JP2009533476A - グルカゴン様ペプチド1(glp−1)医薬製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2003年7月22日に出願の米国特許出願第10/632,878号の一部継続出願であり、米国特許法第119条(e)項の規定により、2006年4月14日に出願の米国仮特許出願第60/744,882号に対する利益を請求するものである。上述の各優先権出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は医薬製剤の分野に関する。本発明は、グルカゴン様ペプチド1(GLP−1)と組み合わせたジケトピペラジン(DKP)粒子を含む乾燥粉末製剤を開示するものである。本発明は、糖尿病や、癌、肥満等の疾患を治療するための医薬製剤として有用であるが、そのような疾患に限定されない。更に詳しくは、本発明は、肺内送達のための医薬製剤として有用である。
文献にて開示されているように、グルカゴン様ペプチド1(GLP−1)は、30個または31個のアミノ酸からなるインクレチンであり、食事由来の脂肪、炭水化物摂取およびタンパク質に応答して腸内分泌L細胞から放出されるものである。このペプチドホルモンの分泌は2型糖尿病の個体において低下することが見出され、2型糖尿病においては、このペプチドホルモンは、その疾患や他の関連疾患の治療のための候補物質となり得る。
医薬品として使用するための安定した、吸入可能なグルカゴン様ペプチド1(GLP−1)製剤が当技術分野には不足している。当技術分野における不足を解決するために、本発明は、医薬品としてジケトピペラジン(DKP)粒子と組み合わせたGLP−1の製剤を提供するものである。
添付の図面は本明細書の一部を構成するものであり、本発明の特定の側面をさらに示すために含まれるものである。本発明は、本明細書において示される特定の態様の詳細な説明と共に、これらの図面の1つ以上を参照することで、よりよく理解することができる。
当技術分野において、医薬品に使用するための安定した吸入可能なグルカゴン様ペプチド1(GLP−1)製剤が不足している。これは、インビボにおけるGLP−1ペプチドの不安定性に起因する。GLP−1化合物は、多くの条件下で溶液中に残存する傾向があり、溶液製剤として投与される場合、比較的短いインビボ半減期を有する。さらに、各種体液(例えば肺液や血液)中に存在することが分かっているジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)は、GLP−1分子の生物学的半減期を大きく減少させる。例えば、GLP−1(7−37)の生物学的半減期は、3〜5分であることが示されている(米国特許第5,118,666号を参照のこと)。GLP−1はまた、非経口投与後にインビボにおいて迅速に吸収されることが示されている。同様に、アミドGLP−1(7−36)は、皮下投与される場合、約50分の半減期を有する(やはり米国特許第5,118,666号を参照のこと)。
本発明の特定の態様においては、フマリルジケトピペラジン(FDKP)等のジケトピペラジンと組み合わせた天然のヒトグルカゴン様ペプチド1(GLP−1)を含む最適化された製剤が提供される。本発明のそのようなGLP−1/FDKP製剤は、分解に対して安定的で且つ抵抗性がある。
ジケトピペラジンは、薬物送達および安定化に有用な微小粒子を形成するその能力のためによく知られている。本発明において、ジケトピペラジンは、GLP−1分子の吸収を容易にし、それによって、分解に抵抗性のある安定した製剤を提供するために使用される。
本発明は、治療を必要とする被験体に投与するためのGLP−1/FDKP製剤をさらに提供するものである。本発明で検討される被験体とは、家庭のペットまたはヒトであり得る。特定の態様においては、その治療は、II型糖尿病、肥満、癌またはそれらから生じるあらゆる関連疾患もおよび/または関連症状に対してなされる。ヒトは、特に好ましい被験体である。
以下の実施例は、本発明の特定の態様を示すためのものである。実施例において開示される手法は、本発明を実施する際に十分な機能を果たす代表的手法を説明するものであることは、当業者に認められるはずである。しかしながら、当業者は、本発明の開示に鑑みて、多くの変更は、開示される特定の態様においてなすことが可能であり、本発明の精神と範囲から逸脱することなく、類似または同様の結果をさらに得ることが可能であることを認める。
GLP−1の構造の生物物理学的および解析的な分析
GLP−1の構造および作用を解析するために、多くの生物物理学的および解析的な手法を使用した。これらの手法には、遠紫外円偏光二色性(遠紫外CD)、近紫外円偏光二色性(近紫外CD)、内部蛍光、フーリエ変換赤外分光法(FTIR)、高速液体クロマトグラフィ(HPLC)および質量分析(MS)が含まれ、それらのすべてが当業者によく知られている。GLP−1ペプチドに対する濃度、イオン強度、温度、pH、酸化ストレス、撹拌および複数の凍結融解サイクルの作用を調べるために広範囲にわたる条件が使用され、それらのすべては、さらに下記で詳述されている。また、特定のGLP−1/DKP製剤を実現するために、これらの解析を用いて分解の主要な経路を明らかにし、GLP−1のペプチド構造を操作する条件を確立した。
GLP−1は、American Peptide(米国カリフォルニア州サニーヴェール)またはAnaSpec(米国カリフォルニア州サンノゼ)のいずれかから購入するか、あるいは社内(MannKind Corporation、米国カリフォルニア州バレンシア)で調製した。各種濃度の水性GLP−1試料は、特に明記しない限りpH4.0および20℃で解析した。試料は、各実験前に、一般に新しく調製し、適切な添加剤(あるとすれば、例えば、塩、pH緩衝液、H2O2等)と混合した。さらに、各種条件下のGLP−1の2次構造測定値を、遠紫外CDおよび透過フーリエ変換赤外分光法(FTIR)により収集した。さらに、近紫外CDおよび内部蛍光を用いて、GLP−1の3次構造を、その芳香族残基(すなわちトリプトファン)を囲む環境をモニターすることによって解析した。
円偏光二色性(CD)スペクトルを用いて、タンパク質やペプチド等の分子で表わされるα−ヘリックス、ランダムコイル、β−プリーツシート、β−ターンおよびランダムコイルを解析した。特に、遠紫外CDは、タンパク質およびペプチドの2次構造の種類、例えば純粋なα−ヘリックスやβ−シート等を決定するために用いた。一方で、近紫外CDは、分子の3次構造を解析するために用いた。従って、GLP−1構造に対する濃度の作用を調べるために、遠紫外CDおよび近紫外CDの手法を用いた。
また、GLP−1ペプチドに対するイオン強度の作用を決定するために試験を行った。図2A(遠紫外CD)は、208nmおよび224nmでの極小値により明らかとなる通り、塩の濃度(100mM〜1000mM)を増加させることによって、GLP−1の不規則構造がα−ヘリカル構造に変化することが示される。NaCl濃度を1Mまで上げると、ペプチドの多く(1.0mg/mL)が溶液から析出する(図2A)。しかし、この種の析出物は、水で希釈すると溶解することが明らとなったため、高イオン強度でGLP−1は可逆的に析出する可能性があることが立証された。
また、GLP−1の自己会合した立体配座が温度またはpHのいずれかの変化に対する感受性を有するかどうかを決定するために、試験を行った。図3A(近紫外CD)により、温度が上昇するにつれて、10mg/mLのGLP−1の3次構造が有意に解離することが明らかにされる。一方では、温度は、各種温度およびpH4.0での低濃度(0.05mg/mL)GLP−1に影響を及ぼさない(図3Bおよび3C(遠紫外CD)を参照)。遠紫外CDにより、ペプチドが温度に非感受性であることが示される。それ故、分子運動の増加は、GLP−1の自己会合を有意に妨げる。
撹拌および凍結融解サイクルの作用に加えて、アミド分解および酸化に対するその耐性を決定することによってGLP−1ペプチドの安定性を調べた。
GLP−1/FDKPの吸着試験
吸着試験を実施することによって、GLP−1と懸濁液中のジケトピペラジン(DKP)粒子との相互作用を評価した。吸着試験の変数は、GLP−1/DKP相互作用に対する静電気、水素結合、水構造、タンパク質の柔軟性の作用、および特定の塩結合相互作用について調べるものであった。さらに、いくつかの一般的なタンパク質安定剤を、DKP表面へのGLP−1吸着に対する干渉についてテストした。
FDKP粒子へのGLP−1の結合に対する塩の作用を、HPLC解析によって観察した。GLP−1/FDKP粒子の負荷を、0、25、50、100、250、500、1000および1500mMのNaClの存在下で、5mg/mLのFDKPおよび0.25mg/mLのGLP−1で実施した(図8A)。また、pHおよびNaCl濃度の関数としての、再組成された、FDKPを含まない対照試料中に検出されるGLP−1の量を評価した(図8B)。両方のデータセットのpHを、20mMリン酸塩/20mM酢酸塩混合物により制御した。
FDKP粒子へのGLP−1の結合に対する界面活性剤の作用は、HPLC解析によって観察した。負荷は、界面活性剤の存在下で5mg/mLのFDKPおよび0.25mg/mLのGLP−1で行った(図9A)。また、pHおよび界面活性剤濃度の関数としての、再組成された、FDKPを含まない対照試料において検出されたGLP−1の量を評価した(図9B)。pHおよび対照試料の条件は、上記のイオン強度試験について記載した通りであった。本試験で使用した界面活性剤としては:0.09mMのBrij78、0.01mMのTween80、0.2mMのTritonX、0.12mMのPluronic(プルロニック)F68、0.9mMの、H(CH2)7SO4Na、0.9mMのCHAPS、0.9mMのCetrimide(セトリミド)が含まれた。各界面活性剤の存在下のGLP−1についての負荷曲線は、pHの関数としてGLP−1/FDKPについて示した。
この実験のために、2種の異なるイオンの試験を行ってFDKP粒子へのGLP−1の結合に対するイオンの作用を決定した。両試験において、Cl−はカチオンの対イオンであり、Na+はアニオンの対イオンであった。GLP−1/FDKP粒子の負荷を、前の実験について記載した通りに実施した。前述の通りにpHを制御した。試料は、NaCl(高イオン強度の場合のより優れた評価のために用いた)の存在下および非存在下におけるpH3.0、3.5、4.0または5.0のいずれかのpH緩衝液により調製した。さらなるイオンは、以下の通り、個々の試料中に含まれた:20mMまたは250mMのLiCl、20mMまたは250mMのNH4Cl、20mMまたは250mMのNaF、および20mMまたは250mMのNaCH3COO。
また、FDKP粒子へのGLP−1の結合に対するオスモライトの作用を、HPLC解析により観察した。図11Aは、一般の安定剤(オスモライト)の存在下におけるpHの関数としてのGLP−1/FDKPについての負荷曲線を示す。GLP−1/FDKP粒子の負荷を、前の実験について記載した通りに実施した。同様に、前述で記載した通りにpHを制御した。試料を、pH3.0、且つ20、50、100、150、200または300mMのオスモライト(安定剤)の存在下で調製した。オスモライトは、ヘキシレングリコール(Hex−Gly)、トレハロース、グリシン、PEG、TMAO、マンニトールまたはプロリンであり、「N/A」は、オスモライトが存在しないことを示す。同様の実験においては、試料中のオスモライト(安定剤)の濃度を100mMで一定に維持し、pHを2.0から4.0に変化させた。
水およびタンパク質の構造に影響を及ぼすイオン種を(カオトロープおよびリオトロープ)、これらの因子がFDKPへのGLP−1吸着に果たす役割を決定するために検討した。GLP−1/FDKP粒子の負荷を、前の実験について記載した通りに実施した。同様に、前述の通りにpHを制御した。試料を、pH3.0、且つ0、20、50、100、150、200または300mMの以下のカオトロープまたはリオトロープ:NaSCN、CsCl、Na2SO4、(CH3)3N−HCl、Na2NO3、クエン酸ナトリウムおよびNaClO4の存在下で調製した。同様の実験においては、試料中のカオトロープまたはリオトロープの濃度を、100mMで一定に維持し、pHを2.0から4.0に変化させた。
水素結合の強度を増加させることによって構造化されていないペプチドのヘリカル構造を誘導することが知られているアルコールを、ヘリカル構造がFDKPへのGLP−1吸着において果たす役割を決定するために評価した。GLP−1/FDKP粒子の負荷を、前の実験について記載された通りに実施した。同様に、前述で記載された通りにpHを制御した。各アルコールの作用を、pH2.0、3.0、4.0および5.0で観察した。使用したアルコールは、メタノール(MeOH)、エタノール(EtOH)、トリフルオロエタノール(TFE)またはヘキサフルオロイソプロパノール(HFIP)であった。各アルコールを、5%、10%、15%および20%v/vの濃度で評価した。
各種濃度におけるGLP−1のFDKP粒子表面への吸着を調べた。図14Aは、各種pHでのGLP−1濃度の関数としてのGLP−1/FDKPからの負荷曲線を示すものである。GLP−1濃度は、0.15、0.25、0.4、0.5、0.75、1.0、1.5、2.0、5.0または10mg/mLであった。試料のpHは、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5または5.0であった。
全体的に、GLP−1のFDKP粒子との相互作用についての吸着試験によって、GLP−1が、pH4以上で、高吸着で、pHに依存する様式でDKP粒子表面に結合することが示された。DKP粒子表面へのGLP−1の吸着はpHに最も強く影響を受けることが明らかになったが、pH2.0では本質的な吸着は生じず、pH4.0以上で実質的な相互作用が生じた。観察の際、ナトリウムイオンおよびフッ化物イオンによって、低pHで吸着が高まった。界面活性剤等の他の添加剤、および一般の安定剤の、FDKP粒子表面へのGLP−1の吸着に対する作用は、ほんのわずかだった。
GLP−1/FDKP製剤の完全性解析
実施例1および2の実験からの結果に基づいて、表1に記載した特性を有する一連のGLP−1製剤を、本明細書で考察される通りの細胞生存率アッセイのために選択した。大部分の製剤は、GRASの(「一般に安全と認められる」)賦形剤を含有していたが、いくつかは、安定性および吸着の関係を調べることができるように選択した。
肺洗浄液中でインキュベートしたGLP−1の安定性
体液中に見出されるジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)がGLP−1を切断および不活性化することから、肺液や血液等の体液中でのGLP−1の安定性を解析した。
アポトーシスおよび細胞増殖に対するGLP−1分子の作用
GLP−1がアポトーシスを抑制するかどうかを検討するために、スクリーニングアッセイを行ってβ細胞死の抑制に対するGLP−1の作用を決定した。ラット膵上皮(ARIP)細胞(膵臓β細胞モデルとして使用;ATCC(米国バージニア州マナッサス)から購入)に、10分間、0、2、5、10、15または20nMの濃度でGLP−1を前もって処理した。次いで、細胞に何も投与しないか、または4.5時間、5μMのスタウロスポリン(アポトーシス誘導物質)を投与した。細胞生存度を、Cell Titer-Glo(登録商標)(プロメガ、米国ウィスコンシン州マディソン)を用いて評価した。細胞死の低下率は、スタウロスポリンが投与された細胞における最高10nMまでのGLP−1濃度の増加によって示した(図19A)。
細胞死に対する候補物質GLP−1/FDKP製剤の作用
細胞に基づくアッセイを行って、GLP−1/FDKP製剤(上記実施例3の表1に開示した通り)が細胞死を抑制する能力を評価した。これらのGLP−1/FDKP粒子製剤は、懸濁液の形態であるか凍結乾燥されている。製剤は、ARIP細胞におけるスタウロスポリンに誘導される細胞死を抑制する能力について解析した。GLP−1試料を前もって投与したARIP細胞を、5μMスタウロスポリンに4時間曝露し、Cell Titer-Glo(登録商標)(プロメガ、米国ウィスコンシン州マディソン)で解析して細胞生存度を決定した。
GLP−1/DKP粒子の肺吸入
GLP−1/FDKPの薬物動態を検討するために、静脈内注射または肺内吸入によりGLP−1/FDKPの各種製剤が投与された雌性Sprague Dawleyラットにおいて血漿中GLP−1濃度を評価した。予備試験において、GLP−1/FDKP粒子製剤の約4%および16%(w/w)のGLP−1を使用した。ラットは、肺内液体滴下注入またはIV注射により投与されたGLP−1溶液の投与を受けた群1、4、7および10を含む12の群に無作為割付けした。群2、5、8、および11は、肺内吸入またはIV注射により投与されたGLP−1/FDKP塩と関連した製剤(表2にて開示)の投与を受けた。群3、6、9、12は、肺内吸入またはIV注射により投与されたGLP−1/FDKP塩と関連した混合製剤の投与を受けた。GLP−1/DKP製剤は、約16%の負荷の塩関連製剤だった。約4%の負荷を達成するために、16%の製剤をDKP粒子と3:1の混合物の形態で混合した。肺内吸入または静脈内注射は、0.08mgのGLP−1総投与量のために0.5mgまたは2.0mgの粒子(それぞれ16%または4%のGLP−1負荷)で行った。
GLP−1/FDKPはラットの食物摂取を減少させる
GLP―1はまた、満腹感の誘発や食物摂取の減少の機能を脳内で果たすことが当技術分野で知られている。満腹感や食物摂取の減少におけるGLP−1のこの役割に基づいて、本発明のGLP−1/FDKP製剤が摂食を減少させ、それにより肥満を制御することが可能になるための作用剤として効果的であったかどうかを決定するために実験を行った。
毒性試験
複数投与が行われた後、GLP−1/DKPの毒性作用および毒物動態学プロファイルの可能性を評価するために、反復投与毒性試験を行った。ラットの14日間の試験、およびサルの28日間の試験を実施した。GLP−1/DKPを、吸入経路により毎日投与する。動物に28日間投与した試験においては、一部の動物を投与計画直後に屠殺するが、一方で他の動物には、屠殺前に1ヵ月間の回復期間を与える。すべての動物は、臨床徴候、各種生理学的パラメーター(GLP−1、グルコース、インスリン、臓器重量、臨床病理学等)および各種臓器の組織病理について評価する。
β−細胞集団に対するGLP−1の作用
GLP−1は、インスリン生合成におけるすべてのステップを促進し、β細胞の成長および生存ならびにβ細胞の分化を直接刺激ことが知られている。これらの作用の組み合わせにより、β細胞集団の増大が生じる。さらに、GLP−1受容体シグナル伝達により、β細胞アポトーシスの減少が生じ、それにより、β細胞集団の増大がさらにもたらされる。GLP−1は、3種の可能な経路(β細胞の細胞増殖の増大、アポトーシスの抑制、導管上皮の推定上の幹細胞(putative stem cell)の分化)によりβ細胞集団を調節することが知られている。
GLP−1/FDKP粒子製剤の調製
GLP−1/FDKP粒子製剤を調製するための代替方法も使用した。製剤は、以下の通りに調製した:1(重量)部のGLP−1を9部の脱イオン水に添加し、次いで少量の氷酢酸を添加して透明な溶液を得ることによって、10重量%のGLP−1原液を調製した。FDKP粒子(約10重量%の粒子)の懸濁原液を三つに分割した。適切な量のGLP−1原液を各懸濁液に添加して、乾燥粉剤中に5重量%および15重量%のGLP−1を有する目的の組成物が得られた。タンパク質溶液の添加後、懸濁液のpHは約3.5だった。次いで懸濁液を約pH4.4〜4.5に調節し、その後、懸濁液を液体窒素中で小球形にして、次いで凍結乾燥して氷を除去した。
各種GLP−1濃度のGLP−1/FDKPの薬物動態
各種GLP−1濃度のGLP−1/FDKPの薬物動態学的特性を評価するために、体重が192.3グラム〜211.5グラムの18体の雌性SDラットを対照群GLP−1(群1、n=3)およびGLP−1/FDKP製剤群(群2〜4、n=5/群)の4つの投与群に分割した。動物は、以下の被験物質の内の1つの投与を受けた。肺内滴下注入による対照(空気)、肺内吸入による、5%のGLP−1(0.12mgのGLP−1)を含有する2.42mgのGLP−1/FDKP、10%のGLP−1(0.19mgのGLP−1)を含有する1.85mgのGLP−1/FDKP、または15%のGLP−1(0.37mgのGLP−1)を含有する2.46mgのGLP−1/FDKP。血液試料は、投与前および投与後の各時点(2、5、10、20、30、40および60分)に、血清FDKPおよび血漿GLP−1濃度のために採集および試験した。
肺内吸入により投与されたGLP−1/FDKPの薬力学的特性
GLP−1/FDKPの薬力学的性質を評価するために、雌性Sprague Dawleyラットを2つの投与群に分割した。動物は、1日1回の肺内吸入により、対照(空気;n=5)または15%GLP−1(0.3mgのGLP−1)を含有する2mgのGLP−1/FDKP(n=10)のいずれかの投与を4日間連続で受けた。
毒物動態学(TK)試験
下記の実施例14〜16は、GLP−1/FDKP吸入粉剤の毒性作用の可能性および毒物動態学プロファイルを評価するためにラットおよびサルにおいて実施された反復投与毒性試験を示すものである。そのデータによって、臨床用に提案されるものより数倍大きな投与量のGLP−1/FDKP吸入粉剤で明らかな毒性はないことが分かる。さらに、各々の種の中の雄性動物と雌性動物との間に差はないと思われる。
肺内吸入により5日間投与されたサルにおけるGLP−1/FDKPの毒物動態学
1日1回(1日につき30分間)、5日間連続のカニクイザル(Macaca fascicularis)への経鼻・経口投与(目的のヒト治療用投与経路)によるGLP−1/FDKPの毒性および毒物動態学プロファイルを決定するために試験を実施した。経鼻・経口投与では、サルの口および鼻をマスクで覆い、30分間試験製剤を吸い込ませた。
肺内吸入によて14日間投与されたラットにおけるGLP−1/FDKPの毒物動態学
この試験は、14日間連続の肺内吸入による毎日の投与後のGLP−1/FDKPの毒性の可能性を評価したものである。ラットは、対照(空気)、10mg/kgのFDKP粒子、1mg/kgのGLP−1/FDKP(0.15mgのGLP−1)、3mg/kgのGLP−1/FDKP(0.45mgのGLP−1)または10mg/kgのGLP−1/FDKP(1.5mgのGLP−1)を、14日間連続で毎日の肺内吸入としてラットに投与した(n=24/性別/群)。動物は、毒性の臨床徴候について毎日観察し、体重および摂食量も記録した。
サルの肺内吸入により28日間投与されたGLP−1/FDKPの毒物動態学
この試験は、少なくとも4週間、吸入により毎日投与されたGLP−1/FDKPの毒性および毒物動態学を評価したものである。作用の可逆性、持続性または遅延性の発現を評価するために、4週間の回復期間を設けた。
エキセンジン/FDKP製剤の調製
エキセンジン−4/FDKPを、酸性エキセンジン−4ペプチド(配列番号3)溶液をFDKP粒子懸濁液と混合することにより調製した。酸性ペプチド溶液は、2%酢酸に10%(w/w)のペプチドが溶解していた。FDKP懸濁液は、約10%(w/w)のFDKP粒子を含有していた。酸性エキセンジン−4ペプチド溶液を、徐々に混合するようにFDKP粒子懸濁液に添加した。エキセンジン−4/FDKP混合物を25%のアンモニア溶液でpH4.50に徐々に滴定した。次いで混合物を液体窒素中で小球形にして、凍結乾燥した。
肺内吸入により投与されたエキセンジン/FDKPの薬物動態
各種濃度のエキセンジン−4/FDKP製剤における、肺内経路を経た複数回投与後のエキセンジン−4(GLP−1類似体)の薬力学的および薬物動態プロファイルを検討するための反復投与予備的毒性試験が進行中である。
肺内吸入により投与されたラットにおけるGLP−1/xDKPの薬物動態
異なるDKPがGLP−1/FDKP製剤の薬物動態プロファイルに影響を及ぼし得るのかどうかを決定するために、各種GLP−1/xDKP製剤を、本明細書と同日付で出願された"Asymmetrical FDKP Analogs for Use as Drug Delivery Agents"という名称の米国仮特許出願(その全体が本明細書に組み込まれる(米国代理人側整理番号51300−00041))に開示されたように調製した。
健康な成人男性被験者におけるGLP−1/FDKP吸入粉剤の第1a相、単回、非盲検、漸増用量、比較対照安全性および忍容性試験
GLP−1は、静脈内(iv)または皮下(sc)注入によって、あるいは複数の皮下注射によって投与される場合、ヒトの高血糖を制御することが示されている。ホルモンの半減期が極めて短いため、連続皮下注入または複数の毎日の皮下注射が必要とされる。これらの経路のいずれも、長期にわたる臨床用途としては実際的ではない。動物の実験により、GLP−1が吸入により投与される場合は治療レベルが達成され得ることが明らかになった。
以下の参考文献は、本明細書に記載されるものに対する例示的な手順または他の詳細の補足となる程度まで、本明細書に参照により具体的に組み込まれる。
D'Alessioら、J. Clin. Invest., 97:133-38, 1996
Deacon CF: Therapeutic strategies based on glucagon-like peptide 1. Diabetes. Sep;53(9):2181-9, 2004
Eisseleら、Life Sci., 55:629-34, 1994
Gokeら、J. Biol. Chem. 268:19650-55, 1993
Johnson JDら、RyR2 and calpain-10 delineate a novel apoptosis pathway in pancreatic islets. J Biol Chem., 279(23):24794-802, 2004
Malhotra, R.ら、Regulatory Peptides, 41:149-56, 1992
Mentlein Rら、Dipeptidyl peptidase IV hydrolyses gastric inhibitory polypeptide, glucagon-like peptide-1 (7-36) amide, peptide histidine methionine and is responsible for their degradation in human serum. Eur J Biochem., 214:829 -835, 1993
Montrose-Rafizadehら、Diabetes, 45(Suppl. 2):152A, 1996
Nauck MAら、Normalization of fasting hyperglycemia by exogenous GLP-1 (7-36 amide) in type 2 diabetic patients. Diabetologia, 36:741 -744, 1993
Nauck MAら、Effects of subcutaneous glucagon-like peptide 1 (GLP-1 [7-36 amide]) in patients with NIDDM. Diabetologia, 39:1546 -1553, 1996
Nauck MAら、Effects of glucagon-like peptide 1 on counterregulatory hormone responses, cognitive functions, and insulin secretion during hyperinsulinemic, stepped hypoglycemic clamp experiments in healthy volunteers. J Clin Endocrinol Metab., 87:1239 -1246, 2002
Raufmanら、J. Biol. Chem. 267:21432-37, 1992
Raufmanら、J. Biol. Chem. 266:2897-902, 1991
Scheppら、Eur. J. Pharmacol., 69:183-91, 1994
Singhら、Regul. Pept. 53:47-59, 1994
Sturis Jら、British Journal of Pharmacology, 140,123 .132, 2003
Tornusciolo D.R.ら、Biotechniques 19(5): 800-805, 1995. Simultaneous detection of TDT-mediated dUTP-biotin nick end-labeling (TUNEL)-positive cells and multiple immunohistochemical markers in single tissue sections
Verdich Cら、A meta-analysis of the effect of glucagon-like peptide-1 (7-36) amide on ad libitum energy intake in humans. J Clin Endocrinol Metab., 86:4382 -4389, 2001
Wang Qら、Glucagon-like peptide-1 regulates proliferation and apoptosis via activation of protein kinase B in pancreatic INS-1 beta cells. Diabetologia, 47:478 -487, 2004
Wangら、J. Clin. Invest., 95:417-21, 1995
Zander Mら、Effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycaemic control, insulin sensitivity, and beta-cell function in type 2 diabetes: a parallel-group study. Lancet, 359:824 -830, 2002
Claims (43)
- GLP−1分子およびジケトピペラジンまたはその医薬的に許容し得る塩を含む乾燥粉末組成物。
- 前記GLP−1分子が、天然のGLP−1、GLP−1代謝産物、GLP−1類似体、GLP−1誘導体、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)保護GLP−1、GLP−1模倣体、GLP−1ペプチド類似体または生合成GLP−1類似体からなる群から選択される、請求項1に記載の乾燥粉末組成物。
- 前記ジケトピペラジンが、式:2,5−ジケト−3,6−ジ(4−X−アミノブチル)ピペラジンを有するジケトピペラジンであって、式中Xは、スクシニル、グルタリル、マレイルおよびフマリルからなる群から選択される、請求項1に記載の乾燥粉末組成物。
- ジケトピペラジン塩を含む請求項1に記載の乾燥粉末組成物。
- 前記ジケトピペラジンが2,5−ジケト−3,6−ジ(4−フマリル−アミノブチル)ピペラジンである、請求項3に記載の乾燥粉末組成物。
- 前記GLP−1分子が天然のGLP−1である、請求項1に記載の乾燥粉末組成物。
- 前記GLP−1分子が、アミド化されたGLP−1分子である、請求項1に記載の乾燥粉末組成物。
- 前記アミド化されたGLP−1分子がGLP−1(7−36)アミドである、請求項7に記載の乾燥粉末組成物。
- GLP−1分子を提供するステップ;
粒子形成ジケトピペラジン、ジケトピペラジン粒子およびそれらの組み合わせから選択される形態のジケトピペラジンを提供するステップ;および
共通の溶液の形態で前記GLP−1分子および前記ジケトピペラジンを混合するステップ、を含み、
前記GLP−1分子および前記ジケトピペラジンを含む粒子が形成される、GLP−1分子およびジケトピペラジンを含む粒子を形成する方法。 - 凍結乾燥、濾過または噴霧乾燥によって前記共通の溶液から溶媒を除去することをさらに含む、請求項9に記載の方法。
- 前記GLP−1分子および前記ジケトピペラジンを含む前記粒子が、前記溶媒を除去することによって形成される、請求項10に記載の方法。
- 前記GLP−1分子および前記ジケトピペラジンを含む前記粒子が、前記溶媒を除去する前に形成される、請求項10に記載の方法。
- 前記GLP−1分子が、天然のGLP−1、GLP−1類似体、GLP−1誘導体、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)保護GLP−1、GLP−1模倣体、GLP−1ペプチド類似体または生合成GLP−1類似体からなる群から選択される、請求項9に記載の方法。
- 前記GLP−1分子が、約1μg/mL〜50mg/mLの濃度のGLP−1を含む溶液の形態で提供される、請求項9に記載の方法。
- 前記GLP−1分子が、約0.1mg/mL〜10mg/mLの濃度のGLP−1を含む溶液の形態で提供される、請求項9に記載の方法。
- 前記GLP−1分子が、約0.25mg/mLの濃度のGLP−1を含む溶液の形態で提供される、請求項9に記載の方法。
- 前記ジケトピペラジンが、ジケトピペラジン粒子の懸濁液の形態で提供される、請求項9に記載の方法。
- 前記ジケトピペラジンが、粒子形成ジケトピペラジンを含む溶液の形態で提供され、ジケトピペラジン粒子を形成するために前記溶液のpHを調整することを更に含む、請求項9に記載の方法。
- 前記溶液または懸濁液に作用剤を添加することをさらに含み、該作用剤が、塩、界面活性剤、イオン、オスモライト、カオトロープ、リオトロープ、酸、塩基および有機溶媒からなる群から選択される、請求項17または請求項18に記載の方法。
- 前記作用剤が前記GLP−1分子と前記ジケトピペラジン粒子または前記粒子形成ジケトピペラジンとの間の会合を促進する、請求項19に記載の方法。
- 前記作用剤が前記GLP−1分子の安定性または薬効を改善する、請求項19に記載の方法。
- 前記作用剤が塩化ナトリウムである、請求項19に記載の方法。
- 前記懸濁液または溶液のpHを調整することをさらに含む、請求項17または請求項18に記載の方法。
- pHを約4以上に調整する、請求項23に記載の方法。
- 前記粒子内の前記GLP−1分子がより大きな安定性を有する、請求項9に記載の方法。
- 前記共通の溶液が、約1μg/mL〜50mg/mLの濃度のGLP−1を含む、請求項9に記載の方法。
- 前記共通の溶液が、約0.1mg/mL〜10mg/mLの濃度のGLP−1を含む、請求項9に記載の方法。
- 前記共通の溶液が、約0.25mg/mLの濃度のGLP−1を含む、請求項9に記載の方法。
- 前記共通の溶液に作用剤を添加することをさらに含み、該作用剤が、塩、界面活性剤、イオン、オスモライト、カオトロープ、リオトロープ、酸、塩基および有機溶媒からなる群から選択される、請求項9に記載の方法。
- 前記作用剤が前記GLP−1分子と前記ジケトピペラジン粒子または前記粒子形成ジケトピペラジンとの間の会合を促進する、請求項29に記載の方法。
- 前記作用剤が該GLP−1分子の安定性または薬効を改善する、請求項29に記載の方法。
- 前記作用剤が塩化ナトリウムである、請求項29に記載の方法。
- 前記共通の溶液のpHを調整することを更に含む、請求項9に記載の方法。
- pHを約4以上に調整する、請求項33に記載の方法。
- 有効量のGLP−1分子を、それを必要とする被験体に投与する方法であって、GLP−1およびジケトピペラジンを含む粒子を該被験体に提供することを含む方法。
- 前記提供が、静脈内、皮下、経口、経鼻、口腔内、直腸内によるか、または肺内送達により行われる、請求項35に記載の方法。
- 前記提供が肺内送達により行われる、請求項35に記載の方法。
- 前記必要の対象が、糖尿病、虚血、再灌流組織損傷、異脂肪血症、糖尿病性心筋症、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、肥満、術後の異化的変化、高血糖、過敏性大腸症候群、卒中発作、神経変性障害、記憶障害および学習障害、膵島細胞移植、および再生治療、からなる群から選択される症状または疾患の治療を含む、請求項35に記載の方法。
- 前記粒子の提供が、天然のGLP−1よりもGLP−1の薬物動力学的半減期および生物学的利用能の改善をもたらす、請求項35に記載の方法。
- GLP−1分子を提供するステップ;
粒子形成ジケトピペラジンを溶液の形態で提供するステップ;
ジケトピペラジン粒子を形成するステップ;
共通の溶液を形成するために該GLP−1分子と該溶液とを混合するステップ;および
GLP−1薬物動態プロファイルが改善した粉剤を形成するために、噴霧乾燥により該共通の溶液から溶媒を除去するステップ、を含む、GLP−1薬物動態プロファイルが改善した粉末組成物を形成する方法。 - 前記改善されたGLP−1薬物動態プロファイルがより高いGLP−1半減期を含む、請求項40に記載の方法。
- 前記より高いGLP−1半減期が7.5分以上である、請求項41に記載の方法。
- 前記改善されたGLP−1薬物動態プロファイルが、天然のGLP−1よりも改善されたGLP−1の生物学的利用能を含む、請求項40に記載の方法。
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Cited By (2)
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JP2011500850A (ja) * | 2007-10-24 | 2011-01-06 | マンカインド コーポレイション | Glp−1による副作用を防止する方法 |
JP2016515522A (ja) * | 2013-03-15 | 2016-05-30 | マンカインド コーポレイション | 微結晶性ジケトピペラジン組成物および方法 |
Families Citing this family (63)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
AU779986B2 (en) | 1999-06-29 | 2005-02-24 | Mannkind Corporation | Purification and stabilization of peptide and protein pharmaceutical agents |
ES2300568T3 (es) | 2002-03-20 | 2008-06-16 | Mannkind Corporation | Aparato de inhalacion. |
US8921311B2 (en) | 2003-08-01 | 2014-12-30 | Mannkind Corporation | Method for treating hyperglycemia |
US9078866B2 (en) * | 2003-08-01 | 2015-07-14 | Mannkind Corporation | Method for treating hyperglycemia with GLP-1 |
MX2007001903A (es) | 2004-08-20 | 2007-08-02 | Mannkind Corp | Catalisis de sintesis de dicetopiperazina. |
KR101306384B1 (ko) | 2004-08-23 | 2013-09-09 | 맨카인드 코포레이션 | 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는디케토디옥산염 |
JP5465878B2 (ja) | 2005-09-14 | 2014-04-09 | マンカインド コーポレイション | 活性薬剤に対する結晶性微粒子表面の親和性を増大させることに基づく薬物処方の方法 |
CN104383546B (zh) | 2006-02-22 | 2021-03-02 | 曼金德公司 | 用于改善包含二酮哌嗪和活性剂的微粒的药物性质的方法 |
MX2008013216A (es) * | 2006-04-14 | 2008-10-27 | Mannkind Corp | Formulaciones farmaceuticas de peptido-1 tipo glucagon (glp-1). |
US8785396B2 (en) | 2007-10-24 | 2014-07-22 | Mannkind Corporation | Method and composition for treating migraines |
AU2008316636B2 (en) * | 2007-10-24 | 2014-02-06 | Mannkind Corporation | Delivery of active agents |
WO2009146320A1 (en) | 2008-05-27 | 2009-12-03 | Dmi Life Sciences, Inc. | Therapeutic methods and compounds |
US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
CN104689432B (zh) | 2008-06-13 | 2018-07-06 | 曼金德公司 | 干粉吸入器和用于药物输送的系统 |
JP5479465B2 (ja) | 2008-06-20 | 2014-04-23 | マンカインド コーポレイション | 吸入努力をリアルタイムにプロファイルする対話式機器および方法 |
TWI494123B (zh) | 2008-08-11 | 2015-08-01 | Mannkind Corp | 超快起作用胰島素之用途 |
US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
CA2791847C (en) * | 2009-03-04 | 2017-05-02 | Mannkind Corporation | An improved dry powder drug delivery system |
PL2405963T3 (pl) | 2009-03-11 | 2014-04-30 | Mannkind Corp | Urządzenie, układ i sposób pomiaru oporu inhalatora |
MY172858A (en) | 2009-06-12 | 2019-12-12 | Mannkind Corp | Diketopiperazine microparticles with defined isomer contents |
EP2440184B1 (en) | 2009-06-12 | 2023-04-05 | MannKind Corporation | Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas |
WO2011017554A2 (en) * | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Mannkind Corporation | Val (8) glp-1 composition and method for treating functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome |
WO2011056889A1 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Mannkind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
RU2571331C1 (ru) | 2010-06-21 | 2015-12-20 | Маннкайнд Корпорейшн | Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств |
EP2613786A4 (en) | 2010-09-07 | 2013-10-23 | Dmi Acquisition Corp | TREATMENT OF DISEASES |
DK2694402T3 (en) | 2011-04-01 | 2017-07-03 | Mannkind Corp | BLISTER PACKAGE FOR PHARMACEUTICAL CYLINDER AMPULS |
WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
MY167804A (en) | 2011-10-10 | 2018-09-26 | Ampio Pharmaceuticals Inc | Treatment of degenerative joint disease |
EP2765968A4 (en) | 2011-10-10 | 2015-01-21 | Ampio Pharmaceuticals Inc | IMPLANTABLE MEDICAL DEVICES HAVING INCREASED IMMUNE TOLERANCE, AND METHODS OF MANUFACTURING AND IMPLANTATION |
AU2012328885B2 (en) | 2011-10-24 | 2017-08-31 | Mannkind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
JP6231484B2 (ja) | 2011-10-28 | 2017-11-15 | アンピオ ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 鼻炎の処置 |
AU2013286177B2 (en) | 2012-07-01 | 2018-04-26 | Novo Nordisk A/S | Use of long-acting GLP-1 peptides |
AU2013289957B2 (en) | 2012-07-12 | 2017-02-23 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery systems and methods |
US20150231067A1 (en) * | 2012-08-29 | 2015-08-20 | Mannkind Corporation | Method and composition for treating hyperglycemia |
UA116217C2 (uk) | 2012-10-09 | 2018-02-26 | Санофі | Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону |
WO2014066856A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Mannkind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
WO2014096150A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Sanofi | Dual glp1/gip or trigonal glp1/gip/glucagon agonists |
CA2906864A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for the mobilization, homing, expansion and differentiation of stem cells and methods of using the same |
BR112016000937A8 (pt) | 2013-07-18 | 2021-06-22 | Mannkind Corp | formulações farmacêuticas de pó seco, método para a fabricação de uma formulação de pó seco e uso de uma formulação farmacêutica de pó seco |
JP2016530930A (ja) | 2013-08-05 | 2016-10-06 | マンカインド コーポレイション | 通気装置及び方法 |
US9173924B2 (en) | 2013-08-22 | 2015-11-03 | Zp Opco, Inc. | Stable glucagon peptide formulations |
US9782344B2 (en) | 2013-08-22 | 2017-10-10 | Zp Opco, Inc. | Stable glucagon peptide formulations |
TW201609795A (zh) | 2013-12-13 | 2016-03-16 | 賽諾菲公司 | 作為雙重glp-1/gip受體促效劑的艾塞那肽-4(exendin-4)胜肽類似物 |
WO2015086733A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Sanofi | Dual glp-1/glucagon receptor agonists |
WO2015086730A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Sanofi | Non-acylated exendin-4 peptide analogues |
EP3080154B1 (en) | 2013-12-13 | 2018-02-07 | Sanofi | Dual glp-1/gip receptor agonists |
AU2015233635B2 (en) | 2014-03-18 | 2019-07-25 | Apeptico Forschung Und Entwicklung Gmbh | Dry-powder peptide medicament |
WO2015148905A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
TW201625668A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 作為胜肽性雙重glp-1/昇糖素受體激動劑之艾塞那肽-4衍生物 |
TW201625669A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自艾塞那肽-4(Exendin-4)之肽類雙重GLP-1/升糖素受體促效劑 |
TW201625670A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自exendin-4之雙重glp-1/升糖素受體促效劑 |
US9932381B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-04-03 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists |
JP6723222B2 (ja) | 2014-08-18 | 2020-07-15 | アンピオ ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 関節病態の治療 |
US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
AR105319A1 (es) | 2015-06-05 | 2017-09-27 | Sanofi Sa | Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico |
EP3310375A4 (en) | 2015-06-22 | 2019-02-20 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | USE OF LOW MOLECULAR WEIGHT HUMAN SERUM ALBUMIN FRACTIONS FOR TREATING DISEASES |
TW201706291A (zh) | 2015-07-10 | 2017-02-16 | 賽諾菲公司 | 作為選擇性肽雙重glp-1/升糖素受體促效劑之新毒蜥外泌肽(exendin-4)衍生物 |
CN108066762B (zh) * | 2016-11-07 | 2022-04-01 | 赫兰 | Glp-1受体激动剂类药物的用途 |
TWI705820B (zh) * | 2018-06-22 | 2020-10-01 | 美商美國禮來大藥廠 | Gip/glp1促效劑組合物 |
CN109827875A (zh) * | 2019-04-10 | 2019-05-31 | 上海市食品药品检验所 | 一种用于测定吸入制剂溶出度的装置和方法 |
KR20210062509A (ko) | 2019-11-21 | 2021-05-31 | 대한민국(전북기계공업고등학교장) | 필터리스 다이나믹 미세먼지 공기 청정기 |
CN115192554A (zh) * | 2022-08-08 | 2022-10-18 | 浙江仙琚萃泽医药科技有限公司 | 无抛射剂的含肽吸入溶液剂及其制备方法 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07506818A (ja) * | 1992-03-11 | 1995-07-27 | ファーマシューティカル ディスカバリー コーポレイション | 自己アセンブリ性ジケトピペラジン薬物送達系 |
JPH08504784A (ja) * | 1992-12-18 | 1996-05-21 | ベーリンガー マンハイム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | G−csfの安定凍結乾燥薬理製剤 |
JP2001516765A (ja) * | 1997-09-12 | 2001-10-02 | ヴォルフ ゲオルグ フォースマン | 真性糖尿病及び肥満の治療のための組成物 |
WO2005020964A1 (en) * | 2003-06-02 | 2005-03-10 | Chiron Corporation | Immunogenic compositions based on microparticles comprising adsorbed toxoid and a polysaccharide-containing antigen |
JP2005528351A (ja) * | 2002-03-08 | 2005-09-22 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 活性化プロテインc製剤 |
WO2006023943A1 (en) * | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Mannkind Corporation | Diketopiperazine salts, diketomorpholine salts or diketodioxane salts for drug delivery |
JP2009527583A (ja) * | 2006-02-22 | 2009-07-30 | マンカインド コーポレイション | ジケトピペラジン及び活性薬剤を含有する微粒子の製剤特性の改善方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU779986B2 (en) * | 1999-06-29 | 2005-02-24 | Mannkind Corporation | Purification and stabilization of peptide and protein pharmaceutical agents |
JP2005506956A (ja) * | 2001-06-01 | 2005-03-10 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 長時間作用性glp−1製剤 |
ES2614603T3 (es) * | 2002-02-20 | 2017-06-01 | Emisphere Technologies, Inc. | Procedimiento de administración de moléculas GLP-1 |
CA2493478C (en) * | 2002-08-01 | 2014-11-18 | Mannkind Corporation | Cell transport compositions and uses thereof |
US20040038865A1 (en) * | 2002-08-01 | 2004-02-26 | Mannkind Corporation | Cell transport compositions and uses thereof |
JP5465878B2 (ja) * | 2005-09-14 | 2014-04-09 | マンカインド コーポレイション | 活性薬剤に対する結晶性微粒子表面の親和性を増大させることに基づく薬物処方の方法 |
MX2008013216A (es) * | 2006-04-14 | 2008-10-27 | Mannkind Corp | Formulaciones farmaceuticas de peptido-1 tipo glucagon (glp-1). |
-
2007
- 2007-04-16 MX MX2008013216A patent/MX2008013216A/es active IP Right Grant
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-
2013
- 2013-09-17 JP JP2013191549A patent/JP5898156B2/ja active Active
-
2014
- 2014-12-23 RU RU2014152320A patent/RU2014152320A/ru not_active Application Discontinuation
-
2015
- 2015-07-16 HK HK15106772.4A patent/HK1206241A1/xx unknown
- 2015-11-30 JP JP2015233125A patent/JP2016104736A/ja active Pending
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07506818A (ja) * | 1992-03-11 | 1995-07-27 | ファーマシューティカル ディスカバリー コーポレイション | 自己アセンブリ性ジケトピペラジン薬物送達系 |
JPH08504784A (ja) * | 1992-12-18 | 1996-05-21 | ベーリンガー マンハイム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | G−csfの安定凍結乾燥薬理製剤 |
JP2001516765A (ja) * | 1997-09-12 | 2001-10-02 | ヴォルフ ゲオルグ フォースマン | 真性糖尿病及び肥満の治療のための組成物 |
JP2005528351A (ja) * | 2002-03-08 | 2005-09-22 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 活性化プロテインc製剤 |
WO2005020964A1 (en) * | 2003-06-02 | 2005-03-10 | Chiron Corporation | Immunogenic compositions based on microparticles comprising adsorbed toxoid and a polysaccharide-containing antigen |
WO2006023943A1 (en) * | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Mannkind Corporation | Diketopiperazine salts, diketomorpholine salts or diketodioxane salts for drug delivery |
JP2009527583A (ja) * | 2006-02-22 | 2009-07-30 | マンカインド コーポレイション | ジケトピペラジン及び活性薬剤を含有する微粒子の製剤特性の改善方法 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011500850A (ja) * | 2007-10-24 | 2011-01-06 | マンカインド コーポレイション | Glp−1による副作用を防止する方法 |
JP2016515522A (ja) * | 2013-03-15 | 2016-05-30 | マンカインド コーポレイション | 微結晶性ジケトピペラジン組成物および方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2646400A1 (en) | 2007-10-25 |
RU2010137392A (ru) | 2012-03-20 |
KR101558829B1 (ko) | 2015-10-08 |
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