tais como descritos nos WO 02/083064, WO 02/083139, WO 02/083140 e WO 02/083138), inibidores de Raf cinase (por exemplo, BAY-43-9006), inibidores de MEK (por exemplo, CI-1040 e PD-098059) e inibidores de mTOR (por exemplo, Wyeth CCI-779). Tais agentes incluem os compostos inibidores de molécula pequena e antagonistas de anticorpo.

Agentes de indução da apoptose incluem ativadores dos mem- bros da família de receptor do TNF (incluindo os receptores de TRAIL).

Em certas modalidades atualmente preferidas, os agentes re- presentativos úteis na combinação com os compostos das modalidades pre- feridas par o tratamento de câncer incluem, por exemplo, irinotecan, topote- can, gencitabina, 5-fluorouracila, Ieucovorin carboplatina, cisplatina, taxanos, tezacitabina, ciclofosfamida, vinca alcalóides, imatinib (Gleevec), antracicli- nas, rituximab, trastuzumab, assim como outros agentes quimioterapêuticos de câncer.

Os compostos acima a serem empregados em combinação com os compostos das modalidades preferidas podem ser usados em quantida- des terapêuticas como indicado na Physicians' Desk Reference (PDR) 47th Edition (1993), que é aqui incorporada por referência, ou tais quantidades terapeuticamente úteis como seriam conhecidas de uma pessoa de habilida- de usual na técnica.

Os compostos das modalidades preferidas e outros agentes an- ticânceres podem ser administrados na dosagem clínica máxima recomen- dada ou doses mais baixas. Os níveis de dosagem dos compostos ativos nas composições das modalidades preferidas podem ser variados de modo a obter uma resposta terapêutica desejada dependendo da via de adminis- tração, gravidade da doença e a resposta do paciente. A combinação pode ser administrada como composições separadas ou com uma forma de dosa- gem única contendo ambos os agentes. Quando administrados como uma combinação, os agentes terapêuticos podem ser formulados como composi- ções separadas, que são fornecidas ao mesmo tempo ou tempos diferentes, ou os agentes terapêuticos, podem ser fornecidos como uma composição única.

Métodos Sintéticos Gerais

Os compostos das modalidades preferidas podem ser prepara- dos a partir de materiais de partida facilmente disponíveis usando os seguin- tes métodos e procedimentos gerais. Será observado que onde as condi- ções de processo típicas ou preferidas (isto é, temperaturas de reação, tem- pos, relações molares de reagentes, solventes, pressões, etc.) são forneci- das, outras condições de processo também podem ser usadas a não ser que de outra maneira mencionada. As condições de reação ideais podem variar com os reagentes ou solventes particulares usados, mas tais condições po- dem ser determinadas por uma pessoa versada na técnica por procedimen- tos de otimização rotineiros.

Adicionalmente, como será evidente para aqueles versados na técnica, grupos de proteção convencionais podem ser necessários para im- pedir certos grupos funcionais de sofrer reações indesejadas. Os grupos de proteção adequados para os vários grupos funcionais assim como as condi- ções adequadas para a proteção e desproteção de grupos funcionais parti- culares são bem conhecidas na técnica. Por exemplo, numerosos grupos de proteção são descritos em T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999, e referências neles citados.

Além disso, os compostos das modalidades preferidas contêm um ou mais centros de quiral. Conseqüentemente, se desejável, tais com- postos podem ser preparados ou isolados com estereoisômeros puros, isto é, como enantiômeros ou diastereômeros individuais, ou como misturas en- riquecidas com estereoisômero. Todos os tais estereoisômeros (e misturas enriquecidas) são incluídos dentro do escopo das modalidades, a não ser que de outra maneira indicada. Os estereoisômeros puros (ou misturas enri- quecidas) podem ser preparados usando, por exemplo, materiais de partida opticamente ativos ou reagentes estereosseletivos bem conhecidos na téc- nica. Alternativamente, as misturas racêmicas de tais compostos podem ser separadas usando, por exemplo, cromatografia de coluna de quiral, agentes de resolução quiral e similares.

Os materiais de partida para as seguintes reações são geral- mente compostos conhecidos ou podem ser preparados por procedimentos conhecidos ou suas modificações óbvias. Por exemplo, muitos dos materiais de partida são disponíveis de fornecedores comerciais tais como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, Califórnia, USA), Emka-Chemce ou Sigma (St. Louis, Missouri, USA). Outros podem ser preparados por procedimentos, ou suas modificações óbvias, descritos nos textos de referência padrão tais como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991), Rodd1S Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March1S Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition), e Larock1S Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).

Os vários materiais de partida, intermediários e compostos das modalidades preferidas podem ser isolados e purificados onde apropriado usando técnicas convencionais tais como precipitação, filtração, cristaliza- ção, evaporação, destilação e cromatografia. A caracterização destes com- postos pode ser executada usando métodos convencionais tais como o pon- to de fusão, espectro de massa, ressonância magnética nuclear, e várias outras análises espectroscópicas.

Os compostos das modalidades podem geralmente ser prepara- dos usando vários métodos familiares a uma pessoa de habilidade na técni- ca, tais como, por exemplo, os métodos divulgados nas Publicações de pe- dido de patente U.S. n°s US20040087626 A1 e US20040122237 A1, cujas descrições são aqui incorporadas em sua totalidade, em conexão com a se- guinte descrição e exemplos. Os compostos das modalidades podem ser geralmente produzidos de acordo com os seguintes Esquemas de reação de 1 a 8, os quais são decritos com detalhes nos Exemplos, abaixo.

Os Esquemas de 1 a 8 ilustram os métodos gerais para a prepa- ração de intermediários e compostos das modalidades. Estes compostos são preparados a partir dos materiais de partida conhecidos na técnica ou são comercialmente disponíveis. Os compostos específicos são apenas para propósitos ilustrativos.

Esquema 1

<formula>formula see original document page 88</formula>

No Esquema 1, 2-hidroxianilina ou seu derivado reage com áci- do etilxântico para fornecer um tiol-benzoxazol. O tiol-benzoxazol é converti- do em um cloro-benzoxazol com a reação com cloreto de tionila. Alternati- vamente, o tiol benzoxazol pode ser convertido em benzoxazol halogenado com uma série de agentes de halogenação, tais como, mas não limitados a eles, tricloreto de fósforo, tribrometo de fósforo, fosgênio ou cloreto de oxali- la. O cloro-benzoxazol é depois reagido com uma benzilamina para fornecer um benzilamino-benzoxazol. O benzilamino-benzoxazol é acoplado com clo- ro-piridina na presença de uma base tal como, carbonato de césio para for- necer um composto das modalidades. Alternativamente, uma piridina halo- genada pode ser usada para o acoplamento.

Esquema 2

<formula>formula see original document page 89</formula>

No Esquema 2, um tiol-benzoxazol ou seu derivado é alquilado no componente de tiol. O tiol-benzoxazol alquilado é acoplado com cloro- piridina na presença de uma base tal como carbonato de césio para fornecer um composto das modalidades. Alternativamente, uma piridina halogenada pode ser usada para o acoplamento. O benzoxazolilóxi-piridina resultante é oxidado, por exemplo, com mCPBA. Outros agentes de oxidação podem ser usados para oxidar o tiol em um sulfóxido. Outros agentes de oxidação in- cluem, mas não são limitados a eles, peróxido de hidrogênio, periodato de sódio, clorocromato de piridínio ou trióxido de crômio. O sulfóxido da benzo- xazolilóxi-piridina é submetido ao ataque nucleofílico com uma amina para fornecer um composto das modalidades.

Esquema 3

No Esquema 3, cianoacetato e 1,5-dibromopentano são acopla- dos para formar éster etílico de ácido 1-ciano-cicloexanocarboxílico após a ciclização. Este produto é reduzido com hidrogênio e níquel Raney. Outros agentes redutores podem ser usados para reduzir o grupo de nitrila em uma amina. Outros agentes redutores incluem, mas não são limitados a eles, hi- drogenação catalítica usando oxido de platina ou níquel Raney; ou hidreto de lítio alumínio, hidreto de diisobultil alumínio, boroidreto de sódio, ou trietil- boroidreto de lítio. O produto reduzido é acoplado com sulfoxo- benzoxazolilóxi-piridina. O produto resultante da reação de acoplamento po- de ser ainda funcionalizado ou derivatizado. Por exemplo, no Esquema 3, um grupo de éster pode ser convertido em um grupo de ácido carboxílico a partir da hidrólise e depois convertido em uma amida da reação com uma amina. Estas reações são conversões bem conhecidas de uma pessoa ver- sada na técnica.

Esquema 4

No Esquema 4, 3-(2-piperidin-1-il-etil)-fenilamina é um exemplo de um amina que pode ser usada para formar um composto das modalida- des. 3-(2-Piperidin-1-il-etil)-fenilamina é formada da sulfonação de 2-(3- nitrofenil)-etanol, depois aminação do éster 2-(3-nitrofenil)-etílico de ácido metanossulfônico resultante, e subseqüentemente redução da 1-[2-(3- nitrofenil)-etil]-piperidina resultante.

Esquema 5

<formula>formula see original document page 90</formula> No Esquema 5, 4-(2-(metilsulfinil)benzo[d]oxazol-6-ilóxi)-N- metilpiridina-2-carboxamida é aminada com cicloexilmetanamina. A 4-(2- (cicloexilmetilamino)benzo[d]oxazol-6-ilóxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida resultante é depois hidrolisada para formar ácido 4-[2-(cicloexilmetil-amino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico. O ácido 4-[2-(cicloexilmetil- amino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico depois reage com hexaflu- orofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfônio, carbazato de terc-butila e trietil amina para formar 4-(2- (cicloexilmetilamino)benzo[d]oxazol-6-ilóxi)piridina-2-carboidrazida. A 4-(2- (cicloexilmetilamino)benzo[d]oxazol-6-ilóxi)piridina-2-carboidrazida depois reage com ortoformiato de trimetila para formar um composto das modalidades.

Esquema 6

<formula>formula see original document page 91</formula>

No Esquema 6, um composto da modalidade pode ser ainda funcionalizado. Por exemplo, o ácido 4-(2- (cicloexilmetilamino)benzo[d]oxazol-6-ilóxi)piridina-2-carboxílico é reduzido em {4-(2-(cicloexilmetilamino)benzo[d]oxazol-6-ilóxi)piridina-2-il}-metanol com borano. Outros agentes redutores adequados incluem, mas não são limitados a eles, hidreto de lítio alumínio, hidreto de alumínio, hidreto de dii- sobultil alumínio, boroidreto de sódio ou trietilboroidreto de lítio. O {4-(2- (cicloexilmetilamino)benzo[d]oxazol-6-ilóxi)piridina-2-il}-metanol é depois o- xidado em 4-(2-(cicloexilmetilamino)benzo[d]oxazol-6-ilóxi)piridina-2- carbaldeído com reagente Dess-Martin. Outros agentes oxidantes adequa- dos incluem, mas não são limitados a eles, clorocromato de piridínio, SO3 piridina em DMSO, ou condições comumente referidas como uma oxi- dação Swern ou Moffet. 4-(2-(cicloexilmetilamino)benzo[d]oxazol-6- ilóxi)piridina-2-carbaldeído é depois convertido em cicloexilmetil-{6-[2-(5- metil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-ilóxi]-benzooxazol-2-il}-amina mediante à re- ação com aldeído pirúvico.

Esquema 7

<formula>formula see original document page 92</formula>

No Esquema 7, um composto das modalidades é sintetizado a partir da reação de metilamida de ácido 4-(2-metanossulfinil-benzooxazol-6- ilóxi)-piridina-2-carboxílico (do Exemplo 2) com 1 -(2,3-diidro- benzo[1,4]dioxin-5-il)-etilamina. Em um exemplo, 1 -(2,3-diidro- benzo[1,4]dioxin-5-il)-etilamina é sintetizado através de uma resina.

Uma amina ligada a uma resina é reagida com 2,3-diidro- benzo[1,4]dioxina-5-carbaldeído, assim fornecendo C-(2,3-diidro- benzo[1,4]dioxin-5-il)-metilenoamina. C-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)- metilenoamina é derivada com alquilação no sítio de imino, tal como com brometo de metil magnésio. Outros agentes de alquilação podem ser usados de acordo com a molécula desejada. A 1-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)- etilamina resultante é clivada a partir da resina. Um exemplo de um agente de clivação de resina é o ácido trifluoroacético (TFA). A 1 -(2,3-diidro- benzo[1,4]dioxin-5-il)-etilamina resultante pode ser usada para a síntese de um composto das modalidades. Por exemplo, 1-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin- 5-il)-etilamina pode ser usada para reagir com metilamida de ácido 4-(2- metanossulfinil-benzooxazol-6-ilóxi)-piridina-2-carboxílico para formar meti- lamida de ácido 4-{2-[1-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-etilamino]- benzooxazol-6-ilóxi}-piridina-2-carboxílico.

Esquema 8 <formula>formula see original document page 93</formula>

No Esquema 8, 2-mercapto-benzotiazol-6-ol foi preparado como pela Patente dos Estados Unidos ng 4.873.346. 2-Mercapto-benzotiazol-6-ol é depois convertido em 2-metilsulfanil-benzotiazol-6-ol através de procedi- mentos convencionais para remover um grupo de proteção etéreo. A reação de 2-metilsulfanil-benzotiazol-6-ol com iodeto de metila fornece alquilação na posição de tiol. A reação de 2-metilsulfanil-benzotiazol-6-ol com metilamida de ácido 4-cloro-piridina-2-carboxílico fornece metilamida de ácido 4-(2- metilsulfanil-benzotiazol-6-ilóxi)-piridina-2-carboxílico. Subseqüente oxidação de metilamida de ácido 4-(2-metilsulfanil-benzotiazol-6-ilóxi)-piridina-2- carboxílico fornece metilamida de ácido 4-(2-metanossulfinil-benzotiazol-6- ilóxi)-piridina-2-carboxílico. Metilamida de ácido 4-(2-metanossulfinil- benzotiazol-6-ilóxi)-piridina-2-carboxílico pode ser um substrato para a rea- ção com várias aminas. Por exemplo, a metilamida de ácido 4-(2- metanossulfinil-benzotiazol-6-ilóxi)-piridina-2-carboxílico pode reagir com cicloexilmetilamina para fornecer metilamida de ácido 4-[2-(cicloexilmetil- amino)-benzotiazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico.

Esquema 9

<formula>formula see original document page 93</formula>

No Esquema 9 benzoxazóis ou benztiazóis de fórmula 9.1 po- dem ser reagidos com uma amina substituída para fornecer os intermediá- rios da fórmula 9.2. O tratamento dos intermediários de fórmula 9.2 com um reagente tal como, por exemplo, BBr3 fornece fenóis da fórmula 9.3. Subse- qüente tratamento dos intermediários de fórmula 9.3 com 4-halo piridinas de fórmula 9.4 em temperaturas geralmente variando da, mas não limitados a elas, temperatura ambiente até 130 0C fornece na presença de uma base tal como, por exemplo, carbonato de potássio ou césio compostos para a fór- mula 9.5. Outro tratamento com ácidos borônicos ou estananos sob condi- ções conhecidas por aqueles com treinados na técnica como reações Suzuki ou Stille fornece compostos de fórmula 9.6. Além disso, o tratamento de um composto de fórmula 9.5 com uma amina substituída sob as condições co- nhecidas por aqueles treinados na técnica para uma reação Buchwald ou reação SnAr fornece compostos de fórmula 9.7.

Esquema 10

<formula>formula see original document page 94</formula>

No Esquema 10 benzoxazóis ou benztiazóis de fórmula 10.5 e 10.6 podem ser preparados partindo com uma 4-halopiridina para a fórmula 10.1 que pode ser (1) tratado com ácidos borônicos ou estananos sob as condições conhecidas por aqueles treinados na técnica como reações Suzu- ki ou Stille fornece intermediários de fórmula 10.2 ou (2) reagido com uma amina substituída sob as condições conhecidas por aqueles treinados na técnica para uma reação Buchwald ou reação SnAr para fornecer intermedi- ários de fórmula 10.3. Subseqüente reação de intermediários de fórmula 10.2 ou 10.3 com um intermediário fenólico de fórmula 10.4 na presença de uma base tal como, por exemplo, carbonato de potássio ou césio em um solvente tal como, por exemplo, dimetil formamida, acetonitrila ou dioxano fornece compostos de fórmula 10.5 e 10.6.

EXEMPLOS Referindo-se aos exemplos que seguem, os compostos das mo- dalidades preferidas foram sintetizados usando os métodos aqui descritos, ou outros métodos, que são conhecidos na técnica.

Os compostos e/ou intermediários foram caracterizados pela cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) usando um sistema de cromatografia Waters Millenium com um 2695 Separation Module (Milford, MA). As colunas analíticas eram Phenomenex Luna C18 -5μ, 4,6 χ 50 mm de fase reversa, da Alltech (Deerfield, IL). Uma eluição gradiente foi usada (fluxo 2,5 ml/min), tipicamente partindo com 5 % acetonitrila/95 % água e progredindo para 100 % acetonitrila durante um período de 10 minutos. To- dos os solventes continham 0,1 % ácido trifluoroacético (TFA). Os compos- tos foram detectados pela absorção de luz ultravioleta (UV) em 220 ou 254 nm. Os solventes de HPLC foram da Burdick and Jackson (Muskegan, Ml), ou Fisher Scientific (Pittsburgh, PA).

Em alguns exemplos, a pureza foi avaliada por cromatografia de camada fina (TLC) usando placas de sílica-gel sustentadas por vidro ou plástico, tais como, por exemplo, lâminas flexíveis Baker-Flex Silica Gel 1B2- F. Os resultados de TLC foram facilmente detectados visualmente sob luz ultravioleta, ou mediante o emprego de vapor de iodo bem conhecido e ou- tras técnicas variadas de manchamento.

A análise espectrométrica de massa foi executada em um de dois instrumentos de LCMS: um Waters System (Alliance HT HPLC e um espectrômetro de massa Micromass ZQ; Coluna: Eclipse XDB-C18, 2,1 χ 50 mm; gradiente: 5-95 % (ou 35-95 %, ou 65-95 % ou 95-95 %) acetonitrila em água com 0,05 % TFA durante um período de 4 min; taxa de fluxo 0,8 ml/min; faixa de peso molecular de 200 a 1500; Voltagem do cone 20 V; temperatura de coluna 40 °C) ou um Hewlett Packard System (Série 1100 HPLC; Coluna: Eclipse XDB-C18, 2,1 χ 50 mm; gradiente: 5-95 % acetonitri- la em água com 0,05 % TFA durante um período de 4 min; taxa de fluxo 0,8 ml/min; faixa de peso molecular de 150 a 850; Voltagem de cone 50 V; tem- peratura de coluna 30 0C). Todas as massas foram relatadas como aquelas dos íons de origem protonados. A análise GCMS é executada em um instrumento Hewlett Pac- kard (cromatógrafo de gás série HP6890 com um Detector Seletivo de Mas- sa 5973; volume injetor: 1 μL; temperatura inicial da coluna: 50°C; tempera- tura final da coluna: 250°C; tempo de inclinação: 20 minutos; taxa de fluxo de gás: 1 ml/min; coluna: 5 % fenil metil siloxano, Modelo n- HP 190915-443, dimensões: 30,0 m χ 25 m χ 0,25 m).

Análise de ressonânica magnética nuclear (RMN) foi executada em alguns dos compostos com um Varian 300 MHz RMN (Paio Alto, CA). A referência espectral foi TMS ou a mudança química conhecida do solvente. Algumas amostras de composto foram operadas em temperaturas elevadas (por exemplo, 75°C) para promover solubilidade de amostra aumentada.

A pureza de alguns dos compostos é avaliada pela análise ele- metar (Desert Analytics, Tucson, AZ).

Os pontos de fusão são determinados em um mecanismo Labo- ratory Devices Mel-Temp (Holliston, MA).

As separações preparativas são realizadas usando um sistema de cromatografia Flash 40 e KP-Sil, 60A (Biotage, Charlottesville, VA), ou por cromatografia de coluna cintilante usando material de embalagem em sílica-gel (malha 230-400), ou por HPLC usando um Waters 2767 Sample Manager, coluna de fase reversa C-18, 30 X 50 mm, fluxo 75 ml/min. Os sol- ventes típicos empregados para o sistema Flash 40 Biotage e cromatografia de coluna cintilante são diclorometano, metanol, acetato de etila, hexano, acetona, amônia aquosa (ou hidróxido de amônio), e trietil amina. Os solven- tes típicos empregados para a HPLC de fase reversa são concentrações variáveis de acetonitrila e água com 0,1 % ácido trifluoroacético.

Deve ficar entendido que os compostos orgânicos de acordo com as modalidades preferidas podem apresentar o fenômeno de tautome- rismo. Quando as estruturas químicas dentro deste relatório descritivo po- dem apenas representar uma das possíveis formas tautoméricas, deve ficar entendido que as modalidades preferidas abrangem qualquer forma tauto- mérica da estrutura estabelecida.

Fica entendido que a invenção não é limitada pelas modalidades aqui apresentadas para ilustração, mas abrange todas as suas tais formas quando ficam dentro do escopo da descrição acima.

Os exemplos abaixo assim como em todo o pedido, as seguintes abreviações possuem os significados que seguem. Se não definidas, os ter- mos possuem os seus significados geralmente aceitos.

Abreviações

ACN Acetonitrila

BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaptila

DCM Diclorometano

DIEA diisopropiletilamina

DIPEA N,N-diisopropiletilamina

DME 1,2-dimetoxietano

DMF N,N-dimetilformamida

DMSO sulfóxido de dimetila

DPPF 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno

EtOAc acetato de etila

EtOH etanol

HATU hexafluorofosfato de 2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametilurônio

HPLC cromatografia líquida de alto desempenho

MCPBA ácido meta-cloroperoxibenzóico

MeOH metanol

NBS N-bromossuccinimida

NMP N-metil-2-pirrolidona

RT temperatura ambiente

THF tetraidrofurano

COMPOSTOS DE FÓRMULA I

Exemplo 1

Síntese de metilamida de ácido 4-[2-(2-Cloro-benzilamino)-benzooxazol-6- ilóxil-piridina-2-carboxílico (Tabela 2. Composto 8)

<formula>formula see original document page 97</formula> Etapa 1. Síntese de 2-Mercapto-benzooxazol-6-ol

<formula>formula see original document page 98</formula>

A uma solução de 4-aminorressorcinol (1 eq) e ácido etilxântico (3 eq) em etanol foi adicionado hidróxido de potássio (2,1 eq). A mistura foi submetida a refluxo durante duas horas depois diluída com água e acidifica- da usando 1N HCI para um pH de 4. O produto foi extraído em acetato de etila depois concentrado. O sólido resultante foi triturado com diclorometano para fornecer o produto puro com um rendimento de 90 %. MH+ = 168,1.

Etapa 2. Síntese de 2-Cloro-benzooxazol-6-ol

<formula>formula see original document page 98</formula>

2-Mercapto-benzoxazol-6-ol (1 eq) foi dissolvido em cloreto de tionila (10 eq). DMF (0,6 eq) foi lentamente adicionado a esta solução em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida para 80 °C e submetida a re- fluxo durante 15 minutes. A mistura de reação foi esfriada para a temperatu- ra ambiente e o solvente foi removido. O sólido resultante foi submetido a azeótropo três vezes com xilenos. O sólido foi dissolvido em uma solução a 10 % de THF em acetato de etila e lavado uma vez com uma solução aquo- sa saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anídrico, filtrada, e o solvente removido. O sólido foi triturado com acetonitrila para produzir o produto puro com um rendimentode 68 %. MH + = 170,0.

Etapa 3. Síntese de 2-(2-Cloro-benzilamino)-benzooxazol-6-ol

<formula>formula see original document page 98</formula>

2-Cloro-benzooxazol-6-ol (1 eq) e 2-cloro-benzilamina (2 eq) fo- ram dissolvidos em NMP. Usando um sistema de microondas Personal Chemistry, a mistura foi reagida em 180 °C durante seis minutos. A mistura de reação bruta foi diluída com acetato de etila e lavada uma vez com sal- moura e uma vez com 1N HCI, ou lavada duas vezes com salmoura, depen- dendo da amina usada. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anídrico, filtrada e concentrada. Este material foi purificado por coluna de sílica-gel usando hexano e acetato de etila. MH+ = 275,1.

Etapa 4. Síntese de metilamida de ácido 4-[2-(2-Cloro-benzilamino)- benzoxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico

<formula>formula see original document page 99</formula>

A uma solução de 2-(2-cloro-benzilamino)-benzooxazol-6-ol (1 eq) em DMSO foi adicionado a metilamida de ácido 4-cloro-piridina-2- carboxílico (1 eq). Esta foi deixada se agitar durante 15 minutos em tempera- tura ambiente em cujo ponto carbonato de césio (1,2 eq) foi adicionado. A solução foi aquecida em um reator de microondas Personal Chemistry em 150°C durante um total de 30 minutos. A mistura de reação bruta foi diluída com acetato de etila, lavada três vezes com salmoura, secada por sulfato de sódio anídrico, filtrada e concentrada. O produto bruto foi depois purificado por HPLC preparatória de fase reversa para fornecer o produto puro 8. MH+ = 409,1.

Os compostos 9, 11, 12, 18, 19, 20, 26, 27, 28 e 40 na Tabela 2, abaixo, foram sintetizados seguindo os procedimentos similares no Exemplo 1.

Exemplo 2

metilamida de ácido 4-[2-((1S,2R)-2-Hidróxi-indan-1-ilamino)-benzoxazol-6- ilóxil-piridina-2-carboxílico (Tabela 2, Composto 50)

<formula>formula see original document page 99</formula>

Etapa 1. Síntese de 2-(metiltio)benzoíd1oxazol-6-ol

<formula>formula see original document page 99</formula>

A uma solução do 2-mercaptobenzo[d]oxazol-6-ol (1,55 g, 9,28 mmols, 1,0 eq) em 20 ml de cloreto de metileno foi adicionado trietilamina (1,87 g, 18,56 mmols, 2,0 eq) e iodeto de metila (1,77 g, 13,92 mmols, 1,5 eq) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em rt durante 3 horas. A mistura foi diluída com 100 ml de cloreto de metileno. A mistura resultante foi lavada com água (10 ml), salmoura (10 ml), depois secada por MgSO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi purificado por coluna de sílica-gel eluída com acetato de etila e hexano para fornecer o composto do título. MH+ = 182.

Etapa 2. Síntese de 4-(2-(metiltio)benzo[dloxazol-6-ilóxi)-N-metilpiridina-2- carboxamida

<formula>formula see original document page 100</formula>

A uma solução de 2-(metiltio)benzo[d]oxazol-6-ol (8,5 g, 46,7 mmols, 1 eq) em 80 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foi adicionada 4-cloro-N- metilpiridina-2-carboxamida (16,0 g, 93,4 mmols, 2,0 eq) e carbonato de cé- sio (45,7 g, 140,1 mmols, 3,0 eq). A mistura de reação foi agitada em 75 0C durante 6 horas. Após a mistura ter sido esfriada para a temperatura ambi- ente, a mistura foi adicionada em 120 ml de água. Após filtração, o sólido foi purificado por coluna de sílica-gel eluída com acetato de etila e hexano para fornecer o composto do título. MH+ = 316.

Etapa 3. Síntese de 4-(2-(metilsulfininbenzord1oxazol-6-ilóxi)-N-metilpiridina- 2-carboxamida

<formula>formula see original document page 100</formula>

A uma solução da 4-(2-(metiltio)benzo[d]oxazol-6-ilóxi)-N- metilpiridina-2-carboxamida (1,26 g, 4,0 mmols, 1,0 eq) em 40 ml de cloreto de metileno foi adicionado ácido 3-cloroperoxibenzóico (70 %, 989 mg, 4,4 mmols, 1,1 eq). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas e depois foi diluída com 200 ml de cloreto de metileno. A mistura resultante foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso e salmoura depois secada por MgSO4, filtrada, e evaporada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi usado para a próxima etapa sem mais puri- ficacao. MH+ = 332.

Etapa 4. metilamida de acido 4-[2-((1S, 2R) -2- Hidroxi-indan-1-ilamino)- benzooxazol-6-ilóxi1-piridina-2-carboxílico <formula>formula see original document page 101</formula>

Uma solução de 4-(2-(metilsulfinil)benzo[d]oxazol-6-ilóxi)-N- metilpiridina-2-carboxamida (17 mg, 0,05 mmol, 1,0 eq ) e (1S,2R)-1-amino- 2,3-diidro-1H-inden-2-ol (30 mg, 0,2 mml, 4,0 eq) em 1 ml de N,N- dimetilacetamida foi aquecida no microondas a 90°C durante 600 segundos.

O produto bruto foi purificado por HPLC prep de fase reversa para fornecer o composto do título. MH= = 417,0.

Os compostos 45, 46 e 47, na Tabela 2, abaixo, foram sintetiza- dos seguindo os procedimentos similares como no Exemplo 2 variando a temperatura para 140°C. Os compostos 42, 57, 59 e 94 na Tabela 2, abaixo, foram sintetizados seguindo os procedimentos similares como no Exemplo 2 variando a temperatura para 120°C.

Exemplo 3

Síntese de éster etílico de ácido 1-([6-(2-Metilcarbamoil-piridin-4-ilóxi)- benzooxazol-2-ilaminol metil)-cicloexanocarboxílico (Tabela 2, Composto 75)

<formula>formula see original document page 101</formula>

Etapa 1. Síntese de éster etílico de ácido 1-ciano-cicloexanocarboxílico

<formula>formula see original document page 101</formula>

A uma solução de cianoacetato (1 eq) em DMF a 0°C foi lenta- mente adicionado carbonato de césio (2,5 eq), seguido pela adição lenta de 1,5-dibromopentano. Esta mistura foi deixada se agitar durante 30 minutos a 0°C e na temperatura ambiente durante duas horas. A mistura de reação bruta foi diluída com acetato de etila e lavada três vezes com água, secada com sulfato de sódio anídrico, filtrada, e concentrada. O composto foi limpo o bastante para continuar sem purificação. 57 % de rendimento. 1H RMN (300MHz, CDCI3) δ 4,25 (q, 2H), 2,12 - 1,68 (m, 10H), 1,31 (t, 3H). Etapa 2. Síntese de éster etílico de ácido 1-aminometil-cicloexanocarboxílico

<formula>formula see original document page 102</formula>

Excesso de níquel Raney em uma pasta fluida de etanol foi adi- cionado a uma solução de éster etílico de ácido 1-ciano- cicloexanocarboxílico em etanol sob uma atmosfera de nitrogênio. A atmos- fera de nitrogênio foi substituída com excesso de gás de hidrogênio e a mis- tura foi deixada se agitar durante a noite. A mistura de reação foi filtrada a- través de celite e o solvente foi removido. O composto era limpo o bastante para continuar sem purificação. 80 % de rendimento. MH+ = 186,2.

Etapa 3. Síntese de éster etílico de ácido 1-{[6-(2-metilcarbamoil-piridin-4- ilóxi)-benzooxazol-2-ilamino1 metiD-cicloexanocarboxílico

<formula>formula see original document page 102</formula>

A uma solução de éster etílico de ácido 1-aminometil- cicloexanocarboxílico em THF foi adicionado metilamida de ácido 4-(2- metanossulfinil-benzooxazol-6-ilóxi)-piridina-2-carboxílico da Etapa 3 do E- xemplo 2. Após reagir em temperatura ambiente durante 2 horas o solvente foi removido e o produto bruto foi diluído com acetato de etila e um pouco de diclorometano, depois lavado três vezes com salmoura, secado com sulfato de sódio anídrico, filtrado e concentrado. O produto final foi purificado por HPLC preparatória de fase reversa. MH+ = 453,1.

Exemplo 4

Síntese de ácido 1-([6-(2-metilcarbamoil-piridin-4-ilóxi)-benzooxazol-2- ilaminol-metil}-cicloexanocarboxílico (Tabela 2. Composto 93)

Éster etílico de ácido 1-{[6-(2-metilcarbamoil-piridin-4-ilóxi)- benzooxazol-2-ilamino] metil}-cicloexanocarboxílico (1 eq) foi dissolvido em 3 M hidróxido de sódio (20 eq); THF e metanol foram adicionados para homo- 25 geneizar a solução. A mistura foi deixada reagir em temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram removidos. O produto bruto foi levado para um pH de 4 com 1 N HCI, depois para pH de 7 com bicarbonato de só- dio aquoso saturado. Esta solução foi saturada com cloreto de sódio sólido depois extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos com- binados foram lavados uma vez com salmoura, secados com sulfato de só- dio anídrico, filtrados e concentrados. O produto foi purificado por coluna de sílica-gel em isopropanol e diclorometano (50 %) MH+ = 425,1.

Exemplo 5

Síntese de metilamida de ácido 4-(2-[(1-metilcarbamoil-cicloexilmetil)-aminol- benzooxazol-6-ilóxi)-piridina-2-carboxílico (Tabela 2, Composto 112)

<formula>formula see original document page 103</formula>

A uma solução de ácido 1-{[6-(2-metilcarbamoil-piridin-4-ilóxi)- benzooxazol-2-ilamino]-metil}-cicloexanocarboxí!ico (1 eq) em DMF foi adi- cionado DIPEA (3 eq) e hexafluoro fosfato de [dimetilamino- ([1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ilóxi)-metileno]-dimetil- amônio (1 eq). Esta foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, depois uma 2 M solução de metilamina em THF (5 eq) foi adicionada e deixada reagir durante a noite em 70 °C. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada duas vezes com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e uma vez com salmoura, depois secada com sulfato de sódio anídrico, filtrada e concentra- da, depois purificada por HPLC de fase reversa preparatória. MH+ = 438,1.

Exemplo 6

Síntese de metilamida de ácido 4-{2-[3-(2-piperidin-1-il-etil)-fenilamino1- benzooxazol-6-ilóxi)-piridina-2-carboxílico (Tabela 2. Composto 44)

<formula>formula see original document page 103</formula>

Etapa 1. Síntese de éster 2-(3-nitro-fenil)-etílico de ácido metanossulfônico

<formula>formula see original document page 103</formula> A uma solução de 2-(3-nitro-fenil)-etanol (1 eq) em diclorometa- no a 0°C foi adicionada piridina (4 eq) e cloreto de metanossulfonila (2 eq). Após agitação a 0°C durante uma hora, depois temperatura ambiente duran- te a noite, a mistura foi diluída com diclorometano e lavada uma vez com água, uma vez com 1 N HCI, secada com sulfato de sódio anídrico, filtrada e concentrada. O produto era limpo o bastante para ser levado para a próxima etapa sem purificação. MH+ = 246,0.

Etapa 2. Síntese de 1-[2-(3-Nitro-fenil)-etin-piperidina

<formula>formula see original document page 104</formula>

Éster 2-(3-nitro-fenil)-etílico de ácido metanossulfônico foi dissol- vido em piperidina (20 eq) e THF e agitado em 60°C durante uma hora. O solvente foi removido. O produto bruto foi diluído com acetato de etila, lava- do três vezes com água, secado com sulfato de sódio anídrico, filtrado e concentrado. O produto era limpo o bastante para levar adiante sem purifi- cação. 44 % de rendimento. MH+ = 235,1.

Etapa 3. Síntese de 3-(2-Piperidin-1-il-etil)-fenilamina

<formula>formula see original document page 104</formula>

A uma solução de 1-[2-(3-Nitro-fenil)-etil]-piperidina em etanol foi adicionada uma quantidade catalítica de paládio em carbono ativado a 10 % e excesso de gás de hidrogênio. Esta mistura foi deixada se agitar durante a noite, depois filtrada e concentrada. O produto era limpo o bastante para a próxima reação. 60 % rendimento. MH+ = 205,1.

Etapa 4. Síntese de metilamida de ácido 4-{2-{3-(2-piperidin-1-il-etil)- fenilamino]-benzooxazol-6-ilóxi)-piridina-2-carboxílico

<formula>formula see original document page 104</formula>

A metilamida de ácido 4-(2-metanossulfinil-benzooxazol-6-ilóxi)- piridina-2-carboxílico da etapa 3 do Exemplo 2 e 3-(2-piperidin-1-il-etil)- fenilamina foram dissolvidos em DMAC e aquecidos em um reator de micro- ondas CEM a 120 °C durante 10 a 20 minutos. A mistura de reação bruta foi purificada por HPLC de fase reversa preparatória. MH+ = 472,2.

Exemplo 7

Metilamida de ácido 4-(2-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamino1-benzooxazol-6- ilóxi)-piridina-2-carboxílico (Tabela 2. Composto 74)

<formula>formula see original document page 105</formula>

O composto da Tabela 2, Entrada 74 foi sintetizado seguindo o procedimento similar como no Exemplo 6. MH+ = 474,2.

Exemplo 8

Síntese de metilamida de ácido 4-{2-[(2.3-diidro-benzo[1,4]dioxina-5- carbonil)-amino]-benzooxazol-6-ilóxi)-piridina-2-carboxílico (Tabela 2. Composto 110)

<formula>formula see original document page 105</formula>

Metilamida de ácido 4-(2-amino-benzooxazol-6-ilóxi)-piridina-2- carboxílico (1 eq) e ácido 2,3-diidro-1,4-benzodioxano-5-carboxílico (1 eq) foram dissolvidos em DMF. A esta solução foram adicionados DIPEA (3 eq) e hexafluoro fosfato de [dimetilamino-([1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ilóxi)- metileno]-dimetil-amônio (1 eq). A mistura foi agitada em 40 °C durante a noite, depois diluída com acetato de etila e lavada uma vez cada com 1N HCI, bicarbonato de sódio aquoso saturado, e salmoura, e finalmente secada com sulfato de sódio anídrico, filtrada e concentrada. Esta foi purificada por HPLC de fase reversa preparativa. MH+ = 447,0.

Exemplo 9

Síntese de Cicloexilmetil-[6-(2-[1.3.4]oxadiazol-2-il-piridin-4-ilóxi)- benzooxazol-2-il]-amina (Tabela 2. Composto 81)

<formula>formula see original document page 105</formula> Etapa 1. Síntese de 4-(2-(cicloexilmetilamino)benzofd1oxazol-6-ilóxi)-N- metilpiridina-2-carboxamida

<formula>formula see original document page 106</formula>

A uma solução de 4-(2-(metilsulfinil)benzo[d]oxazol-6-ilóxi)-N- metilpiridina-2-carboxamida (1,40 g, 4,23 mmols, 1,0 eq ) em 15 ml de THF foi adicionada cicloexilmetanamina (955 mg, 8,46 mmol, 2,0 eq) em tempera- tura ambiente. A mistura de reação foi agitada nesta temperatura durante 2 horas. Após o solvente ter sido removido sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em 150 ml de acetato de etila. A mistura resultante foi lavada com água (20 ml), salmoura (20 ml), depois secada por MgSO4, filtrada e evapo- rada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi purificado por coluna de sílica-gel eluída com acetato de etila e hexano para fornecer o composto do título. MH+ = 381.

Etapa 2. Síntese de ácido 4-[2-(cicloexilmetil-amino)-benzooxazol-6-ilóxi1- piridina-2-carboxílico

<formula>formula see original document page 106</formula>

Uma solução de 4-(2-(cicloexilmetilamino)benzo[d]oxazol-6- ilóxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida (300 mg, 0,79 mmol, 1,0 eq ) em 10 ml de 10M solução aquosa de ácido clorídrico foi agitada a 100°C durante 24 horas. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente. A mai- oria da água foi removida sob pressão reduzida e depois bicarbonato de só- dio aquoso foi adicionado na mistura até o pH > 7,0. Após filtração, o sólido foi lavado com água e secado para fornecer o composto do título. MH+ = 368,0.

Etapa 3. Síntese de 4-(2-(cicloexilmetilamino)benzo[d1oxazol-6-ilóxi)piridina- 2-carboidrazida

<formula>formula see original document page 106</formula>

A uma solução do ácido 4-[2-(cicloexilmetil-amino)-benzooxazol- 6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico (110 mg, 0,30 mmol, 1,0 eq) em 2 ml de N1N- dimetilformamida foi adicionado hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)-fosfônio (199 mg, 0,45 mmol, 1,5 eq), carbazato de terc-butila (47 mg, 0,36 mmol, 1,2 eq) e trietil amina (60 mg, 0,60 mmol, 2,0 eq) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada nesta tempe- ratura durante 2 horas. Depois a mistura foi adicionada 20 ml de água. Após filtração, o sólido foi purificado mais uma vez por coluna de sílica-gel eluída com acetato de etila e hexano para fornecer o composto do título Boc protegido.

O composto do título Boc protegido (54 mg, 0,112 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em 1 ml de metanol e depois a mistura foi adicionada 3 ml de 4M cloreto de hidrogênio em dioxano. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram removidos para fornecer o composto do título, que foi usado para a próxima etapa sem mais purificação. MH+ = 382,0.

Etapa 4. Síntese de cicloexilmetil-[6-(2-[1,3,4]oxadiazol-2-il-piridin-4-ilóxi)- benzooxazol-2-in-amina

<formula>formula see original document page 107</formula>

Uma solução de 4-(2-(cicloexilmetilamino)benzo[d]oxazol-6- ilóxi)piridina-2-carboidrazida (8 mg, 0,019 mmol, 1,0 eq ) e 0,1 ml de 4 M cloreto de hidrogênio em 1 ml de ortoformiato de trimetila foi aquecida no microondas a 120 0C durante 1200 segundos. O produto bruto foi purificado por HPLC prep de fase reversa para fornecer o composto do título. MH+ = 392,0.

Composto 81 também foi isolado da reação. MH+ = 367,0.

Exemplo 10

Síntese de 4-[2-(Cicloexilmetil-amino)-benzooxazol- 6-ilóxil-piridina-2-carbonitrila (Tabela 2. Composto 82)

<formula>formula see original document page 107</formula> A uma solução do metilsulfóxido (32 mg, 0,41 mmol, 6,0 eq) em Tml de cloreto de metileno foi adicionado cloreto de oxalila (2M, 0,135 ml, 0,27 mmol, 4,0 eq) em -78 °C. Após 15 minutos, a 4-(2- (cicloexilmetilamino)benzo[d]oxazol-6-ilóxi)piridina-2-carboxamida (25 mg, 0,068 mmol, 1,0 eq) em 2 ml de cloreto de metileno foi adicionada na mistura de reação. Após ser agitada nesta temperatura durante 20 minutos, trietil amina (83 mg, 0,83 mmol, 12 eq) foi adicionada na mistura. A mistura de reação foi agitada em -78 °C durante 2 horas, e depois foi extinta com solu- ção aquosa de cloreto de amônio. A mistura resultante foi extraída com ace- tato de etila (2 χ 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (5 ml), salmoura (5 ml), depois secadas por MgSO4, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi puri- ficado por HPLC prep de fase reversa para fornecer o composto do título. MH+= 349,0.

Exemplo 11

Síntese de {4-[2-(Cicloexilmetil-amino)-benzooxazol-6-ilóxi1-piridin-2-il)- metanol (Tabela 2. Composto 80)

<formula>formula see original document page 108</formula>

A uma solução do ácido 4-(2- (cicloexilmetilamino)benzo[d]oxazol-6-ilóxi)piridina-2-carboxílico (120 mg, 0,33 mmol, 1,0 eq) em 5 ml de THF foi adicionado complexo de borano- tetraidrofurano (1M, 1 ml, 1 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada nesta temperatura durante 5 horas. A reação foi extinta com 1M ácido clorí- drico. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2 χ 60 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 ml), salmoura (10 ml), depois secadas por MgSO4, filtradas, e evaporadas sob pressão re- duzida para fornecer o produto bruto, que foi purificado por coluna de sílica- gel eluída com acetato de etila e hexano para fornecer o composto do título. MH+ = 354,0.

Exemplo 12

Síntese de Cicloexilmetil-(6-í2-(5-metil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-ilóxi1- benzooxazol-2-il)-amina (Tabela 2, Composto 109)

Etapa 1. Síntese de 4-(2-(cicloexilmetilamino)benzordloxazol-6-ilóxi)piridina- 2-carbaldeído

<formula>formula see original document page 109</formula>

A uma solução do 4-(2-(cicloexilmetilamino)benzo[d]oxazol-6- ilóxi)piridin-2-il)metanol (20 mg, 0,057 mmol, 1,0 eq) em 2 ml de cloreto de metileno e 2 ml de THF foi adicionado reagente Dess-Martin (26 mg, 0,062 mmol, 1,1 eq) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada nes- ta temperatura durante 4 horas. Depois a mistura foi diluída com 50 ml de acetato de etila. A mistura resultante foi lavada com bicarbonato de sódio aq (5 ml), água (5 ml), salmoura (5 ml), depois secada por MgSO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi puri- ficado por lâmina de TLC preparativa para fornecer o composto do título. MH+ = 352,0.

Etapa 2. Síntese de Cicloexilmetil-(6-[2-(5-metil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4- ilóxi]-benzooxazol-2-il)-amina

<formula>formula see original document page 109</formula>

A uma solução do 4-(2-(cicloexilmetilamino)benzo[d]oxazol-6- ilóxi)piridina-2-carbaldeído (5 mg, 0,014 mmol, 1,0 eq) em 0,6 ml de metanol foi adicionado aldeído pirúvico (40 %, 0,1 ml) e 0,15 ml de hidróxido de amô- nio em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada nesta tempe- ratura durante 2 horas. O produto bruto foi purificado por HPLC prep de fase reversa para fornecer o composto do título. MH+ = 404,0.

Exemplo 13

Síntese de [6-(2-Aminometil-piridin-4-ilóxi)-benzooxazol-2-in-cicloexilmetil- amina (Tabela 2, Composto 111) <formula>formula see original document page 110</formula>

A uma solução do (4-(2-(cicloexilmetilamino)benzo[d]oxazol-6- ilóxi)piridin-2-il)metanol (20 mg, 0,057 mmol, 1,0eq) em 2 ml de THF foi adi- cionado trifenil fosfina (22 mg, 0,085 mmol, 1,5 eq), ftalimida (12,5 mg, 0,085 mmol, 1,5 eq) e azodicarboxilato de diisopropila (17 mg, 0,085 mmol, 1,5 eq) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada nesta temperatura durante 16 horas. Depois o solvente foi removido. O produto bruto foi purifi- cado por lâmina de TLC preparativa para fornecer 2-((4-(2- (cicloexilmetilamino)benzo[d]oxazol-6-ilóxi)piridin-2-il)metil)isoindolina-1,3- diona.

A 2-((4-(2-(cicloexilmetilamino)benzo[d]oxazol-6-ilóxi)piridin-2- il)metil)isoindolina-1,3-diona (6,2 mg, 0,013 mmol, 1 eq) foi dissolvida em 0,5 ml de etanol e depois monoidrato de hidrazina (6,4 mg, 0,13 mmol, 10 eq) foi adicionado na mistura de reação. A mistura foi agitada em temperatura am- biente durante 3 horas e depois os solventes foram removidos. O produto bruto foi purificado por HPLC prep de fase reversa para fornecer o composto do título. MH+ = 353,0.

Exemplo 14

Síntese de metilamida de ácido 4-(2-[1-(2,3-diidro-benzof1,4ldioxin-5-il)- etilamino1-benzooxazol-6-ilóxi)-piridina-2-carboxílico (Tabela 2, Composto 125)

<formula>formula see original document page 110</formula>

Etapa 1. Síntese de C-(2,3-Diidro-benzor[1,4]dioxin-5-il)-metilenoamina

<formula>formula see original document page 110</formula>

A uma suspensão de amina ligada em uma resina nn/c(1 eq) em trimetilortoformiato foi adicionado 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina-5-carbaldeído (2 eq). Esta mistura foi agitada durante a noite, filtrada e o sólido secado.

Etapa 2. Síntese de 1-(2.3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-etilamina

<formula>formula see original document page 111</formula>

A resina secada em que o C-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)- metilenoamina (1 eq) foi ligado foi colocado em suspensão em tolueno seco.

Sob uma atmosfera de nitrogênio brometo de metil magnésio (150 eq) em uma solução 3 M em éter etílico foi adicionado. Esta mistura foi agitada du- rante 24 horas a 60 °C depois filtrada e lavada com toluene, água, depois metanol e diclorometano alternativamente três vezes. A lavagem final foi com metanol. O sólido foi secado sob vácuo.

Etapa 3. Clivaqem de 1-(2,3-Diidro-benzof1.41dioxin-5-il)-etilamina a partir da resina

<formula>formula see original document page 111</formula>

A 1-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-etilamina ligada na resina colocada em suspensão em diclorometano foi adicionado ácido trifluoroacé- tico (20 % em volume). A mistura foi agitada durante a noite depois a mistura tornou-se básica mediante a adição de 3 M hidróxido de sódio. A solução foi filtrada para remover a resina, depois diluída com diclorometano e água. A camada de água foi extraída três vezes com diclorometano. Os extratos or- gânicos combinados foram lavados uma vez com salmoura, secados com sulfato de sódio anídrico, filtrados e concentrados. O material recuperado era limpo o bastante para levar adiante sem purificação. MH+ = 180,1.

Etapa 4. Síntese de metilamida de ácido 4-(2-[1-(2.3-diidro-benzo[1.4]dioxin- 5-il)-etilaminol-benzooxazol-6-ilóxi)-piridina-2-carboxílico <formula>formula see original document page 112</formula>

A uma solução de 1-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-etilamina (3 eq) em THF foi adicionado metilamida de ácido 4-(2-metanossulfinil- benzooxazol-6-ilóxi)-piridina-2-carboxílico (1 eq). Esta foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 8 horas, concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa. MH+ = 447,1.

Os compostos 41, 42, 57, 59, 65, 90, 94, 113 e 122 na Tabela 2, abaixo, foram sintetizados seguindo os procedimentos similares como no Exemplo 14.

Exemplo 15 (Esquema 8)

Preparação de metilamida de ácido 4-[2-(cicloexilmetil-amino)-benzotiazol-6- ilóxil-piridina-2-carboxílico (Tabela 2. Composto 128)

<formula>formula see original document page 112</formula>

Etapa 1. Preparação de 2-Mercapto-benzotiazol-6-ol

<formula>formula see original document page 112</formula>

Como pela Patente dos Estados Unidos 4.873.346, por meio desta incorporada por referência em sua totalidade - Substituted Benzothia- zoles, Benzimidazoles and benzoxazoles; Anderson, David J.; The Upjohn Company, Kalamazoo, Michigan; Oct.1 Oth, 1989. M+H = 184,0

Etapa 2. Preparação de 2-Metilsulfanil-benzotiazol-6-ol

<formula>formula see original document page 112</formula>

À solução esfriada com gelo de 2-mercapto-benzotiazol-6-ol da etapa 1 (3,80 g, 20,76 mmols, 1,0 eq) em DCM (40 ml, 0,5 M) a 0°C, foi adi- cionada trietilamina (7,29 ml, 51,91 mmols, 2,5 eq) seguido por iodometano (1,93 ml, 31,14 mmols, 1,5 eq). A reação foi agitada de 0°C a -10°C durante 3 horas. O solvente foi removido in vácuo. Água (ca. 200 ml) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 X 150 ml). A camada orgânica foi secada por sulfato de sódio, filtrada, e evaporada in vácuo para produzir o 2-metilsulfanil-benzotiazol-6-ol como pó verde-claro (3,76 g, 92 %). O produto bruto foi usado na próxima etapa sem purificação. M + H = 198,0

Etapa 3. Preparação de metilamida de ácido 4-(2-metilsulfanil-benzotiazol-6- ilóxi)-piridina-2-carboxílico

<formula>formula see original document page 113</formula>

À solução de 2-metilsulfanil-benzotiazol-6-ol (3,76 g, 19,08 mmols, 1,0 eq) em DMF (25 ml), foi adicionado CsCO3 (15,54 g, 47,70 mmols, 2,5 eq) em temperatura ambiente. Após agitação durante um tempo, metilamida de ácido 4-cloro-piridina-2-carboxílico (4,86 g, 28,62 mmols, 1,5 eq) foi adicionada na mistura e a mistura foi agitada em 70°C sob conden- sador de refluxo durante a noite. Após esfriamento da mistura de reação em banho de gelo, água (100 ml) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 X 150 ml). A camada orgânica foi secada por sulfato de sódio, filtrada, e evaporada in vácuo. O produto bruto foi purificado usan- do 20 g de coluna de ISCO Silica Gel (0 % - 50 % - 80 % -100 % mistura de acetato de etila-hexano durante 45 min 40 ml/min de operação) para produ- zir a metilamida de ácido 4-(2-metilsulfanil-benzotiazol-6-ilóxi)-piridina-2- carboxílico (3,88 g, 62 %) como um sólido branco. M + H = 332,1

Etapa 4. Preparação de metilamida de ácido 4-(2-Metanossulfinil- benzotiazol-6-ilóxi)-piridina-2-carboxílico

<formula>formula see original document page 113</formula>

A solucao de metilamida de acido 4-(2-metilsulfanil-benzotiazol- 6-ilóxi)-piridina-2-carboxílico da etapa 3 (3,88 g, 11,72 mmol, 1,0 eq) em DCM (20 ml) a 0°C, foi adicionado MCPBA (77 %, 2,88 g, 1,1 eq). A mistura foi agitada nesta temperatura durante uma hora. Solução saturada de bicar- bonato de sódio (100 ml) foi adicionada. A camada aquosa foi extraída com DCM (3 X 150 ml). A camada orgânica foi secada por sulfato de sódio, filtra- da, e evaporada in vácuo para produzir a metilamida de ácido 4-(2- metanossulfinil-benzotiazol-6-ilóxi)-piridina-2-carboxílico como pó branco em rendimentos quantitativos. O produto bruto foi usado na próxima etapa sem purificação. M + H = 348,0.

Etapa 5. Preparação de metilamida de ácido 4-[2-(cicloexilmetil-amino)- benzotiazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico

<formula>formula see original document page 114</formula>

À solução de metilamida de ácido 4-(2-metanossulfinil- benzotiazol-6-ilóxi)-piridina-2-carboxílico (25 mg, 0,072 mmol, 1,0 eq) em DMF (500 μl), foi adicionada cicloexilmetilamina (18,7 μl, 0,144 mmol, 2,0 eq) e a reação foi agitada em 70 °C durante a noite. A mistura de reação pu- ra foi purificada em HPLC preparatória de fase reversa. As frações puras foram liofilizadas como sais de TFA. M + H = 397,1

Exemplo 16

Preparação de 4-(2-((1S,2S)-2-hidroxicicloexilamino)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)-N- metilpicolinamida (Tabela 2. Composto 137)

<formula>formula see original document page 114</formula>

À solução de metilamida de ácido 4-(2-metanossulfinil- benzotiazol-6-ilóxi)-piridina-2-carboxílico (70 mg, 0,202 mmol, 1,0 eq) em DMA (600 μl), foi adicionado cloridrato de (1S,2S)-2-aminocicloexanol (92 mg, 0,606 mmol, 3,0 eq) seguido por diisopropiletilamina (0,21 ml, 1,21 mmol). A reação foi aquecida em 110 °C durante 24 horas. O mistura de re- ação pura foi purificada em HPLC preparatória de fase reversa. As frações puras foram Iiofilizadas como sais de TFA. M + H = 398

Exemplo 17 Os compostos na seguinte Tabela 2 foram produzidos pelos pro- cedimentos gerais descritos acima.

Tabela 2

<table>table see original document page 115</column></row><table> <table>table see original document page 116</column></row><table> <table>table see original document page 117</column></row><table> <table>table see original document page 118</column></row><table> <table>table see original document page 119</column></row><table> <table>table see original document page 120</column></row><table> <table>table see original document page 121</column></row><table> <table>table see original document page 122</column></row><table> <table>table see original document page 123</column></row><table> <table>table see original document page 124</column></row><table> <table>table see original document page 125</column></row><table> <table>table see original document page 126</column></row><table> <table>table see original document page 127</column></row><table> <table>table see original document page 128</column></row><table> <table>table see original document page 129</column></row><table> <table>table see original document page 130</column></row><table> <table>table see original document page 131</column></row><table> <table>table see original document page 132</column></row><table> <table>table see original document page 133</column></row><table> <table>table see original document page 134</column></row><table>

Exemplo 162

Preparação de 4-(2-((1R,2S)-2-hidróxi-2.3-diidro-1H-inden-1 - ilamino)benzo[dltiazol-6-ilóxi)-N-metilpicolinamida

O composto objeto foi preparado de acordo com o Esquema ge- ral abaixo

<formula>formula see original document page 134</formula>

À solução de N-metil-4-(2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol-6- ilóxi)picolinamida (300 mg, 0,86 mmol) em 5 ml de NMP foi adicionado (1 R,2S)-1 -amino-2,3-diidro-1 H-inderi-2-ol (597 mg, 4 mmol) e DIPEA (300 μΙ, 1,73 mmol). A solução de reação foi agitada em 105°C durante 24 horas. A solução de reação bruta foi purificada em HPLC prep e evaporada in vácuo para fornecer 4-(2-((1R,2S)-2-hidróxi-2,3-diidro-1 H-inden-1 - ilamino)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)-N-metilpicolinamida (347 mg, 0,63 mmol) como sal de TFA. ES/MS m/z 433,1 (MH+). Exemplo 163

Preparação de 4-(2-((1 R,2R)-2-acetamidocicloexilamino)benzofdltiazol-6- ilóxi)-N-metilpicolinamida

O composto objeto foi preparado de acordo com o Esquema geral abaixo:

<formula>formula see original document page 135</formula>

Etapa 1. Preparação de 4-(2-((1R,2R)-2-aminocicloexilamino)benzo[d]tiazol- 6-ilóxi)-N-metilpicolinamida

À solução de N-metil-4-(2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol-6- ilóxi)picolinamida (15 mg, 43 μmol) em 400 μl de NMP foi adicionado (1 R,2R)-cicloexano-1,2-diamina (17 mg, 150 μmols). A solução de reação foi agitada em 105 °C durante 24 horas. A solução de reação bruta foi purifica- da em HPLC prep e evaporada in vácuo para fornecer 4-(2-((1R,2R)-2- aminocicloexilamino)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)-N-metilpicolinamida (12 mg, 30 μmols) como pó branco. ES/MS m/z 398,1 (MH+).

Etapa 2. Preparação de 4-(2-((1R,2R)-2-acetamidocicloexilamino)- benzo[d]tiazol-6-ilóxi)-N-metilpicolinamida

À solução de 4-(2-((1R,2R)-2- aminocicloexilamino)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)-N-metilpicolinamida (9 mg, 22 μmols) e trietilamina (11 μL, 80 μmols) em 300 μL de DMF foi adicionado anidrido acético (5 μL, 50 μmols). A solução de reação foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 1,5 hora. A solução de reação bruta foi purificada em HPLC prep e evaporada in vácuo para fornecer 4-(2-((1R,2R)-2- acetamidocicloexilamino)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)-N-metilpicolinamida (5,1 mg, 12 μmols) como pó branco. ES/MS m/z 440,2 (MH+).

Exemplo 164

Preparação de (SVN-metil-4-(2-(1-(metilsulfonihpiperidin-3- ilamino)benzofd1tiazol-6-ilóxi)picolinamida O composto objeto foi preparado de acordo com o Esquema ge- ral abaixo:

<formula>formula see original document page 136</formula>

Etapa 1. Preparação de 3-(6-(2-(metilcarbamoil)piridin-4-ilóxi)benzordltiazol- 2-ilamino)piperidine-1-carboxilato de (S)-terc-butila

À solução de N-metil-4-(2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol-6- ilóxi)picolinamida (104 mg, 0,3 mmol) em 2 ml de NMP foi adicionado 3- aminopiperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (240 mg, 1,2 mmol). A solu- ção de reação foi agitada em 105°C durante 5 dias. A solução de reação bruta foi purificada em HPLC prep e evaporada in vácuo para fornecer 3-(6- (2-(metilcarbamoil)piridin-4-ilóxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)piperidina-1 - carboxilato de (S)-terc-butila (56 mg, 0,12 mmol) como pó branco. ES/MS m/z 484,2 (MH+).

Etapa 2. Preparação de (S)-N-metil-4-(2-(piperidin-3-ilamino)benzord1tiazol- 6-ilóxi)picolinamida

3-(6-(2-(metilcarbamoil)piridin-4-ilóxi)benzo[d]tiazol-2- ilamino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (56 mg, 0,12 mmol) foi dis- solvido em 4 ml de 4M HCI em dioxano (16 mmol). A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A solução de reação bruta foi evaporada in vácuo para fornecer (S)-N-metil-4-(2-(piperidin-3- ilamino)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)picolinamida (46 mg, 0,12 mmol) como sólido branco. ES/MS m/z 384,0 (MH+). Etapa 3. Preparação de (S)-N-metil-4-(2-(1-(metilsulfonil)piperidin-3- ilamino)benzo[d1tiazol-6-ilóxi)picolinamidã

À solução de cloridreto de (S)-N-metil-4-(2-(piperidin-3- ilamino)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)picolinamida (12,5 mg, 30 μmols) e DIPEA (28 μL, 160 μmols) em 300 μL de NMP foi adicionado anidrido metanossulfônico (17 mg, 100 μmols). A solução de reação foi agitada em 105°C durante 46 horas. A solução de reação bruta foi purificada em HPLC prep e evaporada in vácuo para fornecer (S)-N-metil-4-(2-(1-(metilsulfonil)piperidin-3- ilamino)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)picolinamida (4,5 mg, 9,8 μmols) como pó bran- co. ES/MS m/z 462,1 (MH+).

Exemplo 165

Preparação de (S)-4-(2-(1 -acetilpiperidin-3-ilamino)benzo[d1tiazol-6-ilóxi)-N- metilpicolinamida

0 composto objeto foi preparado de acordo com o Esquema ge- ral abaixo:

<formula>formula see original document page 137</formula>

Etapa 1. Preparação de 3-(6-(2-(metilcarbamoil)piridin-4-ilóxi)benzo[d1tiazol- 2-ilamino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila

À solução de N-metil-4-(2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol-6- ilóxi)picolinamida (104 mg, 0,3 mmol) em 2 ml de NMP foi adicionado 3- aminopiperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (240 mg, 1,2 mmol). A solu- ção de reação foi agitada em 105 0C durante 5 dias. A solução de reação bruta foi purificado em HPLC prep e evaporada in vácuo para fornecer (S)- terc-butil 3-(6-(2-(metilcarbamoil)piridin-4-ilóxi)benzo[d]tiazol-2- ilamino)piperidina-1-carboxilato (56 mg, 0,12 mmol) como pó branco. ES/MS m/z 484,2 (MH+).

Etapa 2. Preparação de (S)-N-metil-4-(2-(piperidin-3-ilamino)benzo[dltiazol- 6-ilóxi)picolinamida

3-(6-(2-(metilcarbamoil)piridin-4-ilóxi)benzo[d]tiazol-2- ilamino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (56 mg, 0,12 mmol) foi dis- solvido em 4 ml de 4M HCI em dioxano (16 mmols). A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A solução de reação bruta foi evaporada in vácuo para fornecer (S)-N-metil-4-(2-(piperidin-3- ilamino)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)picolinamida (46 mg, 0,12 mmol) como sólido branco. ES/MS m/z 384,0 (MH+).

Etapa 3. Preparação de (S)-4-(2-(1-acetilpiperidin-3-ilamino)benzofd1tiazol-6- ilóxi)-N-metilpicolinamida

À solução de (S)-N-metil-4-(2-(piperidin-3-ilamino)benzo[d]tiazol- 6-ilóxi)picolinamida (13 mg, 30 μmol) e trietilamina (13 μL, 90 μmol) em 300 μL de DMA foi adicionado anidrido acético (6 μl, 60 μmol). A solução de rea- ção foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. A solução de re- ação bruta foi purificada em HPLC prep e evaporada in vácuo para fornecer (S)-4-(2-(1-acetilpiperidin-3-ilamino)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)-N- metilpicolinamida (4,8 mg, 11 μιτιοίε) como pó branco. ES/MS m/z 426,2 (MH+).

Exemplo 166

Preparação de (S)-4-(2-(1 -isobutirilpiperidin-3-ilamino)benzo[d1tiazol-6-ilóxi)- N-metilpicolinamida

O composto objeto foi preparado de acordo com o Esquema ge- ral abaixo: Etapa 1

<formula>formula see original document page 139</formula>

Etapa 1. Preparação de 3-(6-(2-(metilcarbamoinpiridin-4-ilóxi)benzo[cntiazol- 2-ilamino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila

À solução de N-metil-4-(2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol-6- ilóxi)picolinamida (104 mg, 0,3 mmol) em 2 ml de NMP foi adicionado 3- aminopiperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (240 mg, 1,2 mmol). A solu- ção de reação foi agitada em 105 °C durante 5 dias. A solução de reação bruta foi purificada em HPLC prep e evaporada in vácuo para fornecer 3-(6- (2-(metilcarbamoil)piridin-4-ilóxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)piperidina-1- carboxilato de (S)-terc-butila (56 mg, 0,12 mmol) como pó branco. ES/MS m/z 484,2(MH+).

Etapa 2. Preparação de (S)-N-metil-4-(2-(piperidin-3-ilamino)benzo[d]tiazol- 6-ilóxi)picolinamida

3-(6-(2-(metilcarbamoil)piridin-4-ilóxi)benzo[d]tiazol-2- ilamino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (56 mg, 0,12 mmol) foi dis- solvido em 4 ml de 4M HCI em dioxano (16 mmols). A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A solução de reação bruta foi evaporada in vácuo para fornecer (S)-N-metil-4-(2-(piperidin-3- ilamino)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)picolinamida (46 mg, 0,12 mmol) como sólido branco. ES/MS m/z 384,0(MH+).

Etapa 3. Preparação de (S)-4-(2-(1-isobutirilpiperidin-3- ilamino)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)-N-metilpicolinamida À solução de reação de ácido isobutírico (4 μl, 40 μmols), HATU (15 mg, 40 μηηοΙε) e DIEA (14 μL, 80 μmol) sem 400 μL de DMA foi adicio- nada (S)-N-metil-4-(2-(piperidin-3-ilamino)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)picolinamida (13 mg, 30 μηιοίε) e DIPEA (6 μL, 30 μmols). A solução de reação foi agita- da em temperatura ambiente durante 16 horas. A solução de reação bruta foi purificada em HPLC prep e evaporada in vácuo para fornecer (S)-4-(2-(1- isobutirilpiperidin-3-ilamino)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)-N-metilpicolinamida (6,8 mg, 15 μmols) como pó branco. ES/MS m/z 454,2 (MH+).

Exemplo 167

Preparação de (S)-4-(2-(1 -isobutirilpiperidin-3-ilamino)benzordltiazol-6-ilóxi)- N-metilpicolinamida

O composto objeto foi preparado de acordo com o Esquema ge- ral abaixo:

<formula>formula see original document page 140</formula>

Etapa 1. Preparação de 3-(6-(2-(metilcarbamoil)piridin-4-ilóxi)benzo[dltiazol- 2-ilamino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila

À solução de N-metil-4-(2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol-6- ilóxi)picolinamida (104 mg, 0,3 mmol) em 2 ml de NMP foi adicionado 3- aminopiperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (240 mg, 1,2 mmol). A solu- ção de reação foi agitada em 105°C durante 5 dias. A solução de reação bruta foi purificada em HPLC prep e evaporada in vácuo para fornecer 3-(6- (2-(metilcarbamoil)piridin-4-ilóxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)piperidina-1- carboxilato de (S)-terc-butila (56 mg, 0,12 mmol) como pó branco. ES/MS m/z 484,2(MH+).

Etapa 2. Preparação de (S)-N-metil-4-(2-(piperidin-3-ilamino)benzo[d]tiazol- 6-ilóxi)picolinamida

3-(6-(2-(metilcarbamoil)piridin-4-ilóxi)benzo[d]tiazol-2- ilamino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (56 mg, 0,12 mmol) foi dis- solvido em 4 ml de 4M HCI em dioxano (16 mmols). A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A solução de reação bruta foi evaporada in vácuo para fornecer (S)-N-metil-4-(2-(piperidin-3- ilamino)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)picolinamida (46 mg, 0,12 mmol) como sólido branco. ES/MS m/z 384,0 (MH+).

Etapa 3. Preparação de (S)-4-(2-(1-(isopropilcarbamoil)piperidin-3- ilamino)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)-N-metilpicolinamida

À solução de (S)-N-metil-4-(2-(piperidin-3-ilamino)benzo[d]tiazol- 6-ilóxi)picolinamida (13 mg, 30 μιηοΙε) e DIPEA (17 μL, 100 μmol) em 300 μL de NMP foi adicionado 2-isocianatopropano (5 μL, 50 μmol). A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A solução de reação bruta foi purificada em HPLC prep e evaporada in vácuo para for- necer (S)-4-(2-(1 -(isopropilcarbamoil)piperidin-3-ilamino)benzo[d]tiazol-6- ilóxi)-N-metilpicolinamida (5,9 mg, 12 μmols) como pó branco. ES/MS m/z 469,2(MH+).

Exemplo 168

Preparação de (R)-4-metil-2-(6-(2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-4- ilóxi)benzo[dltiazol-2-ilamino)pentan-1-ol

O composto objeto foi preparado de acordo com o Esquema geral abaixo: Etapa 1

<formula>formula see original document page 142</formula>

Etapa 2

<formula>formula see original document page 142</formula>

Etapa 3

<formula>formula see original document page 142</formula>

Etapa 4

<formula>formula see original document page 142</formula>

Etapa 1. Preparação de 6-(2-cloropiridin-4-ilóxi)-2-(metiltio)benzofd]tiazol

À mistura de 2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-ol (1 g, 5,08 mmols) e carbonato de césio (4,55 g, 14 mmols) em 15 ml de NMP foi adicionada 2- cloro-4-fluoropiridina (1,32 mg, 10 mmols). A mistura de reação foi agitada em 55°C durante a noite. A mistura de reação foi despejada em 80 ml de NaHCOs aq. saturado e extraída com acetato de etila (2 χ 150 ml). As cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com 0,1 M NaHSO4 aq. (60 ml), água (2 χ 60 ml) e salmoura (60 ml), depois secadas por MgSO4, filtradas e evaporadas in vácuo para fornecer 6-(2-cloropiridin-4-ilóxi)-2- (metiltio)benzo[d]tiazol (1,72 g) como óleo marrom que foi levado para a pró- xima etapa sem purificação. ES/MS m/z 308,9(MH+).

Etapa 2. Preparação de 6-(2-cloropiridin-4-ilóxi)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol

À solução de 6-(2-cloropiridin-4-ilóxi)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol (1,72 g, 5,08 mmols) em 32 ml de DCM foi adicionado ácido 3- cloroperbenzóico (77 %, 1,3 g, 5 mmols) em porções a 0 °C. Após ser agita- da em temperatura ambiente durante 2 horas, a mistura foi diluída com 80 ml de DCM. A mistura resultante foi lavada com aq. 0,2M Na2S2O3 (25 ml), NaHCO3 aq. saturado (25 ml), água (25 ml) e salmoura, depois secada por Na2SO4, filtrada e evaporada in vácuo para fornecer um sólido marrom ama- relado (1,72 g). O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna cintilan- te e evaporado in vácuo para fornecer 6-(2-cloropiridin-4-ilóxi)-2- (metilsulfinil)benzo[d]tiazol (970 mg, 3 mmols) como pó marfim. ES/MS m/z 325,0(MH+).

Etapa 3. Preparação de (R)-2-(6-(2-cloropiridin-4-ilóxi)benzoíd1tiazol-2- ilamino)-4-metilpentan-1 -ol

À solução de 6 -(2-cloropiridin-4-ilóxi)-2- (metilsulfinil)benzo[d]tiazol (26 mg, 80 μmols) em 400 μL de NMP foi adicio- nado (R)-2-amino-4-metilpentan-1-ol (33 μL 250 μmols) e DIPEA (17 μL, 100 μιηοίε). A solução de reação foi agitada em 100°C durante 18 horas. A solução de reação bruta foi purificada em HPLC prep e evaporada in vácuo para fornecer (R)-2-(6-(2-cloropiridin-4-ilóxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)-4- metilpentan-1-ol (12 mg, 31 μmol) como pó. ES/MS m/z 378,1 (MH+).

Etapa 4. Preparação de (R)-4-metil-2-(6-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4- ilóxi)benzo[d1tiazol-2-ilamino)pentan-1-ol

À mistura de reação de (R)-2-(6-(2-cloropiridin-4- ilóxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)-4-metilpentan-1-ol (12 mg, 31 μmols) em 400 μL de DME, 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (21 mg, 100 μmols), Pd(dppf)2CI2 (7 mg, 8 μmols) e 2M Na2CO3 aq. (100 μL, 200 μmols) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em 90 0C du- rante 24 horas. A mistura de reação filtrada, purificada em HPLC prep e e- vaporada in vácuo para fornecer (R)-4-metil-2-(6-(2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-ilóxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)pentan-1-ol como pó (4,2 mg). ES/MS m/z 424,1 (MH+).

Exemplo 169

Preparação de (S)-N-(1 -(ciclopropilsulfonil)piperidin-3-il)-6-(2-(1 -metil-1 H- pirazol-4-il)piridin-4-ilóxi)benzo[d1tiazol-2-amina

O composto objeto foi preparado de acordo com o Esquema geral abaixo: <formula>formula see original document page 144</formula>

Etapa 1. Preparação de 6-(2-cloropiridin-4-ilóxi)-2-(metiltio)benzofd1tiazol

À mistura de 2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-ol (1 g, 5,08 mmols) e carbonato de césio (4,55 g, 14 mmols) em 15 ml de NMP foi adicionado 2- cloro-4-fluoropiridina (1,32 mg, 10 mmols). A mistura de reação foi agitada em 55°C durante a noite. A mistura de reação foi despejada em 80 ml de NaHCO3 aq. saturado e extraída com acetato de etila (2 χ 150 ml). As cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com 0,1 M NaHS04 aq. (60 ml), água (2 χ 60 ml) e salmoura (60 ml), depois secadas por MgSO4, filtradas e evaporadas in vácuo para fornecer 6-(2-cloropiridin-4-ilóxi)-2- (metiltio)benzo[d]tiazol (1,72 g) como óleo marrom que foi levado para a pró- xima etapa sem purificação. ES/MS m/z 308,9(MH+).

Etapa 2. Preparação de 6-(2-cloropiridin-4-ilóxi)-2-(metilsulfinil)benzo[dltiazol

À solução de 6-(2-cloropiridin-4-ilóxi)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol (1,72 g, 5,08 mmols) em 32 ml de DCM foi adicionado ácido 3- cloroperbenzóico (77 %, 1,3 g, 5 mmols) em porções a 0°C. Após ser agita- da em temperatura ambiente durante 2 horas, a mistura foi diluída com 80 ml de DCM. A mistura resultante foi lavada com 0,2M Na2S2O3 aq. (25 ml), NaHCO3 aq. saturado (25 ml), água (25 ml) e salmoura, depois secada por NaiSOiT filtrada~e evaporada in vácuo para fornecer um sólido marrom- amarelado (1,72 g). O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna cin- tilante e evaporado in vácuo para fornecer 6-(2-cloropiridin-4-ilóxi)-2- (metilsulfinil)benzo[d]tiazol (970 mg, 3 mmol) como pó marfim. ES/MS m/z 325,0(MH+).

Etapa 3. Preparação de (S)-terc-butil 3-(6-(2-cloropiridin-4- ilóxi)benzo[dltiazol-2-ilamino)piperidina-1-carboxilato

À solução de 6-(2-cloropiridin-4-ilóxi)-2- (metilsulfinil)benzo[d]tiazol (100 mg, 0,31 mmol) em 1,6 ml de NMP foi adi- cionado (S)-terc-butil 3-aminopiperidina-1-carboxilato (200 mg, 1 mmol) e DIPEA (70 μL, 0,4 mmol). A solução de reação foi agitada em 95°C durante 5 dias. A solução de reação bruta foi purificada em HPLC prep e evaporada in vácuo para fornecer (S)-terc-butil 3-(6-(2-cloropiridin-4-ilóxi)benzo[d]tiazol- 2-ilamino)piperidina-1-carboxilato (160 mg) como sal de TFA. ES/MS m/z 461,1 (MH+).

Etapa 4. Preparação de 3-(6-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4- ilóxi)benzo[d1tiazol-2-ilamino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila

À mistura de reação de 3-(6-(2-cloropiridin-4-ilóxi)benzo[d]tiazol- 2-ilamino)piperidina-1 -carboxilato de (S)-terc-butila (68 mg, 148 μmol) em 1,2 m de DME, 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H- pirazol (40 mg, 192 μmol), Pd(dppf)2CI2 (18 mg, 22 μmol) e 2M Na2CO3 aq. (400 μL, 800 μmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em 85°C durante 72 horas ou até que terminada por LC. A mistura de reação foi despejada em 40 ml de solução saturada de NaHCO3 e extraída com aceta- to de etila (2 χ 80 ml). As camada orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 χ 20 ml) e salmoura (20 ml), depois secadas por Na2SO4, filtradas e evaporadas in vácuo para fornecer uma cola marrom (77 mg) que foi purifi- cada em HPLC prep para fornecer 3-(6-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4- ilóxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila como pó (9,6 mg). ES/MS m/z 507,1 (MH+).

Etapa 5. Preparação de (S)-N-metil-4-(2-(piperidin-3-ilamino)benzordltiazol- 6-ilóxi)picolinamida

3-(6-(2-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-4-ilóxi)benzo[d]tiazol-2- ilamino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (9,6 mg, 19 μmol) foi dis- solvido em 1 ml de 4M HCI em dioxano (4 mmol). A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A solução de reação bruta foi evaporada in vácuo para fornecer (S)-6-(2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin- 4-ilóxi)-N-(piperidin-3-il)benzo[d]tiazol-2-amina (7,6 mg, 18 μmols) como só- lido branco. ES/MS m/z 407,1 (MH+).

Etapa 6. Preparação de (S)-N-(1-(ciclopropilsulfonil)piperidin-3-il)-6-(2-(1- metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-4-ilóxi)benzordltiazol-2-amina

A solução de (S)-6-(2-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-4-ilóxi)-N- (piperidin-3-il)benzo[d]tiazol-2-amina (7,6 mg, 18 μmols) e DIPEA (35 μL, 200 μmols) em 400 μL de NMP foi adicionado cloreto de ciclopropanossulfo- nila (10 mg, 98 μmols). A solução de reação foi agitada em 55 durante 16 horas. A solução de reação bruta foi purificada em HPLC prep e evaporada in vácuo para fornecer (S)-N-(1-(ciclopropilsulfonil)piperidin-3-il)-6-(2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-ilóxi)benzo[d]tiazol-2-amina (6,2 mg, 12 μιτιοΙ) como pó branco. ES/MS m/z 511,2(MH+).

Exemplo 170

Preparação de N-(cicloexilmetil)-6-(2-(etilamino)piridin-4-ilóxi)benzo[d1tiazol- 2-amina

A solução de reação de 6-(2-cloropiridin-4-ilóxi)-N-(cicloexilmetil) benzo[d]tiazol-2-amina (12 mg, 0,03 mmol) em 400 μL de NMP foi adiciona- do DIPEA (9 μL, 0,05 mmol) e 70 % etilamina em água (200 μL , 2,51 mmols). A mistura de reação foi agitada em 110 °C durante 96 horas ou até que concluído por LC. A mistura de reação bruta foi filtrada, purificada em HPLC prep e evaporada in vácuo para fornecer N-(cicloexilmetil)-6-(2- (etilamino)piridin-4-ilóxi)benzo[d]tiazol-2-amina como sal de TFA (1,8 mg). ES/MS m/z 383,1 (MH+).

Exemplo 171 N-ciclopropil-4-(2-((1 R,2R)-2-hidroxicicloexilamino)benzofd1tiazol-6- ilóxi)picolinamida

O composto objeto foi preparado de acordo com o Esquema ge- ral abaixo:

<formula>formula see original document page 147</formula>

Etapa 1. Síntese de 4-(2-(metiltio)benzo[dltiazol-6-ilóxi)picolinato de terc- butila

A uma solução de 2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-ol (5,0 g, 25,38 mmols, 1,0 eq) em 25 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foi adicionado 4- cloropicolinato de terc-butila (8,13 g, 38,07 mmols, 1,5 eq) e carbonato de césio (20,67 g, 63,45 mmols, 2,5 eq). A mistura de reação foi agitada em 75 °C durante 6 horas. Após a mistura ter sido esfriada para a temperatura am- biente, a mistura foi adicionada 120 ml de água e a fase aquosa extraída com acetato de etila (3 X 150 ml), as camada orgânicas combinadas foram secadas por sulfato de sódio. Após filtração, o sólido foi purificado por coluna de sílica-gel eluída com mistura de acetato de etila - hexano 0 % - 50 % para fornecer 5,84 g do composto do título como pó branco (62 %). MH+ = 375.

Etapa 2. Síntese de 4-(2-(metilsulfinil)benzofd1tiazol-6-ilóxi) picolinato de terc-butila A uma solução de o 4-(2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)picolinato de terc-butila (5,84 g, 15,61 mmols, 1,0 eq) em 25 ml de cloreto de metileno foi adicionado ácido 3-cloroperoxibenzóico (77 %, 3,84 g, 17,17 mmols, 1,1 eq). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora e depois foi diluída com 200 ml de cloreto de metileno. A mistura resul- tante foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso e salmoura depois secada por MgSO4, filtrada, e evaporada sob pressão reduzida para fornecer o pro- duto bruto, que foi usado para a próxima etapa sem mais purificação. MH+ = 391,0.

Etapa 3. Preparação de 4-(2-((1R,2F0-2 hidroxicicloexilamino)- benzo[dltiazol-6-ilóxi)picolinato de terc-butila

À solução de terc-butil 4-(2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol-6- ilóxi)picolinato (500 mg, 1,25 mmol) em 10 ml de NMP foi adicionada (1R,2R)-cicloexano-1,2-diamina (581 mg, 3,84 mmols) e DIPEA (0,995 ml, 5,76 mmols). A solução de reação foi agitada em 100°C durante 3 dias. A solução de reação bruta foi purificada em HPLC prep e evaporada in vácuo para fornecer 4-(2-((1 R,2R)-2-hidroxicicloexilamino)benzo[d]tiazol-6- ilóxi)picolinato de terc-butila (240 mg, 0,544 mmol) como pó branco. ES/MS m/z 442,5(MH+).

Etapa 4. Preparação de ácido 4-(2-((1R,2R)-2- hidroxicicloexilamino)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)picolínico

À solução de 4-(2-((1R,2R)-2- hidroxicicloexilamino)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)picolinato de terc-butila (250 mg, 0566 mmol) em 10 ml de acetonitrila foi adicionado 6 M de ácido clorídrico (1 ml, 6 mmols). A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente du- rante 1 hora e depois em 60 0C durante 2 horas. A solução de reação bruta foi concentrada e redissolvida com 10 ml de acetonitrila. A solução resultante foi evaporada in vácuo para fornecer o produto oleoso marrom-claro de áci- do 4-(2-((1 R,2R)-2-hidroxicicloexilamino)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)picolínico (215 mg, 0,56 mmol). ES/MS m/z 386,5(MH+).

Etapa 5. Preparação de N-ciclopropil-4-(2-((1R,2R)-2-hidroxicicloexilamino)- benzoíd1tiazol-6-ilóxi)picolinamida À solução de reação de ácido 4-(2-((1R,2R)-2- hidroxicicloexilamino)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)picolínico (5 mg, 39 μmols), HATU ( 15 mg, 39 μmol) e DIPEA (14 μl, 78 μmols) em 1 ml de NMP foi adicionada ciclopropilamina (7 ul mg, 30 μmol). A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. A solução de reação bruta foi purifi- cado em HPLC prep e evaporada in vácuo para fornecer N-ciclopropil-4-(2- ((1 R,2R)-2-hidroxicicloexilamino)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)picolinamida (1 mg, 2,3 μmols) como pó branco. ES/MS m/z 425,2(MH+).

Exemplo 172

Preparação de 4-(2-(cicloexilmetóxi)benzofd1tiazol-6-ilóxi)-N- metilpicolinamida

O composto objeto foi preparado de acordo com o Esquema geral abaixo:

<formula>formula see original document page 149</formula>

Etapa 1. Preparação de 4-(2-(cicloexilmetóxi)benzo[dltiazol-6-ilóxi)-N- metilpicolinamida

N-metil-4-(2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)picolinamida (15 mg, 43 μmols) foi misturada com 500 μL de cicloexilmetanol e carbonato de césio (42 mg, 0,13 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada em 90 °C durante 12 horas. A mistura de reação bruta foi filtrada e purificado em HPLC prep e depois evaporada in vácuo para fornecer 4-(2- (cicloexilmetóxi)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)-N-metilpicolinamida (7 mg, 17,6 μmols) como pó. ES/MS m/z 398,1 (MH+).

Exemplo 173

Preparação de (1 R,2R)-2-(6-(2-cloropiridin-4-ilóxi)benzord1tiazol-2- ilamino)cicloexanol

O composto objeto foi preparado de acordo com o Esquema geral abaixo: <formula>formula see original document page 150</formula>

Etapa 1. Preparação de (1R,2R)-2-(6-metoxibenzord1tiazol-2- ilamino)cicloexanol.

À solução de 2-cloro-6-metoxibenzo[d]tiazol (1,0 g, 5 mmols) em 5,5 ml de NMP foi adicionado cloridreto de (1R, 2R)-2-aminocicloexanol (910 mg, 6 mmols) e DIPEA (2,44 ml, 14 mmols). A solução de reação foi agitada em 115°C durante 96 horas. A solução de reação bruta foi purificada por HPLC prep para fornecer frações purificadas que foram combinadas e neu- tralizadas com NaHCO3 sólido. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (2 χ 300 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (60 ml) e salmoura (60 ml), depois secadas por Na2SO4 e evaporadas in vácuo para fornecer (1R,2R)-2-(6-metoxibenzo[d]tiazol-2- ilamino)cicloexanol (1,06 g, 3,81 mmol) como um sólido marfim. ES/MS m/z 279,1 (MH+).

Etapa 2. Preparação de 2-((1R,2R)-2-hidroxicicloexilamino)benzo[d1tiazol-6-ol

À solução de (1R,2R)-2-(6-metoxibenzo[d]tiazol-2- ilamino)cicloexanol (1,06 g, 3,81 mmols) em 16 ml de DCM foi adicionado 1 M tribrometo de boro em DCM (8 ml, 8 mmols) lentamente em 0°C. A solu- ção de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A re- moção de todo o solvente in vácuo, seguido pela extinção com água (ca. 30 ml) e solução diluída de NaHCO3, e extração da fase aquosa com acetato de etila (3 χ 100 ml) e secagem dos extratos orgânicos combinados por Na2S04 e subseqüente remoção de acetato de etila in vácuo produziu o produto de- sejado (1,16 g) como sólido cor de rosa. O resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna cintilante para fornecer 2-((1R,2R)-2- hidroxicicloexilamino)benzo[d]tiazol-6-ol (1,0 g, 3,78 mmols) como sólido marrom. ES/MS m/z 265,1 (MH+).

Etapa 3. Preparação de (1 R,2R)-2-(6-(2-cloropiridin-4-ilóxi)benzord1tiazol-2- ilamino)cicloexanol.

À mistura de 2-((1 R,2R)-2-hidroxicicloexilamino)benzo[d]tiazol-6- ol (265 mg, 1 mmol) e carbonato de césio (651 mg, 2 mmols) em 3 ml de NMP foi adicionado 2-cloro-4-fluoropiridina (263 mg, 2 mmols). A mistura de reação foi agitada em 60°C durante 20 horas. A mistura de reação bruta foi filtrada e depois purificada em HPLC prep para fornecer (1R,2R)-2-(6-(2- cloropiridin-4-ilóxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)cicloexanol como pó (341 mg, 0,9 mmol). ES/MS m/z 376,0(MH+).

Exemplo 174

Preparação de (1R,2R)-2-(6-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4- ilóxi)benzord1tiazol-2-ilamino)cicloexanol

<formula>formula see original document page 151</formula>

Etapa 4. Preparação de (1R.2R)-2-(6-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4- ilóxi)benzo[dltiazol-2-ilamino)cicloexanol

À mistura de reação de (1 R,2R)-2-(6-(2-cloropiridin-4- ilóxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)cicloexanol (20 mg, 40 μmols) em 400 μL de DME, 1 -metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (21 mg, 100 μmols), Pd(dppf)2Cl2 (4 mg, 5 μηιοίε) e 2M Na2CO3 (100 μL, 200 μmols) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em 90°C durante 24 ho- ras. A mistura de reação foi despejada em 10 ml de solução saturada de NaHCO3 e extraída com acetato de etila (2 χ 30ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 χ 10 ml) e salmoura (20 ml), depois secadas por Na2SO4 e evaporadas in vácuo para fornecer um sólido marrom (65 mg) que foi purificado em HPLC prep para fornecer (1R,2R)-2-(6-(2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-ilóxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)cicloexanol como pó (6,4 mg). ES/MS m/z 422,2(MH+).

Exemplo 175

Preparação de (1 R,2R)-2-(6-(2-( 1 -metil-1 H-imidazol-5-il)piridin-4- ilóxi)benzo[d1tiazol-2-ilamino)cicloexanol

O composto objeto foi preparado de acordo com o Esquema ge- ral abaixo:

<formula>formula see original document page 152</formula>

Preparação de (1 R,2R)-2-(6-(2-( 1 -metil-1 H-imidazol-5-inpiridin-4- ilóxi)benzofdltiazol-2-ilamino)cicloexanol.

À mistura de reação de (1 R,2R)-2-(6-(2-cloropiridin-4- ilóxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)cicloexanol (11 mg, 0,029 mmol) em 0,5 ml de DMF foi adicionado Pd(dppf)2Cl2 (7,2 mg, 0,0088 mmol), LiCI (19 mg, 0,44 mmol) e depois 1-metil-5-(tributilestanil)-1H-imidazol (44 mg, 0,117 mmol). A solução de reação foi agitada em 105 a 110 °C durante 18 horas ou concluí- da por LC. A mistura de reação bruta foi filtrada, purificada em HPLC prep e liofilizada para fornecer (1R,2R)-2-(6-(2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)piridin-4- ilóxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)cicloexanol como sal de TFA (3,5 mg). ES/MS m/z 422,1 (MH+).

Exemplo 176

Preparação de (1R.2R)-2-(6-(2-(1-(2.2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-il)piridin-4- ilóxi)benzofd1tiazol-2-ilamino)cicloexanol

O composto objeto foi preparado de acordo com o Esquema geral abaixo: <formula>formula see original document page 153</formula>

Preparação de (1R.2R)-2-(6-(2-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-il)piridin-4- ilóxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)cicloexanol.

À mistura de reação de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1 H-pirazol (210 mg, 1,08 mmol) em 2,0 ml de NMP foi adicionado Car- bonato de césio (672 mg, 2,06 mmols). A mistura de reação foi agitada du- rante 5 minutos e depois 1,1-difluoro-2-iodoetano (197 mg, 1,03 mmol) foi adicionado e agitado em TA durante 40 horas. A partir da mistura de reação bruta acima remoção (0,8 ml, 0,432 mol) e utilização. (A sobre de 1,2 ml foi armazenada em congelador). Ao 0,8 ml de mistura de reação adicionar (1 R,2R)-2-(6-(2-cloropiridin-4-ilóxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)cicloexanol (20 mg, 0,053 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (15,2 mg, 0,019 mmol) e 2M Na2CO3 (0,150 ml, 0,3 mmol). A mistura de reação foi submetida a microondas a 140°C durante 720 segundos. A mistura de reação bruta foi filtrada, purificada em HPLC prep e liofilizada para fornecer (1 R,2R)-2-(6-(2-(1-(2,2-difluoroetil)-1H- pirazol-4-il)piridin-4-ilóxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)cicloexanol como sal de TFA (4,6 mg). ES/MS m/z 472,0 (MH+).

Exemplo 177

Preparação de (1R,2R)-2-(6-(2-(4-metil-1H-imidazol-2-il)piridin-4- ilóxi)benzo[dltiazol-2-ilamino)cicloexanol

O composto objeto foi preparado de acordo com o Esquema geral abaixo: <formula>formula see original document page 154</formula>

Etapa 1. Preparação de 4-(2-((1R,2R)-2-hidroxicicloexilamino)benzofd]tiazol- 6-ilóxi)picolinaldeído.

À mistura de reação de 2-((1R,2R)-2- hidroxicicloexilamino)benzo[d]tiazol-6-ol (90 mg, 0,34 mmol) em 1,9 ml de NMP foi adicionado Carbonato de césio (232 mg, 0,71 mmol) end 4- cloropicolinaldeído (125 mg, 0,883 mmol). A mistura de reação foi agitada em TA durante 10 minutos e depois submetida a microondas em 150°C du- rante 750 segundos. A mistura de reação bruta foi filtrada, purificada em HPLC prep e Iiofilizada para fornecer 4-(2-((1 R,2R)-2- hidroxicicloexilamino)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)picolinaldeído como sal de TFA (88 mg). ES/MS m/z 388,1(MH+) como o hidrato (+18).

Etapa 2. Preparação de (1R,2R)-2-(6-(2-(4-metil-1H-imidazol-2-il)piridin-4- ilóx0benzofd1tiazol-2-ilamino)cicloexanol.

À mistura de reação de 4-(2-((1R,2R)-2- hidroxicicloexilamino)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)picolinaldeído (16 mg, 0,041 mmol) em 0,75 ml de MeOH foi adicionado acetato de amônio (32 mg, 0,41 mmol) e 2-oxopropanal 40 % em peso de solução em água (0,037 ml, 0,21 mmol). A mistura de reação foi agitada em 70°C durante 2 horas. A mistura de reação bruta foi concentrada, redissolvida em 0,8 ml de DMF, filtrada, purificada em HPLC prep e Iiofilizada para fornecer (1 R,2R)-2-(6-(2-(4-metil- 1H-imidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)cicloexanol como sal de TFA (3,2 mg). ES/MS m/z 422,1 (MH+).

EXEMPLO 178

Preparação de (1R,2R)-2-(6-(3-bromopiridin-4-ilóxi)benzofdltiazol-2- ilamino)cicloexanol

O composto objeto foi preparado de acordo com o Esquema geral abaixo:

<formula>formula see original document page 155</formula>

Preparação de (1R.2R)-2-(6-(3-bromopiridin-4-ilóxi)benzord1tiazol-2- ilamino)cicloexanol.

À mistura de reação de 2-((1R,2R)-2- hidroxicicloexilamino)benzo[d]tiazol-6-ol (12,5 mg, 0,047 mmol) em 0,4 ml de NMP foi adicionado Carbonato de césio (39 mg, 0,118mmol) e agitada em TA durante 1 a 3 minutos. A esta mistura foi adicionada 3-bromo-4- cloropiridina (18,2 mg, 0,094 mmol). A mistura de reação foi agitada em 90 °C durante 4 horas ou até que concluída por LC. A mistura de reação bruta foi filtrada, purificada em HPLC prep e Iiofilizada para (1R,2R)-2-(6-(3- bromopiridin-4-ilóxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)cicloexanol como sal de TFA (9,2 mg). ES/MS m/z 420,1/422,0 (MH+).

EXEMPLO 179

Preparação de (1R.2R)-2-(6-(3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-4- ilóxi)benzofdltiazol-2-ilamino)cicloexanol

O composto objeto foi preparado de acordo com o Esquema geral abaixo:

<formula>formula see original document page 155</formula>

Preparação de (1 R.2RV2-(6-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-inpiridin-4- ilóxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)cicloexanol.

À mistura de reação de (1R,2R)-2-(6-(3-bromopiridin-4- ilóxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)cicloexanol (15 mg, 0,036 mmol) em 0,5 ml de NMP foi adicionado Pd(dppf)2CI2 (8,8 mg, 0,0107 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (30 mg, 0,143 mmol) e 2M Na2CO3 (0,12 ml, 0,24 mmol). A solução de reação foi agitada em 105 a 110 °C durante 2 horas ou até que concluída por LC. A mistura de reação bruta foi filtrada, purificada em HPLC prep e liofilizada para fornecer (1R,2R)-2-(6- (3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-ilóxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)cicloexanol como sal de TFA (5,5 mg). ES/MS m/z 422,1 (MH+).

EXEMPLO 180

Preparação de 4-(2-(cicloexilmetilamino)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)picolinonitrila

O composto objeto foi preparado de acordo com o Esquema ge- ral abaixo:

<formula>formula see original document page 156</formula>

10 Etapa 1. Preparação de N-(cicloexilmetil)-6-metoxibenzo[d1tiazol-2-amina.

À solução de 2-cloro-6-metoxibenzo[d]tiazol (900 mg, 4,5 mmols) em 4,5 ml de NMP foi adicionado~cicloexilmetanamina" (865 mg", 7,65'mmols) e DIPEA (1,57 ml, 9,0 mmols). A solução de reação foi agitada em 105 a 110°C durante 66 horas. A reação foi preparada mediante a adição de 250 ml de acetato de etila e lavada com 2 χ 60 ml de NaHCO3 saturado, 3 χ 60 ml de água, 1 χ 60 ml de NaCI saturado, secada com sulfato de sódio, filtra- da e concentrada in vácuo para fornecer N-(cicloexilmetil)-6- metoxibenzo[d]tiazol-2-amina como sólido (1,18 grama). ES/MS m/z 277,1 (MH+).

Etapa 2. Preparação de 2-(cicloexilmetilamino)benzo[d1tiazol-6-ol.

À solução de N-(cicloexilmetil)-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-amina (1,40 g, 5,05 mmols) ém 12 ml de DCM foi adicionado 1 M tribrometo de bo- ro em DCM (10,6 ml, 10,6 mmols) lentamente durante cerca de 3 minutos em 0°C. A solução de reação foi agitada em 0°C durante 20 min e depois em TA durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada em um sólido. Aos sólidos residuais adicionar 200 ml de acetato de etila e 50 ml de água e agi- tar em TA durante 10 minutos. Com agitação, cuidadosamente adicionar ex- cesso de NaHC03 sólido até que básico. Agitar em TA cerca de 1 hora para dissolver os sólidos. Remover a camada aquosa e extrair com 100 ml de acetato de etila. Combinar as camadas orgânicas e lavar com 1 χ 30 ml de água, 1 χ 25 ml de solução saturada de NaCl e secar com sulfato de sódio.

Esta mistura foi filtrada através de um tampão de sílica-gel (1,25 em. χ 3 em.) e esguichada com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pres- são reduzida para fornecer 2-(cicloexilmetilamino)benzo[d]tiazol-6-ol como sólido (1,32 gramas). ES/MS m/z 263,1 (MH+).

Etapa 3. Preparação de 4-(2-(cicloexilmetilamino)benzofd1tiazol-6- ilóxi)picolinonitrila.

À mistura de reação de 2-(cicloexilmetilamino)benzo[d]tiazol-6-ol (18 mg, 0,068 mmol) em 0,4 ml de NMP foi adicionado Carbonato de césio (56 mg, 0,171 mmol) e agitada em RT durante 1 a 3 minutos. A esta mistura foi adicionada 4-cloropicolinonitrila (19 mg, 0,136 mmol). A mistura de rea- ção foi agitada em 60 °C durante 5 horas ou até que concluída por LC. A mistura de reação bruta foi filtrada, purificada em HPLC prep e liofilizada pa- ra fornecer 4-(2-(cicloexilmetilamino)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)picolinonitrila como sal de TFA (9,8 mg). ES/MS m/z 365,1 (MH+).

EXEMPLO 181

Preparação de 6-(2-(1H-tetrazol-5-il)piridin-4-ilóxi)-N- (cicloexilmetil)benzord1tiazol-2-amina

O composto objeto foi preparado de acordo com o Esquema geral abaixo:

<formula>formula see original document page 157</formula>

Preparação de 6-(2-(1H-tetrazol-5-il)piridin-4-ilóxi)-N- (cicloexilmetil)benzofd1tiazol-2-amina.

À mistura de reação de 4-(2-(cicloexilmetilamino)benzo[d]tiazol- 6-ilóxi)picolinonitrila (20 mg, 0,055 mmol) em 0,6 ml de NMP foi adicionado ZnCI2 (37 mg, 0,274 mmol) e azido de sódio (35,5 mg, 0,55 mmol). A solução de reação foi submetida a microondas em 170 0C durante 800 segundos. A mistura de reação bruta foi filtrada, purificada em HPLC prep e Iiofilizada pa- ra fornecer 6-(2-(1 H-tetrazol-5-il)piridin-4-ilóxi)-N-(cicloexilmetil)benzo[d]- tiazol-2-amina como sal de TFA (6,6 mg). ES/MS m/z 408,2(MH+).

EXEMPLO 182

Preparação de 6-(quinolin-4-ilóxi)-N-(2-(tetraidro-2H-piran-4- il)etil)benzo[d1tiazol-2-amina

O composto objeto foi preparado de acordo com o Esquema geral abaixo:

<formula>formula see original document page 158</formula>

Etapa 1. Preparação de 2-(metiltio)-6-(quinolin-4-ilóxi)benzofd1tiazol.

À mistura de reação de 2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-ol (750 mg, 3,79 mmols) em 10 ml de NMP foi adicionado Carbonato de césio (3,2 g, 9,5 mmols) e agitada em RT durante 3 minutos. A esta mistura foi adicionada 4- cloroquinolina (682 mg, 4,17 mmols). A mistura de reação foi agitada em 110 0C durante 24 horas. A reação foi preparada mediante a adição de 250 ml de acetato de etila e lavada com 75 ml de NaHCO3 saturado 2 χ 60 ml de água, 1 χ 50 ml de NaCl saturado, secada com sulfato de sódio, filtrada e concen- trada in vácuo. O resíduo sólido resultante foi purificado por cromatografia coluna em sílica-gel, eluído com (40 % EtOAc: 60 % Hexanos) e concentra- do in vácuo para fornecer 2-(metiltio)-6-(quinolin-4-ilóxi)benzo[d]tiazol como sólido (980 mg). ES/MS m/z 325,1 (MH+). Etapa 2. Preparação de 2-(metilsulfinil)-6-(auinolin-4-ilóxi)benzord1tiazol.

A mistura dè reação de 2-(metiltio)-6-(quinolin-4- ilóxi)benzo[d]tiazol (460 mg, 1,415 mmol) foi dissolvida em 8 ml de DCM e esfriada para -5°C. Uma solução foi preparada de 77 % MCPBA (333 mg, 1,486 mmol) e 6 ml de DCM. Esta solução foi adicionada à mistura de rea- ção esfriada acima por gotejamento durante 3 a 4 minutos. A reação foi agi- tada em -5°C durante 10 minutos, agitada em TA durante 90 minutos. A re- ação seguida por LC indicou 95 % concluída e protelada. Uma nova solução foi produzida de 77 % MCPBA (25 mg, 0,1132 mmol) e 1 ml de DCM. Esta solução foi adicionada à mistura de reação em TA acima por gotejamento. A reação foi agitada durante 90 minutos mais com LC indicando que a reação estava completa. A reação foi preparada mediante a adição de 80 ml de DCM e 25 ml de uma solução de tiossulfato de sódio a 10% e agitada em TA durante 10 minutos. A camada aquosa foi extraída e a camada de DCM foi lavada com 25 ml de NaHCO3Saturado, 2 χ 25 ml de solução de NaHCO3 a 5%, 1 χ 25 ml de água, 1 χ 25 ml de NaCI saturado, secada com sulfato de sódio. Cerca de 1 grama de Sílica-gel foi adicionado e agitado durante 10 minutos. A mistura foi filtrada e concentrada in vácuo para fornecer 2- (metilsulfinil)-6-(quinolin-4-ilóxi)benzo[d]tiazol como sólido (357 mg). ES/MS m/z 341,0(MH+).

Etapa 3. Preparação de 6-(quinolin-4-ilóxi)-N-(2-(tetraidro-2H-piran-4- il)etil)benzofd]tiazol-2-amina.

À mistura de reação de 2-(metilsulfinil)-6-(quinolin-4- ilóxi)benzo[d]tiazol (11,5 mg, 0,034 mmol) em 0,4 ml de NMP foi adicionada (DIPEA) diisopropiletilamina (15 uL, 0,084 mmol) e 2-(tetraidro-2H-piran-4- il)etanamina (17,4 mg ,0,134 mmol). A mistura de reação foi agitada em 100 °C durante 20 horas ou até que concluída por LC. A mistura de reação bruta foi filtrada, purificada em HPLC prep e liofilizada para fornecer 6-(quinolin-4- ilóxi)-N-(2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)benzo[d]tiazol-2-amina como sal de TFA (5,1 mg). ES/MS m/z 406,1 (MH+).

EXEMPLO 183

Preparação de (1 R.2R)-2-(6-(2-morfolinopiridin-4-ilóxi)benzord1tiazol-2- ilamino)cicloexanol

<formula>formula see original document page 160</formula>

Preparação de (1 R.2R)-2-(6-(2-morfolinopiridin-4-ilóxi)benzo[d]tiazol-2- ilamino)cicloexanol.

À mistura de reação de (1R,2R)-2-(6-(2-cloropiridin-4- ilóxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)cicloexanol (14 mg, 0,037 mmol) em 0,4 ml de NMP foi adicionada (DIPEA) diisopropiletilamina (13 ul, 0,074 mmol) e mor- folino (49 mg, 0,558 mmol). A mistura de reação foi agitada em 110 °C du- rante 48 horas ou até que concluída por LC. A mistura de reação bruta foi filtrada, purificada em HPLC prep e Iiofilizada para fornecer (1 R,2R)-2-(6-(2- morfolinopiridin-4-ilóxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)cicloexanol como sal de TFA (3,7 mg). ES/MS m/z 427,1 (MH+).

Exemplo 184

(S)-6-(2-cloropiridin-4-ilóxi)-N-(1-cicloexiletil)benzo[d]tiazol-2-amina

O composto objeto foi preparado de acordo com o Esquema geral abaixo:

<formula>formula see original document page 160</formula>

Etapa 1. Preparação de (S)-N-(1-cicloexiletil)-6-metoxibenzord1tiazol-2-amina.

À solução de 2-cloro-6-metoxibenzo[d]tiazol (2,0 g, 10 mmols) em 10 ml de NMP foi adicionado (S)-1-cicloexiletanamina (2,3 g, 18 mmols) e DIPEA (3,5 ml, 20 mmols). A solução de reação foi agitada em 110 °C du- rante 96 h. A reação foi preparada mediante a adição de 170 ml acetato de etila e lavada com 1 χ 60 ml de NaHCO3 saturado, 1 χ 60 ml de 5 % solução de NaHCO3, 1 χ 60 ml de água, 1 χ 60 ml de NaCI saturado, secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vácuo para fornecer (S)-N-(1- cicloexiletil)-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-amina como sólido bruto (3,39 grams). ES/MS m/z 291,1 (MH+).

Etapa 2. Preparação de (S)-2-(1-cicloexiletilamino)benzoFdltiazol-6-ol.

À solução de (S)-N-(1-cicloexiletil)-6-metoxibenzo[d]tiazol-2- amina (3,39 g, 10 mmols) em 30 ml de DCM foi adicionado 1 M tribrometo de boro em DCM (20 ml, 20 mmols) lentamente a 0°C. A solução de reação foi agitada em 0°C depois em RT durante 2 hr. A mistura de reação foi concen- trada em um sólido. Aos sólidos residuais adicionar 400 ml de acetato de etila e 90 ml de água e agitar em TA durante 10 minutos. Com agitação, cui- dadosamente adicionar excesso de NaHCO3 sólido até que básico. Agitar em RT cerca de 1 hora para dissolver os sólidos. Remover a camada aquo- sa e extrair com 100 ml de acetato de etila. Combinar as camadas orgânicas e lavar com 1 χ 50 ml de água, 1 χ 50 ml de solução saturada de NaCI, secar com sulfato de sódio, filtrar e concentrar sob pressão reduzida. O sólido re- sultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel, eluída com (30 % EtOAc: 70 % Hexanos) e concentrado in vácuo para fornecer (S)-2-(1- cicloexiletilamino)benzo[d]tiazol-6-ol como sólido (2,0 gramas). ES/MS m/z 277,1 (MH+).

Etapa 3. Preparação de (S)-6-(2-cloropiridin-4-ilóxi)-N-(1- cicloexiletil)benzofd1tiazol-2-amina.

À mistura (S)-2-(1-cicloexiletilamino)benzo[d]tiazol-6-ol (270 mg, 0,974 mmol) e carbonato de césio (794 mg, 2,44 mmols) em 3,6 ml de NMP foi adicionada 2-cloro-4-fluoropiridina (254 mg, 1,95 mmol). A mistura de re- ação foi agitada em 60°C durante 18 horas ou até que concluída por LC. A mistura de reação bruta foi filtrada, purificada em HPLC prep e Iiofilizada pa- ra fornecer (S)-6-(2-cloropiridin-4-ilóxi)-N-(1 -cicloexiletil)benzo[d]tiazol-2- ãmina como sal de TFA (298 mg). ES/MS m/z 388,1 (MH+).

Exemplo 185

Preparação de (S)-6-(2,3'-bipiridin-4-ilóxi)-N-(1-cicloexiletil)benzord1tiazol-2- amina

<formula>formula see original document page 162</formula>

Preparação de (S)-6-(2,3'-bipiridin-4-ilóxi)-N-(1 -cicloexiletil)benzo[dltiazol-2- amina.

À mistura de reação de (S)-6-(2-cloropiridin-4-ilóxi)-N-(1- cicloexiletil)benzo[d]tiazol-2-amina (15 mg, 0,039 mmol) em 0,6 ml de DME1 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (32 mg, 0,155 mmol), Pd(dppf)2CI2 (7,9 mg, 0,0096 mmol) e 2M Na2CO3 (0,18 ml, 0,36 mmol) fo- ram adicionados. A solução de reação foi agitada em 100 a 105°C durante 90 minutos ou até que concluída por LC. A mistura de reação bruta foi con- centrada em sólido, redissolvida em 0,8 ml DMF, filtrada, purificada em H- PLC prep e liofilizada para fornecer (S)-6-(2,3'-bipiridin-4-ilóxi)-N-(1- cicloexiletil)benzo[d]tiazol-2-amina como sal de TFA (5,2 mg). ES/MS m/z 431,2(MH+).

Exemplo 186

(S)-N-M-cicloexiletil)-6-(2-(4-metil-1 H-imidazol-2-il)piridin-4- ilóxi)benzofdltiazol-2-amina

O composto objeto foi preparado de acordo com o Esquema ge- ral abaixo:

<formula>formula see original document page 162</formula>

Etapa 1. Preparação de (S)-4-(2-(1-cicloexiletilamino)benzofdltiazol-6- ilóxi)picolinaldeído.

À mistura de reação de (S)-2-(1-cicloexiletilamino)benzo[d]tiazol- 6-ol (110 mg, 0,40 mmol) em 2,0 ml de NMP foi adicionado Carbonato de césio (272 mg, 0,834 mmol) e 4-cloropicolinaldeído (146 mg, 1,03 mmol). A mistura de reação foi agitada em TA durante 20 minutos e depois submetida a microondas em 150 °C durante 750 segundos. A mistura de reação bruta foi filtrada, purificada em HPLC prep e liofilizada para fornecer (S)-4-(2-(1- cicloexiletilamino)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)picolinaldeído como sal de TFA (105 mg). ES/MS m/z 400,2(MH+) como o hidrato (+18).

Etapa 2. Preparação de (S)-N-(1-cicloexiletil)-6-(2-(4-metil-1H-imidazol-2- il)piridin-4-ilóxi)benzord1tiazol-2-amina.

À mistura de reação de (S)-4-(2-(1- cicloexiletilamino)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)picolinaldeído (15 mg, 0,038 mmol) em 0,6 ml de metanol foi adicionado acetato de amônio (29 mg, 0,38 mmol) e solução de 2-oxopropanal 40 % em peso em água (0,034 ml, 0,19 mmol).

A mistura de reação foi agitada em 70 °C durante 2 horas. A mistura de rea- ção bruta foi concentrada em sólido, re-dissolvida em 0,8 ml de DMF, filtra- da, purificada em HPLC prep e Iiofilizada para fornecer (S)-N-(1 -cicloexiletil)- 6-(2-(4-metil-1 H-imidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)benzo[d]tiazol-2-amina como sal de TFA (6,5 mg). ES/MS m/z 434,2 (MH+).

EXEMPLO 187

Preparação de (1R,2R)-2-(6-(2-(1H-imidazol-1-il)piridin-4-ilóxi)benzord1tiazol- 2-ilamino)cicloexanol

<formula>formula see original document page 163</formula>

Preparação de (1R,2R)-2-(6-(2-(1H-imidazol-1-il)piridin-4-ilóxi)benzoíd1tiazol- 2-ilamino)cicloexanol.

À mistura de reação de (1 R,2R)-2-(6-(2-cloropiridin-4- ilóxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)cicloexanol (12 mg, 0,032 mmol) em 0,55 ml de NMP foi adicionada (DIPEA) diisopropiletilamina (17 ul, 0,096 mmol) e 1H- imidazol (180 mg, 2,64 mmols). A mistura de reação foi seguida por LC, LCMS e submetida a microondas como se segue: (150 °C durante 750 se- gundos, 230 °C durante 750 segundos, 250 °C durante 1000 segundos, mais uma vez em 250 °C durante 1000 segundos). A mistura de reação bruta foi filtrada, purificada em HPLC prep e Iiofilizada para fornecer (1 R,2R)-2-(6-(2- (1 H-imidazol-1 -il)piridin-4-ilóxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)cicloexanol como sal de TFA (1,4 mg). ES/MS m/z 408,2(MH+).

Exemplo 188

Preparação de (1R,2R)-2-(6-(2-( 1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)piridin-4- ilóxi)benzofdltiazol-2-ilamino)cicloexanol

<formula>formula see original document page 164</formula>

Etapa 1. Preparação de 4-(4-(2-((1R,2R)-2-hidroxicicloexilamino)- benzo[dltiazol-6-ilóxi)piridin-2-il)-5,6-diidropiridina-1 (2H)-carboxilato de terc- butila

À mistura de reação de (1R,2R)-2-(6-(2-cloropiridin-4- ilóxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)cicloexanol (11 mg, 0,029 mmol) em 0,5 ml de DME1 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-diidropiridina-1 (2H)- carboxilato de terc-butila (36 mg, 0,117 mmol), Pd(dppf)2CI2 (7,2 mg, 0,0088 mmol) e 2M Na2CO3 (0,125 ml, 0,25 mmol) foram adicionados. A solução de reação foi agitada em 105 a 110°C durante 24 horas ou até que concluída por LC. A mistura de reação bruta foi concentrada em sólido re-dissolvido em 0,8 ml de DMF, filtrado, purificado em HPLC prep e Iiofilizado para forne- cer 4-(4-(2-((1 R,2R)-2-hidroxicicloexilamino)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)piridin-2-il)- 5,6-diidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila como sal de TFA (2,5 mg). ES/MS m/z 523,1 (MH+).

Etapa 2. Preparação de (1R.2R)-2-(6-(2-(1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)piridin-4- ilóxi)benzord1tiazol-2-ilamino)cicloexanol.

Ao sólido de 4-(4-(2-((1 R,2R)-2- hidroxicicloexilamino)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)piridin-2-il)-5,6-diidropiridi 1 (2H)-carboxilato de terc-butila (2,5 mg, 0,0039 mmol) foi adicionado 4M HCL em Dioxano (1 ml, 4,0 mmols). A mistura de reação foi agitada em RT durante 45 minutos. A mistura de "reação bruta foi concentrada em sólido e liofilizada para fornecer (1R,2R)-2-(6-(2-(1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)piridin-4- ilóxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)cicloexanol como sal de HCI (1,4 mg). ES/MS m/z 423,1 (MH+).

Exemplo 189

Preparação de 4-(2-((1s,4s)-4-aminocicloexilamino)benzo[dltiazol-6-ilóxi)-N- metilpicolinamida

O composto objeto foi preparado de acordo com o Esquema geral abaixo

Etapa 1. Preparação de (1s.4s)-4-(6-(2-(metilcarbamoil)piridin-4- ilóxi)benzo[d1tiazol-2-ilamino)cicloexilcarbamato de terc-butila

À mistura de reação de N-metil-4-(2-(metilsulfinil)benzo[d]tíazol- 6-ilóxi)picolinamida (15 mg, 0,043 mmol) em 0,4 ml de NMP foi adicionado (1s,4s)-4-aminocicloexilcarbamato de terc-butila (47 mg, 0,215 mmol) e (DI- PEA) diisopropiletilamina (22 ul, 0,129 mmol). A mistura de reação foi agita- da em 105 a 100 °C durante 20 h ou até que concluída por LC. A solução de reação bruta foi purificada por prep HPLC e liofilizada para fornecer terc-butil (1s,4s)-4-(6-(2-(metilcarbamoil)piridin-4-ilóxi)benzo[d]tiazol-2- ilamino)cicloexilcarbamato (16 mg) como sal de TFA. ES/MS m/z 498,2 (MH+).

Etapa 2. Preparação de 4-(2-((1s,4s)-4-aminocicloexilamino)benzo[d1tiazol-6- ilóxi)-N-metilpicolinamida.

Ao sólido de terc-butil (1s,4s)-4-(6-(2-(metilcarbamoil)piridin-4- ilóxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)cicloexilcarbamato (16 mg, 0,032 mmol) foi adi- cionado 2M HCL em" Éter Etílico (2 ml, 4,0 mmols). A mistura de reação foi agitada em RT durante 60 minutos. A mistura de reação bruta foi concentra- da em sólido e Iiofilizada para fornecer 4-(2-((1s,4s)-4- aminocicloexilamino)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)-N-metilpicolinamida como sal de HCI (12,0 mg). ES/MS m/z 398,1 (MH+).

Exemplo 190

Preparação de 4-(2-((1 s,4s)-4-acetamidocicloexilamino)benzo[dltiazol-6- ilóxi)-N-metilpicolinamida

O composto objeto foi preparado de acordo com o Esquema ge- ral abaixo

<formula>formula see original document page 166</formula>

Preparação 4-(2-((1s,4s)-4-acetamidocicloexilamino)benzo[d1tiazol-6-ilóxi)-N- metilpicolinamida.

À mistura de reação de 4-(2-((1s,4s)-4- aminocicloexilamino)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)-N-metilpicolinamida (9,0 mg, 0,0226 mmol) em 0,6 ml de NMP foi adicionada (TEA) trietilamina (19 ul, 0,136 mmol) e depois anidrido acético (7,0 mg, 0,0678 mmol). A mistura de reação foi agitada em TA durante 90 minutos. A solução de reação bruta foi purificada por HPLC prep e liofilizada para fornecer 4-(2-((1s,4s)-4- acetamidocicloexilamino)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)-N-metilpicolinamida (8,7 mg) como sal de TFA. ES/MS m/z 440,2(MH+).

Exemplo 191

Preparação de 4-(2-((1 s.4s)-4-isobutiramidocicloexilamino)benzofdltiazol-6- ilóxi)-N-metilpicolinamida

O composto objeto foi preparado de acordo com o Esquema ge- ral abaixo:

<formula>formula see original document page 166</formula> Preparação de 4-(2-((1s,4s)-4-isobutiramidocicloexilamino)benzo[d]tiazol-6- ilóxi)-N-metilpicolinamida.

À mistura de reação de ácido isobutírico (4,4 mg, 0,050 mmol) em 0,3 ml de NMP foi adicionado HATU (17,1 mg, 0,045 mmol) e depois (DIPEA) diisopropiletilamina (11 ul, 0,0625 mmol). A mistura de reação foi agitada em TA durante 10 a 15 minutos. À mistura de reação acima foi adi- cionada uma solução de 4-(2-((1s,4s)-4-aminocicloexilamino)benzo[d]tiazol- 6-ilóxi)-N-metilpicolinamida (10 mg, 0,025 mmol) e (DIPEA) diisopropiletila- mina (13ul, 0,075 mmol) em 0,3 ml de NMP. A solução de reação foi agitada em TA durante 18 horas. A solução de reação bruta foi purificada por HPLC prep e liofilizada para fornecer 4-(2-((1s,4s)-4- isobutiramidocicloexilamino)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)-N-metilpicolinamida (4,0 mg) como sal de TFA. ES/MS m/z 468,3(MH+).

Exemplo 192

Preparação de (1 R,2R)-2-(6-(6-fluoroquinolin-4-ilóxi)benzo[d]tiazol-2- ilamino)cicloexanol

O composto objeto foi preparado de acordo com o Esquema geral abaixo:

<formula>formula see original document page 167</formula>

Preparação de (1 R,2R)-2-(6-(6-fluoroquinolin-4-ilóxi)benzo[dltiazol-2- ilamino)cicloexanol.

À mistura de reação de 2-((1R,2R)-2- hidroxicicloexilamino)benzo[d]tiazol-6-ol (15,1 mg, 0,057 mmol) em 0,4 ml de NMP foi adicionado Carbonato de césio (47 mg, 0,143 mmol) e agitada em RT durante 1 a 3 minutos. A esta mistura foi adicionado 4-cloro-6- fluoroquinolina (21 mg, 0,114 mmol). A mistura de reação foi agitada em 105 a 110 °C durante 18 horas ou até que concluída por LC. A mistura de reação bruta foi filtrada, purificada em HPLC prep e liofilizada para fornecer (1 R,2R)- 2-(6-(6-fluoroquinolin-4-ilóxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)cicloexanol como sal de TFA (9,2 mg). ES/MS m/z 410,1 (MH+). Exemplo 193

4-(2-(ciclòexilmetilamirro)-4-metilbenzo[d]tiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida

<formula>formula see original document page 168</formula>

Etapa 1. Síntese de 4-(4-amino-3-metilfenóxi)-N-metilpicolinamida

<formula>formula see original document page 168</formula>

À solução de 4-amino-m-cresol (125 mg, 1,01 mmol, 1,0 eq) em 1 ml de NMP foi adicionada 4-cloro-N-metilpicolinamida (189 mg, 1,11 mmol, 1,1 eq) e carbonato de césio (658 mg, 2,02 mmols, 2,0 eq) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em 75°C durante 12 horas, de- pois disso a mistura foi diluída com água (ca. 50 ml) e a camada aquosa ex- traída com acetato de etila (ca.50 ml X 3). As camadas orgânicas combina- das foram secadas por sulfato de sódio, filtradas e condensadas sob pres- são reduzida para fornecer produto bruto suficientemente puro que foi levado para a próxima etapa sem mais purificação. LC/MS (m/z) [258,1] (MH+).

Etapa 2. Síntese de 4-(2-amino-4-metilbenzofd1tiazol-6-ilóxi)-N- metilpicolinamida

<formula>formula see original document page 168</formula>

À solução de 4-(4-amino-3-metilfenóxi)-N-metilpicolinamida (25 mg, 0,097 mmol, 1,0 eq) em 1 ml de ácido acético gelado foi adicionado tio- cianato de amônio (11 mg, 0,145 mmol, 1,5 eq). Após agitação durante al- guns minutos, bromo (6 μL, 0,116 mmol, 1,2 eq) foi injetado por gotejamento e a reação agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Depois disso, a reação foi extinta com solução de NaHCO3 saturada (ca.10 ml) e extraída com acetato de etila (ca. 25 ml X 3), os extratos orgânicos combinados fo- ram secados por sulfato de sódio e condensados sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto suficientemente puro que foi levado para a próxima etapa sem mais purificação. LC/MS (m/z) [315,1] (MH+).

Etapa 3. Síntese de 4-(2-(cicloexilmetNamino)-4-metilbenzo[d1tiazol-6-ilóxi) metil picolinamida

<formula>formula see original document page 169</formula>

A solução de 4-(2-amino-4-metilbenzo[d]tiazol-6-ilóxi)-N- metilpicolinamida (30 mg, 0,095 mmol, 1,0 eq) em 1 ml de NMP foi adiciona- do cicloexano de bromometila (20 μΙ, 0,142 mmol, 1,5 eq) e carbonato de potássio (40 mg, 0,285 mmol, 3,0 eq) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em 80 0C durante 12 horas e depois disso purificada através de HPLC de fase reversa. LC/MS (m/z) [411,1] (MH+).

Exemplo 194

4-(4-cloro-2-(cicloexilmetilamino)benzo[d1tiazol-6-ilóxi)-N-metilpicolinamida

<formula>formula see original document page 169</formula>

Etapa 1. Síntese de 4-(4-amino-3-clorofenóxi)-N-metilpicolinamida

Preparado seguindo o procedimento delineado na Etapa 1 do Exemplo 1. LC/MS (m/z) [278,1 ] (MH+)

Etapa 2. Síntese de 4-(2-amino-4-clorobenzo[d1tiazol-6-ilóxi)-N- metilpicolinamida

Preparado seguindo o procedimento delineado na Etapa 2 de Exemplo 1. LC/MS (m/z) [335,0] (MH+)

Etapa 3. Síntese de 4-(4-cloro-2-(cicloexilmetilamino)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)- N-metilpicolinamida

<formula>formula see original document page 169</formula>

À solução de 4-(2-amino-4-clorobenzo[d]tiazol-6-ilóxi)-N- metilpicolinamida (30 mg, 0,089 mmol, 1,0 eq) em 2 ml de NMP foi adiciona- do cicloexano (18 μl, 0,134 mmol, 1,5 eq) e carbonato de potássio (36 mg, 0,267 mmol; 3,0 eq) em temperatura ambiente". A mistura de reação foi agi- tada em 80°C durante 2 horas e depois disso purificada através de HPLC de fase reversa. LC/MS (m/z) [431,0] (MH+)

Exemplo 195

4-(7-bromo-2-((1R,2R)-2-hidroxicicloexilamino)benzo[d1tiazol-6-ilóxi)-N- metilpicolinamida

Etapa 1. Síntese de 7-bromo-2-cloro-6-metoxibenzo[d]tiazol

<formula>formula see original document page 170</formula>

À solução de 2-cloro-6-metóxi-benzotiazol (200 mg, 1,0 mmol, 1,0 eq) em 5 ml de NMP foi adicionada N-bromossuccinimida (213 mg, 1,20 mmol, 1,2 eq) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em 75°C durante >24 horas com a subseqüente adição de NBS em pequenas bateladas durante o progresso da reação, depois disso a mistura foi diluída com água (ca. 100 ml) e a camada aquosa extraída com acetato de etila (ca. 150 ml X 3). As camadas orgânicas combinadas foramsécádas por sulfato de sódio, filtradas e condensadas sob pressão reduzida. A purificação em ISCO usando gradiente 0 % - 50 % acetato de etila - hexano forneceu 336 mg de produto como pó macio esbranquiçado em 60 % de rendimento, cuja estrutura foi confirmada por H+RMN. LC/MS (m/z) [279,9] (MH+)

Etapa 2. Síntese de (1R.2R)-2-(7-bromo-6-metoxibenzo[d]tiazol-2- lamino)cicloexanol

<formula>formula see original document page 170</formula>

À solução de 7-bromo-2-cloro-6-metoxibenzo[d]tiazol (150 mg, 0,539 mmol, 1,0 eq) em 1 ml de NMP foi adicionado cloridreto de (1R,2R)-2- aminocicloexanol (0,123 mg, 0,809 mmol, 1,5 eq) e DIPEA (263 μl, 1,503 mmol, 2,8 eq) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em ~125 °C durante 12 horas, depois disso a mistura foi diluída com solução sa- turada de bicarbonato de sódio (ca. 100 ml) e a camada aquosa extraída com acetato de etila (ca. 200 ml X 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas por sulfato de sódio, filtradas e condensadas sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto como óleo marrom que era suficien- temente puro e foi levado para a próxima etapa sem mais purificação.

LC/MS (m/z) [359,0] (MH+).

Etapa 3. Síntese de 7-bromo-2-((1R,2R)-2-hidroxicicloexilamino)- benzofdltiazol-6-ol

<formula>formula see original document page 171</formula>

A solução de (1R,2R)-2-(7-bromo-6-metoxibenzo[d]tiazol-2- ilamino) cicloexanol (191 mg, 0,537 mmol, 1,0 eq) em 10 ml de DCM foi adi- cionado 1 M solução de tribrometo de boro (ca. 3,0 ml, 2,68 mmols, 5,0 eq) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi submetida a refluxo du- rante 12 horas, depois disso a mistura foi diluída com bicarbonato de sódio saturado (ca. 100 ml) até o pH = 7 e a camada aquosa extraída com acetato de etila (ca. 150 ml χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas por sulfato de sódio, filtradas e condensadas sob pressão reduzida para for- necer o produto bruto suficientemente puro que foi levado para a próxima etapa sem mais purificação LC/MS (m/z) [345,0] (MH+).

Etapa 4. Síntese de 4-(7-bromo-2-((1 R,2R)-2- hidroxicicloexilamino)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)-N-metilpicolinamida

<formula>formula see original document page 171</formula>

A solução de 7-bromo-2-((1R,2R)-2- hidroxicicloexilamino)benzo[d]tiazol-6-ol (50 mg, 0,145 mmol, 1,0 eq) em 1 ml de NMP foi adicionado 4-cloro-N-metilpicolinamida (29 mg, 0,174 mmol, 1,2 eq) e carbonato de césio (165 mg, 0,507 mmol, 3,5 eq) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em 80 °C durante ca. 12 horas, depois disso a mistura foi purificada na HPLC de fase reversa. LC/MS (m/z) [479,0] (MH+).

Exemplo 196

4-(2-((1 R,2R)-2-hidroxicicloexilamino)-7-metilbenzord1tiazol-6-ilóxi)-N- metilpicolinamida

<formula>formula see original document page 172</formula>

Etapa 1. Síntese de 2-((1R,2R)-2-hidroxicicloexilamino)-7- metilbenzo[dltiazol-6-ol

<formula>formula see original document page 172</formula>

À solução de 7-bromo-2-((1R,2R)-2- hidroxicicloexilamino)benzo[d]tiazol-6-ol (117 mg, 0,34 mmol, 1,0 eq) em 1 ml de DMF em um frasco de microondas foi adicionada trimetilboraxina (128 mg, 1,02 mmol, 3,0 eq), Pd(CI2)dPPf (27 mg, 0,034 mmol, 0,1 eq) e 1 mL de 2M solução de Na2COa em temperatura ambiente. Depois disso, a mistura de reação foi aquecida no microondas a 120 °C durante 15 minutos. A rea- ção foi extinta com solução saturada de NaHCO3 (25 ml) e a fase aquosa extraída com acetato de etila (50 ml X 3), as camadas orgânicas combinadas secadas por Na2SO4, filtradas e condensadas sob pressão reduzida. Purifi- cação por ISCO usando um gradiente de 0 % - 18 % metanol - DCM forne- ceu 17 mg de produto como pó acastanhado em 17 % de rendimento. LC/MS (m/z) [279,1] (MH+).

Etapa 2. Síntese de 4-(2-((1R,2R)-2-hidroxicicloexilamino)-7-metilbenzo- [d]tiazol-6-ilóxi)-N-metilpicolinamida

<formula>formula see original document page 172</formula>

Preparado seguindo o procedimento no exemplo 543 etapa 4. LC/MS (m/z) [413,1] (MH+)

Exemplo 197

4-(7-cloro-2-((1R,2R)-2-hidroxicicloexilamino)benzoícntiazol-6-ilóxi)-N- metilpicolinamida

<formula>formula see original document page 173</formula>

Etapa 1. Síntese de 7-cloro-2-(metiltio)benzofd1tiazol-6-ol

<formula>formula see original document page 173</formula>

À solução de 2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-ol (500 mg, 2,53 mmols, 1,0 eq) em 10 ml de NMP foi adicionado N-clorossuccinimida (507 mg, 3,80 mmols, 1,5 eq) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, depois disso a mistura foi diluída com solução saturada de bicarbonato de sódio (ca. 100 ml) e a camada a- quosa extraída com DCM (ca. 150 ml X 3). As camadas orgânicas combina- das foram secadas por sulfato de sódio, filtradas e condensadas sob pres- são reduzida. Purificação em ISCO usando gradiente 0 % - 100 % acetato de etila-hexano forneceu 283,39 mg de produto com rendimentos de 48 %, cuja estrutura foi confirmada por H+RMN. LC/MS (m/z) [232,0] (MH+).

Etapa 2. Síntese de 4-(7-cloro-2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)-N metil pico- linamida

<formula>formula see original document page 173</formula>

À solução de 7-cloro-2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-ol (80 mg, 0,346 mmol, 1,0 eq) em 1 ml de NMP foi adicionada 4-cloro-N-metilpicolinamida (88 mg, 0,519 mmol, 1,5 eq) e carbonato de césio (281 mg, 0,865 mmol, 2,5 eq) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em 85 °C du- rante >48 horas até ca. 75 % - 80 % de conclusão, depois disso a mistura foi diluída com água (ca. 50 ml) e a camada aquosa extraída com acetato de etila (ca. 50 ml X 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas por sulfato de sódio, filtradas e condensadas sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto que foi purificado em ISCO usando gradiente 0 % - 100 % mistura de acetato de etila-hexano para fornecer 64 mg de produto com 50 % de rendimento. LC/MS (m/z) [366,0] (MH+).

Etapa 3. Síntese de 4-(7-cloro-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)-N- metilpicolinamida

<formula>formula see original document page 174</formula>

À solução de 4-(7-cloro-2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)-N- metilpicolinamida (64 mg, 0,175 mmol, 1,0 eq) em 5 ml de DCM foi adiciona- do MCPBA (33mg, 0,192 mmol, 1,1eq) a 0°C e a reação agitada durante 30 a 45 min. Depois disso, foi extinta com água (10 ml) e a fase aquosa extraí- da com acetato de etila (25 ml X 5), as camadas orgânicas combinadas se- cadas por sulfato de sódio, filtradas e condensadas sob pressão reduzida para produzir o produto bruto que era suficientemente puro e foi levado para a próxima etapa sem mais purificação. LC/MS (m/z) [382,0] (MH+)

Etapa 4. Síntese de 4-(7-cloro-2-((1R,2R)-2-hidroxicicloexilamino)- benzofd1tiazol-6-ilóxi)-N-metilpicolinamida

<formula>formula see original document page 174</formula>

À solução de 4-(7-cloro-2-(metílsulfinil)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)- Nmetilpicolinamida (10 mg, 0,026 mmol, 1,0 eq) em NMP foi adicionado clo- ridreto de (1 R,2R)-2-aminocicloexanol (6 mg, 0,039 mmol, 1,5 eq) e DIPEA (13 μL, 0,078 mmol, 3,0 eq) e a mistura de reação aquecida a 160 °C em microondas durante 15 min. Depois disso, o produto foi purificado através da HPLC de fase reversa. LC/MS (m/z) [433,1] (MH+)

Exemplo 198

4-(2-(cicloexilmetilamino)-5-fluorobenzo[d1tiazol-6-ilóxi)-N-metilpicolinamida

<formula>formula see original document page 174</formula>

Etapa 1. Síntese de 5-fluoro-6-metoxibenzofd]tiazol-2-amina <formula>formula see original document page 175</formula>

Referência usada - "Synthesis and biological activity of oc-[(6- chloro-5-fluoro-2 benzothiazolyl)amino]acetanilides". Pattan, S. R.; Narendra1 Babu S. N.; Angadi, J. S. Dept. of Mechanical Chemistry, K.L.E.S's College of Pharmacy, Belg. Indian Drugs (2002), 39(10), 515-517.

À solução de 3-fluoro-p-anisidina (1,00 g, 7,09 mmols, 1,0 eq) em 30 ml de ácido acético gelado foi adicionado tiocianato de amônio (1,07 g, 14,18 mmols, 2,0 eq). Após agitação durante alguns minutos, bromo (437 μL, 8,50 mmols, 1,2 eq) em 6 mL de ácido acético foi injetado lentamente por gotejamento através de funil de adição e a reação agitada em temperatu- ra ambiente durante 3 horas. Depois disso, o ácido acético foi removido sob pressão reduzida e solução de NaHCO3 saturada (100 ml) adicionada ao resíduo que foi extraído com acetato de etila (125 ml X 3), os extratos orgâ- nicos combinados foram secados por sulfato de sódio e condensados sob pressão reduzida para fornecer em estado natural que era suficientemente puro e foi levado para a próxima etapa sem mais purificação.

RMN (H+) (DMSO)I H(d) 7,51, 7,48, 2H (s) 7,34, 1H (d) 7,17, 7,13, 3H (s) 3,78.

LC/MS (m/z) [199,0] (MH+)

Etapa 2. Síntese de N-(cicloexilmetil)-5-fluoro-6-metoxibenzo[d]tiazol-2- amina

<formula>formula see original document page 175</formula>

À solução de 5-fluoro-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-amina (350 mg, 1,76 mmol, 1,0 eq) em 2 ml de NMP foi adicionado cicloexano de bromometi- la (370 μl, 2,65 mmols, 1,5 eq) e carbonato de potássio (366 mg, 2,65 mmols, 1,5 eq) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em 80 °C durante 24 horas com a subseqüente adição de reagentes até a conclusão da reação e depois disso extinta com solução saturada de bicar- bonato de sódio (100 ml) que foi depois extraída com acetato de etila (125 ml X 3), combinada camada orgânicas secada por sulfato de sódio, filtrada e condensada sob pressão reduzida. A purificação do não refinado por ISCO "usando gradiente lentò de 0 % - 50 % acetato de etila-hexano forneceu 310 mg de produto com 60 % de rendimento. LC/MS (m/z) [295,1] (MH+)

Etapa 3. Síntese de 2-(cicloexilmetilamino)-5-fluorobenzo[d]tiazol-6-ol

<formula>formula see original document page 176</formula>

À solução de N-(cicloexilmetil)-5-fluoro-6-metoxibenzo[d]tiazol-2- amina (114 mg, 0,387 mmol, 1,0 eq) em 10 ml de DCM foi adicionada 1M solução de tribrometo de boro (ca. 1,0 ml, 0,775 mmol, 2,0 eq) em tempera- tura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 2 horas, depois disso a mistura foi diluída com solução saturada de bicarbonato de sódio (ca. 100 ml) até o pH = 7 e a camada aquosa extraída com acetato de etila (ca. 150 ml X 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas por sulfato de sódio, filtradas e condensadas sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto que era suficientemente puro e foi levado para a próxima etapa sem mais purificação. LC/MS (m/z) [281,1] (MH+)

Etapa 4. Síntese de 4-(2-(cicloexilmetilamino)-5-fluorobenzo[d]tiazol-6-ilóxi)- N-metilpicolinamida

<formula>formula see original document page 176</formula>

À solução de 2-(cicloexilmetilamino)-5-fluorobenzo[d]tiazol-6-ol (25 mg, 0,089 mmol, 1,0 eq) em 2 ml de NMP foi adicionada 4-cloro-N- metilpicolinamida (18 mg, 0,107 mmol, 1,2 eq) e carbonato de césio (86 mg, 0,267 mmol, 3,0 eq) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agi- tada em 85 °C durante 12 horas, depois disso a mistura foi purificado em HPLC de fase reversa fornecendo 1,6 mg de produto como sal de TFA em ca. 3,5 % de rendimento. LC/MS (m/z) [415,1] (MH+)

Exemplo 199

25 N-metil-4-(2-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)benzilamino)benzo[d]tiazol-6- ilóxi) picolinamida À solução de N-metil-4-(2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol-6- ilóxi)picolinamida (25 mg, 0,072 mmol, 1,0 eq) em 2 ml de NMP foi adiciona- da (4-((4-metilpiperazin-1-il)metil) fenil) metanamina (23 mg, 0,108 mmol, 1,5 eq) e DIPEA (37 μl, 0,216 mmol, 3,0 eq) e a mistura de reação aquecida em 80 °C em banho de óleo durante 12 horas. Depois disso, o produto foi purifi- cado através de HPLC de fase reversa. LC/MS (m/z) [503,1] (MH+).

Exemplo 200

N-metil-4-(2-(2-(2-(4-metilpiperazin-1-metóxi)fenilamino)benzo[d]tiazol-6- ilóxi)picolinamida

<formula>formula see original document page 177</formula>

À solução de N-metil-4-(2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol-6- ilóxi)picolinamida (25 mg, 0,072 mmol, 1,0 eq) em 1 ml de IPA e 1 ml de HCI conc. foi adicionada 2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi) anilina (25 mg, 0,108 mmol, 1,5 eq) e mistura de reação aquecida a 80 °C em banho de óleo du- rante 2 horas. Depois disso, o produto foi purificado através da HPLC de fa- se reversa. Este procedimento foi generalizado para outros análogos para o qual o progresso da reação foi monitorada por LC-MS e a quantidade de ani- lina e o tempo de reação adjustados quando necessários. LC/MS (m/z) [519,1] (MH+)

Exemplo 201

4-(2-((1R,2R)-2-hidroxicicloexilamino)benzo[d]oxazol-6-ilóxi)-N- metilpicolinamida

<formula>formula see original document page 177</formula>

À solução de N-metil-4-(2-(metilsu!finil)benzo[d]oxazol-6- ilóxi)picolinamida (25mg, 0,075 mmol, 1,0eq) em 1 ml de NMP foi adicionado cloridreto de (1 R,2R)-2-aminocicloexanol (17 mg, 0,112 mmol, 1,5 eq) e Dl- PEA (40 μl, 0,225 mmol, 3,0 eq) e a mistura de reação agitada em tempera- tura ambiente durante 48 horas. Depois disso, o produto foi purificado atra- vés da HPLC de fase reversa. LC/MS (m/z) [383,1] (MH+)

Intermediários

Síntese de 4-cloro-N-metilpiridina-3-carboxamida

<formula>formula see original document page 178</formula>

Etapa 1.

A uma suspensão de ácido 4-cloronicotínico (1,57 g, 10,0 mmols, 1,0 eq) em 25 ml de tolueno foi adicionado cloreto de tionila (1,8 ml, 25,0 mmols, 2,5 eq) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agi- tada em 100 °C durante 3 horas. A mistura foi concentrada sob pressão re- duzida, dissolvida em 25 ml de tolueno e concentrada novamente para for- necer sal de cloridreto de cloreto de 4-cloronicotinoíla bruto, que foi usado na próxima etapa sem mais purificação.

Etapa 2.

A uma suspensão de cloridreto de cloreto de 4-cloronicotinoíla bruto em 25 ml de THF foi adicionada solução de metilamina (2M em THF, ml, 40 mmols, 4,0 eq) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 1 hora e concentrada sob pressão reduzida. O ma- terial bruto foi dissolvido em acetato de etila (75 ml) e á- gua/salmoura/solução saturada de bicarbonato de sódio (1/1/1, 75 ml). A camada aquosa separada foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água/salmoura/solução saturada de bicar- bonato de sódio (1/1/1, 25 ml) e salmoura (25 ml) e secadas por sulfato de sódio. A remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionou o compos- to do título como sólido laranja (400 mg, 24 %), que foi usado sem mais puri- ficação. MH+ = 171,0, Rt = 0,55 min.

Síntese de 4-cloro-N',N'-dimetilpiridina-2-carboxidrazida <formula>formula see original document page 179</formula>

A uma suspensão de cloridreto de cloreto de 4-cloropicolinoíla (352 mg, 2,0 mmols, 1,0 eq) em 10 ml de THF foram adicionadas N,N- dimetilidrazina (120 mg, 2,0 mmols, 1,0 eq) e N,N-diisopropiletilamina (383 μl, 2,2 mmols, 1,1 eq) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agi- tada durante 15 min e diluída com água (25 ml) e EtOAc (50 ml). A camada orgânica separada foi lavada com salmoura (25 ml), solução saturada de bicarbonato de sódio (25 ml) e secada por sulfato de sódio. Concentração sob pressão reduzida forneceu o composto do título como sólido incolor (223 mg, 56 %), que foi usado sem mais purificação. MH+ = 200, Rt = 1,42 min.

Síntese de 4-cloro-N-metilpicolinamida e cloreto de 4-cloropícolinoíla

<formula>formula see original document page 179</formula>

Preparado seguindo o método descrito em "A Scaleable Synthe- sis of BAY 43-9006: A Potent Raf Kinase Inhibitor for the treatment of cân- cer". Donald Bankston, Jacques Dumas, Reina Natero, Bernd Riedl, Mary- Katherine Monahan, Robert Sibley.; Bayer Research Center. Pharmaceutical Division. Organic Process Research and Development 2002 (6) 777-781.

Síntese de cloridrato de (1R,2R)-2-aminocicloexanol

<formula>formula see original document page 179</formula>

A uma solução de amina esfriada com banho de gelo (1 R,2R)- (-)-2-Benziloxicicloexilamina (20 g, 97,4 mmols) em MeOH seco (390 ml) foi adicionada 4,0 M solução de HCI em dioxano (49 ml, 195 mmols) lentamente através de seringa. O banho de gelo foi removido e a solução resultante foi pulverizada com N2 durante 10 min. 10 % Pd/C (3 g, 28 mmols) foi adiciona- do à solução e a reação foi expurgada com H2 e mantida sob uma atmosfera de H2. Após 4 h, um adicional de 10 ml de 4,0 M solução de HCI em dioxano foi adicionado e a reação foi mantida sob uma atmosfera de H2 durante a noite. Após conclusão (seguida por LCMS), a reação foi filtrada através de um tampão fino firmemente acondicionado de Celite e os sólidos coletados foram lavados~sücessivãmente com MeOH e EtOAc. Os filtrados orgânicos combinados foram evaporados e secados sob vácuo fornecendo cloridreto de (1R,2R)-2-aminocicloexanol como um sólido de cor clara, (13,8 g, 91 mmol, 93 %). LCMS m/z 116,0 (MH+), tR = 0,37 min.

Cloridreto de (1S,2S)-2-aminocicloexanol foi preparado da mes- ma maneira.

Exemplo 202

4-cloro-N-isobutoxipicolinamida

A uma suspensão de cloridreto de cloreto de 4-cloropicolinoíla (1,0 g, 5,68 mmols, 1,0 eq) em 25 ml de THF foram adicionados cloridreto de O-isobutilidroxilamina (785 mg, 6,25 mmols, 1,1 eq) e N,N- diisopropiletilamina (2,97 ml, 17,0 mmols, 3,0 eq) em temperatura ambiente.

A mistura de reação foi agitada durante 30 min e diluída com água (25 ml) e EtOAc (50 ml). A camada orgânica separada foi lavada com salmoura (25 ml), solução saturada de bicarbonato de sódio (2 χ 25 ml) e secada por sul- fato de sódio. A concentração sob pressão reduzida forneceu o composto do título como sólido incolor (870 mg, 67 %), que foi usado sem mais purifica- ção. ES/MS m/z 229,0 (MH+), Rt = 2,61 min.

Exemplo 203

4-(2-(cicloexilmetilamino)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)-N-isobutoxipicolinamida

<formula>formula see original document page 180</formula>

À mistura de reação de 2-(cicioexilmetilamino)benzo[d]tiazol-6-ol (30 mg, 0,114 mmol) e carbonato de césio (326 mg, 0,228 mmol) em 1,2 ml de DMF foi adicionada 4-cloro-N-isobutoxipicolinamida (40 mg, 0,171 mmol).

A mistura de reação foi agitada em rt durante 10 min e depois submetida a microondas em 130 °C durante 3 χ 20 min. A mistura de reação bruta foi fil- trada, purificada em HPLC preparativa e Iiofilizada para fornecer o composto do título como seu sal de TFA como um sólido branco (15 mg, 23 %). ES/MS m/z 455,1 (MH+), Rt = 2,90 min.

Exemplo 204

4-(2-((1 R,2R)-2-hidroxicicloexilamino)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)-N- isobutoxipicolinamida

<formula>formula see original document page 181</formula>

Preparado como no exemplo precedente. ES/MS m/z 457,0 (MH+), Tr = 2,35 min.

Exemplo 205

N-(cicloexilmetil)-6-(2-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)piridin-4- ilóxi)benzo[d]tiazol-2-amina

O composto objeto foi preparado de acordo com o Esquema geral abaixo:

<formula>formula see original document page 181</formula>

Etapa 1. Preparação de (1 R,2R)-2-(6-metoxibenzo[d]tiazol-2- ilamino)cicloexanol.

À solução de 4-(2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)picolinato de terc-butila (500 mg, 1,28 mmol) em 8,0 ml de NMP foi adicionada cicloexil- metanamina (407 mg, 3,6 mmol) e DIPEA (0,887 ml, 5,12 mmol). A solução de reação foi agitada em 110 °C durante 12 horas ou até que concluída por LCMS. A mistura de reação bruta foi filtrada, purificada em HPLC prep e Iiofi- lizada para fornecer 4-(2-(cicloexilmêtilamino)benzo[d]tiazõl-6-ilóxi)picolinato de terc-butila como sal de TFA (420 mg). ES/MS m/z 440,2 (MH+).

Etapa 2. Preparação de (4-(2-(cicloexilmetilamino)benzo[d]tiazol-6- ilóxi)piridin-2-il)metanol.

À solução de 4-(2-(cicloexilmetilamino)benzo[d]tiazol-6- ilóxi)picolinato de terc-butila (420 mg, 1,14 mmol) sob argônio em 50 ml de THF foi adicionado 1 M solução de LAH em THF (3,41 ml, 3,41 mmols) len- tamente em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em tem- peratura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação bruta foi prepa- rada por cuidadosamente adicionar metanol (5 ml), depois 6M NaOH (5 ml), e água (5 ml) com agitação em temperatura ambiente. Os sais de alumínio foram deixados precipitar. Acetato de etila (200 ml) foi adicionado e a cama- da orgânica foi extraída por decantação a partir dos sais. Os sais foram Ia- vados novamente com acetato de etila (100 ml) e submetidos à decantação. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (2 χ 50 ml), secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo sólido resul- tante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel, eluído com (5 % metanol 95 % DOM) e concentrado in vácuo para fornecer (4-(2- (cicloexilmetilamino)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)piridin-2-il)metanol como sólido (157 mg). ES/MS m/z 370,2 (MH+).

Etapa 3. Preparação de 4-(2-(cicloexilmetilamino)benzo[d]tiazol-6- ilóxi)picolinaldeído.

À solução de (4-(2-(cicloexilmetilamino)benzo[d]tiazol-6- ilóxi)piridin-2-il)metanol (30 mg, 0,081 mmol) em 2 ml de THF e 2 ml de DCM foi adicionado Periodinano Dess-Martin (38 mg, 0,089 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação bruta diluída com acetato de etila (60 ml), lavada com bicarbonato de sódio saturado (2x15 ml), salmoura (1x15 ml), secada com Na2SO4, filtrada" "é concentrada in vácuo para * fornecer " 4-(2- (cicloexilmetilamino)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)picolinaldeído como sólido (29 mg).

ES/MS m/z 386,1 (MH+) como o hidrato (+18). Etapa 4. Preparação de N-(cicloexilmetil)-6-(2-(4.5-dimetil-1H-imidazol-2- il)piridin-4-ilóxi)benzo[d]tiazol-2-amina.

À solução de 4-(2-(cicloexilmetilamino)benzo[d]tiazol-6- ilóxi)picolinaldeído (15 mg, 0,041 mmol) em 1,0 ml de metanol foi adicionado acetato de amônio (32 mg, 0,41 mmol) e biacetila (14 mg, 0,163 mmol). A mistura de reação foi agitada em 70 °C durante 2 horas ou até que concluída por LCMS. A mistura de reação bruta foi concentrada em sólido, re- dissolvida em 0,8 ml NMP, filtrada, purificada em HPLC prep e Iiofilizada pa- ra fornecer N-(cicloexilmetil)-6-(2-(4,5-dimetil-1 H-imidazol-2-il)piridin-4- ilóxi)benzo[d]tiazol-2-amina como sal de TFA (3,0 mg). ES/MS m/z 434,2 (MH+).

Exemplo 206

N-(cicloexilmetil)-6-(2-(4-(trifluorometin-1H-imidazol-2-il)piridin-4- ilóxi)benzo[d]tiazol-2-amina

O composto objeto foi preparado de acordo com o Esquema geral abaixo

<formula>formula see original document page 183</formula>

À solução de acetato de sódio (300 mg, 3,7 mmols) em 1,6 ml de água foi adicionada 3,3-dibromo-1,1,1-trifluoropropan-2-ona (500 mg, 1,85 mmol). A mistura de reação foi agitada em 100 °C durante 1 hora. A partir da remoção da mistura de reação bruta acima aproximadamente (0,5 ml, 0,46 mol), esfriar para a temperatura ambiente. Esta mistura bruta foi adicionada a uma solução de 4-(2-(cicloexilmetilamino)benzo[d]tiazol-6- ilóxi)picolinaldeído (15 mg, 0,041 mmol) em 2 ml de metanol. À mistura de reação bruta foi adicionada solução de hidróxido de amônio (28 % - 30 %) (0,5 ml, 4 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas ou até que concluída por LCMS. A mistura de reação bruta foi concentrada em sólido, re-dissolvida em 0,8 ml NMP, filtrada, purificada em HPLC prep e Iiofilizada para fornecer N-(cicloexilmetil)-6-(2-(4- (trifluorometil)-l H-imidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)benzo[d]tiazol-2-amina como sal de TFA (3,0 mg). ES/MS m/z 474,2 (MH+).

Exemplo 207

(1R.2R)-2-(6-(6'-(pirrolidin-1-il)-2.3'-bipiridin-4-ilóxi)benzoíd1tiazol-2- ilamino)ciclohexanol.

O composto objeto foi preparado de acordo com o Esquema geral abaixo:

<formula>formula see original document page 184</formula>

Etapa 1. Preparação de (1 R,2R)-2-(6-(6'-fluoro-2,3'-bipiridin-4- ilóxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)cicloexanol

À mistura de reação de (1R,2R)-2-(6-(2-cloropiridin-4- ilóxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)cicloexanol (130 mg, 0,345 mmol) em 5,0 ml de DME, 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (268 mg, 1,21 mmol), Pd(dppf)2CI2 (56 mg, 0,069 mmol) e 2M Na2CO3 (1,05 ml, 2,1 mmols) foram adicionados. A solução de reação foi agitada em 105 °C du- rante 2 horas ou até que concluída por LC. A mistura de reação bruta foi concentrada em sólido, redissolvida em 3 ml de DMF, filtrada, purificada H- PLC prep e Iiofilizada para fornecer (1R,2R)-2-(6-(6'-fluoro-2,3'-bipiridin-4- ilóxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)cicloexanol como sal de TFA (149 mg). ES/MS m/z 437,1 (MH+).

Etapa 2. Preparação de (1R.2R)-2-(6-(6'-(pirrolidin-1-il)-2.3^1-bipiridin-4- iló- xi)benzo [dl tiazol-2-ilamino)cicloexanol.

À mistura de reação de (1R,2R)-2-(6-(6'-fluoro-2,3'-bipiridin-4- ilóxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)cicloexanol (11 mg, 0,0252 mmol) em 0,4 ml de NMP foi adicionada (DIPEA) diisopropiletilamina (13 ul, 0,0756 mmol) e pir- rolidina (14,4 mg , 0,202 mmol). A mistura de reação foi agitada em 105-110 °C durante 20 horas ou até que concluída por LC. A mistura de reação bruta foi filtrada, "purificada HPLC prep e liofilizada para fornecer (1R,2R)-2-(6-(6'- (pirrolidin-1-il)-2,3'-bipiridin-4-ilóxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)cicloexanol como sal de TFA (2,3 mg). ES/MS m/z 488,1 (MH+).

Exemplo 208

(1R.2R)-2-(6-(2-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)piridin-4-ilóxi)benzo[d]tiazol-2- ilamino)cicloexanol.

O composto objeto foi preparado de acordo com o Esquema geral abaixo:

<formula>formula see original document page 185</formula>

Etapa 1 Preparação de 4-(4-(2-((1R.2R)-2- hidroxiciclohexilamino)benzo[d]tiazol-6- ilóxi)piridin-2-il)benzaldeído.

À mistura de reação de (1R,2R)-2-(6-(2-cloropiridin-4- ilóxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)cicloexanol (70 mg, 0,186 mmol) em 2,5 ml de NMP, 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldeído (130 mg, 0,558 mmol), Pd(dppf)2CI2 (38 mg, 0,0465 mmol) e 2M Na2CO3 (0,56 ml, 1,12 mmol) foram adicionados. A solução de reação foi agitada em 110 °C durante 4 horas ou até que concluída por LC. A mistura de reação bruta foi filtrada, purificada HPLC prep e Iiofilizada para fornecer 4-(4-(2-((1R,2R)-2- hidroxicicloexilamino)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)piridin-2-il)benzaldeído como sal de TFA (61 mg). ES/MS m/z 446,0 (MH+).

Etapa 2. Preparação de (1R,2R)-2-(6-(2-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)piridin-4- ilóxi)benzofdltiazol-2-ilaminotoicloexanol.

À mistura de reação de 4-(4-(2-((1 R,2R)-2- hidroxicicloexilamino)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)piridin-2-il)benzaldeído (12 mg, 0,027 mmol) em 0,6 ml de NMP foi adicionada em ordem pirrolidina (19,2 mg, 0,27 mmol), excesso de ácido acético (0,060 ml , 1,0 mmol) e ortoformi- ato de trietila (20 mg, 0,135 mmol). A mistura de reação foi agitada em tem- peratura ambiente durante 20 minutos. A esta mistura de reação foi adicio- nado triacetoxiboroidreto de sódio (14,3 mg, 0,0675 mmol). A mistura de re- ação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação bruta foi filtrada, purificada HPLC prep e Iiofilizada para fornecer (1 R,2R)-2-(6-(2-(4-(pirrolidin-1 -ilmetil)fenil)piridin-4-ilóxi)benzo[d]tiazol-2- ilamino)cicloexanol como sal de TFA (2,8 mg). ES/MS m/z 501,2 (MH+).

Exemplo 209

(1R,2R)-2-(6-(2-(l-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-pirazol-4-il)piridin-4- ilóxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)cicloexanol.

O composto objeto foi preparado de acordo com o Esquema geral abaixo:

Etapa 1 Preparação de 2-(4-(4-(2-((1R,2R)-2- hidroxicicloexilamino)benzo[dltiazol-6-ilóxi)piridin-2-il)-1H-pirazol-1- il)acetaldeído.

Ao sólido da reação de (1R,2R)-2-(6-(2-(1-((1,3-dioxolan-2- il)metil)-1 H-pirazol-4-il)piridin-4-ilóxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)cicloexanol (195 mg, 0,395 mmol) foi adicionado 3M HCI (6,0 ml, 18 mmols). A solução de reação foi agitada em 95 °C durante 6 horas ou até que concluída por LC. A mistura de reação bruta foi Iiofilizada em sólido e re-dissolvida em 2 ml de água e 2 ml de NMP1 purificada HPLC prep e Iiofilizada para fornecer 2-(4- (4-(2-((1R,2R)-2-hidroxicicloexilamino)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)piridin-2-il)-1H- pirazol-1 -il)acetaldeído como sal de TFA (50 mg). ES/MS m/z 468,2 (MH+).

Etapa 2. Preparação de (1R.2R)-2-(6-(2-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-pirazol-4- il)piridin-4-ilóxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)cicloexanol.

À mistura de reação de 2-(4-(4-(2-((1R,2R)-2- hidroxicicloexilamino)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)piridin-2-il)-1H-pirazol-1- il)acetaldeído (12,5 mg, 0,0267 mmol) em 0,5 ml de NMP foi adicionada pir- rolidina (19 mg, 0,267 mmol) e agitada durante 10 minutos. A esta mistura de reação foi adicionado excesso de ácido acético (0,070 ml, 1,16 mmol) e agitada durante 20 minutos. A esta mistura de reação foi adicionado triace- toxiboroidreto de sódio (13 mg, 0,0614 mmol). A mistura de reação foi agita- da em temperatura ambiente durante 90 minutos. A mistura de reação bruta foi filtrada, purificada em HPLC prep e Iiofilizada para fornecer (1R,2R)-2-(6- (2-(1 -(2-(pirrolidin-1 -il)etil)-1 H-pirazol-4-il)piridin-4-ilóxi)benzo[d]tiazol-2- ilamino)cicloexanol como sal de TFA (1,4 mg). ES/MS m/z 505,2 (MH+).

Exemplo 210 Preparação de N-(cicloexilmetil)-6-(piridin-4- ilóxi)benzofcntiazol-2-amina

<formula>formula see original document page 187</formula>

A solução de N-(cicloexilmetil)-6-(piridin-4-ilóxi)benzo[d]tiazol-2- amina (20 mg, 0,076 mmol, 1,0 eq) em NMP na temperatura ambiente foi adicionado carbonato de césio (61 mg, 0,190 mmol, 2,5 eq), HCI de 4- cloropiridina (12,5 mg, 0,083 mmol, 1,1 eq) e DIPEA (33 μL, 0,190 mmol, 2,5 eq) e a reação deixada se agitar em 80 °C durante 72 horas. Depois disso, o produto foi isolado por HPLC preparativa e a fração pura Iiofilizada para for- necer o composto do título como sal de TFA (1,4 mg). ES/MS m/z 340,1 (MH+).

Exemplo 211

Preparação de 4-(2-((1 R,2R)-2-hidroxicicloexilamino)-1-oxo-benzord1tiazol-6- ilóxi)-N-metilpicolinamida

<formula>formula see original document page 187</formula>

Uma solução de OXONE® (KHSO5, 380 mg, mmol) em água (4 ml) foi adicionada por gotejamento a uma solução de 4-(2-((1R,2R)-2- hidroxicicloexilamino)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)-N-metilpicolinamida (25 mg, mmol) em metanol (4 ml) na rt. Após agitação durante 23 horas a suspensão é diluída com água (50 ml) e extraída com acetato de etila (2x10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, concentra- das, e purificadas por HPLC prep para produzir o composto do título como sólido branco. Rendimento: 2,4 mg. ES/MS m/z 415,1 (MH+), Tr = 1,81 min.

Exemplo 212

Preparação de (S)-N-(1 -cicloexiletil)-6-(2-(1 -etil-1H-pirazol-4-il)piridin-4- ilóxi)benzo[d]tiazol-2-amina

Seguindo o procedimento para o Exemplo 176 (Tabela 3). A mis- tura de reação foi aquecida em 110 0C durante 3 horas e purificada por H- PLC prep para fornecer o composto do título. Rendimento: 13 mg. ES/MS m/z 448,1 (MH+), Rt = 2,79 min.

Exemplo 213

Preparação de (S)-N-H -cicloexiletil)-6-(2-( 1 -(2-morfolinoetil)-1 H-pirazol-4- il)piridin-4-ilóxi)benzo[d1tiazol-2-amina

<formula>formula see original document page 188</formula>

Seguindo o procedimento do Exemplo 185 (Tabela 3), o material bruto foi em primeiro lugar purificada por HPLC prep e liofilizada. O resíduo foi dissolvido em solução de acetato de etila / bicarbonato de sódio saturado (10 ml /10 ml). A camada orgânica separada foi secada por sulfato de sódio, concentrada in vácuo, e purificada por TLC prep usando diclorometano / me- tanol (95:5). O produto purificado foi dissolvido em acetonitrila (3 ml) e 1N HCI aquoso (0,5 ml) e Iiofilizado para fornecer o composto do título como seu sal de HCI. Rendimento: 11 mg. ES/MS m/z 533,1 (MH+), Rt = 2,14 min.

Exemplo 214

Preparação de (S)-6-(2-cloropiridin-4-ilóxi)-N-(1-(etilsulfonil)piperidin-3- il)benzo[d]tiazol-2-amina

<formula>formula see original document page 188</formula>

Etapa 1. Preparação de 3-(6-metoxibenzord1tiazol-2-ilamino)piperidina-1· carboxilato de (S)-terc-butila

À solução de 2-cloro-6-metoxibenzo[d]tiazol (2,6 g, 13 mmols) em 25 ml de NMP foi adicionado (S)-terc-butil 3-(6-metoxibenzo[d]tiazol-2- ilamino)piperidina-1 -carboxilato (5 g, 25 mmols) e DIPEA (2,6 ml, 15 mmols).

A solução de reação foi agitada em 100 0C durante 7 dias. A solução de rea- ção bruta foi misturada com acetato de etila (250 ml) e solução de bicarbo- nato de sódio aquosa diluída (80 ml) e a fase orgânica foi separada. A ca- mada orgânica separada foi lavada com água (2 χ 60 ml) e salmoura (60 ml), depois secada por sulfato de sódio e evaporada in vácuo para fornecer um produto oleoso marrom que foi purificada por cromatografia cintilante em sílica-gel com acetato de etila:hexano (35:65 - 50:50) para fornecer 3-(6- metoxibenzo[d]tiazol-2-ilamino)piperidina-1 -carboxilato de (S)-terc-butila (3,33 g, 9,16 mmol) como um sólido marfim. ES/MS m/z 364,2 (MH+). Rt = 2,2 min.

Etapa 2. Preparação de (S)-6-metóxi-N-(piperidin-3-il)benzo[d]tiazol-2-amina

A uma solução de 3-(6-metoxibenzo[d]tiazol-2-ilamino)piperidina- 1-carboxilato de (S)-terc-butila (3,35 g, 9,22 mmols) em metanol / dioxano (3 ml/ 3 ml) foi adicionado lentamente 4M HCI em dioxano (60 ml, 240 mmols) [Aviso: evolução de gás!]. A mistura de reação foi agitada 2,5 horas em tem- peratura ambiente e concentrada in vácuo de modo a remover metanol e metade do dioaxano. O resíduo foi colocado em suspensão em dietiléter (50 ml). Os sólidos foram extraídos por filtração, lavados com dietiléter (50 ml) e secados in vácuo para fornecer (S)-6-metóxi-N-(piperidin-3-il)benzo[d]tiazol- 2-amina como seu sal de cloridreto como sólido branco. Rendimento: 4,29 g. ES/MS m/z 264,1 (MH+), Rt = 1,62 min.

Etapa 3. Preparação de (S)-N-(1-(etilsulfonil)piperidin-3-il)-6- metoxibenzo[d]tiazol-2-amina

Uma mistura de sal de cloridrato de (S)-6-metóxi-N-(piperidin-3- il)benzo[d]tiazol-2-amina (2,0 g, 5,95 mmols), cloreto de etilsulfonila (1,13 ml, 11,91 mmols) e DIPEA (4,11 ml, 23,8 mmols) em NMP (25 ml) foi aquecida a 55 °C durante 16 horas 50 min. A mistura de reação foi deixada esfriar para a temperatura ambiente e diluída com água (150 ml) e acetato de etila (150 ml). Após agitar vigorosamente durante 1 hora a camada orgânica separada foi lavada com água (3 χ 100 ml), solução de bicarbonato de sódio saturada (3 χ 100 ml), água (100 ml) e salmoura (100 ml) e secada por sulfato de só- dio. A concentração in vácuo e a purificação por cromatografia cintilante em sílica-gel com acetato de etila:hexano (20:80 - 100:0) forneceram (S)-N-(1- (etilsulfonil)piperidin-3-il)-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-amina como sólido cor castanha amarelada. Rendimento: 1,22 g. ES/MS m/z 356,0 (MH+), Rt = 2,12 min.

Etapa 4. Preparação de (S)-2-(1-(etilsulfonil)piperidin-3- ilamino)benzoíd1tiazol-6- ol

Uma solução de (S)-N-(1-(etilsulfonil)piperidin-3-il)-6- metoxibenzo[d]tiazol-2-amina (1,22 g, 3,43 mmol) em diclorometano (25 ml) sob atmosfera de nitrogênio foi tratada com tribrometo de boro (1M em diclo- rometano, 7,5 ml) a 0 °C. A agitação continuou durante 10 min em 0 °C e durante -135 min em temperatura ambiente. A mistura de reação foi cuida- dosamente diluída com água (50 ml), acetato de etila (200 ml) e tratada com bicarbonato de sódio sólido (até que nenhuma outra evolução de gás fosse observada). A mistura foi agitada até que as fases se tornaram transparen- tes. A fase orgânica separada foi lavada com solução de bicarbonato de só- dio saturada (2 χ 75 ml), água (75 ml), salmoura (75 ml) e secada por sulfato de sódio. Concentração in vácuo proporcionou (S)-2-(1-(etilsulfonil)piperidin- 3-ilamino)benzo[d]tiazol-6-ol bruto que foi usado na próxima etapa sem mais purificação. Rendimento: 1,15 g. ES/MS m/z 342,0 (MH+), Rt = 1,86 min.

Etapa 5. Preparação de (S)-6-(2-cloropiridin-4-ilóxi)-N-(1- (etilsulfonil)piperidin-3-il)benzo[dltiazol-2-amina

A uma mistura de (S)-2-(1-(etilsulfonil)piperidin-3- ilamino)benzo[d]tiazol-6-ol (1,15 g, 3,37 mmols) e carbonato de césio (2,20 g, 6,74 mmols) em 12 ml de NMP foi adicionada 2-cloro-4-fluoropiridina (532 mg, 4,05 mmols). A mistura de reação foi agitada em 60 0C durante 17 ho- ras. A mistura de reação foi diluída com água (100 ml) e acetato de etila (100 ml). A camada orgânica separada foi lavada com água (3 χ 50 ml), solução de bicarbonato de sódio saturada (3 χ 50 ml), água (50 ml), salmoura (100 ml) e secada por sulfato de sódio. Concentração in vácuo e purificação por cromatografia instantânea em sílica-gel com acetato de etila:hexano (1:1 a 3:1) forneceram o composto do título. Rendimento: 671 mg. ES/MS m/z 453,0 (MH+), Rt = 2,59 min.

Exemplo 215

(1R,2R)-2-(6-(2-(3-metoxiprop-1 -inil)piridin-4-ilóxi)benzordltiazol-2- ilamino)cicloexanol.

O composto objeto foi preparado de acordo com o Esquema ge- ral abaixo:

<formula>formula see original document page 191</formula>

Preparação de (1 R,2R)-2-(6-(2-(3-metoxiprop-1 -inil)piridin-4- ilóxi)benzo[d1tiazol-2-ilamino)cicloexanol.

À mistura de reação de (1 R,2R)-2-(6-(2-cloropiridin-4- ilóxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)cicloexanol (18,8 mg, 0,05 mmol) em 0,5 ml de DMF foi adicionado Pd(dppf)2CI2 (8,2 mg, 0,01 mmol), Cul (4,3 mg, 0,0225 mmol), 3-metoxiprop-1-ina (15,8 mg, 0,225 mmol) e no final adicionar DIPEA (0,026 ml, 0,15 mmol). A solução de reação foi agitada em 100°C durante 90 minutos ou até que concluída por LC. A mistura de reação bruta foi filtra- da, purificada em HPLC prep e liofilizada para fornecer (1 R,2R)-2-(6-(2-(3- metoxiprop-1 -inil)piridin-4-ilóxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)cicloexanol como sal de TFA (9,2 mg). ES/MS m/z 410,1 (MH+).

Exemplo 216

(1R.2R)-2-(6-(2-etinilpiridin-4-ilóxi)benzo[dltiazol-2-ilamino)cicloexanol.

O composto objeto foi preparado de acordo com o Esquema geral abaixo:

<formula>formula see original document page 191</formula>

Preparação de (1R.2R)-2-(6-(2-etinilpiridin-4-ilóxi)benzord1tiazol-2- ilamino)cicloexanol. À mistura de reação de (1 R,2R)-2-(6-(2-cloropiridin-4- 1lóxi)benzo[d]tiazol-2-ilaminõ)cicloexanol (16 mg, 0,043 mmol) em 0,5 ml de DMF foi adicionado Pd(dppf)2CI2 (8,8 mg, 0,0108 mmol), Cul (4,5 mg, 0,024 mmol), etiniltrimetilsilano (21,1 mg, 0,215 mmol) e no final adicionar DIPEA (0,023 ml, 0,129 mmol). A solução de reação foi agitada em 100°C durante 90 minutos ou até que concluída por LC. À mistura de reação bruta uma so- lução de 3M NaOH (0,175 ml, 0,525mmol) foi adicionada. A mistura de rea- ção bruta foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos ou até que concluída por LC. O mistura de reação bruta espessa foi neutralizada com excesso de ácido acético (0,085, 1,41 mmol) e 0,5 ml de DMF foi adi- cionado. A mistura foi agitada durante 5 minutos, filtrada, purificada em H- PLC prep e liofilizada para fornecer (1 R,2R)-2-(6-(2-etinilpiridin-4- ilóxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)cicloexanol como sal de TFA (4,6 mg). ES/MS m/z 366,1 (MH+).

Exemplo 217

Preparação de (S)-N-(1-(etilsulfonil)piperidin-3-il)-6-(2-(l-propil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-ilóxi)benzo [d]tiazol-2-amina

<formula>formula see original document page 192</formula>

Seguindo o procedimento para o Exemplo 176. A mistura de re- ação foi aquecida em 85 0C durante 18 horas e em 90°C durante 24 horas. Purificação por HPLC prep forneceu o composto do título. Rendimento: 2,1 mg. ES/MS m/z 527,1 (MH+), Rt = 2,24 min.

Exemplo 218

Preparação de (S)-N-(l-(etilsulfonil)piperidin-3-il)-6-(2-(1-(2-fluoroetil)-1H- pirazol-4-il)piridin-4-ilóxi)benzo[d]tiazol-2-amina

<formula>formula see original document page 192</formula>

Seguindo o procedimento para o Exemplo 176. A mistura de re- ação foi aquecida em 105°C durante 18 horas e purificada por HPLC prep para fornecer o composto do título. Rendimento: 9,8 mg. ES/MS m/z 531,2 (MH+), Rt = 1,89 min.

Exemplo 219

Preparação de (1R,2R)-2-(6-(piridin-4-ilóxi)benzo[d]tiazol-2- ilamino)cicloexanol.

<formula>formula see original document page 193</formula>

À mistura de reação de 2-((1R,2R)-2- hidroxicicloexilamino)benzo[d]tiazol-6-ol (20 mg, 0,0755 mol) em 0,5 ml de NMP foi adicionado carbonato de césio (62 mg, 0,189 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante 1 a 3 minutos. A esta mistura foram adiciona- dos carbonato de césio adicional (98,5 mg, 0,302 mmol) e cloridrato de 4- cloropiridina (45,3 mg, 0,302 mmol). A mistura de reação foi agitada em 105- 110°C durante 48 horas ou até que concluída por LC. A mistura de reação bruta foi filtrada, purificada HPLC prep e liofilizada para fornecer (1R,2R)-2- (6-(piridin-4-ilóxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)cicloexanol como sal de TFA (1,1 mg). ES/MS m/z 342,1 (MH+).

Os compostos de 1 a 381 na Tabela 3 e de 1 a 102, 104 a 106 e 112 a 119 na Tabela 4 foram preparados de acordo com os exemplos acima, e em particular de acordo com o exemplo observado na coluna de Prep de Ex (Preparação de Exemplo). Os compostos 103 e 107 a 111 podem ser produzidos de acordo com os exemplos acima.

Tabela 3

<formula>formula see original document page 193</formula> <table>table see original document page 194</column></row><table> <table>table see original document page 195</column></row><table> <table>table see original document page 196</column></row><table> <table>table see original document page 197</column></row><table> <table>table see original document page 198</column></row><table> <table>table see original document page 199</column></row><table> <table>table see original document page 200</column></row><table> <table>table see original document page 201</column></row><table> <table>table see original document page 202</column></row><table> <table>table see original document page 203</column></row><table> <table>table see original document page 204</column></row><table> <table>table see original document page 205</column></row><table> <table>table see original document page 206</column></row><table> <table>table see original document page 207</column></row><table> <table>table see original document page 208</column></row><table> <table>table see original document page 209</column></row><table> <table>table see original document page 210</column></row><table> <table>table see original document page 211</column></row><table> <table>table see original document page 212</column></row><table> <table>table see original document page 213</column></row><table> <table>table see original document page 214</column></row><table> <table>table see original document page 215</column></row><table> <table>table see original document page 216</column></row><table> <table>table see original document page 217</column></row><table> <table>table see original document page 218</column></row><table> <table>table see original document page 219</column></row><table> <table>table see original document page 220</column></row><table> <table>table see original document page 221</column></row><table> <table>table see original document page 222</column></row><table> <table>table see original document page 223</column></row><table> <table>table see original document page 224</column></row><table> <table>table see original document page 225</column></row><table> <table>table see original document page 226</column></row><table> <table>table see original document page 227</column></row><table> <table>table see original document page 228</column></row><table> <table>table see original document page 229</column></row><table> <table>table see original document page 230</column></row><table> <table>table see original document page 231</column></row><table> <table>table see original document page 232</column></row><table> <table>table see original document page 233</column></row><table> <table>table see original document page 234</column></row><table> <table>table see original document page 235</column></row><table> <table>table see original document page 236</column></row><table>

Legenda - N-metil-4-(4-((4-metilpiperazin-1- il)metil)benzilamino)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)picolinamida - 4-(2-((1 R,2R)-2- hidroxicicloexilamino)benzo[d]oxazol-6-ilóxi)-N-metilpicolinamida - 4-(2- ((1R,2R)-2-hidroxicicloexilamino)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)-N,N- dimetilpicolinamida - N-ciclopropil-4-(2-((1 R,2R)-2- hidroxicicloexilamino)benzo[d]oxazol-6-ilóxi)picolinamida - N-metil-4-(2-(2- morfolinofenilamino)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)picolinamida - 4-(2- (cicloexilmetilamino)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)quinolina-7-carbonitrila.

Tabela 4 <table>table see original document page 237</column></row><table> <table>table see original document page 238</column></row><table> <table>table see original document page 239</column></row><table> <table>table see original document page 240</column></row><table> <table>table see original document page 241</column></row><table> <table>table see original document page 242</column></row><table> <table>table see original document page 243</column></row><table> <table>table see original document page 244</column></row><table> <table>table see original document page 245</column></row><table> <table>table see original document page 246</column></row><table> <table>table see original document page 247</column></row><table> <table>table see original document page 248</column></row><table> <table>table see original document page 249</column></row><table> <table>table see original document page 250</column></row><table> <table>table see original document page 251</column></row><table>

Cada um dos compostos listados na Tabela 2 foi mostrado de ter atividade com respeito à inibição de CSF-1R com uma IC50 de menos do que cerca de 10 μΜ. Muitos dos compostos apresentaram atividade com uma IC50 de menos do que cerca de 1 μΜ, ou menos do que cerca de 0,1 μΜ ou menos do que cerca de 0,001 μΜ com respeito à inibição de CSF-1 R. Os compostos das Tabelas 3 e 4 foram observados de ter uma atividade de menos do que 1 μΜ. Como tal, cada um dos compostos das Tabelas 2, 3 e 4 é preferível individualmente e como um membro de um grupo. Além da atividade inibidora de CSF-1R, muitos dos compostos das Tabelas 2, 3 e 4 também foram submetidos a triagem com relação à ini- bição de Raf (de acordo com os exames bioquímicos descritos na US 10/405.945, que é inteiramente incorporado por referência), assim como ou- tras cinases, e mostrados de inibir o CSF-1R significativamente mais (entre cerca de 3 e cerca de 1.000 vezes mais) do que a Raf e outras cinases submetidas à triagem. Mais particularmente, muitos dos compostos submeti- dos à triagem tinham atividade maior do que 1 μΜ com respeito à inibição de Raf, enquanto muitos dos mesmos compostos apresentaram atividades com respeito ao CSF-1 R em menos do que cerca de 0,1 μΜ. Como tais, muitos dos compostos das Tabelas 2, 3 e 4 são inibidores potentes e seletivos do CSF-1 R.

EXEMPLOS BIOLÓGICOS

Exemplo Biológico 1

Ensaios de Cinase in vitro com relação ao Receptor do Fator-1 Estimulador de Colônias (CSF-1 R)

A atividade cinase de várias proteínas tirosina cinases pode ser medida por fornecer ATP e um peptídeo adequado ou substrato contendo proteína tirosona, e avaliar a transferência do componente de fosfato para o resíduo de tirosina. A proteína recombinante que corresponde ao domínio citoplásmico do CSF-R1 humano foi adquirida da Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA U.S.A. (#PV3249). Para cada ensaio, os compostos de teste foram serialmente diluídos, partindo de 25 μΜ com diluições de 3 vezes, em DMSO em placas de 384 cavidades depois misturados com um tampão de reação cinase apropriado consistindo em 50 mM Hepes, 5 mM MgCl2, 10 mM MnCI2, 0,1 % BSA, pH 7,5, 1,0 mM ditiotreitol, 0,01 % Tween 80 acres- cido de 1 μΜ ATP. A proteína cinase e um substrato de peptídeo submetido à biotina em 50 nM foram adicionados para fornecer um volume final de 20 μL, as reações foram incubadas durante 2 horas em temperatura ambiente e interrompidas mediante a adição de 10 μL de 45 mM EDTA, 50 mM Hepes pH 7,5. Adicionado à mistura de reação interrompida foi 30 μL de glóbulos de PT66 Alphascreen (Perkin Elmer, Boston, MA, U.S.A.). A reação foi incuba- da durante a noite e lida no Envision (Perkin Elmer). O produto de peptídeo fosforilado foi medido com o sistema AIphaScreen (Perkin Elmer) usando glóbulos aceptores revestidos com anticorpo antifosfotirosina PT66 e glóbu- los doadores revestidos com estreptavidina que emitem um sinal fluorescen- te no comprimento de onda de emissão 520-620 nM se em proximidade exa- ta. A concentração de cada composto para 50 % de inibição (IC50) foi calcu- lada por regressão não linear usando software de análise de dados XL Fit.

O CSF-1R cinase foi avaliado em 50 mM Hepes pH 7,0, 5 mM MgCI2, 10 mM MnCI2, 1 mM DTT, 1 mg/ml BSA, 1,0 μΜ ATP, e 0,05 μΜ de substrato de peptídeo biotina-GGGGRPRAATF-NH2 (SEQ ID NO: 2). CSF-

1R cinase foi adicionado em concentração final de 4 nM.

Exemplo Biológico 2

Inibição In Vitro da Fosforilação do Receptor CSF-1R Tirosina

Para testar a inibição da fosforilação do receptor CSF-1 R tirosi- na, HEK293H adquirido da Invitrogen Cat. # 11631017 células transfectadas com o receptor CSF-1 R humano de comprimento total clonado na linhagem no vetor de transfecção epissomal do mamífero foram incubadas durante 1 h com diluições seriais de compostos partindo em 10 μΜ com diluições de 3 vezes e depois estimuladas durante 8 min com 50 ng/ml de MCSF. Após o sobrenadante ter sido removido, as células foram submetidas à Iise em gelo com tampão de lise (150 mM NaCI, 20 mM Tris, pH 7,5, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1 % Triton X-100 e NaF, inibidores da protease e fosfatase) e depois agitadas durante 15 a 20 min em 4°C. O lisato foi depois transferido para as placas de 96 cavidades revestidas com anticorpo de CSF-1R total que já tinham sido bloqueadas com 3 % Blocker A da Mesoscale discovery (MSD) durante 2 horas e lavadas mais tarde. Os lisatos foram incubados durante a noite em 4°C e as placas foram depois lavadas 4x com MSD Tris Wash Buf- fer. O anticorpo anti-pTyr SULFO-TAG da MSD foi diluído com 20 nM final em 1 % solução de Blocker A (MSD) e adicionado nas placas lavadas e in- cubados durante 1,5 a 2 h antes da adição do tampão de leitura (MSD). As placas foram lidas no instrumento Sector 6000 (MSD). Os dados brutos fo- ram iintroduzidos em Abase e as EC5oS calculadas com software de análise de dados XL-fit.

Exemplo Biológico 3

Inibidores de CSF-1R em MNFS-60 Pk/Pd Model

Cinco milhões de células MNFS-60 foram implantadas em solu- ção HBSS/matrigel s.q. no flanco direito. Aproximadamente 3 semanas se- guintes, os tumores de injeção de célula tumoral foram medidos e os ca- mundongos selecionados foram escolhidos a esmo (n = 3 exceto para o gru- po de veículo, onde η = 6) em grupos baseados em seu tamanho de tumor.

Os compostos que inibidram a proliferação medida por M-CSF nas células MNFS-60 e fosforilação de CSF-1R com EC50S <100 nM foram testados no modelo de tumor singenéico MNFS-60 (5 X 106 onde implantado subcutaneamente em matrigel e desenvolvido 3 a 4 semanas até que ele alcançou aproximadamente 150 mm2). Uma dose de 100 mg/kg única dos compostos representativos aqui apresentados foi administrada aos animais com tumor MNFS-60; amostras de plasma e tumor foram colhidas em vários pontos de tempo após dosagem partindo de 1 h até 24 h.

Alguns dos compostos aqui apresentados foram mostrados de inibir a fosforilação de Tyr723 do CSF-1R em lisatos de tumor em > 50 % comparado com o veículo controlar 4 h após a dosagem como determinado por Western Blot.

Adicionalmente, alguns dos compostos aqui apresentados foram testados em um modelo de camundongo com artrite severa de começo rápi- do (Terato, K. et al., Journal of Immunology 148:2103-2108; 1992) e o trata- mento começou no dia três após a injeção do coquetel de anticorpo antico- lágeno seguido pela estimulação de LPS. Em todo os 12 dias de tratamento com inibidores de CSF-1R, a extensão do intumescimento nas patas e a gravidade de reabsorção óssea foram classificadas. A atenuação significati- va do intumescimento não foi observada no grupo tratado comparado com o grupo de controle; no entanto, existiu uma tendência em direção à melhora da gravidade de reabsorção óssea. Não existe nenhum relato para datar que os inibidores de CSF-1R são eficazes neste modelo de artrite. A única redu- ção bem-sucedida do progresso da doença foi relatada com relação à inibi- ção pela sinalização de CSF-1R com um anticorpo Anti-MCSF em um mode- lo de camundongo de artrite de início mais lento menos severo (Campbell et al J. Leukoc. Biol. 68: 144-150; 2000).

Exemplo Biológico 4

Inibição da Sinalização de Raf Cinase em um Ensaio Bioquímico In Vitro

O efeito inibidor dos compostos em Raf foi determinado usando o seguinte ensaio submetido a biotina. A atividade Raf cinase foi medida por fornecer ATP, um substrato MEK inativo pela cinase recombinante e avalia- ção da transferência do componente de fosfato para o resíduo de MEK. A MEK de comprimento total recombinante com uma mutação do sítio de liga- ção K97R ATP inativadora (que rende a cinase inativa) foi expressa em E. colie rotulada com biotina após a purificação. O cDNA de MEK foi subclona- do c om um rótulo N-terminal (His)6 e expresso em E. coli e o substrato de MEK recombinante foi purificado a partir do lisato de E. coli pela cromatogra- fia de afinidade em níquel seguido pela troca de ânion. A preparação final de substrato de MEK foi submetida à biotina (Pierce EZ-Link SuIfo-NHS-LC- Biotin) e concentrada em 11,25 μΜ. A Raf recombinante (incluindo a c-Raf e as isoformas de B-Raf mutantes) foi obtida pela purificação de células de inseto sf9 infectadas com os vetores de expressão recombinantes da Raf humana correspondentes. As isoformas de Raf recombinantes foram purifi- cadas através de uma interação de anticorpo Glu ou pela Cromatografia de Ion de Metal.

Para cada ensaio, o composto foi serialmente diluído, partindo em 25 μΜ com diluições de 3 vezes, em DMSO e depois misturado com vá- rias isoformas de Raf (0,50 nM cada). O substrato de biotina-MEK inativo por cinase (50 nM) foi adicionado no tampão de reação acrescido de ATP (1 μΜ). O tampão de reação continha 30 mM Tris-HCL2 pH 7,5, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 4 mM EDTA, 25 mM beta-glicerofosfato, 5 mM MnCl2, e 0,01 % BSA/PBS. As reações foram subseqüentemente incubadas durante 2 horas em temperatura ambiente e interrompidas pela adição de 0,5 M EDTA. A mistura de reação interrompida foi transferida para uma placa revestida de neutradavina (Pierce) e incubada durante 1 hora. O produto fosforilado foi medido com o sistema de fluorescência decidida pelo tempo DELFIA (Wal- lac), usando um anti-p-MEK de coelho (Cell Signaling) como o anticorpo pri- mário e anticoelho rotulado por európio como o anticorpo secundário. A fluo- rescência decidida pelo tempo pode ser lida em um fluorômetro Wallac 1232 DELFIA. A concentração do composto para 50 % de inibição (IC50) foi calcu- lada pela regressão não linear usando o software de análise de dados XL Fit.

Exemplo Biológico 5

Inibição da Sinalização de Cinase cKIT e PDGFRb em um Ensaio Bioguími- co In Vitro

Os valores de IC50 para a inibição de RTKs foram determinados no formato alphascreen que mede a inibição por composto de transferência de fosfato para um substrato pela respectiva enzima. Brevemente, o respec- tivo domínio RTK adquirido como proteína recombinante humana (cKIT Ups- tate #14-559, PDGFRb Invitrogen #P3082) foi incubado com diluições seriais de composto na presença de substrato e concentrações de ATP dentro de 3 vezes o Km da enzima.

O domínio de cinase de cKIT foi avaliado em 50 mM Hepes, pH = 7,5, 5 mM MgCI2, 10 mM MnCI2, 1mM DTT, 0,1 % BSA com 0,06 uM 20 substrato de peptídeo submetido a biotina (GGLFDDPSYVNVQNL-NH2) e uM ATP (ATP KM aparente = 15 uM). O domínio cinase de PDGFRp foi avaliado em 50mM Hepes, pH = 7,5, 20 mM MgCI2, 1 mM DTT, 0,1 % BSA com 0,1 uM substrato de peptídeo submetido a biotina (G- GLFDDPSYVNVQNL-NH2) e 10 uM ATP (ATP KM aparente = 25 uM). As reações foram incubadas em temperatura ambiente durante 3 a 4 h e inter- rompidas com tampão (20 mM EDTA, 0,01 % Tween-20 tanto para PDGFRb quanto para cKIT). Glóbulos PY20 alphascreen foram adicionados nas rea- ções cKIT interrompidas e glóbulos PY20 Ab / Protein A Alphascreen foram adicionados nas reações interrompidas PDGFRp. Ambas as reações foram incubadas durante a noite e lidas na leitora Alphascreen. A concentração do composto para 50 % de inibição (IC50) foi calculada empregando a regressão não linear usando o software de análise de dados XL-Fit. Como um controle compou256d, a estauroesporina é operada em cada ensaio e um Z'>0,5 é requerido para validar os resultados.

Exemplo Biológico 6

Ensaio da viabilidade celular em células MNFS60 dependentes de MCSF

A viabilidade celular foi avaliada por Cell Titer Glo, Promega. MNFS60 (células AML de murino) foram semeadas em placas de 96 cavida- des tratadas com TC em uma densidade de 5.000 células per reservatório em RPMI-1640, 10% FBS, e 1% Penicillin Streptomycin antes da adição do composto. Os compostos de teste foram serialmente diluídos (3 vezes) com DMSO em 500x a concentração final. Para cada concentração de composto de teste, 2 μl (500x) de alíquotas de composto ou 100% DMSO (controle) foram diluídos em 500 μl de meio de cultura que continha 2x de concentra- ção final de fator de crescimento MCSF para 2 χ concentração e depois dilu- ídos 1x nas células. A concentração final de MCSF é 10 ng/ml. As células foram incubadas durante 72 h a 37°C, 5% CO2. Após a incubação 100 μl de Cell Titer Glo são adicionados em cada cavidade para determinar as células viáveis. O ensaio foi executado de acordo com a instrução do fabricante (Promega Corporation, Madison1WI. USA). Cada condição experimental foi executada em triplicata. Os dados não refinados foram importados da Abase e as EC50S calculadas com software de análise de dados XL-fit. As unidades leves relativas que continham células sem MCSF no meio e como uma con- seqüência as não desenvolvidas foram definidas como 100% de inibição.

Exemplo Biológico 7

Modelo de Osteólise Induzida por Tumor

Os modelos de osteólise induzidos por tumor (TIO) foram mos- trados para recapitular a destruição maciça do osso vista em pacientes com metástase de tumor osteolítico e foram relatados extensivamente tanto na literatura de bisfosfonato quanto em conjunto com o teste de novos agentes antiosteolítico. Os resultados destes estudos se correlacionam bem com a atividade clínica humana (Kim S-J et al., 2005, Canc. Res., 65(9): 3707; Co- rey, E et al., 2003, Clin. Canc. Res., 9:295; Alvarez, E. et al., 2003, Clin. Canc. Res., 9: 5705). O procedimento inclui a injeção de células tumorais diretamente na tíbia proximal. Assim que as células são estabelecidas, elas proliferam e secretam fatores que potenciam a atividade de osteoclasto, re- sultando na reabsorção trabecular e cortical. Os animais são tratados com agentes anti-reabsorção seguinte a implantação da célula tumoral e a des- truição óssea é medida de várias maneiras no final do estudo.

As linhagens celulares tumorais utilizadas neste protocolo são de origem humana e representam linhagens tumorais que foram anterior- mente modificadas tais que elas agora expressam a enzima Luciferase de modo a rastrear as células tumorais no animal usando o sistema Xenogen. A intensidade do sinal luminoso também fornece uma indicação de aproxima- damente como muitas células tumorais são localizadas em um sítio particular.

Os camundongos são injetados subcutaneamente com 2,5 mg/kg flunixina meglumina 30 minutos antes da inoculação da célula para fornecer a analgesia pós-procedural. Os camundongos são depois anestesi- ados mediante a inalação de isoflurano (injeção de cetamina/xilazina pode ser usada se o isoflurano não estiver disponível). Os animais anestesiados são colcoados na posição supino e seguindo a aspiração da célula tumoral em uma microsseringa de 50 ou 100 μl adaptada com uma agulha de calibre 26 ou 27, a agulha será inserida através do córtex da tuberosidade anterior da tíbia direita com um movimento "semelhante a broca" totativo para mini- mizar a chance de fratura cortical. A passagem bem-sucedida da agulha a- través do córtex e na medula é indicada pela perda de resistência contra o movimento avançado da agulha. Assim que o córtex ósseo é atravessado, de 10 a 20 μl de suspensão celular (células 6X10Λ5 MDA-MB-231 Luc carci- noma da mama ou SXIOaS PC-3MLuc carcinoma da próstata) serão injeta- dos na medula óssea da tíbia. Os animais serão observados para garantir a recuperação calma (tampão ou lâmpada de aquecimento) até que eles te- nham se recuperado da anestesia.

O progresso do crescimento tumoral no osso pode ser dividido em cinco estágios (Estágios de 0 a 4). O estágios são definidos como se segue e podem ser monitorados mediante a comparação com a perna não injetada (esquerda) do camundongo:

Estágio 0: normal, nenhum sinal de qualquer mudança no osso.

Estágio 1: Lesão ambígua ou mínima; córtex/arquitetura normal.

Estágio 2: Lesão definida; rompimento mínimo do cór- tex/arquitetura.

Estágio 3: Lesão grande; rompimento do córtex/arquitetura.

Estágio 4: Destruição total; nenhuma preservação da arquitetura, "último estágio". Os animais que alcançaram este estágio serão tirados do estudo e submetidos à eutanásia.

A formação de imagem de fóton das pernas é usada para avaliar o crescimento do tumor nos sítios de injeção e remotos durante o estudo usando o sistema Xenogen para quantificar as células tumorais na tíbia e confirmar a falta de vazamento em outras áreas. Os radiogramas das pernas são levantados até uma vez por semana através do final do estudo usando Faxitron X-ray Unit para avaliar a destruição óssea cortical no sítio de inje- ção. Embora usando linhagens celulares mais invasivas tais como a PC-3M- Luc, monitoramos o dano ósseo uma a duas semanas após a injeção e se- manalmente daí em diante. Para as linhagens celulares que formam lesões em uma taxa mais lenta, tais como a MDA-MB-231Luc, que não manifesta dano ósseo até 4 a 5 semanas após a implantação, as primeiras imagens radiográficas são tomadas aproximadamente 4 semanas após os animais terem sido intratibialmente implantados com células para estabelecer os con- troles da linha de base e depois uma vez por semana para medir o dano ós- seo começando em um momento quando as lesões começam a desenvolver com base nos estudos pilotos de desenvolvimento modelos. Por exemplo, em camundongos injetados com MDA-MB-231Luc, uma imagem deve ser tomada aproximadamente 4 semanas após a implantação, com imagens semanais daí em diante.

Os animais podem ser dosados com moléculas pequenas, anti- corpos monoclonais, ou proteínas uma vez ou duas vezes diariamente, por qualquer caminho padrão.

O ponto final deste estudo é o momento em que a maioria dos animais não tratados (controle negativo) alcançaram a doença no último es- tágio (Estágio 4) e foram submetidos à eutanásia. Neste ponto, os animais remanescentes no estudo são submetidos à eutanásia, independente do estágio de seus tumores. Os estudos duraram aproximadamente de 5 a 10 semanas dependendo da linhagem celular. Após o raio χ final ter sido toma- do, o sangue é tirado dos animais por punção cardíaca (para avaliar os mar- cadores ósseos no soro; ver abaixo). As imagens de raio χ finais são depois distribuídas a cinco voluntários que marcam cada imagem de acordo com o sistema de marcação detalhado acima. As marcações para cada camundon- go são avaliadas e expressas como marca osteolítica média ou percentual de animais com osteólise grave (animais com marcas maiores do que 2).

Exemplo Biológico 8

Ensaio Trap5b de Camundongo (IDS Inc., Fountain Hills, AZ)

Este ensaio é um ensaio de atividade da enzima imunofixada de fase sólida para a determinação de fosfatase ácida resistente a tartarato de- rivado de osteoclasto 5b em amostras de soro de camundongo. Trap5b é expresso por osteoclastos de reabsorção óssea e secretado na circulação. Assim, o Trap5b no soro é considerado de ser um marcador útil da atividade, número e reabsorção óssea de osteoclasto.

O ensaio de Trap5b de camundongo utiliza um anticorpo policlo- nal preparado usando Trap5b de camundongo recombinante como o antíge- no. No teste, o anticorpo é incubado em reservatórios de microtítulo revesti- dos com IgG anticoelho. Após lavagem, controles padrão e amostras de soro diluído são incubados nos reservatórios, e a atividade de Trap5b ligada é determinad com um substrato cromogênico para desenvolver a cor. A reação é interrompida e a absorção da mistura de reação lida em uma leitora de placa de microtítulo em 405 nm. A intensidade de cor é diretamente propor- cional à quantidade e atividade de Trap5b presente na amostra. Mediante a marcação em gráfico a absorvência média para cada padrão sobre a orde- nada contra a concentração sobre a abscissa, os valores para amostras desconhecidas podem ser lidos a partir da curva padrão e expresos em U/L Trap5b. A sensibilidade analítica do ensaio é 0,1 U/L e a variação inter- e intra-ensaio está abaixo de 10 %. Os níveis de Trap5b foram observados correlacionar acertadamente com a marcação média osteolítica (avaliada por raio x).

Embora várias modalidades preferidas da invenção e suas vari- ações foram descritas com detalhes, outras modificações e métodos de uso serão facilmente evidentes para aqueles de habilidade na técnica. Conse- qüentemente, deve ficar entendido que várias aplicações, modificações e substituições podem ser produzidas de equivalentes sem divergir do espírito da invenção ou do escopo das reivindicações.

As atividades de inibição percentual dos compostos das Tabelas 2, 3 e 4 quando testadas em cerca de 1 μm no ensaio indicado como descri- to nos Exemplos Biológicos são mostrados respectivamente nas Tabelas 5, 6 e 7. É contemplado que os compostos tendo 0 % de inibição em 1 μΜ a- presentarão atividades inibidoras em uma concentração mais elevada. Um "N/D" significa que o composto não foi testado no ensaio particular.

Tabela 5. Atividades dos compostos da Tabela 2

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Tabela 6. Atividades dos compostos da Tabela 3

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Tabela 7. Atividades dos compostos da Tabela 4

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Claims (85)

1. Composto, estereoisômero, tautômero, solvato, óxido, éster ou pró-fármaco de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste <formula>formula see original document page 285</formula> em que X é O ou S; R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em hidrogênio, alquila, alquila substituída, acila, cicloalquila, cicloalqui- la substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituí- da, heterociclila, heterociclila substituída, heteroarila e heteroarila substituí- da; ou R1 e R2 são tomados juntos para formar um grupo selecionado de he- terociclila, heterociclila substituída, heteroarila, ou heteroarila substituída; R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, al- quila substituída, carbonitrila, arila, arila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, amino, amino substituído, acila, acilamino, alcóxi, alcóxi substituído, carboxila, éster carboxílico, sulfo- nila substituída, aminossulfonila e aminocarbonila; cada R6 é independentemente alquila, alquila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, amino, amino substituído, ou halo; η é O, 1, ou 2; e quando X for O, R4 é hidrogênio e R5 é hidrogênio, aminocarbo- nila, halo, heteroarila, heteroarila substituída, cicloalquila ou cicloalquila substituída, ou R4 e R5 são tomados juntos para formar um grupo seleciona- dos de heterociclila, heterociclila substituída, cicloalquila, cicloalquila substi- tuída, arila, arila substituída, heteroarila e heteroarila substituída; e quando X for S ou S(O), R4 é hidrogênio e R5 é hidrogênio, ami- nocarbonila, halo, heteroarila, heteroarila substituída, cicloalquila ou cicloal- quila substituída.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X é O.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X é S.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é hi- drogênio ou metila.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é al- 5quila substituída com O, 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecio- nados de halo, hidróxi, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, arilóxi, aminocarbonila, éster carboxílico, carboxila e sulfonila substituída.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é LR1a em que L é uma ligação covalente, alquilideno, ou alquilideno substituído, e R1a selecionado de cicloalquila, cicloalquenila, arila, heterociclila e heteroari- la, em que cada R1a é substituído ou não-substituído.

7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que R1a é se- lecionado de fenila, furan-2-ila, furan-3-ila, tetraidropiran-2-ila, tetraidropiran- -3-ila, tetraidropiran-4-ila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, α- cloheptila, ciclooctila, cicloexenila, pirid-2-ila, pirid-3-ila, pirid-4-ila, 2,3- diidrobenzofurano, 2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxina, 3,4-diidro-2H- benzo[b][1,4]dioxepina, pirazinila, pirrolidinila, piperidinila, piperidinona, pirro- lidinona, piridin-2(1 H)-ona, morfolino, naptila, biciclo[3.1.1]heptano, bici- clo[2.2.1]heptano, 1,2,3,4-tetraidronaftaleno, 2,3-diidro-1H-indeno e azepan- -2-ona, em que cada R1a é substituído ou não-substituído.

8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que L é uma ligação covalente.

9. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que L é alqui- lideno substituído com 0, 1, 2, ou 3 substituintes independentemente sele- cionados de alquila, alquila substituída, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, aminocar- bonila, éster carboxílico e carboxila.

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é <formula>formula see original document page 286</formula> em que as linhas tracejadas são ligações saturadas ou ligações não satura- das; em que L é uma ligação covalente, alquilideno ou alquilideno substituído; e R10, R11 e R12 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halo, hidróxi, alquila, alquila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, amino, amino substituído, cicloalquila, cicloalquila substi- tuída, heterociclila, heterociclila substituída, arila, arila substituída, heteroari- la e heteroarila substituída; ou R11 é tomado juntamente com R12 para formar um grupo selecionado do grupo consistindo em arila, arila substituída, hete- rociclila, heterociclila substituída, heteroarila e heteroarila substituída.

11. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que as li- nhas tracejadas são ligações saturadas, desse modo formando o grupo de cicloexila.

12. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que L é uma ligação covalente.

13. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que L é metileno ou metileno substituído.

14. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que L é substituído com alquila, alquila substituída, carboxila, aminocarbonila e éster carboxílico.

15. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que R10, R11 e R12 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halo, hidroxila, alquila, alquila substituída e alcóxi.

16. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que pelo menos um de R10, R11 e R12 é hidróxi.

17. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que R11 é tomado juntamente com R12 para formar arila ou arila substituída.

18. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é alquila ou alquila substituída.

19. Composto de acordo com a reivindicação 18, em que R1 é alquila substituída, em que o substituinte de R1 é selecionado do grupo con- sistindo em alquila, arila, arila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituí- da, heterociclila, heterociclila substituída, heteroarila e heteroarila substituída.

20. Composto de acordo com a reivindicação 19, em que R1 é alquila substituída, em que o substituinte de R1 é cicloalquila ou cicloalquila substituída.

21. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é selecionado do grupo consistindo em cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, heterociclila, heterociclila substituí- da, heteroarila e heteroarila substituída.

22. Composto de acordo com a reivindicação 21, em que R1 é selecionado do grupo consistindo em cicloalquila, cicloalquila substituída, heterociclila e heterociclila substituída.

23. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é acilamino ou aminocarbonila.

24. Composto de acordo com a reivindicação 23, em que R3 é - C(O)NH-LR3a, em que L é uma ligação covalente, alquilideno, ou alquilideno substituído, e R3a é selecionado do grupo consistindo em alquila, haloalquila, amino, acilamino, (éster carboxílico)amino, hidróxi, alcóxi, alcóxi substituído, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterociclila e heterociclila substituída.

25. Composto de acordo com a reivindicação 24, em que R3 é - C(O)NHCH3.

26. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é hidrogênio, carboxila, alquila substituída, carbonitrila, heteroarila ou heteroa- rila substituída.

27. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é alquila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila ou cicloalquenila substituída.

28. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é selecionados do grupo consistindo em pirazol-1-ila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, piridina-2-ila, piridina-3-ila, piridina-4-ila, pirimidin-4-ila, pirimidin-3-ila, pirimi- din-2-ila, tiazoila, tetrazolila, imidazol-1-ila, imidazol-2-ila, imidazol-3-ila, pira- zinila, fenila, tetraidropiridina, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina, furanila, oxazol, oxa- diazol, ciclopropila, cicloexila, cicloexenila, piperidinila, morfolino, tetraidro- 1H-benzo[d]imidazol, pirrolidinila, piperazinila e piperzin-2-ona, em que cada R3 é substituído ou não-substituído.

29. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R4 é hidrogênio.

30. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R5 é hidrogênio.

31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 30, em que η é 0, R4 e R5 são hidrogênio, e R3 é selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio, halo, alquila substituída, carbonitrila, arila, ari- la substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, amino, amino substituído, acila, acilamino, alcóxi, alcóxi substitu- ído, carboxila, éster carboxílico, sulfonila substituída, aminossulfonila e ami- nocarbonila.

32. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R4 e R5 são tomados juntos para formar um grupo de arila ou arila substituída.

33. Composto, estereoisômero, tautômero ou solvato de acordo com a reivindicação 1, tendo a Fórmula (IIa) ou (IIb) ou um sal farmaceuti- camente aceitável deste: em que X é O ou S; em que as linhas tracejadas são ligações saturadas ou ligações não saturadas; L é uma ligação covalente ou é alquilideno ou alquilideno substi- tuido; R10, R11 e R12 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halo, hidróxi, alquila, alquila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, amino, amino substituído, cicloalquila, cicloalquila substi- tuída, heterociclila, heterociclila substituída, arila, arila substituída, heteroari- la, e heteroarila substituída; ou R11 é tomado juntamente com R12 para for- mar um grupo selecionado do grupo consistindo em arila, arila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, heteroarila e heteroarila substituída; e R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogê- neo, alquila substituída, carbonitrila, arila, arila substituída, heteroarila, hete- roarila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, amino, amino subs- tituído, acila, acilamino, alcóxi, alcóxi substituído, carboxila, éster carboxílico, sulfonila substituída, aminossulfonila e aminocarbonila.

34. Composto de acordo com a reivindicação 33, em que as li- nhas tracejadas são ligações saturadas, desse modo formando o grupo ci- cloexila.

35. Composto de acordo com a reivindicação 33, em que X é O.

36. Composto de acordo com a reivindicação 33, em que X é S.

37. Composto de acordo com a reivindicação 33, em que L é uma ligação covalente.

38. Composto de acordo com a reivindicação 33, em que L é metileno ou metileno substituído.

39. Composto de acordo com a reivindicação 33, em que L é substituído com alquila, alquila substituída, carboxila, aminocarbonila ou és- ter carboxílico.

40. Composto de acordo com a reivindicação 33, em que R101 R11 e R12 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halo, hidroxila, alquila, alquila substituída e alcóxi.

41. Composto de acordo com a reivindicação 38, em que pelo menos one de R10, R11 e R12 é hidróxi.

42. Composto de acordo com a reivindicação 33, em que R11 é tomado juntamente com R12 para formar arila ou arila substituída.

43. Composto de acordo com a reivindicação 33, em que R3 é acilamino ou aminocarbonila.

44. Composto de acordo com a reivindicação 43, em que R3 é - C(O)NHCH3.

45. Composto de acordo com a reivindicação 33, em que R3 é hidrogênio, carboxila, alquila substituída, carbonitrila, heteroarila ou heteroa- rila substituída.

46. Composto, estereoisômero, tautômero ou solvato de acordo com a reivindicação 1 tendo a Fórmula (IIIa) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste: <formula>formula see original document page 291</formula> em que X é O ou S; R1 é alquila ou alquila substituída com um substituinte selecio- nado do grupo consistindo em arila, cicloalquila, heterociclila, heterociclila substituída, heteroarila e heteroarila substituída; e R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogê- neo, alquila substituída, carbonitrila, arila, arila substituída, heteroarila, hete- roarila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, amino, amino subs- tituído, acila, acilamino, alcóxi, alcóxi substituído, carboxila, éster carboxílico, sulfonila substituída, aminossulfonila e aminocarbonila.

47. Composto de acordo com a reivindicação 46, em que X é O.

48. Composto de acordo com a reivindicação 46, em que X é S.

49. Composto de acordo com a reivindicação 46, em que R1 é alquila substituída com cicloalquila.

50. Composto de acordo com a reivindicação 46, em que R3 é acilamino ou aminocarbonila.

51. Composto de acordo com a reivindicação 50, em que R3 é - C(O)NHCH3.

52. Composto de acordo com a reivindicação 46, em que R3 é hidrogênio, carboxila, alquila substituída, carbonitrila, heteroarila ou heteroa- rila substituída.

53. Composto, estereoisômero, tautômero ou solvato de acordo com a reivindicação 1 tendo a Fórmula (IIIb) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste: <formula>formula see original document page 291</formula> em que X é O ou S; R1 é selecionado do grupo consistindo em acila, cicloalquila, ci- cloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, heteroarila e heteroarila substituída; R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogê- neo, alquila substituída, carbonitrila, arila, arila substituída, heteroarila, hete- roarila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, amino, amino subs- tituído, acila, acilamino, alcóxi, alcóxi substituído, carboxila, éster carboxílico, sulfonila substituída, aminossulfonila e aminocarbonila.

54. Composto de acordo com a reivindicação 53, em que X é O.

55. Composto de acordo com a reivindicação 53, em que X é S.

56. Composto de acordo com a reivindicação 53, em que R1 é selecionado do grupo consistindo em cicloalquila, cicloalquila substituída, heterociclila e heterociclila substituída.

57. Composto de acordo com a reivindicação 53, em que R3 é acilamino ou aminocarbonila.

58. Composto de acordo com a reivindicação 57, em que R3 é - C(O)NHCH3.

59. Composto de acordo com a reivindicação 53, em que R3 é hidrogênio, carboxila, alquila substituída, carbonitrila, heteroarila ou heteroa- rila substituída.

60. Composto, estereoisômero, tautômero, solvato, oxido, éster ou pró-fármaco de Fórmula (IV) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste: <formula>formula see original document page 292</formula> em que X é O ou S; R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em alcóxi, haloalcóxi, halo e carbonitrila; ρ é O, 1 ou 2; R1 é -LR8 ou alquila substituída com O, 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, hidróxi, haloalquila, alcóxi, haloal- cóxi, arilóxi, aminocarbonila, éster carboxílico, carbóxi e sulfonila substituída; L é uma ligação covalente, alquilideno ou alquilideno substituído; e R8 é selecionado do grupo consistindo em cicloalquila, cicloalqui- la substituída, tetraidropiranila, morfolino, piridila, e quando ρ for 0, R8 é op- cionalmente 2-metoxifenila.

61. Composto de acordo com a reivindicação 53, em que X é S.

62. Composto de acordo com a reivindicação 53, em que ρ é 0.

63. Composto, estereoisômero, tautômero, solvato, oxido, éster ou pró-fármaco de Fórmula (V) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste: <formula>formula see original document page 293</formula> em que X é O ou S; R1 é -LR9 ou alquila substituída com 0, 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, hidróxi, haloalquila, alcóxi, haloal- cóxi, arilóxi, aminocarbonila, éster carboxílico, carbóxi e sulfonila substituída; L é uma ligação covalente, alquilideno ou alquilideno substituído; e R9 é selecionado do grupo consistindo em cicloalquila, cicloalqui- la substituída, tetraidropiranila, morfolino e piridila.

64. Composto de acordo com a reivindicação 60, em que X é S.

65. Composto de acordo com a reivindicação 60, em que L é uma ligação covalente ou é alquilideno.

66. Composto de acordo com a reivindicação 60, em que R8 é cicloexila ou cicloexila substituída.

67. Composto de acordo com a reivindicação 1, 60 ou 63, sele- cionado da Tabela 2, 3 ou 4 ou um estereoisômero, tautômero, solvato, oxi- do, éster, pró-fármaco, ou sal farmaceuticamente aceitável deste.

68. Composto de acordo com a reivindicação 2, selecionado do grupo consistindo em metilamida de ácido 4-[2-(4-bromo-fenilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-((r)- -1-fenil-etilamino)-bénzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2-morfolin-4-il-fenilamino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2- carboxílico, metilamida de ácido (2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-[6-(6,7- dimetóxi-quinolin-4-ilóxi)-benzooxazol-2-il]-amina, metilamida de ácido 4-[2- (2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2- carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(1-tiazol-2-il-etilamirio)-benzooxazol-6- ilóxi]-piridina-2-carboxNico, metilamida de ácido 4-[2-((s)-1-fenil-etilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2-cloro- benzilamino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido -4-[2-(2,4-dicloro-benzilamino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, me- tilamida de ácido 4-[2-(3-metil-cicloexilamino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2- carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2-metóxi-fenilamino)-benzooxazol-6- ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2-etóxi-fenilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2- ((1s,2s,3s,5r)-2,6,6-trimetil-biciclo[3.1.1]hept-3-ilamino)-benzooxazol-6-ilóxi]- piridina-2-carboxílico, [6-(6,7-dimetóxi-quinolin-4-ilóxi)-benzooxazol-2-il]-((r)- -1-fenil-etil)-amina, metilamida de ácido 4-{2-[((1s,2r,4r)-7,7-dimetiI- biciclo[2.2.1]hept-2-ilmetil)-amino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2-fluoro-benzilamino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridina- -2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2-metóxi-benzilamino)-benzooxazol- -6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-((r)-1 -naftalen-1 -il- etilamino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4- [2-((r)-1-fenil-propilamino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metila- mida de ácido 4-[2-((s)-1-naftalen-2-il-etilamino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridina- -2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(cicloexilmetil-amino)-benzooxazol-6- ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-(2-ciclobutilamino- benzooxazol-6-ilóxi)-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-(2- ciclopentilamino-benzooxazol-6-ilóxi)-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-(2-cicloexilamino-benzooxazol-6-ilóxi)-piridina-2-carboxílico, metila- mida de ácido 4-[2-(2-morfolin-4-ilmetil-fenilamino)-benzooxazol-6-ilóxi]- piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-(2-fenilamino-benzooxazol-6- ilóxi)-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(4-cloro-benzilamino)- benzòoxazol-6-ilóxi]-pifidina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2,4- dimetóxi-fenilamino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, n-[4-(2- cicloexilamino-benzooxazol-6-ilóxi)-piridin-2-il]-acetamida, metilamida de áci- do 4-[2-(tetraidro-piran-4-ilamino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-{2-[(r)-1-(2-metóxi-fenil)-etilamino]-benzooxazol-6- iloxi}-piridina-2-carboxílico, n-{4-[2-(2-cloro-benzilamino)-benzooxazol-6- ilóxi]-piridin-2-il}-acetamida, metilamida de ácido 4-[2-(2,5-difluoro- benzilamino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, n-{4-[2- (cicloexilmetil-amino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridin-2-il}-acetamida, ácido (r)-[6- (2-metilcarbamoil-piridin-4-ilóxi)-benzooxazol-2-ilamino]-fenil-acético, meti- lamida de ácido 4-{2-[((r)-metilcarbamoil-fenil-metil)-amino]-benzooxazol-6- iloxi}-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-((r)-2-hidróxi-1-fenil- etilamino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, ácido (s)-[6-(2- metilcarbamoil-piridin-4-ilóxi)-benzooxazol-2-ilamino]-fenil-acético, metilami- da de ácido 4-{2-[((s)-metilcarbamoil-fenil-metil)-amino]-benzooxazol-6-iloxi}- piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-{2-[(piridin-2-ilmetil)-amino]- benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-(2- benzilamino-benzooxazol-6-ilóxi)-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido -4-[2-(3-cloro-benzilamino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metila- mida de ácido 4-{2-[2-(2-pirrolidin-1-il-etil)-fenilamino]-benzooxazol-6-iloxi}- piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-{2-[2-(2-piperidin-1-il-etil)- fenilamino]-benzooxazol-6-ilóxi}-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4- {2-[2-(4-metil-imidazol-1-il)-fenilamino]-benzooxazol-6-ilóxi}-piridina-2- carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2-oxazol-5-il-fenilamino)-benzooxazol- -6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-{2-[2-(2-metil-imidazol-1- il)-fenilamino]-benzooxazol-6-ilóxi}-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido -4-(2-amino-benzooxazol-6-ilóxi)-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4- (2-hidróxi-benzooxazol-6-ilóxi)-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4- {2-[2-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamino]-benzooxazol-6-ilóxi}-piridina-2- carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-((1s,2r)-2-hidróxi-indan-1-ilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-((1r,2s)- -2-hidróxi-indan-1-ilamino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metila- mida de ácido 4-[2-((r)-3-hidróxi-1-fenil-propilamino)-benzooxazol-6-ilóxi]- piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-((1s,2s)-2-hidróxi- cicloexilamino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, éster metílico de ácido (r)-[6-(2-metilcarbamoil-piridin-4-ilóxi)-benzooxazol-2-ilamino]-fenil- acético, metilamida de ácido 4-[2-((r)-1-cicloexil-etilamino)-benzooxazol-6- ilóxi]-piridina-2-carboxílico, éster metílico de ácido (s)-[6-(2-metilcarbamoil- piridin-4-ilóxi)-benzooxazol-2-ilamino]-fenil-acético, metilamida de ácido 4-[2- ((s)-2-hidróxi-1-fenil-etilamino)-benzooxazol-6-ilóxi]^iridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-{2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-benzooxazol-6-ilóxi}- piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-{2-[3-(2-piperidin-1 -il-etil)- fenilamino]-benzooxazol-6-ilóxi}-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4- {2-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-benzooxazol-6-ilóxi}-piridina-2-carboxílico, ácido -4-[2-(cicloexilmetil-amino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metila- mida de ácido 4-(2-fenetilamino-benzooxazol-6-ilóxi)-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-{2-[((r)-cicloexil-metilcarbamoil-metil)-amino]- benzooxazol-6-ilóxi}-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2- pirrolidin-1-il-etilamino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2-piperidin-1 -il-etilamino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2- carboxílico, metilamida de ácido 4-{2-[(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-ilmetil)- amino]-benzooxazol-6-ilóxi}-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2- ((s)-1-cicloexil-2-hidróxi-etilamino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-((r)-1-cicloexil-2-hidróxi-etilamino)-benzooxazol-6- ilóxi]-piridina-2-carboxílico, éster terc-butílico de ácido n'-{4-[2-(cicloexilmetil- amino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carbonil}-hidrazinacarboxílico, amida de ácido 4-[2-(cicloexilmetil-amino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2- carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(cicloex-3-enilamino)-benzooxazol-6- ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2,4-difluoro- benzilamino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido -4-[2-(2-bromo-benzilamino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, meti- lamida de ácido 4-[2-(2-fluoro-5-metóxi-benzilamino)-benzooxazol-6-ilóxi]- piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-{2-[3-(2-morfolin-4-il-etil)- fenilamino]-benzooxazol-6-ilóxi}-piridina-2-carboxílico, éster etílico de ácido -1-{[6-(2-metilcarbamoil^iridin-4-ilóxi)-benzooxazol-2-ilamino]-meti cicloexanocarboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2,6-dicloro-benzilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2,3- -dicloro-benzilamino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2-cloro-6-fluoro-benzilamino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2- carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2,3-difluoro-benzilamino)-benzooxazol- -6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, {4-[2-(cicloexilmetil-amino)-benzooxazol-6-ilóxi]- piridin-2-il}-metanol, cicloexilmetil-[6-(2-[1,3,4]oxadiazol-2-il-piridin-4-ilóxi)- benzooxazol-2-il]-amina, 4-[2-(cicloexilmetil-amino)-benzooxazol-6-ilóxi]- piridina-2-carbonitrila, metilamida de ácido 4-[2-(2,5-dimetóxi-benzilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2,6- dimetóxi-benzilamino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2-dimetilamino-benzilamino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2- carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2-amino-benzilamino)-benzooxazol-6- ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2,6-difluoro- benzilamino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido -4-[2-(2-morfolin-4-il-benzilamino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2-metil-benzilamino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridina- -2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(3,4-dimetóxi-benzilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2,3- dimetóxi-benzilamino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2,4-dimetóxi-benzilamino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2- carboxílico, ácido 1 -{[6-(2-metilcarbamoil-piridin-4-ilóxi)-benzooxazol-2- ilamino]-metil}-cicloexanocarboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2,3-diidro- benzo[1,4]dioxin-5-ilamino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, meti- lamida de ácido 4-[2-(benzo[1,3]dioxol-5-ilamino)-benzooxazol-6-ilóxi]- piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2-etóxi-benzilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2- trifluorometil-benzilamino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metila- mida de ácido 4-(2-isopropilamino-benzooxazol-6-ilóxi)-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-(2-isobutilamino-benzooxazol-6-ilóxi)-piridina-2- carboxílico, metilamida de ácido 4-(2-terc-butilamino-benzooxazol-6-ilóxi)- piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(cicloeptilmetil-amino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-{2- [(tetraidro-furan-2-ilmetil)-amino]-benzooxazol-6-ilóxi}-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(1-benzil-piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-6-ilóxi]- piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1- ilamino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2- (2-pirazol-1-il-benzilamino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, meti- lamida de ácido 4-[2-(benzil-metil-amino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2- carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(1 -fenil-piperidin-4-ilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-{2-[(3,4- diidro-2h-benzo[b][1,4]dioxepin-6-ilmetil)-amino]-benzooxazol-6-ilóxi}- piridina-2-carboxílico, cicloexilmetil-{6-[2-(5-metil-1h-imidazol-2-il)-piridin-4- ilóxi]-benzooxazol-2-il}-amina, metilamida de ácido 4-{2-[(2,3-diidro- benzo[1,4]dioxina-5-carbonil)-amino]-benzooxazol-6-ilóxi}-piridina-2- carboxílico, [6-(2-aminometil-piridin-4-ilóxi)-benzooxazol-2-il]-cicloexilmetil- amina, metilamida de ácido 4-{2-[(1-metilcarbamoil-cicloexilmetil)-amino]- benzooxazol-6-ilóxi}-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2,4,6- trimetóxi-benzilamino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(5-cloro-2-metóxi-benzilamino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2- carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(5-fluoro-2-metóxi-benzilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2-fluoro- -6-metóxi-benzilamino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2-cloro-3,4-dimetóxi-benzilamino)-benzooxazol-6-ilóxi]- piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2-piperidin-1-il-benzilamino)- benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-{2-[(2,3- diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-amino]-benzooxazol-6-ilóxi}-piridina-2- carboxílico, metilamida de ácido 4-{2-[(4-benzil-morfolin-2-ilmetil)-amino]- benzooxazol-6-ilóxi}-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2-cloro- -6-metóxi-benzilamino)-benzooxazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-{2-[(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-amino]-benzooxazol-6- ilóxi}-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-{2-[2-(2,3-diidro- benzo[1,4]dioxin-5-il)-etilamino]-benzooxazol-6-ilóxi}-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-{2-[(2,3-diidro-benzofuran-5-ilmetil)-amino]- benzooxazol-6-ilóxi}-piridina-2-carboxílico, e metilamida de ácido 4-{2-[1- (2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-etilamino]-benzooxazol-6-ilóxi}-piridina-2- carboxílico; ou um sal, tautômero, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitá- vel destes.

69. Composto de acordo com a reivindicação 3 selecionado do grupo consistindo em metilamida de ácido 4-[2-(4-cloro-3-trifluorometil- fenilamino)-benzotiazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4- [2-(2-cloro-benzilamino)-benzotiazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(cicloexilmetil-amino)-benzotiazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-{2-[(r)-1-(2-metóxi-fenil)-etilamino]-benzotiazol-6-ilóxi}- piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2,4-dicloro-benzilamino)- benzotiazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-((r)-1- fenil-etilamino)-benzotiazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido -4-[2-(2-metóxi-benzilamino)-benzotiazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, meti- lamida de ácido 4-(2-fenetilamino-benzotiazol-6-ilóxi)-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2,3-dicloro-benzilamino)-benzotiazol-6-ilóxi]- piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-(2-cicloexilamino-benzotiazol-6- ilóxi)-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(3-metil-cicloexilamino)- benzotiazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-((1s,2s)-2- hidróxi-cicloexilamino)-benzotiazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-((r)-1 -cicloexil-etilamino)-benzotiazol-6-ilóxi]-piridina-2- carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2,5-difluoro-benzilamino)-benzotiazol- -6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2-fluoro- benzilamino)-benzotiazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido -4-{2-[(tetraidro-piran-4-ilmetil)-amino]-benzotiazol-6-ilóxi}-piridina-2- carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2-morfolin-4-il-benzilamino)- benzotiazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2-pirazol- -1-il-benzilamino)-benzotiazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2-dimetilamino-benzilamino)-benzotiazol-6-ilóxi]-piridina-2- carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2,6-dimetóxi-benzilamino)-benzotiazol- -6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2,5-dimetóxi- benzilamino)-benzotiazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido -4-[2-(2,3-difluoro-benzilamino)-benzotiazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, me- tilamida de ácido 4-[2-(cicloheptilmetil-amino)-benzotiazol-6-ilóxi]-piridina-2- carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2,6-difluoro-benzilamino)-benzotiazol- -6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-{2-[(piridin-2-ilmetil)- amino]-benzotiazol-6-ilóxi}-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2- (3,4-dimetóxi-benzilamino)-benzotiazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metila- mida de ácido 4-{2-[(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-ilmetil)-amino]-benzotiazol- -6-ilóxi}-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2-piperidin-1-il- benzilamino)-benzotiazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido -4-{2-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-benzotiazol-6-ilóxi}^iridina-2-carboxílico, meti- lamida de ácido 4-[2-((1r,2r)-2-benzilóxi-cicloexilamino)-benzotiazol-6-ilóxi]- piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-((1s,2s)-2-benzilóxi- cicloexilamino)-benzotiazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido -4-[2-((1r,2r)-2-hidróxi-cicloexilamino)-benzotiazol-6-ilóxi]-piridina-2- carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2,6-dicloro-benzilamino)-benzotiazol-6- ilóxi]-piridina-2-carboxílico, e metilamida de ácido 4-[2-(4-sulfonamido- benzilamino)-benzotiazol-6-ilóxi]-piridina-2-carboxílico ou um estereoisômero, tautômero ou solvato destes ou seu sal farmaceuti- camente aceitável.

70. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto, estereoisômero, tautômero,solvato, oxido, éster ou pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável deste como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 69, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

71. Composição de acordo com a reivindicação 70, em que o dito composto apresenta um valor de IC5o com respeito à inibição de CSF- 1R de menos do que 1 μΜ.

72. Composição de acordo com a reivindicação 70, ainda com- preendendo um agente adicional.

73. Composição de acordo com a reivindicação 72, em que o dito agente adicional é um bisfosfonato.

74. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 30, 32 a 66 e 69, em que o dito composto preferencialmente inibe o CSF-1R sobre a Raf cinase.

75. Composto de acordo com a reivindicação 74, em que o dito composto inibe o CSF-1R em mais do que cerca de 5 vezes a atividade com respeito aos valores de IC50 do que na Raf cinase.

76. Composto de acordo com a reivindicação 74, em que o dito composto inibe o CSF-1R em mais do que cerca de 10 vezes, cerca de 20 vezes, cerca de 30 vezes ou cerca de 50 vezes a atividade com respeito aos valores de IC50 do que na Raf cinase.

77. Composto de acordo com a reivindicação 74, em que o dito composto inibe o CSF-1R em mais do que cerca de 100 vezes, cerca de 250 vezes, cerca de 500 vezes, cerca de 750 vezes, cerca de 1000 vezes, ou cerca de 2000 vezes a atividade com respeito aos valores de IC50 do que na Raf cinase.

78. Composto de acordo com a reivindicação 74, em que o dito composto inibe a Raf cinase em mais do que 1 μΜ.

79. Método de tratamento de um distúrbio mediado pelo CSF-1R em um indivíduo humano ou animal, compreendendo a administração ao indivíduo humano ou animal de uma composição que compreende uma quantidade de um composto como definido em qualquer uma das reivindica- ções de 1 a 69, eficaz para inibir a atividade de CSF-1R no indivíduo huma- no ou animal.

80. Método de acordo com a reivindicação 79, em que o dito composto seletivamente inibe o CSF-1R.

81. Método de acordo com a reivindicação 79, em que o distúr- bio mediado pelo CSF-1R é selecionado do grupo consistindo em câncer, osteoporose, artrite, aterosclerose e nefrite glomerular crônica.

82. Método de acordo com a reivindicação 79, em que o distúr- bio medido pelo CSF-1R é um câncer selecionado do grupo consistindo em leucemia mielocítica, mielofibrose idiopática, câncer da mama, câncer cervi- cal, câncer do ovário, câncer endométrico, câncer da próstata, câncer hepa- tocelular, múltiplos mielomas, câncer do pulmão, câncer renal e câncer ósseo.

83. Método de acordo com a reivindicação 79, em que o distúr- bio medido pelo CSF-1R é artrite reumatóide.

84. Método de acordo com a reivindicação 79, em que a compo- sição ainda compreende pelo menos um agente adicional para o tratamento do distúrbio mediado pelo CSF-1R.

85. Método de inibir o CSF-1R compreendendo o contato de uma célula com um inibidor do CSF-1R como definido na reivindicação 1, 60 ou 63.