JP2009526080A - 遊離チオール部分を有するタンパク質の安定化された組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2006年2月7日に出願された米国出願第60/771,555号への優先権を主張する。先の出願の開示は、この出願の開示の一部とみなされる(参考として、この出願の開示に援用される)。
本発明は、遊離チオールを有するタンパク質の組成物ならびにかかる組成物の作製方法および使用方法に関する。組成物は、至適な安定性を有する。
薬品(例えば、タンパク質を含む)を、液体または凍結乾燥(すなわち、フリーズドライ)形態で保存することができる。凍結乾燥薬品は、しばしば、患者への使用直前に適切な投与希釈剤の添加によって再構成される。
一般に、本発明は、炭水化物がタンパク質(したがって、組成物)の安定性を維持するのに十分な量で存在する、遊離チオール(−S−H)を有するタンパク質(例えば、システイン残基)および/または酸化の影響を受けやすい他の部分(例えば、Tyr、Trp、またはMet部分)および炭水化物を含む組成物を特徴とする。特に好ましい実施形態では、保護すべき部分は、遊離チオールである。
概説
チオール含有タンパク質(例えば、GCB)の組成物は、液体組成物として比較的不安定である。GCB中の3つの露呈した遊離チオール基が反応し、例えば、GCB分子の凝集によって安定性が低下し得る。例えば、pH6の緩衝液中で、1ヶ月間の保存で典型的には1〜2%のタンパク質が凝集し、6ヶ月間の保存後に約15%が凝集する。理論または機構に厳格に拘束されることを望まないが、多数の要因(例えば、凝集反応)がタンパク質の安定性に寄与すると考えられる。例えば、溶液中の遊離O2は遊離チオール基の架橋を加速し、凝集し得る。例えば、疎水性ドメイン中のシステイン残基の包埋によって遊離チオール基の反応が減少する場合および/またはタンパク質をより小型することができる場合、タンパク質凝集を減少させることができる。さらに、タンパク質分解(例えば、断片化)を減少させることができる。
遊離チオールを保有するタンパク質は、活性形態で1つまたは複数の−S−H部分を有するタンパク質である。好ましい実施形態では、−S−H−部分は、反応物質と接触し、安定するのに至適な条件下で、この反応物質(例えば、システインなどの還元剤)と反応することができる。あるいは、−S−H−部分は、生理学的条件下で1つまたは複数の生体液と反応することができ、それにより、患者に投与した場合に接触するようになる(例えば、この部分は血液中での反応に利用しやすい)。
溶液中に溶解している反応性種(例えば、O2または過酸化物)は、例えば、タンパク質凝集の促進によって組成物中のタンパク質の安定性を減少させ得る。しかし、O2の非存在下でさえ、遊離−S−H−部分は架橋し得る。
組成物中のタンパク質の安定性を、抗酸化剤(特に、遊離−S−Hと反応する部分(例えば、−S−H)を含む抗酸化剤(例えば、システイン、システインHCl、またはメチオニン))の添加によって増大させることができる(例えば、遊離−S−H部分によって媒介される架橋を減少させることができる)。タンパク質分子内に両遊離チオール基および内部ジスルフィド結合を含むタンパク質(例えば、GCB)について、抗酸化剤(例えば、システイン)の使用レベルは、遊離チオール結合の架橋(例えば、凝集)を最小にするのに十分に高いが、断片化および/またはタンパク質分解および/または分解(例えば、逆相HPLCで検出可能)を起こさないのに十分に低くするべきである。例えば、特にGCBについてシステインを使用して、約0.001%〜約10%(例えば、約0.01〜約0.15%、例えば、約0.05〜約0.1%)の封入が適切である。10%を超えるレベルは、最適ではないかもしれない。
いくつかの実施形態では、組成物中に炭水化物が含まれる。例えば、炭水化物は、タンパク質をより小型にすることができ、例えば、包埋するか、そうでなければ部分(例えば、システイン残基(例えば、システイン残基上の遊離−S−H部分)(例えば、疎水性ドメイン中のシステイン残基))への接近を妨害することができる。これにより(例えば、GCBを使用して)、例えば、タンパク質凝集の減少によってタンパク質安定性を増大させることができる。
pHは、タンパク質組成物の至適化(例えば、安定性が増大した液体タンパク質組成物)に極めて重要であり得る。pHは、タンパク質の高次構造および/または凝集および/または分解および/または反応性に影響を及ぼすことによって作用することができる。例えば、pHが高いほど、反応性がより高くなり得る。pHは、好ましくはpH7.0未満、より好ましくは約4.5〜約6.5の範囲であり、より好ましくは約5.0〜約6.0、より好ましくは約5.5〜約5.8、より好ましくは約5.7である。いくつかのタンパク質(例えば、GCB)の場合、凝集は、pH7.0超で望ましくないレベルに到達し、分解(例えば、断片化)は、pH4.5または5.0未満またはpH6.5または7.0超で望ましくないレベルに到達し得る。
好ましいタンパク質(例えば、GCB)濃度は、約0.1〜約40mg/ml、より好ましくは約0.5〜約10mg/ml(例えば、約2〜約8mg/mlまたは約5mg/ml)であり得る。
界面活性剤を、液体タンパク質(例えば、GCB)組成物に添加することができる。好ましい実施形態では、これにより、タンパク質の安定性を増加させることができる(例えば、震盪/輸送の際の空気/液体界面に起因するタンパク質分解を減少させることができる)。液体組成物中でタンパク質の安定性を増大させる(例えば、タンパク質分解を起こさない)界面活性剤を選択する。使用に適切な界面活性剤は、例えば、ポロクサマー188(PLURONIC(登録商標)F68)である。界面活性剤は、約0.005%と約5%との間(例えば、約0.01%と約1%との間、例えば、約0.025%と約0.5%との間、例えば、0.03%と約0.25%との間、例えば、約0.04%〜約0.1%、例えば、約0.05%〜約0.075%(例えば、約0.05%))の量で存在することができる。
ゴーシェ病は、リソソーム酵素であるグルコセレブロシダーゼ(GCB)の欠損によって特徴づけられる常染色体劣性リソソーム蓄積症である。GCBは、白血球および赤血球の膜内でのスフィンゴ糖脂質の分解後に形成される糖脂質であるグルコセレブロシドを加水分解する。この酵素の欠損により、ゴーシェ病患者の肝臓、脾臓、および骨髄中に存在する食細胞のリソソーム中にグルコセレブロシドが大量に蓄積される。これらの分子の蓄積により、一定範囲の臨床症状(脾腫、肝腫大、骨障害、血小板減少症、および貧血が含まれる)が生じる(Beutler et at Gaucher disease;In:The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease(McGraw−Hill Inc.New York,1995)pp.2625−2639)。
タンパク質組成物(例えば、GCB組成物(例えば、本明細書中およびWO02/15927号、米国特許公報2005−0026249号、2005−0019861、および2002−0168750号、ならびに米国特許出願番号09/041,471号および同第10/968,870号に記載の組成物))を、2室シリンジ中に包装することができる。例えば、凍結乾燥形態の組成物を、第1のシリンジ室に入れることができ、液体は第2のシリンジ室に存在することができる(例えば、米国特許公報2004−0249339号を参照のこと)。
実施例2〜6に示す結果を得るために以下の試薬を使用した。
システインHCl:P/N 2071−05,JTBaker(Phillipsburg,NJ)
ポロクサマー188:P/N P1169,Spectrum(New Brunswick,NJ)
クエン酸ナトリウム:P/N 3649−01,JTBaker(Phillipsburg,NJ)
20mLバイアル:P/N 6800−0321,West Pharmaceuticals Services(Lionville,PA)
2mLバイアル:P/N 6800−0314,West Pharmaceuticals Services(Lionville,PA)
20mmストッパー:P/N 1950−0414,West Pharmaceuticals Services(Lionville,PA)
13mmストッパー:P/N 1950−0412,West Pharmaceuticals Services(Lionville,PA)
N2ガス:P/N UN1066,Airgas(Salem,NH)
凍結乾燥機:Genesis 35EL,SP industries(Warminster,PA)。
16%スクロース、0.03%システインHCl、0.05%ポロクサマー188,50mMクエン酸ナトリウム(pH6.0)中に2.5mg/mLでGCBを配合した。20mLガラスバイアルに、それぞれ4.5mLの処方溶液を充填した。充填したバイアルを、凍結乾燥機の棚にロードし、シェルフ温度20℃で3分間、500mTにて真空脱気し、その後にN2を950mBarまで埋め戻し(backfill)、直ちに20mmの灰色のストッパーで栓をした。サンプルを、2〜8℃の安定室(stability chamber)に入れた。0、6、12、18、および24ヶ月の保存後、サンプルを取り出し、酵素活性、SE−HPLCによる凝集、およびRP−HPLCによる分解の変化について試験した。基質としてp−ニトロフェニルβ−D−グルコピラノシドを使用した比色アッセイによって酵素活性をアッセイした(例えば、米国特許第7,138,262号に記載のアッセイを使用しても活性をアッセイすることができる)。
16%スクロース、0.03%システインHCl、0.05%ポロクサマー188,50mMクエン酸ナトリウム(pH6.0)中に2.5mg/mLでGCBを配合した。2mLガラスバイアルに、それぞれ1mLの処方溶液を充填した。バイアルのヘッドスペースを、O2レベルが3%、6%、または14%になるように凍結乾燥機で処理した。サンプルを、2〜8℃の安定室に入れた。6ヶ月の時点で、サンプルを取り出し、SE−HPLCによる凝集の変化およびRP−HPLCによる分解の変化について試験した。結果を、表2にまとめる。この組成物由来のGCBは、バイアルのヘッドスペース中の酸素レベルに感受性を示す。3%未満のO2の場合、2〜8℃で6ヶ月後に本質的に変化は認められなかった。
0%、5%、8%、または16%のレベルのスクロースを含む0.05%システインHCl、0.05%ポロクサマー188、50mMクエン酸ナトリウム(pH6.0)中に2.5mg/mLでGCBを配合した。2mLガラスバイアルに、それぞれ1mLの処方溶液を充填した。バイアルを凍結乾燥機で真空脱気し、N2で950mBarまで重層し、その後に13mmストッパーで閉じた。サンプルを、2〜8℃の安定室に入れた。6ヶ月の時点で、サンプルを取り出し、SE−HPLCによる凝集の変化およびRP−HPLCによる分解の変化について試験した。結果を、表3にまとめる。
0%または0.05%のシステインHClを含む16%スクロース、0.05%ポロクサマー188、50mMクエン酸ナトリウム(pH6.0)中に2.5mg/mLでGCBを配合した。2mLガラスバイアルに、それぞれ1mLの処方溶液を充填した。バイアルを凍結乾燥機で真空脱気し、ヘッドスペース中をN2で950mBarまで重層し、その後に13mmストッパーで閉じた。これらのサンプルを、2〜8℃の安定室に入れた。6ヶ月の時点で、サンプルを取り出し、SE−HPLCによる凝集の変化およびRP−HPLCによる分解の変化について試験した。結果を、表4にまとめる。システインHClの添加により、凝集レベルは減少したが、RP−HPLCによって検出した分解レベルは増加した。
16%スクロース、0.05%システインHCl、0.05%ポロクサマー188、50mMクエン酸ナトリウム(pH6.0、5.8、または5.5)中に2.5mg/mLでGCBを配合した。2mLガラスバイアルに、それぞれ1mLの処方溶液を充填した。バイアルを真空脱気し、ヘッドスペース中をN2で950mBarまで重層し、その後に13mmストッパーで閉じた。これらのサンプルを、13〜17℃の安定室に入れた。3ヶ月の時点で、サンプルを取り出し、SE−HPLCによる凝集の変化およびRP−HPLCによる分解の変化について試験した。結果を、表5にまとめる。pHの低下は、凝集レベルおよび分解レベルの両方を減少させることができる。
本発明をその詳細な説明と併せて説明しているが、上記説明は例示を意図し、添付の特許請求の範囲の範囲を制限することを意図しない。他の態様、利点、および修正形態は、以下の特許請求の範囲の範囲内に含まれる。
Claims (50)
- 遊離チオールを有するタンパク質および炭水化物を含む組成物であって、該炭水化物が、該タンパク質の安定性の維持に十分な量で存在し、該組成物のpHが7.0未満である、組成物。
- 抗酸化剤をさらに含み、該抗酸化剤および前記炭水化物が前記タンパク質の安定性の維持に十分な量で存在し、前記組成物のpHが7.0未満である、請求項1に記載の組成物。
- 界面活性剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物のpHが約4.5と約6.5との間である、請求項1に記載の組成物。
- 前記安定性が、予め選択された条件下で、前記炭水化物を欠くことが相違点である組成物の安定性よりも少なくとも5〜80%高い、請求項1に記載の組成物。
- 前記炭水化物が、前記タンパク質の安定性の増大に十分な量で存在する、請求項1に記載の組成物。
- 前記炭水化物は、前記タンパク質の第1の分子上の遊離チオールが該タンパク質の第2の分子上の遊離チオールと反応して凝集体を形成するのを阻害するのに十分な量で存在する、請求項1に記載の組成物。
- 前記炭水化物は、前記タンパク質の第1の分子上の遊離チオールの該タンパク質の第2の分子上の遊離チオールとの反応によって形成された凝集体の形成を、予め選択された条件下で、該炭水化物を欠く同一の組成物と比較して少なくとも5〜80%阻害するのに十分な量で存在する、請求項1に記載の組成物。
- 前記炭水化物が、2〜8℃の温度の気密性容器中で6ヶ月間の保存の際、前記組成物の保存前の少なくとも85%の安定性を保持するのに十分な量で存在する、請求項1に記載の組成物。
- 前記保存を暗所で行う、請求項9に記載の組成物。
- 前記炭水化物が、スクロース、0.01%ポリソルベート−20、pH6.0、50mMクエン酸塩を含む凍結乾燥組成物に匹敵する安定性を有するのに十分な量で存在する、請求項1に記載の組成物。
- 約1〜40%の炭水化物を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記炭水化物がスクロースまたはトレハロースである、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が液体である、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が約10%未満のO2を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物を、前記組成物のO2の物理的除去を含む方法によって作製する、請求項1に記載の組成物。
- 前記遊離チオールを含むタンパク質が、前記タンパク質の活性単位あたり、スルフヒドリル架橋を形成する2つ、3つ、またはそれを超える遊離チオール基を有し、0、2つ、4つ、またはそれを超えるチオール基を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記遊離チオールを有するタンパク質が、グルコセレブロシダーゼ(GCB)、塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)、酸性線維芽細胞成長因子(aFGF)、ヘモグロビン、チオレドキシン、カルシウムおよびインテグリン結合タンパク質1(CIB1)、β−ラクトグロブリンB、β−ラクトグロブリンAB、血清アルブミン、抗体、抗体フラグメント、システイン残基が導入されるように操作された抗体および抗体フラグメント、コア2β−1,6−N−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ−M(C2GnT−M)、コア2β1,6−N−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ−I(C2GnT−I)、血小板由来成長因子受容体−β(PDGF−β)、アデニンヌクレオチドトランスロカーゼ(ANT)、p53腫瘍抑制タンパク質、グルテンタンパク質、酸性スフィンゴミエリナーゼ、デスフロイルセフチオフル(DFC)、アポリポタンパク質B100(apoB)および他の低密度リポタンパク質ドメイン、アポリポタンパク質A−I変異型(variant)、低酸素誘導因子−1α(HIF−1α)、フォン・ビルブラント因子(VWF)、CAAXモチーフを含むタンパク質およびペプチド模倣物、粘液溶解物質、カルボキシペプチダーゼY、カテプシンB、カテプシンC、骨格筋Ca2+放出チャネル/リアノジン受容体(RyR1)、核性因子κB(NF−KB)、AP−1、タンパク質−ジスルフィドイソメラーゼ(PDI)、糖タンパク質1bα(GP1bα)、カルシニューリン(CaN)、フィブリン−1、CD4、S100A3、イオンチャネル型グルタミン酸受容体、ヒトインターαインヒビター重鎖1、α2−抗プラスミン(α2AP)、トロンボスポンジン、ゲルソリン、ムチン、クレアチンキナーゼ、第VIII因子、ホスホリパーゼD(PLD)、インスリン受容体βサブユニット、アセチルコリンエステラーゼ、プロキモシン、修飾α2−マクログロブリン(α2M)、グルタチオンレダクターゼ(GR)、補体成分C2、補体成分C3、補体成分4、補体因子B、α−ラクトアルブミン、β−D−ガラクトシダーゼ、小胞体Ca2+−ATPアーゼ、RNアーゼインヒビター、リポコルチン1、増殖細胞核抗原(PCNA)、アクチン、コエンザイムA(CoA)、アシル−CoAシンテターゼ、3−2トランス−エノイル−CoA−イソメラーゼ前駆体、心房性ナトリウム利尿因子(ANF)感受性グアニル酸シクラーゼ、Pz−ペプチダーゼ、アルデヒドデヒドロゲナーゼ、P−450、NADPH−P−450レダクターゼ、グリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)、6−ピルボイルテトラヒドロプテリンシンテターゼ、ルトロピン受容体、低分子量酸性ホスファターゼ、血清コリンエステラーゼ(BChE)、アドレノドキシン、ヒアルロニダーゼ、カルニチンアシルトランスフェラーゼ、インターロイキン−2(IL−2)、ホスホグリセリン酸キナーゼ、インスリン分解酵素(IDE)、シトクロムc1ヘムサブユニット、S−タンパク質、バリル−tRNAシンテターゼ(VRS)、α−アミラーゼI、筋肉AMPデアミナーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ、およびソマトスタチン結合タンパク質からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記遊離チオールを有するタンパク質がGCBである、請求項18に記載の組成物。
- 前記遊離チオールを有するタンパク質がbFGFである、請求項18に記載の組成物。
- GCBの液体組成物であって、該組成物はGCBおよび炭水化物を含み、該組成物のpHが7.0未満であり、該組成物を、該組成物の不活性ガスへの曝露によって生成し、該不活性ガスが、周囲雰囲気(ambient atmosphere)よりも高い濃度で存在する、組成物。
- 抗酸化剤をさらに含む、請求項21に記載の組成物。
- 前記抗酸化剤が、システイン、システインHCl、またはメチオニンであり、前記炭水化物がスクロースまたはトレハロースである、請求項22に記載の組成物。
- 前記抗酸化剤が、システイン、システインHCl、またはメチオニンであり、約0.001%と約10%(wt/vol)との間で存在し、前記炭水化物がスクロースまたはトレハロースであり、約1%と約40%(wt/vol)との間で存在する、請求項23に記載の組成物。
- 前記組成物のpHが、約4.5と約6.5との間である、請求項21に記載の組成物。
- 界面活性剤をさらに含む、請求項21に記載の組成物。
- 前記界面活性剤がポロクサマー188である、請求項26に記載の組成物。
- GCBの液体組成物であって、該組成物がGCBおよび炭水化物を含み、該組成物のpHが約0と約7との間であり、該炭水化物が、該pHで該GCBの生化学的完全性および生物活性の性質を維持するのに十分な量で存在する、GCBの液体組成物。
- 前記pHが約5.0〜約6.0の範囲である、請求項28に記載の組成物。
- 前記炭水化物がスクロースまたはトレハロースである、請求項28に記載の組成物。
- 前記炭水化物がスクロースまたはトレハロースであり、約1%と約40%(wt/vol)との間で存在する、請求項30に記載の組成物。
- GCB、抗酸化剤、炭水化物を含むGCBの液体組成物であって、該組成物のpHが4.5〜6.5であり、該組成物が該組成物の不活性ガスへの曝露によって生成される、GCBの液体組成物。
- 約pH5.5〜6.0で約0.1〜40mg/ml GCB、約0.001〜10%システイン、約1〜40%スクロースを含み、溶存酸素レベルが約10%未満である、請求項32に記載の液体組成物。
- 界面活性剤をさらに含む、請求項32に記載の組成物。
- 前記界面活性剤がポロクサマー188である、請求項34に記載の組成物。
- タンパク質成分およびヘッドスペースを含む気密性容器であって、該タンパク質成分が遊離チオールを有するタンパク質であり、該ヘッドスペースは少なくとも90%(vol/vol)の不活性ガスである、気密性容器。
- 前記容器が、予め充填されたシリンジ、バイアル、またはアンプルである、請求項36に記載の気密性容器。
- 前記予め充填されたシリンジが針無しシリンジである、請求項37に記載の気密性容器。
- 前記遊離チオールを有するタンパク質が、グルコセレブロシダーゼ(GCB)、塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)、酸性線維芽細胞成長因子(aFGF)、ヘモグロビン、チオレドキシン、カルシウムおよびインテグリン結合タンパク質1(CIB1)、β−ラクトグロブリンB、β−ラクトグロブリンAB、血清アルブミン、抗体、抗体フラグメント、システイン残基が導入されるように操作された抗体および抗体フラグメント、コア2β−1,6−N−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ−M(C2GnT−M)、コア2β1,6−N−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ−I(C2GnT−I)、血小板由来成長因子受容体−β(PDGF−β)、アデニンヌクレオチドトランスロカーゼ(ANT)、p53腫瘍抑制タンパク質、グルテンタンパク質、酸性スフィンゴミエリナーゼ、デスフロイルセフチオフル(DFC)、アポリポタンパク質B100(apoB)および他の低密度リポタンパク質ドメイン、アポリポタンパク質A−I変異型、低酸素誘導因子−1α(HIF−1α)、フォン・ビルブラント因子(VWF)、CAAXモチーフを含むタンパク質およびペプチド模倣物、粘液溶解物質、カルボキシペプチダーゼY、カテプシンB、カテプシンC、骨格筋Ca2+放出チャネル/リアノジン受容体(RyR1)、核性因子κB(NF−KB)、AP−1、タンパク質−ジスルフィドイソメラーゼ(PDI)、糖タンパク質1bα(GP1bα)、カルシニューリン(CaN)、フィブリン−1、CD4、S100A3、イオンチャネル型グルタミン酸受容体、ヒトインターαインヒビター重鎖1、α2−抗プラスミン(α2AP)、トロンボスポンジン、ゲルソリン、ムチン、クレアチンキナーゼ、第VIII因子、ホスホリパーゼD(PLD)、インスリン受容体βサブユニット、アセチルコリンエステラーゼ、プロキモシン、修飾α2−マクログロブリン(α2M)、グルタチオンレダクターゼ(GR)、補体成分C2、補体成分C3、補体成分4、補体因子B、α−ラクトアルブミン、β−D−ガラクトシダーゼ、小胞体Ca2+−ATPアーゼ、RNアーゼインヒビター、リポコルチン1、増殖細胞核抗原(PCNA)、アクチン、コエンザイムA(CoA)、アシル−CoAシンテターゼ、3−2トランス−エノイル−CoA−イソメラーゼ前駆体、心房性ナトリウム利尿因子(ANF)感受性グアニル酸シクラーゼ、Pz−ペプチダーゼ、アルデヒドデヒドロゲナーゼ、P−450、NADPH−P−450レダクターゼ、グリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)、6−ピルボイルテトラヒドロプテリンシンテターゼ、ルトロピン受容体、低分子量酸性ホスファターゼ、血清コリンエステラーゼ(BChE)、アドレノドキシン、ヒアルロニダーゼ、カルニチンアシルトランスフェラーゼ、インターロイキン−2(IL−2)、ホスホグリセリン酸キナーゼ、インスリン分解酵素(IDE)、シトクロムc1ヘムサブユニット、S−タンパク質、バリル−tRNAシンテターゼ(VRS)、α−アミラーゼI、筋肉AMPデアミナーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ、およびソマトスタチン結合タンパク質からなる群から選択される、請求項36に記載の気密性容器。
- 前記遊離チオールを有するタンパク質がGCBである、請求項39に記載の気密性容器。
- 前記遊離チオールを有するタンパク質がbFGFである、請求項39に記載の気密性容器。
- 請求項1に記載の組成物を包装する方法であって、
遊離チオールを有するタンパク質を不活性ガスと接触させて反応性種の量を減少させる工程、および
該タンパク質および該不活性ガスを気密性容器に導入する工程、
を含む、方法。 - 前記不活性ガスがN2またはArであり、前記反応性種がO2である、請求項42に記載の方法。
- 前記遊離チオールを有するタンパク質が、グルコセレブロシダーゼ(GCB)、塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)、酸性線維芽細胞成長因子(aFGF)、ヘモグロビン、チオレドキシン、カルシウムおよびインテグリン結合タンパク質1(CIB1)、β−ラクトグロブリンB、β−ラクトグロブリンAB、血清アルブミン、抗体、抗体フラグメント、システイン残基が導入されるように操作された抗体および抗体フラグメント、コア2β−1,6−N−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ−M(C2GnT−M)、コア2β1,6−N−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ−I(C2GnT−I)、血小板由来成長因子受容体−β(PDGF−β)、アデニンヌクレオチドトランスロカーゼ(ANT)、p53腫瘍抑制タンパク質、グルテンタンパク質、酸性スフィンゴミエリナーゼ、デスフロイルセフチオフル(DFC)、アポリポタンパク質B100(apoB)および他の低密度リポタンパク質ドメイン、アポリポタンパク質A−I変異型、低酸素誘導因子−1α(HIF−1α)、フォン・ビルブラント因子(VWF)、CAAXモチーフを含むタンパク質およびペプチド模倣物、粘液溶解物質、カルボキシペプチダーゼY、カテプシンB、カテプシンC、骨格筋Ca2+放出チャネル/リアノジン受容体(RyR1)、核性因子κB(NF−KB)、AP−1、タンパク質−ジスルフィドイソメラーゼ(PDI)、糖タンパク質1bα(GP1bα)、カルシニューリン(CaN)、フィブリン−1、CD4、S100A3、イオンチャネル型グルタミン酸受容体、ヒトインターαインヒビター重鎖1、α2−抗プラスミン(α2AP)、トロンボスポンジン、ゲルソリン、ムチン、クレアチンキナーゼ、第VIII因子、ホスホリパーゼD(PLD)、インスリン受容体βサブユニット、アセチルコリンエステラーゼ、プロキモシン、修飾α2−マクログロブリン(α2M)、グルタチオンレダクターゼ(GR)、補体成分C2、補体成分C3、補体成分4、補体因子B、α−ラクトアルブミン、β−D−ガラクトシダーゼ、小胞体Ca2+−ATPアーゼ、RNアーゼインヒビター、リポコルチン1、増殖細胞核抗原(PCNA)、アクチン、コエンザイムA(CoA)、アシル−CoAシンテターゼ、3−2トランス−エノイル−CoA−イソメラーゼ前駆体、心房性ナトリウム利尿因子(ANF)感受性グアニル酸シクラーゼ、Pz−ペプチダーゼ、アルデヒドデヒドロゲナーゼ、P−450、NADPH−P−450レダクターゼ、グリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)、6−ピルボイルテトラヒドロプテリンシンテターゼ、ルトロピン受容体、低分子量酸性ホスファターゼ、血清コリンエステラーゼ(BChE)、アドレノドキシン、ヒアルロニダーゼ、カルニチンアシルトランスフェラーゼ、インターロイキン−2(IL−2)、ホスホグリセリン酸キナーゼ、インスリン分解酵素(IDE)、シトクロムc1ヘムサブユニット、S−タンパク質、バリル−tRNAシンテターゼ(VRS)、α−アミラーゼI、筋肉AMPデアミナーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ、およびソマトスタチン結合タンパク質からなる群から選択される、請求項42に記載の方法。
- 前記遊離チオールを有するタンパク質がGCBである、請求項44に記載の方法。
- 前記遊離チオールを有するタンパク質がbFGFである、請求項44に記載の方法。
- 請求項1に記載の組成物を患者に投与する工程を含む、患者の治療方法。
- 前記投与が、IV注入または皮下投与による、請求項47に記載の方法。
- 請求項21に記載の組成物を患者に投与する工程を含む、グルコセレブロシダーゼ欠損症を有する患者の治療方法。
- 前記グルコセレブロシダーゼ欠損症がゴーシェ病である、請求項49に記載の方法。
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