JP2009525292A5

JP2009525292A5 -

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Publication number: JP2009525292A5
Application number: JP2008552729A
Authority: JP
Filing date: 2007-01-29
Publication date: 2012-01-26

Description

本発明の概要
本発明は、一般式Ｉの７Ｈ−ピリド［３，４−Ｄ］ピリミジン−８−オン誘導体

（式中、
Ｒ¹はハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル又はハロゲン化アルコキシであり；
Ｒ²は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル又はハロゲン化アルコキシであり；
Ｒ³は、アルキルであって、シアノ、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲＲ’、−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）₂−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換されていないフェニル又は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ若しくはシアノで１又は複数回置換されたフェニル、で１又は複数回任意に置換されたアルキルであり；
Ｒ⁴は、ａ）−ＯＲ又は−ＮＲＲ’で１又は複数回任意に置換されているアルキル；
ｂ）アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ−アルキル又は−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）₂−アルキルで１又は複数回任意に置換されているフェニルであって、全てのアルキル及びアルコキシ基が−ＯＲ又は−ＮＲＲ’で１又は複数回任意に置換されている、フェニル；又は
ｃ）ヘテロシクリル
であり、
Ｒ及びＲ’は水素又はアルキルである）
及びその全ての医薬として許容される塩、に関する。

Ｒ³は、アルキルであって、シアノ、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲＲ’、−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）₂−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換されていないフェニル又は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ若しくはシアノで１又は複数回、好ましくは１又は２回置換されたフェニル、で１又は複数回任意に置換されたアルキルである。Ｒ³の定義中のアルキルが置換されている場合、これは、好ましくは、−ＯＲ又は−ＮＲＲ’、ヘテロアリール（好ましくはジメチルピラゾリル）、ヘテロシクリル（好ましくはテトラヒドロフラニル）又は、１又は複数回アルコキシで置換されたフェニルである。

Claims

式Ｉの化合物

（式中、
Ｒ¹はハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル又はハロゲン化アルコキシであり；
Ｒ²は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル又はハロゲン化アルコキシであり；
Ｒ³は、アルキルであって、シアノ、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲＲ’、−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）₂−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換されていないフェニル又は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ若しくはシアノで１又は複数回置換されたフェニル、で１又は複数回任意に置換されたアルキルであり；
Ｒ⁴は、ａ）−ＯＲ又は−ＮＲＲ’で１又は複数回任意に置換されているアルキル；
ｂ）アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ−アルキル又は−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）₂−アルキルで１又は複数回任意に置換されているフェニルであって、全てのアルキル及びアルコキシ基が−ＯＲ又は−ＮＲＲ’で１又は複数回任意に置換されている、フェニル；又は
ｃ）ヘテロシクリル
であり、
Ｒ及びＲ’は水素又はアルキルである）
及び医薬として許容されるその全ての塩。
Ｒ¹がハロゲン又はアルキルであり；
Ｒ²が水素であり；
Ｒ³が−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換されていないフェニル又は、アルコキシで１又は複数回置換されたフェニル、で１又は複数回任意に置換されたアルキルであり；
Ｒ⁴が、ａ）−ＯＲ又は−ＮＲＲ’で１又は複数回任意に置換されているアルキル；
ｂ）アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アルキル又は−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ−アルキルで１又は複数回任意に置換されているフェニルであって、全てのアルキル及びアルコキシ基が−ＯＲ又は−ＮＲＲ’で１又は複数回任意に置換されている、フェニル；又は
ｃ）ヘテロシクリル
である、
請求項１に記載の化合物。
Ｒ⁴がａ）−ＯＲ又は−ＮＲＲ’で１又は複数回任意に置換されているアルキル；又は
ｂ）ヘテロシクリル
である、
請求項１又は２に記載の化合物。
Ｒ⁴が、アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アルキル又は−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ−アルキルで１又は複数回任意に置換されているフェニルであって、全てのアルキル及びアルコキシ基が−ＯＲ又は−ＮＲＲ’で１又は複数回任意に置換されている、フェニル、である、
請求項１又は２に記載の化合物。
２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−７−メチル−６−ｏ−トリル−７Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オン；
７−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−６−ｏ−トリル−７Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オン；
３−［６−（２−クロロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−オキソ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピオンアミド；
７−メチル−２−(４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−６−ｏ−トリル−７Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オン；
２−（３−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ)−７−メチル−６−ｏ−トリル−７Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オン；
７−メチル−２−［４−（４−メチル-ピペラジン−１−イル)−フェニルアミノ］−６−ｏ−トリル−７Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オン；
２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル)−フェニルアミノ］−８−オキソ−６−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−（７−メチル−８−オキソ−６−ｏ−トリル−７，８−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド；
２−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−７−メチル−６−ｏ−トリル−７Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オン；
２−［２−（３−メタンスルフィニル−フェニルアミノ)−８−オキソ−６−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］ −アセトアミド；
２−（３−メタンスルフィニル−フェニルアミノ)−７−メチル−６−ｏ−トリル−７Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オン；
７−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２−(４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−６−ｏ−トリル−７Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オン；
７−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−［４−（４−メチル-ピペラジン−１−イル)−フェニルアミノ］−６−ｏ−トリル−７Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オン；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［７−（３−ヒドロキシ−プロピル）−８−オキソ−６−ｏ−トリル−７，８−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド；
２−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］-７−（３−ヒドロキシ−プロピル）−６−ｏ−トリル−７Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オン；
７−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（３−メタンスルフィニル−フェニルアミノ)−６−ｏ−トリル−７Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オン；
７−（３−メトキシ−ベンジル）−２−［４−（４−メチル-ピペラジン−１−イル)−フェニルアミノ］−６−ｏ−トリル−７Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オン；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［７−（３−メトキシ−ベンジル）−８−オキソ−６−ｏ−トリル−７，８−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド；
２−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−７−（３−メトキシ−ベンジル）−６−ｏ−トリル−７Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オン；
２−（３−メタンスルフィニル−フェニルアミノ)−７−（３−メトキシ−ベンジル）−６−ｏ−トリル−７Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オン；
３−［２−（３−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ)−８−オキソ−６−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピオンアミド；
３−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル)−フェニルアミノ］−８−オキソ−６−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−プロピオンアミド；
３−［２−（３−メタンスルフィニル−フェニルアミノ)−８−オキソ−６−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピオンアミド；
６−（２−クロロ−フェニル）−７−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミノ］−７Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オン；
６−（２−クロロ−フェニル）−２−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−７−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−７Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オン；
６−（２−クロロ−フェニル）−７−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２−（３−メタンスルフィニル−フェニルアミノ)−７Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オン；
６−（２−クロロ−フェニル）−７−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−［４−（４−メチル-ピペラジン−１−イル)−フェニルアミノ］−７Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オン；
６−（２−クロロ−フェニル）−７−（３−メトキシ−ベンジル）−２−［４−（４−メチル-ピペラジン−１−イル)−フェニルアミノ］−７Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オン；
４−［６−（２−クロロ−フェニル）−７−（３−メトキシ−ベンジル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド；
６−（２−クロロ−フェニル）−２−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−７−（３−メトキシ−ベンジル）−７Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オン；
６−（２−クロロ−フェニル）−２−（３−メタンスルフィニル−フェニルアミノ)−７−（３−メトキシ−ベンジル）−７Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オン；
６−（２−クロロ−フェニル）−２−（３−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ)−７−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−７Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オン；
６−（２−クロロ−フェニル）−２−［４−（４−メチル-ピペラジン−１−イル)−フェニルアミノ］−７−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−７Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オン；
４−［６−（２−クロロ−フェニル）−８−オキソ−７−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド；
６−（２−クロロ−フェニル）−２−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−７−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−７Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オン；
６−（２−クロロ−フェニル）−２−（３−メタンスルフィニル−フェニルアミノ)−７−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−７Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オン；
２−［８−オキソ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−６−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−アセトアミド；
７−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−６−ｏ−トリル−７Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オン；
７−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−６−ｏ−トリル−７Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オン；
７−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−６−ｏ−トリル−７Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オン；
７−（３−メトキシ−ベンジル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−６−ｏ−トリル−７Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オン；
３−［８−オキソ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−６−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピオンアミド；
２−［６−（２−クロロ−フェニル）−８−オキソ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−アセトアミド；
６−（２−クロロ−フェニル）−７−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オン；
６−（２−クロロ−フェニル）−７−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オン；
６−（２−クロロ−フェニル）−７−（３−メトキシ−ベンジル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オン；及び６−（２−クロロ−フェニル）−７−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オン、
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
（ａ）式ＶＩＩＩの化合物

（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は式Ｉについて請求項１で記載した意味を有しており、Ｌはアルキルスルホニル又はアルキルスルフィニルから成る群から選択される脱離基である）と
式ＶＩＩＩａ
Ｒ⁴−ＮＨ₂
（式中、Ｒ⁴は式Ｉについて請求項１で記載した意味を有している）
の化合物とを反応させ、式Ｉの各化合物

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は式Ｉについて上述した意味を有している）を生成させる工程、
（ｂ）式Ｉの前記化合物を反応混合物から単離する工程、及び
（ｃ）所望により、医薬として許容される塩に変換する工程、
を含んで成る、方法。
請求項１〜５のいずれか１項に記載の１又は複数の化合物と、医薬として許容される佐剤とを一緒に含む、医薬組成物。
癌の治療のための請求項７に記載の医薬組成物。
癌の治療のための相当の医薬の製造のための請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。