ES2949660T3 - Procedimiento para la preparación de compuestos útiles para tratar la atrofia muscular espinal - Google Patents

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ES2949660T3 ES19200058T ES19200058T ES2949660T3 ES 2949660 T3 ES2949660 T3 ES 2949660T3 ES 19200058 T ES19200058 T ES 19200058T ES 19200058 T ES19200058 T ES 19200058T ES 2949660 T3 ES2949660 T3 ES 2949660T3
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Abstract

La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) en los que A, R1, R2 y R3 son como se describen en el presente documento, así como sus sales farmacéuticamente aceptables. Además, la presente invención se refiere a la fabricación de compuestos de fórmula (I), a las composiciones farmacéuticas que los comprenden y a su uso como medicamentos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la preparación de compuestos útiles para tratar la atrofia muscular espinal
Introducción
La presente invención proporciona compuestos que son moduladores de empalme de genes SMN2, su fabricación, composiciones farmacéuticas que los comprenden y su uso como medicamentos para el tratamiento de la atrofia muscular espinal (AME).
La solicitud divulga compuestos de fórmula (I)
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en la que A, R1, R2 y R3 son como se describe en el presente documento, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Antecedentes
La atrofia muscular espinal (AME), en su sentido más amplio, describe una colección de enfermedades del sistema nervioso central (SNC) hereditarias y adquiridas caracterizadas por la pérdida de motoneuronas progresiva en la médula espinal y tronco encefálico provocando debilidad muscular y atrofia muscular. La forma más común de AME está provocada por mutaciones en el gen de supervivencia de motoneuronas (SMN) y se manifiesta en un amplio intervalo de gravedad que afecta de lactantes a adultos (Crawford y Pardo, Neurobiol. Dis., 1996, 3:97).
La AME infantil es la forma más grave de este trastorno neurodegenerativo. Los síntomas incluyen debilidad muscular, tono muscular insuficiente, llanto débil, cojera o tendencia a flacidez, dificultad para chupar o tragar, acumulación de secreciones en los pulmones o la garganta, dificultades para alimentarse y un incremento en la susceptibilidad a infecciones del tubo respiratorio. Las piernas tienden a ser más débiles que los brazos y no se pueden alcanzar hitos del desarrollo, tales como levantar la cabeza o sentarse. En general, cuanto antes aparezcan los síntomas, más corta será la esperanza de vida. A medida que las células motoneuronas se deterioran, aparecen síntomas poco después. Las formas graves de la enfermedad son mortales y ninguna de las formas tiene cura conocida. El curso de la AME se relaciona directamente con la tasa de deterioro de las motoneuronas y la gravedad resultante de la debilidad. Los lactantes con una forma grave de AME sucumben con frecuencia a enfermedades respiratorias debido a la debilidad en los músculos que soportan la respiración.
Los niños con formas más leves de AME viven mucho más tiempo, aunque pueden necesitar un amplio apoyo médico, en especial los que están en el extremo más grave del espectro. El espectro clínico de los trastornos de la AME se ha dividido en los siguientes cinco grupos.
(a) La AME de tipo 0 (AME intrauterina) es la forma más grave de la enfermedad y comienza antes del nacimiento. Normalmente, el primer síntoma de la AME de tipo 0 es un movimiento reducido del feto que se puede observar primero entre las 30 y 36 semanas de embarazo. Después del nacimiento, estos recién nacidos tienen poco movimiento y tienen dificultades para tragar y respirar.
(b) La AME de tipo 1 (AME infantil o enfermedad de Werdnig-Hoffmann) presenta síntomas entre los 0 y 6 meses, la forma de AME también es muy grave. Los pacientes nunca logran la capacidad de sentarse, y normalmente se produce la muerte dentro de los primeros 2 años sin ventilación asistida.
(c) La AME de tipo 2 (AME intermedia) tiene una edad de inicio a los 7-18 meses. Los pacientes logran la capacidad de sentarse sin apoyo, pero nunca se tienen en pie ni caminan sin ayuda. El pronóstico en este grupo depende en gran medida del grado de afectación respiratoria.
(d) La AME de tipo 3 (AME juvenil o enfermedad de Kugelberg-Welander) se diagnostica en general después de 18 meses. Los individuos con AME de tipo 3 pueden caminar independientemente en algún momento durante el curso de la enfermedad, pero a menudo quedan limitados a una silla de ruedas durante la juventud o la edad adulta.
(e) La AME de tipo 4 (AME de inicio en adultos). Normalmente la debilidad comienza en la adolescencia tardía en la lengua, manos o pies, a continuación progresa a otras áreas del cuerpo. El curso de la AME en adultos es mucho más lento y tiene poco o ningún impacto en la esperanza de vida.
Se ha cartografiado el gen SMN por análisis de ligamiento a una región compleja en el cromosoma 5q. En seres humanos, esta región contiene una duplicación invertida de aproximadamente 500 mil pares de bases (kb) dando como resultado dos copias casi idénticas del gen SMN. La AME está provocada por una mutación o deleción inactivadora de la copia telomérica del gen (SMN1) en ambos cromosomas, dando como resultado la pérdida de la función génica de SMN1. Sin embargo, todos los pacientes conservan la copia centromérica del gen (SMN2), y en general el número de copias del gen SMN2 en pacientes con AME se correlaciona inversamente con la gravedad de la enfermedad; es decir, los pacientes con AME menos grave tienen más copias de SMN2. No obstante, SMN2 no puede compensar completamente la pérdida de la función de SMN1 debido al empalme alternativo del exón 7 provocado por una mutación C a T traduccionalmente sinónima en el exón 7. Como resultado, la mayoría de los transcritos producidos a partir de SMN2 carecen del exón 7 (A7 SMN2) y codifican una proteína SMN truncada que tiene una función deteriorada y se degrada rápidamente.
Se cree que la proteína SMN desempeña un papel en el procesamiento y metabolismo del ARN, teniendo una función bien caracterizada de mediación en el ensamblaje de una clase específica de complejos de ARN-proteína denominados snRNP. SMN puede tener otras funciones en las motoneuronas, sin embargo, su papel en la prevención de la degeneración selectiva de las motoneuronas no está bien establecido.
En la mayoría de los casos, la AME se diagnostica en base a síntomas clínicos y por la presencia de al menos una copia de la prueba del gen SMN1. Sin embargo, en aproximadamente un 5 % de los casos, la AME está provocada por mutación en genes distintos de la inactivación de SMN1, algunos conocidos y otros aún no definidos. En algunos casos, cuando la prueba del gen SMN1 no es factible o no muestra ninguna anomalía, pueden estar indicadas otras pruebas tales como una electromiografía (EMG) o una biopsia muscular.
La atención médica para pacientes con AME en la actualidad se limita a tratamiento complementario, incluyendo atención respiratoria, nutricional y de rehabilitación; no se conoce ningún fármaco que aborde la causa subyacente de la enfermedad. El tratamiento actual para la AME consiste en la prevención y el control de los efectos secundarios de la pérdida crónica de la unidad motora. El principal problema de control en la AME de tipo 1 es la prevención y el tratamiento temprano de problemas pulmonares, que son la causa de la muerte en la mayoría de los casos. Si bien algunos lactantes afectados con AME llegan a ser adultos, aquellos con AME de tipo 1 tienen una esperanza de vida de menos de dos años.
Se han desarrollado varios modelos de ratón de AME. En particular, el modelo de delta exón 7 de SMN (A7 SMN) (Le et al., Hum. Mol. Genet., 2005, 14:845) porta tanto el gen SMN2 como varias copias del ADNc de A7 SMN2 y recapitula muchos de los rasgos característicos fenotípicos de la AME de tipo 1. El modelo de A7 SMN se puede usar tanto para estudios de expresión de SMN2 como para la evaluación de la función motora y la supervivencia. El modelo de ratón con alelo C/C (Jackson Laboratory, cepa n ° 008714, The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) proporciona un modelo de enfermedad AME menos grave, teniendo los ratones niveles reducidos tanto de ARNm de SMN2 de longitud completa (FL SMN2) como de proteína SMN. El fenotipo de ratón con alelo C/C tiene el gen SMN2 y un gen mSMN1-SMN2 híbrido que experimenta empalme alternativo, pero no tiene debilidad muscular manifiesta. El modelo de ratón con alelo C/C se usa para estudios de expresión de SMN2.
Como resultado de un entendimiento mejorado de la base genética y la fisiopatología de la AME, se han explorado varias estrategias para el tratamiento, pero ninguna ha demostrado aún éxito en la clínica.
El reemplazo génico de SMN1, usando vectores de administración víricos, y el reemplazo celular, usando células madre SMN1+/+ diferenciadas, han demostrado eficacia en modelos animales de AME. Se necesita más investigación para determinar la seguridad y la respuesta inmunitaria y para abordar el requisito para el inicio del tratamiento en fase neonatal antes de que estos enfoques se puedan aplicar a seres humanos.
La corrección del empalme alternativo de SMN2 en células cultivadas también se ha logrado usando ácidos nucleicos sintéticos como agentes terapéuticos: (i) oligonucleótidos antisentido que se dirigen a elementos de secuencia en el pre-ARNm de SMN2 y desplazan el resultado de la reacción de empalme hacia la generación de ARNm de SMN2 de longitud completa (Passini et al., Sci. Transí. Med., 2011, 3:72ra18; y Hua et al., Nature, 2011, 478:123) y (ii) moléculas de ARN de empalme trans que proporcionan una secuencia de ARN completamente funcional que reemplaza el fragmento mutante durante el empalme y genera un ARNm de SMN1 de longitud completa (Coady y Larson, J. Neurosci., 2010, 30:126).
Otros enfoques bajo exploración incluyen la búsqueda de fármacos que incrementen los niveles de SMN, potencien la función de SMN residual o compensen su pérdida. Se ha demostrado que los aminoglucósidos potencian la expresión de una proteína SMN estabilizada producida a partir del ARNm de A7 SMN2 promoviendo la ultralectura de traducción del codón de parada anómalo, pero tienen una mala penetración en el sistema nervioso central y son tóxicos después de una dosificación repetida. Se ha demostrado que los agentes quimioterápicos, tales como aclarrubicina, incrementan la proteína SMN en el cultivo celular; sin embargo, el perfil de toxicidad de estos fármacos prohíbe su uso a largo plazo en pacientes con AME. Algunos fármacos bajo investigación clínica para el tratamiento de AME incluyen activadores de la transcripción tales como inhibidores de histona desacetilasa ("HDAC") (por ejemplo, butiratos, ácido valproico e hidroxiurea) y estabilizantes de ARNm (inhibidor de la retirada de caperuza de ARNm RG3039 de Repligen), siendo el objetivo incrementar la cantidad de ARN total transcrito a partir del gen SMN2. Sin embargo, el uso de inhibidores de HDAC o estabilizantes de ARNm no aborda la causa subyacente de la AME y puede dar como resultado un incremento global en la transcripción y expresión génica con problemas de seguridad potenciales en seres humanos.
En un enfoque alternativo, se han elegido agentes neuroprotectores tales como olesoxima para la investigación. Dichas estrategias no están dirigidas a SMN para el tratamiento de la AME, sino que se están explorando para proteger a las motoneuronas carentes de SMN de la neurodegeneración.
Un sistema diseñado para identificar compuestos que incrementan la inclusión del exón 7 de SMN en el ARN transcrito del gen SMN2 y determinados compuestos de benzooxazol y benzoisoxazol identificados de este modo se han descrito en la solicitud de patente internacional WO2009/1515461. Un sistema diseñado para identificar compuestos que provocan el desplazamiento del marco ribosómico para producir una proteína SMN estabilizada a partir de ARNm de A7 SMN2 y determinados compuestos de isoindolinona identificados de este modo se han descrito en las solicitudes de patente internacionales WO2010/019236A1 y WO2013/119916A2.
A pesar del progreso realizado en el entendimiento de la base genética y la fisiopatología de la AME, sigue existiendo la necesidad de identificar compuestos que modifiquen el curso de la atrofia muscular espinal, una de las enfermedades neurológicas infantiles más devastadoras.
Descripción detallada de la invención
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que se entiende comúnmente por un experto en la técnica a la que pertenece la presente invención. Aunque se pueden usar procedimientos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento en la práctica o pruebas de la invención, se describen a continuación procedimientos y materiales adecuados.
Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras referencias mencionadas en el presente documento se incorporan por referencia en su totalidad.
La nomenclatura usada en la presente solicitud se basa en la nomenclatura sistemática de la IUPAC, a menos que se indique de otro modo.
Cualquier valencia abierta que aparezca en un átomo de carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno en las estructuras en el presente documento indica la presencia de un hidrógeno, a menos que se indique de otro modo.
Las definiciones descritas en el presente documento se aplican independientemente de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación. Se contempla que las definiciones descritas en el presente documento se pueden agregar para formar combinaciones químicamente pertinentes, tales como, por ejemplo, "heterocicloalquilarilo", "haloalquilheteroarilo", "arilalquilheterocicloalquilo" o "alcoxialquilo". El último miembro de la combinación es el radical que se une al resto de la molécula. Los otros miembros de la combinación se unen al radical de unión en orden inverso con respecto a la secuencia literal, por ejemplo, la combinación amino-alquilo C1-7 se refiere a un alquilo C1-7 que está sustituido por amino, o por ejemplo, la combinación arilalquilheterocicloalquilo se refiere a un radical heterocicloalquilo que está sustituido por un alquilo que está sustituido por un arilo.
El término "resto" se refiere a un átomo o grupo de átomos químicamente enlazados que se une a otro átomo o molécula por uno o más enlaces químicos formando de este modo parte de una molécula. Por ejemplo, las variables A, R1, R2 y R3 de fórmula (I) se refieren a restos que se unen a la estructura central de fórmula (l) por un enlace covalente.
Cuando se indica el número de sustituyentes, el término "uno o más" se refiere al intervalo de un sustituyente al mayor número posible de sustitución, es decir, del reemplazo de un hidrógeno hasta el reemplazo de todos los hidrógenos por sustituyentes.
El término "opcional" u "opcionalmente" indica que se puede producir, pero no necesariamente, un acontecimiento o circunstancia descrito posteriormente, y que la descripción incluye casos donde se produce el acontecimiento o circunstancia y casos en los que no.
El término "sustituyente" indica un átomo o un grupo de átomos que reemplazan un átomo de hidrógeno en la molécula original.
El término "sustituido" indica que un grupo especificado tiene uno o más sustituyentes. Cuando cualquier grupo puede llevar múltiples sustituyentes y se proporciona una variedad de posibles sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan independientemente y no necesitan ser los mismos. El término "no sustituido" quiere decir que el grupo especificado no tiene ningún sustituyente. El término "opcionalmente sustituido" quiere decir que el grupo especificado no está sustituido o está sustituido por uno o más sustituyentes, elegidos independientemente del grupo de posibles sustituyentes. Cuando se indica el número de sustituyentes, el término "uno o más" quiere decir de un sustituyente al mayor número posible de sustitución, es decir, del reemplazo de un hidrógeno hasta el reemplazo de todos los hidrógenos por sustituyentes.
El término "compuesto(s) de la presente invención" se refiere a compuestos como se divulga en el presente documento y estereoisómeros, tautómeros, solvatos y sales (por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos.
Cuando los compuestos de la invención son sólidos, se entiende por los expertos en la técnica que estos compuestos, y sus solvatos y sales, pueden existir en diferentes formas sólidas, en particular diferentes formas cristalinas, de las que todas están destinadas a estar dentro del alcance de la presente invención y fórmulas especificadas.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" indica sales que no son biológicamente o de otro modo indeseables. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición tanto de ácido como de base.
El término "sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" indica las sales farmacéuticamente aceptables formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbónico, ácido fosfórico, y ácidos orgánicos seleccionados de las clases alifática, cicloalifática, aromática, aralifática, heterocíclica, carboxílica y sulfónica de ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido glutámico, ácido antranílico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido embónico, ácido fenilacético, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido salicíclico.
El término "sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" indica las sales farmacéuticamente aceptables formadas con una base orgánica o inorgánica. Los ejemplos de bases inorgánicas aceptables incluyen sales de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso y aluminio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dietilaminoetanol, trimetamina, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, pipericina, piperidina, N-etilpiperidina y resinas de poliamina.
Las definiciones y convenciones estereoquímicas usadas en el presente documento siguen en general S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; y Eliel, E. y Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Al describir un compuesto ópticamente activo, se usan los prefijos D y L, o R y S, para indicar la configuración absoluta de la molécula sobre su(s) centro(s) quiral(es). Los sustituyentes unidos al centro quiral en consideración se ordenan de acuerdo con la regla de secuencia de Cahn, Ingold y Prelog. (Cahn et al. Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511). Los prefijos D y L o (+) y (-) se emplean para designar el signo de rotación de la luz polarizada en un plano por el compuesto, designando (-) o L que el compuesto es levógiro. Un compuesto con el prefijo (+) o D es dextrógiro.
El término "centro quiral" indica un átomo de carbono enlazado a cuatro sustituyentes no idénticos. El término "quiral" indica la capacidad de no superposición con la imagen especular, mientras que el término "aquiral" se refiere a modos de realización que son superponibles con su imagen especular. Las moléculas quirales son ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano de la luz polarizada en un plano.
Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros quirales y pueden existir en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisómeros o mezclas de racematos diastereoisómeros. Siempre que un centro quiral está presente en una estructura química, se pretende que todos los estereoisómeros asociados con ese centro quiral estén englobados por la presente invención.
Los términos "halo", "halógeno" y "haluro" se usan de manera intercambiable en el presente documento e indican flúor, cloro, bromo o yodo. Un ejemplo particular de halógeno es flúor.
El término "alquilo" indica un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado monovalente de 1 a 12 átomos de carbono. En modos de realización particulares, el alquilo tiene de 1 a 7 átomos de carbono, y en modos de realización más particulares de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo o tere-butilo. Los ejemplos particulares para alquilo son metilo y etilo.
El término "haloalquilo" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes, en particular, átomos de flúor.
Los ejemplos de haloalquilo incluyen monofluoro-, difluoro- o trifluoro-metilo, -etilo o -propilo, por ejemplo 3,3,3-trifluoropropilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, fluorometilo o trifluorometilo y similares. El término "perhaloalquilo" indica un grupo alquilo donde todos los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se han reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes.
El término "sistema de anillo bicíclico" indica dos anillos que se fusionan entre sí por medio de un enlace sencillo o doble común (sistema de anillo bicíclico anillado), por medio de una secuencia de tres o más átomos comunes (sistema de anillo bicíclico puente) o por medio de un único átomo común (sistema de anillo bicíclico espiro). Los sistemas de anillo bicíclicos pueden ser saturados, parcialmente insaturados, insaturados o aromáticos. Los sistemas de anillo bicíclicos pueden comprender heteroátomos seleccionados de N, O y S.
El término "cicloalquilo" indica un grupo hidrocarburo monocíclico o bicíclico saturado de 3 a 10 átomos de carbono de anillo. En modos de realización particulares, cicloalquilo indica un grupo hidrocarburo monocíclico saturado monovalente de 3 a 8 átomos de carbono de anillo. Bicíclico quiere decir que consiste en dos carbociclos saturados que tienen uno o más átomos de carbono en común. Los grupos cicloalquilo particulares son monocíclicos. Los ejemplos para cicloalquilo monocíclico son ciclopropilo, ciclobutanilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Los ejemplos para cicloalquilo bicíclico son biciclo[2.2.1]heptanilo o biciclo[2.2.2]octanilo. Un ejemplo particular de cicloalquilo es ciclopropilo.
El término "heterocicloalquilo" indica un sistema de anillo mono-, bi- o tricíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 9 átomos de anillo, que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo seleccionados de N, O y S, siendo los restantes átomos de anillo carbono. En modos de realización particulares, heterocicloalquilo es un sistema de anillo monocíclico saturado monovalente de 4 a 7 átomos de anillo, que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo seleccionados de N, O y S, siendo los restantes átomos de anillo carbono. Los ejemplos de heterocicloalquilo saturado monocíclico son aciridinilo, oxiranilo, acetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperacinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1, 1 -dioxo-tiomorfolin-4-ilo, acepanilo, diacepanilo, homopiperacinilo u oxacepanilo. Los ejemplos para heterocicloalquilo saturado bicíclico son 8-aza-biciclo[3.2.1]octilo, quinuclidinilo, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octilo, 9-aza-biciclo[3.3.1]nonilo, 3-oxa-9-aza-biciclo[3.3.1]nonilo o 3-tia-9-aza-biciclo[3.3.1]nonilo. Los ejemplos de un heterocicloalquilo parcialmente insaturado son dihidrofurilo, imidazolinilo, dihidro-oxazolilo, tetrahidro-piridinilo o dihidropiranilo. Los ejemplos particulares de heterocicloalquilo son 1,4-diacepanilo, hexahidropirrolo[1,2-a]piracinilo, piperidinilo, piperacinilo y pirrolidinilo. Los ejemplos más particulares de heterocicloalquilo son hexahidropirrolo[1,2-a]piraci nilo y piperacinilo.
El término "N-heterocicloalquilo" indica un radical heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de anillo de nitrógeno y donde el punto de unión del radical heterocicloalquilo al resto de la molécula es a través de un átomo de anillo de nitrógeno. Los ejemplos particulares de N-heterocicloalquilo son 1,4-diacepanilo, hexahidropirrolo[1,2-a]piracinilo, piperidinilo, piperacinilo y pirrolidinilo. Los ejemplos más particulares de N-heterocicloalquilo son hexahidropirrolo[1,2-a]piracinilo y piperacinilo.
El término "basicidad" en referencia a un compuesto se expresa en el presente documento por el logaritmo decimal negativo de la constante de acidez del ácido conjugado (pKa = -log Ka). Cuanto mayor es el pKa del ácido conjugado, más fuerte es la base (pKa pKb = 14). En esta solicitud, un átomo o grupo funcional se indica "básico" si es adecuado para aceptar un protón y si el pKa calculado de su ácido conjugado es al menos 7, más en particular si el pKa calculado de su ácido conjugado es al menos 7,8, lo más en particular si el pKa calculado de su ácido conjugado es al menos 8. Los valores de pKa se calcularon in silico como se describe en F. Milletti et al., J. Chem. Inf. Model (2007) 47:2172-2181.
El término "alquileno" indica un grupo hidrocarburo divalente saturado lineal de 1 a 7 átomos de carbono o un grupo hidrocarburo saturado ramificado divalente de 3 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, 2-etilbutileno, pentileno, hexileno. Los ejemplos particulares para alquileno son etileno, propileno y butileno.
El término "amino" indica un grupo de fórmula -NR'R" en el que R' y R" son independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o como se describe en el presente documento. De forma alternativa, R' y R", conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterocicloalquilo. El término "amino primario" indica un grupo en el que tanto R' como R" son hidrógeno. El término "amino secundario" indica un grupo en el que R' es hidrógeno y R" es un grupo distinto de hidrógeno. El término "amino terciario" indica un grupo en el que tanto R' como R" son distintos de hidrógeno. Las aminas secundarias y terciarias particulares son metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, fenilamina, bencilamina dimetilamina, dietilamina, dipropilamina y diisopropilamina.
El término "ingrediente farmacéutico activo"' (o "IFA") indica el compuesto o molécula en una composición farmacéutica que tiene una actividad biológica particular.
Los términos "composición farmacéutica" y "formulación farmacéutica" (o "formulación") se usan de manera intercambiable e indican una mezcla o solución que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un ingrediente farmacéutico activo conjuntamente con excipientes farmacéuticamente aceptables que se van a administrar a un mamífero, por ejemplo, un ser humano que necesita el mismo.
El término "farmacéuticamente aceptable" indica un atributo de un material que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que en general es segura, no tóxica y ni biológicamente ni de otro modo indeseable y es aceptable para uso farmacéutico veterinario así como humano.
Los términos "excipiente farmacéuticamente aceptable", "vehículo farmacéuticamente aceptable" y "excipiente terapéuticamente inerte" se pueden usar de manera intercambiable e indican cualquier ingrediente farmacéuticamente aceptable en una composición farmacéutica que no tenga actividad terapéutica y que no sea tóxico para el sujeto al que se le administra, tal como disgregantes, aglutinantes, rellenos, disolventes, tampones, agentes de tonicidad, estabilizantes, antioxidantes, tensioactivos, vehículos, diluyentes o lubricantes usados en la formulación de productos farmacéuticos.
Los términos "individuo" o "sujeto" se refieren a un mamífero. Los mamíferos incluyen, pero no se limitan a, animales domésticos (por ejemplo, vacas, ovejas, gatos, perros y caballos), primates (por ejemplo, seres humanos y primates no humanos, tales como monos), conejos y roedores (por ejemplo, ratones y ratas). En determinados modos de realización, el individuo o sujeto es un ser humano.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" indica una cantidad de un compuesto o molécula de la presente invención que, cuando se administra a un sujeto, (i) trata o previene la enfermedad, afección o trastorno particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular, o (iii) previene o retrasa la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular descrito en el presente documento. La cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo del compuesto, el estado de enfermedad que se está tratando, la gravedad de la enfermedad tratada, la edad y salud relativa del sujeto, la vía y forma de administración, el juicio del médico especialista o veterinario y otros factores.
Los términos "tratar" o "tratamiento" de un estado de enfermedad incluyen inhibir el estado de enfermedad, es decir, detener el desarrollo del estado de enfermedad o sus síntomas clínicos, o aliviar el estado de enfermedad, es decir, provocar una regresión temporal o permanente del estado de enfermedad o sus síntomas clínicos.
El término "'atrofia muscular espinal" (o AME) se refiere a una enfermedad provocada por una mutación o deleción inactivadora en el gen SMN1 en ambos cromosomas, dando como resultado una pérdida de la función del gen SMN1.
Los síntomas de AME incluyen debilidad muscular, tono muscular insuficiente, llanto débil, tos débil, cojera o tendencia a flacidez, dificultad para chupar o tragar, dificultad para respirar, acumulación de secreciones en los pulmones o la garganta, puños cerrados con la mano sudorosa, oscilación/vibración de la lengua, cabeza inclinada a menudo hacia un lado, incluso acostado, piernas que tienden a ser más débiles que los brazos, piernas que con frecuencia asumen una posición de "ancas de rana", dificultades en la alimentación, incremento en la susceptibilidad a infecciones del tubo respiratorio, debilidad intestinal/vesical, peso menor de lo normal, incapacidad para sentarse sin apoyo, incapacidad para caminar, incapacidad para gatear e hipotonía, arreflexia y contracturas congénitas múltiples (artrogriposis) asociadas con la pérdida de células del asta anterior.
El término "tratar la atrofia muscular espinal (AME)" o "tratamiento de la atrofia muscular espinal (AME)"' incluye uno o más de los siguientes efectos: (i) reducción o mejora de la gravedad de AME; (ii) retraso del inicio de AME; (iii) inhibición de la progresión de AME; (iv) reducción de la hospitalización de un sujeto; (v) reducción de la duración de hospitalización de un sujeto; (vi) incremento de la supervivencia de un sujeto; (vii) mejora de la calidad de vida de un sujeto; (viii) reducción del número de síntomas asociados con AME; (ix) reducción o mejora de la gravedad de uno o más síntomas asociados con AME; (x) reducción de la duración de un síntoma asociado con AME; (xi) prevención de la recidiva de un síntoma asociado con AME; (xii) inhibición del desarrollo o inicio de un síntoma de AME; y/o (xiii) inhibición de la progresión de un síntoma asociado con AME.
Más particular, el término "'tratar la AME" indica uno o más de los siguientes efectos beneficiosos: (i) una reducción en la pérdida de fuerza muscular; (ii) un incremento en la fuerza muscular; (iii) una reducción en la atrofia muscular; (iv) una reducción en la pérdida de la función motora; (v) un incremento en las motoneuronas; (vii) una reducción en la pérdida de motoneuronas; (viii) protección de las motoneuronas carentes de SMN contra la degeneración; (ix) un incremento en la función motora; (x) un incremento en la función pulmonar; y/o (xi) una reducción en la pérdida de la función pulmonar.
Con más detalle, el término "tratar la AME" se refiere a la capacidad funcional o retención de la capacidad funcional para que un lactante humano o un niño pequeño humano se siente sin ayuda o para que un lactante humano, un niño pequeño humano, un niño humano o un adulto humano esté de pie sin ayuda, camine sin ayuda, corra sin ayuda, respire sin ayuda, se gire mientras duerme sin ayuda o trague sin ayuda.
El término "concentración CE1,5x para la producción de ARNm del minigén SMN2 de longitud completa" (o "CE1,5x de minigén") se define como la concentración del compuesto de prueba que es eficaz para incrementar la cantidad de ARNm del minigén SMN2 de longitud completa a un nivel 1,5 veces mayor en relación con las células tratadas con vehículo.
El término "concentración CE1,5x para la expresión de proteína SMN" (o "CE1,5x de proteína SMN") se define como la concentración del compuesto de prueba que es eficaz para producir 1,5 veces la cantidad de proteína SMN en una célula fibroblasto del paciente con AME en comparación con la cantidad producida a partir del control de vehículo.
En detalle, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
Figure imgf000008_0001
en la que
R1 es hidrógeno o alquilo C1-7;
R2 es hidrógeno, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7 o cicloalquilo C3-8;
R3 es hidrógeno, alquilo C1-7 o cicloalquilo C3-8;
A es N-heterocicloalquilo o NR12R13, en el que N-heterocicloalquilo comprende 1 o 2 átomos de anillo de nitrógeno y está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de R14;
R12 es heterocicloalquilo que comprende 1 átomo de anillo de nitrógeno, en el que el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de R14;
R13 es hidrógeno, alquilo C1-7 o cicloalquilo C3-8;
R14 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-7, amino, amino-alquilo C1-7, cicloalquilo C3-8 y heterocicloalquilo o dos R14 juntos forman alquileno C1-7;
con la condición de que si A es N-heterocicloalquilo que comprende solo 1 átomo de anillo de nitrógeno, entonces al menos un sustituyente R14 es amino o amino-alquilo C1-7 ;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los modos de realización particulares de la presente invención son compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Además, se ha de entender que cada modo de realización en relación con un A, R1, R2 o R3 específico como se divulga en el presente documento se puede combinar con cualquier otro modo de realización en relación con otro A, R1, R2 o R3 como se divulga en el presente documento.
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que R1 es hidrógeno o alquilo C1-7;
R2 es hidrógeno, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7 o cicloalquilo C3-8;
R3 es hidrógeno, alquilo C1-7 o cicloalquilo C3-8;
A es N-heterocicloalquilo que comprende 1 o 2 átomos de anillo de nitrógeno, en la que N-heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de R14;
R14 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-7, amino, amino-alquilo C1-7, cicloalquilo C3-8 y heterocicloalquilo o dos R14 juntos forman alquileno C1-7;
con la condición de que si A es N-heterocicloalquilo que comprende solo 1 átomo de anillo de nitrógeno, entonces al menos un sustituyente R14 es amino o amino-alquilo C1-7 ;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 es alquilo C1-7, en particular metilo.
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R2 es hidrógeno o alquilo C1-7, en particular hidrógeno o metilo.
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 es hidrógeno o alquilo C1-7, en particular hidrógeno o metilo.
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R12 es piperidinilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de R14.
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R13 es hidrógeno o alquilo C1-7, en particular hidrógeno o metilo.
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R14 se selecciona independientemente de alquilo C1-7 y heterocicloalquilo o dos R14 juntos forman alquileno C1-7.
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R14 se selecciona independientemente de metilo, etilo y pirrolidinilo o dos R14 juntos forman etileno.
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que A es un N-heterocicloalquilo mono o bicíclico saturado que comprende 1 o 2 átomos de nitrógeno y está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de R14
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que el N-heterocicloalquilo en A o el heterocicloalquilo en R12 como se define en el presente documento están sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de R14.
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que el N-heterocicloalquilo en A como se define en el presente documento está caracterizado además por que un átomo de nitrógeno de anillo es básico.
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I),
Figure imgf000009_0001
en la que A es en la que
X es N o CH;
R4 es hidrógeno, alquilo C1-7 o -(CH 2)m-NR9R10;
R5 es hidrógeno o alquilo C1-7;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-7;
R7 es hidrógeno o alquilo C1-7;
R8 es hidrógeno o alquilo C1-7;
R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-7 y cicloalquilo C3-8;
R13 es hidrógeno, alquilo C1-7 o cicloalquilo C3-8;
n es 0, 1 o 2;
m es 0, 1, 2 o 3;
o R4 y R5 juntos forman un alquileno C1-7 ;
o R4 y R7 juntos forman un alquileno C1-7 ;
o R5 y R6 juntos forman un alquileno C2-7;
o R5 y R7 juntos forman un alquileno C1-7 ;
o R5 y R9 juntos forman un alquileno C1-7 ;
o R7 y R8 juntos forman un alquileno C2-7;
o R7 y R9 juntos forman un alquileno C1-7 ;
o R9 y R10 juntos forman un alquileno C2-7;
con la condición de que si X es CH entonces R4 es -(CH 2)m-NR9R10; y
con la condición de que si X es N y R4 es -(CH 2)m-NR9R10 entonces m es 2 o 3.
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I),
en la que A es
Figure imgf000010_0001
en la que
X es N o CH;
R4 es hidrógeno, alquilo C1-7 o -(CH2)m-NR9R10;
R5 es hidrógeno o alquilo C1-7 ;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-7 ;
R7 es hidrógeno o alquilo C1-7;
R8 es hidrógeno o alquilo C1-7 ;
R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-7 y cicloalquilo C3-8; n es 0, 1 o 2;
m es 0, 1, 2 o 3;
o R4 y R5 juntos forman alquileno C1-7 ;
o R4 y R7 juntos forman alquileno C1-7 ;
o R5 y R6 juntos forman alquileno C2-7;
o R5 y R7 juntos forman alquileno C1-7 ;
o R5 y R9 juntos forman alquileno C1-7 ;
o R7 y R8 juntos forman alquileno C2-7;
o R7 y R9 juntos forman alquileno C1-7 ;
o R9 y R10 juntos forman alquileno C2-7;
con la condición de que si X es CH entonces R4 es -(CH2)m-NR9R10; y
con la condición de que si X es N y R4 es -(CH2)m-NR9R10 entonces m es 2 o 3.
Se ha descubierto que se mejora la penetración cerebral cuando al menos uno de R4 , R5 , R6 , R7 y R8 no es hidrógeno.
En un modo de realización particular de la invención al menos uno de R4, R5 , R6 , R7 y R8 es distinto de hidrógeno. Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que X es N. Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que n es 1. Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R4 es hidrógeno, metilo o -(CH2)m-NR9R10, más en particular hidrógeno.
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 es hidrógeno, metilo o etilo, más en particular metilo.
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 es hidrógeno o metilo, más en particular hidrógeno.
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R7 es hidrógeno o metilo.
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R8 es hidrógeno.
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que m es 0. Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R4 y R5 juntos forman propileno.
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 y R6 juntos forman etileno;
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R9 y R10 juntos forman butileno.
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que A se selecciona del grupo de:
Figure imgf000012_0001
en la que R4 , R5 , R6 , R7 , R8 y R13 son como se define en el presente documento y en la que R11 es hidrógeno o alquilo C1-7.
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que A se selecciona del grupo de:
Figure imgf000012_0002
en la que R4 , R5 , R6 , R7 y R8 son como se define en el presente documento y en la que R11 es hidrógeno o alquilo C1-7.
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que A se selecciona del grupo de piperacinilo, diacepanilo, pirrolidinilo y hexahidropirrolo[1,2-a]piracinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de R14 como se define en el presente documento.
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que A se selecciona del grupo de piperacin-1-ilo, 1,4-diacepan-1-ilo, pirrolidin-1 -ilo y hexahidropirrolo[1,2-a]piracin-2(1H)-ilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de R14 como se define en el presente documento.
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que A es NR12R13, en la que R12 y R13 son como se describe en el presente documento.
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I),
Figure imgf000013_0001
en la que A es en la que R4, R5, R6, R7, R8 y R13 son como se describe en el presente documento.
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I),
en la que A es
Figure imgf000013_0003
en la que R13 es hidrógeno o metilo.
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que A se selecciona del grupo de:
Figure imgf000013_0002
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que A se selecciona del grupo de:
Figure imgf000014_0001
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que R1 es metilo, R2 es hidrógeno o metilo, R3 es hidrógeno y A es
Figure imgf000014_0002
Los compuestos particulares de fórmula (I) de la presente invención son los seleccionados del grupo que consiste en:
2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridaci n-6-il)-7-(4-metilpi peracin-1 -il)pi rido[1,2-a]pi rimidin-4-ona;
7-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-hexahidro-1 H-pi rrolo[1,2-a]piracin-2-il]-2-(2-metilimidazo[1,2-b]pi ridacin-6-il)pi rido[1,2-a]piri midin-4-ona;
7-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-hexahidro-1 H-pi rrolo[1,2-a]piracin-2-il]-2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)pirido[1,2-a] pirimidin-4-ona;
7-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-hexahidro-1 H-pi rrolo[1,2-a]piracin-2-il]-2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)pirido[1,2-a] pirimidin-4-ona;
7-[(8aS)-8a-metil-1,3,4,6,7,8-hexahidropirrolo[1,2-a]piracin-2-il]-2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)pirido[1,2 -a]pirimidin-4-ona;
7-[(8aR)-8a-metil-1,3,4,6,7,8-hexahidropirrolo[1,2-a]piracin-2-il]-2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)pirido[1,2 -a]pirimidin-4-ona;
2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-[(3S,5R)-3,5-dimetilpiperacin-1-il]pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-[(3S)-3-metilpiperacin-1-il]pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-[(3R)-3-metilpiperacin-1-il]pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
7-(1,4-diacepan-1-il)-2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-[(3S)-3-metilpiperacin-1-il]pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-[(3R)-3-metilpiperacin-1-il]pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
7-(1,4-diacepan-1-il)-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)pirido[1,2-a]pi rimidin-4-ona;
7-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperacin-1-il]-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)pi rido[1,2-a]pi rimidin-4-ona;
7-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-hexahidro-1H-pirrolo[1,2-a]piracin-2-il]-2-(2-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)pirido[1,2-a]piri midin-4-ona;
7-[(8aS)-8a-metil-1,3,4,6,7,8-hexahidropirrolo[1,2-a]piracin-2-il]-2-(2-metilimidazo[1,2-b]pi ridacin-6-il)pirido[1,2-a]p irimidin-4-ona;
7-[(8aR)-8a-metil-1,3,4,6,7,8-hexahidropirrolo[1,2-a]piracin-2-il]-2-(2-metilimidazo[1,2-b]pi ridacin-6-il)pirido[1,2-a]p irimidin-4-ona;
2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-[(3R)-3-pirrolidin-1-ilpirrolidin-1-il]pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
7-(4,7-diazaespiro[2,5]octan-7-il)-2-(2-metilimidazo[1,2-b]pi ridacin-6-il)pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
7-(4,7-diazaespiro[2,5]octan-7-il)-2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-[(3R)-3-pirrolidin-1-ilpirrolidin-1-il]pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-(3,3-dimetilpiperacin-1-il)pi rido[1,2-a]pi rimidin-4-ona;
7-(3,3-dimetilpiperacin-1-il)-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-9-metil-7-[(3S)-3-metilpiperacin-1-il]pi rido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-9-metil-7-[(3R)-3-metilpiperacin-1-il]pi rido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperacin-1-il]-9-metil-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-(3,3-dimetilpiperacin-1-il)-9-metil-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
7-(4,7-diazaespiro[2.5]octan-7-il)-2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-9-metil-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-[(3S,5S)-3,5-dimetilpiperacin-1-il]pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-[(3S)-3-pirrolidin-1-ilpirrolidin-1-il]pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-[(3S)-3-pirrolidin-1-ilpirrolidin-1-il]pi rido[1,2-a]pi rimidin-4-ona;
7-[(3S,5S)-3,5-dimetilpiperacin-1-il]-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)pi rido[1,2-a]pi rimidin-4-ona;
9-metil-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-[(3S)-3-metilpiperacin-1-il]pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-metil-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-[(3R)-3-metilpiperacin-1-il]pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
7-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperacin-1-il]-9-metil-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)pi rido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 7-(3,3-dimetilpiperacin-1-il)-9-metil-2-(2-metilimidazo[1,2-b]pi ridacin-6-il)pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
7-(4,7-diazaespiro[2.5]octan-7-il)-9-metil-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
7-[(3S,5S)-3,5-dimetilpiperacin-1-il]-9-metil-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)pi rido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 7-[(3R)-3-etilpiperacin-1-il]-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)pi rido[1,2-a]pi rimidin-4-ona;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos particulares de fórmula (I) de la presente invención son los seleccionados del grupo que consiste en:
7-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-hexahidro-1 H-pi rrolo[1,2-a]piracin-2-il]-2-(2-metilimidazo[1,2-b] pi ridacin-6-il)pirido[1,2-a]piri midin-4-ona;
7-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-hexahidro-1 H-pi rrolo[1,2-a]piracin-2-il]-2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)pirido[1,2-a] pirimidin-4-ona;
7-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-hexahidro-1 H-pi rrolo[1,2-a]piracin-2-il]-2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)pirido[1,2-a] pirimidin-4-ona;
2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-[(3S,5R)-3,5-dimetilpiperacin-1-il]pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
7-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperacin-1-il]-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)pi rido[1,2-a]pi rimidin-4-ona;
7-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-hexahidro-1H-pirrolo[1,2-a]piracin-2-il]-2-(2-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)pirido[1,2-a]piri midin-4-ona;
7-(4,7-diazaespiro[2,5]octan-7-il)-2-(2-metilimidazo[1,2-b]pi ridacin-6-il)pi rido[1,2-a]pi rimidin-4-ona;
7-(4,7-diazaespiro[2,5]octan-7-il)-2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-9-metil-7-[(3S)-3-metilpiperacin-1-il]pi rido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
7-(4,7-diazaespiro[2.5]octan-7-il)-2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-9-metil-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 7-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperacin-1-il]-9-metil-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)pi rido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 7-(4,7-diazaespiro[2.5]octan-7-il)-9-metil-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de fórmula (VI) son adecuados como intermedios en la fabricación de compuestos de fórmula (I). Otro modo de realización de la invención se refiere a compuestos de fórmula (VI)
Figure imgf000016_0001
en la que R1, R2 y R3 son como se describe en el presente documento;
Y es halógeno o trifluorometanosulfonato;
y sales de los mismos.
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (VI), en la que Y es flúor, cloro, bromo, yodo o trifluorometanosulfonato, en particular flúor.
Los compuestos particulares de fórmula (VI) de la presente invención son los seleccionados del grupo que consiste en:
7-fluoro-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)pirido[1,2-a]pi rimidin-4-ona;
2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-fluoro-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
7-fluoro-9-metil-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridaci n-6-il)pi rido[1,2-a]pi rimidin-4-ona;
2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-fluoro-9-metil-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; y sales de los mismos.
Procedimientos de fabricación
Los compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como se define anteriormente se pueden preparar siguiendo procedimientos estándar conocidos en la técnica.
Como se ilustra en el esquema 1, la amino-piridina disponible comercialmente de fórmula (II) se puede hacer reaccionar con un éster malónico para dar el intermedio de fórmula (III), en la que Y y R3 son como se describe en el presente documento y R es alquilo C1-2 , en particular metilo. A continuación, el compuesto de fórmula (III) se trata con un reactivo de cloración (tal como POCb) para proporcionar un compuesto de fórmula (IV). A continuación, el compuesto de fórmula (IV) se hace reaccionar en una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki con un compuesto de fórmula (V), en la que R1 y R2 son como se describe en el presente documento y Z es B(OH)2 o un éster de ácido borónico de alquilo C1-7 tal como 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo, en presencia de un catalizador (tal como dicloruro de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(II) (Pd(dppf)Ch)) y una base (tal como K2CO3) en un disolvente adecuado (tal como DMF), para dar el compuesto de fórmula (VI). Finalmente, el compuesto de fórmula (VI) se hace reaccionar con un compuesto M-A en:
a) una reacción de sustitución nucleófila aromática (en particular si Y es flúor) calentando a una temperatura de 80 °C a 200 °C; o bien
b) una reacción de aminación de Buchwald-Hartwig en presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (Pd(PPh3)4) o bis(dibencilidenacetona)paladio (Pd(dba)2) calentando a una temperatura de 20 °C a 100 °C;
en un disolvente (por ejemplo, dimetilsulfóxido (DMSO), N-metilpirrolidona (NMP) o dimetilformamida (DMF)) para dar un compuesto de fórmula (I), en la que A es como se define en el presente documento, M es hidrógeno, sodio o potasio, en particular hidrógeno, y en la que M está enlazado a A por medio de un átomo de nitrógeno de A.
Figure imgf000017_0001
Esquema 1.
En un modo de realización, la invención se refiere a un procedimiento para la fabricación de compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como se define anteriormente, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (VI) con un compuesto M-A en:
a) una reacción de sustitución nucleófila aromática (en particular si Y es flúor) calentando a una temperatura de 80 °C a 200 °C; o bien
b) una reacción de aminación de Buchwald-Hartwig en presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo, tetraquis(trifeniifosfina)paladio (Pd(PPh3)4) o bis(dibencilidenacetona)paladio Pd(dba)2) calentando a una temperatura de 20 °C a 100 °C;
en un disolvente (por ejemplo, dimetilsulfóxido (DMSO), N-metilpirrolidona (NMP) o dimetilformamida (DMF)), en la que A, Y, R1, R2 y R3 son como se define en el presente documento, M es hidrógeno, sodio o potasio, en particular hidrógeno, y en la que M está enlazado a A por medio de un átomo de nitrógeno de A.
Figure imgf000018_0001
Un modo de realización particular de la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como se define anteriormente, que comprende una reacción de sustitución nucleófila aromática entre un compuesto de fórmula (VI) como se describe anteriormente con un compuesto de fórmula M-A calentando en un disolvente, en la que A, R1, R2, R3 e Y son como se define anteriormente, M es hidrógeno, sodio o potasio, y en la que M está enlazado a A por medio de un átomo de nitrógeno de A.
Un modo de realización particular de la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como se define anteriormente, en el que la reacción de sustitución nucleófila aromática se realiza a una temperatura de 80 °C a 200 °C.
Un modo de realización particular de la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como se define anteriormente, en el que el disolvente de la reacción de sustitución nucleófila aromática se selecciona de dimetilsulfóxido (DMSO), N-metilpirrolidona (NMP) y dimetilformamida (DMF).
Un modo de realización particular de la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como se define anteriormente, en la que M es hidrógeno.
En particular, los compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en los ejemplos en el presente documento.
Composiciones farmacéuticas
Otro modo de realización proporciona composiciones farmacéuticas o medicamentos que comprenden los compuestos de la invención y un vehículo terapéuticamente inerte, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, así como procedimientos de uso de los compuestos de la invención para preparar dichas composiciones y medicamentos.
Las composiciones se formulan, dosifican y administran de forma consecuente con la buena práctica médica. Los factores para su consideración en este contexto incluyen el trastorno particular que se está tratando, el mamífero particular que se está tratando, el estado clínico del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de administración del agente, el procedimiento de administración, la pauta de la administración y otros factores conocidos por los médicos.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por cualquier medio adecuado, incluyendo administración oral, tópica (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal, transdérmica, parenteral, subcutánea, intraperitoneal, intrapulmonar, intradérmica, intratecal y epidural e intranasal y, si se desea para tratamiento local, intralesional. Las infusiones parenterales incluyen administración intramuscular, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal o subcutánea.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en cualquier forma de administración conveniente, por ejemplo, comprimidos, polvos, cápsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, pulverizadores, supositorios, geles, emulsiones, parches, etc. Dichas composiciones pueden comprender componentes convencionales en las preparaciones farmacéuticas, por ejemplo, diluyentes, vehículos, modificadores de pH, conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de enmascaramiento, antioxidantes y otros agentes activos. También pueden comprender todavía otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Una formulación típica se prepara mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo o excipiente. Los vehículos y excipientes adecuados son bien conocidos para los expertos en la técnica y se describen en detalle, por ejemplo, en Ansel H.C. et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (2004) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; Gennaro A.R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2000) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; y Rowe R.C., Handbook of Pharmaceutical Excipients (2005) Pharmaceutical Press, Chicago. Las formulaciones también pueden incluir uno o más tampones, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes, deslizantes, coadyuvantes tecnológicos, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes, diluyentes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o composición farmacéutica del mismo) o para ayudar en la fabricación del producto farmacéutico (es decir, medicamento).
La dosificación a la que se pueden administrar los compuestos de la invención puede variar dentro de límites amplios y, por supuesto, se ajustará a los requisitos individuales en cada caso particular. En general, en el caso de administración oral, debería ser apropiada una dosificación diaria de aproximadamente 0,01 a 1000 mg por persona de un compuesto de fórmula general (I), aunque el límite superior anterior también se puede exceder cuando sea necesario.
Un ejemplo de una forma farmacéutica oral adecuada es un comprimido que comprende de aproximadamente 100 mg a 500 mg del compuesto de la invención compuesto con de aproximadamente 30 a 90 mg de lactosa anhidra, de aproximadamente 5 a 40 mg de croscarmelosa de sodio, de aproximadamente 5 a 30 mg de polivinilpirrolidona (PVP) K30 y de aproximadamente 1 a 10 mg de estearato de magnesio. En primer lugar se mezclan entre sí los ingredientes en polvo y a continuación se mezclan con una solución de PVP. La composición resultante se puede secar, granular, mezclar con el estearato de magnesio y comprimir en una forma de comprimido usando un equipo convencional.
Un ejemplo de una formulación en aerosol se puede preparar disolviendo el compuesto, por ejemplo de 10 a 100 mg, de la invención en una solución tampón adecuada, por ejemplo, un tampón fosfato, añadiendo un tonificador, por ejemplo, una sal tal como cloruro de sodio, si se desea. La solución se puede filtrar, por ejemplo, usando un filtro de 0,2 |jm, para retirar impurezas y contaminantes.
Usos
Como se describe anteriormente, los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables poseen propiedades farmacológicas valiosas y se ha descubierto que potencian la inclusión del exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en el ARNm transcrito del gen SMN1 y/o SMN2, incrementando de este modo la expresión de proteína SMN en un sujeto humano que necesita los mismos.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar solos o bien en combinación con otros fármacos, para el tratamiento o prevención de enfermedades provocadas por una mutación o deleción inactivadora en el gen SMN1 y/o asociadas con la pérdida o defecto de la función del gen SMN1. Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a atrofia muscular espinal (AME).
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de fórmula (I) como se define anteriormente o sus sales farmacéuticamente aceptables como se define anteriormente y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables como se define anteriormente y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o prevención de enfermedades provocadas por una mutación o deleción inactivadora en el gen SMN1 y/o asociadas con la pérdida o defecto de la función del gen SMN1, en particular para el tratamiento o prevención de AME.
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables como se define anteriormente para su uso como sustancias terapéuticamente activas, en especial para su uso como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento o prevención de enfermedades provocadas por una mutación o deleción inactivadora en el gen SMN1 y/o asociadas con la pérdida o defecto de la función del gen SMN1, en particular para el tratamiento o prevención de atrofia muscular espinal (AME).
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables como se define anteriormente para su uso en el tratamiento o prevención de enfermedades provocadas por una mutación o deleción inactivadora en el gen SMN1 y/o asociadas con la pérdida o defecto de la función del gen SMN1, en particular para su uso en el tratamiento o prevención de atrofia muscular espinal (AME).
La solicitud divulga un procedimiento para el tratamiento o prevención de enfermedades provocadas por una mutación o deleción inactivadora en el gen SMN1 y/o asociadas con la pérdida o defecto de la función del gen SMN1, en particular para el tratamiento o prevención de atrofia muscular espinal (AME), comprendiendo este procedimiento administrar compuestos de fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables como se define anteriormente, a un sujeto.
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere al uso de compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables como se define anteriormente para el tratamiento o prevención de enfermedades provocadas por una mutación o deleción inactivadora en el gen SMN1 y/o asociadas con la pérdida o defecto de la función del gen SMN1, en particular para el tratamiento o prevención de atrofia muscular espinal (AME).
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere al uso de compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables como se define anteriormente para la preparación de medicamentos para el tratamiento o prevención de enfermedades provocadas por una mutación o deleción inactivadora en el gen SMN1 y/o asociadas con la pérdida o defecto de la función del gen SMN1, en particular para el tratamiento o prevención de atrofia muscular espinal (AME). Dichos medicamentos comprenden compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables como se define anteriormente.
Ejemplos
La invención se entenderá más completamente por referencia a los siguientes ejemplos.
Abreviaturas usadas
ACN: acetonitrilo; CH2Q 2: diclorometano (DCM); DIPEA: diisopropiletilamina;
DMA: dimetilacetamida; TEA: trietilamina; TA: temperatura ambiente; B2(pin)2: bis(pinacolato)diboro; Pd(dppf)Ch: (dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(II); PPTS: p-toluenosulfonato de piridinio.
Intermedio 1
7-fluoro-2-(2-metiMmidazo[1,2-b]piridacm-6-il)pirido[1,2-a]pirimidm-4-ona
a) 2-cloro-7-fluoro-p¡r¡do[1,2-a1p¡r¡m¡d¡n-4-ona
Figure imgf000020_0001
Se calentó una mezcla de 2-amino-5-fluoropiridina (11,20 g, 0,10 mol) y malonato de dimetilo (57,0 ml, 0,50 mol) a 230 °C durante 1,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se filtró el precipitado y se lavó con ACN (3x) para dar 7-fluoro-2-h¡drox¡-4H-p¡rido[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-4-ona como un sólido oscuro (14 g), que se usó directamente en la siguiente etapa. EM m/z 181,3 [M+H]+.
Se calentó una mezcla oscura de 7-fluoro-2-hidroxi-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona bruta (14 g, ~77 mmol) en POCla (50 ml) y DIPEA (13,3 ml, 77 mmol) a 110 °C durante 15 horas. Se retiró el disolvente y se trató el residuo oscuro con agua helada, se lavó con agua (3x) y se secó para dar un sólido marrón. Se sometió a cromatografía el sólido marrón bruto (MeOH al 5 % en CH2Ch) para dar 2-cloro-7-fluoro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona como un sólido amarillo (9,84 g, 50 %, 2 etapas), EM m/z 199,2 [M+H]+.
Figure imgf000021_0001
Se desgasificó una mezcla de 6-doro-2-metilimidazo[1,2-b]piridacina (900 mg, 5,37 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,36 g, 5,37 mmol, 1,0 eq.), KOAc (1,05 g, 10,7 mmol) y Pd(dppf)Cl2^CH2Ch (393 mg, 0,54 mmol) en dioxano (50 ml) y se calentó bajo N2 a 95 °C. Después de 15 horas, se diluyó la mezcla con EtOAc, se filtró a través de celite y se concentró a vacío para dar 2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-b]piridacina que se usó directamente en la siguiente etapa.
c) 7-fluoro-2-(2-met¡lim¡dazo[1.2-b1p¡r¡dac¡n-6-¡l)p¡ rido[1.2-a1p¡ rimidin-4-ona
Figure imgf000021_0002
A una solución de 2-cloro-7-fluoro-4H-p¡rido[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-4-ona (750 mg, 3,78 mmol) en ACN (36 ml) se le añadió 2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-b]piridacina (1,17 g, 4,53 mmol, eq: 1,2), Pd(Ph3P)4 (218 mg, 0,189 mmol, 0,05 eq.) y una solución acuosa de K2CO3 (3,78 ml, 7,55 mmol, 2,0 eq.). Se desgasificó la mezcla y se calentó en argón a 105 °C durante la noche. Se enfrió la reacción hasta TA, y se filtró. Se lavó el precipitado con Et2O y a continuación agua, se secó a vacío para dar 250 mg (22 %) de 7-fluoro-2-(2-metilimidazo[1,2-b1piridacin-6-il)pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona como un sólido marrón claro. EM m/z 296,1 [M+H]+.
Intermedio 2
2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacm-6-il)-7-fluoro-pirido[1,2-a]pirimidm-4-ona
a) 2.8-d¡met¡l-6-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)¡m¡dazo[1.2-b1p¡ ridacina
Figure imgf000021_0003
En un matraz sellado, se suspendió 3,6-dicloro-4-metilpiridacina (27 g, 161 mmol) en amoníaco acuoso (25 %, 300 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 110 °C durante 48 horas (se convirtió en una solución después de 1 hora). Después de enfriar a temperatura ambiente, se vertió la reacción en CH2O 2 y se separó la fase orgánica, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío, para dar 22,4 g de 6-cloro-4-metil-piridacin-3-amina y 6-cloro-5-metil-piridacin-3-amina como una mezcla de regioisómeros que se usaron directamente en la siguiente etapa.
Se suspendió la mezcla de regioisómeros 6-cloro-4-metil-piridacin-3-amina y 6-cloro-5-metil-piridacin-3-amina (22,4 g) en 2-propanol (300 ml). Se añadieron 1-bromo-2,2-dimetoxipropano (36,0 g, 26,6 ml, 193 mmol, 1,2 eq.) y PPTS (2,96 g, 11,6 mmol, 0,0725 eq.), y se calentó la solución resultante a 105 °C durante la noche. Se retiró el disolvente a vacío y se tomó el residuo en CH2O 2 y se lavó con NaHCO3. Se secaron las fases orgánicas sobre Na2SO4 , se concentró a vacío y se sometió a cromatografía el sólido marrón claro bruto (EtOAc/heptano 1/2-1/1) para dar por separado 6,1 g de 6-cloro-2,8-dimetil-imidazo[1,2-b]piridacina EM m/z 182,1 [M+H]+ (21 %) como un sólido blanco y 5,9 g de 6-doro-2,7-dimetil-imidazo[1,2-b]piridacina EM m/z 182,1 [M+H]+ (20 %) como un sólido blanco.
Se desgasificó una mezcla de 6-doro-2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacina (0,9 g, 4,96 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,26 g, 4,96 mmol, 1,0 eq.), KOAc (0,97 g, 9,91 mmol) y Pd(dppf)Cb^CH2Cl 2 (363 mg, 0,49 mmol) en dioxano (50 ml) y se calentó bajo N2 a 110 °C. Después de 15 horas, se diluyó la mezcla con EtOAc, se filtró a través de celite y se concentró a vacío para dar 2,8-dimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-b]piridacina que se usó directamente en la siguiente etapa.
b) 2-(2.8-d¡met¡l¡m¡dazo[1.2-b1p¡r¡dac¡n-6-¡l)-7-fluoro-p¡rido[1.2-a1p¡r¡m¡d¡n-4-ona
Figure imgf000022_0001
A una solución de 2-cloro-7-fluoro-4H-p¡r¡do[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-4-ona (750 mg, 3,78 mmol, descrita en el presente documento anteriormente) en ACN (36 ml) se le añadió 2,8-dimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-b]piridacina (1,24 g, 4,53 mmol, 1,2 eq.), Pd(Ph3P)4 (218 mg, 0,189 mmol, 0,05 eq.) y una solución acuosa de K2CO3 (3,78 ml, 7,55 mmol, 2,0 eq.). Se desgasificó la mezcla y se calentó en argón a 100 °C durante 6 horas. Se enfrió la reacción hasta TA, y se filtró. Se lavó el precipitado con Et2O y a continuación agua, se secó a vacío para dar 700 mg (60 %) de 2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b1piridacin-6-il)-7-fluoro-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona como un sólido marrón claro. EM m/z 310,1 [M+H]+.
Intermedio 3
7-fluoro-9-metil-2-(2-metiMmidazo[1,2-b]piridacm-6-il)pirido[1,2-a]pirimidm-4-ona
a) 2-doro-7-fluoro-9-met¡l-p¡r¡do[1.2-a1p¡r¡m¡d¡n-4-ona
Figure imgf000022_0002
Se calentó una mezcla de 5-fluoro-3-metilpiridin-2-amina (3,3 g, 26,2 mmol) y malonato de dimetilo (15,0 ml, 0,13 mol, 5,0 eq.) a 210 °C durante 1,5 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se filtró el precipitado y se lavó con ACN (3x) para dar 7-fluoro-2-hidroxi-9-metil-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona como un sólido oscuro (2,3 g), que se usó directamente en la siguiente etapa. EM m/z 195,1 [M+H]+.
Se calentó una mezcla de 7-fluoro-2-hidroxi-9-metil-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona bruta (2,3 g, 11,8 mmol) en POCl3 (7,7 ml, 82,9 mmol) y DIEA (2,07 ml, 11,8 mmol) a 110 °C durante 15 horas. Se retiró el disolvente y se trató el residuo con agua helada, se lavó con agua (3x) y se secó para dar un sólido marrón. Se sometió a cromatografía el sólido marrón bruto (MeOH al 5 % en CH2CL2) para dar 2-doro-7-fluoro-9-metil-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona como un sólido amarillo (1,77 g, 70 % en 2 etapas), Em m/z 213,1 [M+H]+.
b) 7-fluoro-9-met¡l-2-í2-met¡l¡m¡dazoH.2-blp¡r¡dac¡n-6-¡hp¡r¡doH.2-alp¡r¡m¡d¡n-4-ona
Figure imgf000023_0001
A una soluc¡ón de 2-cloro-7-fluoro-9-met¡l-4H-p¡r¡do[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-4-ona (2.2 g. 10.3 mmol) en ACN (80 ml) se le añad¡ó 2-met¡l-6-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)¡m¡dazo[1.2-b]p¡r¡dac¡na (3.22 g. 12.4 mmol. 1.2 eq.. descr¡ta en el presente documento anter¡ormente). Pd(Ph3P)4 (1.20 g. 1.03 mmol. 0.1 eq.) y una soluc¡ón acuosa de K2CO3 (10.3 ml. 20.7 mmol. 2.0 eq.). Se desgas¡f¡có la mezcla y se calentó en argón a 100 °C durante 6 horas. Se enfr¡ó la reacc¡ón hasta TA. y se f¡ltró. Se lavó el prec¡p¡tado con Et2O y a cont¡nuac¡ón agua. se secó a vacío para dar 1.80 g (56 %) de 7-fluoro-9-met¡l-2-(2-met¡l¡m¡dazo[1.2-b]p¡r¡dac¡n-6-¡l)p¡r¡do[1.2-a]p¡r¡m¡d¡n-4-ona como un sól¡do marrón claro. EM m/z 310.1 [M+H]+.
Intermedio 4
2-(2,8-dimetiMmidazo[1,2-b]piridacm-6-il)-7-fluoro-9-metil-pirido[1,2-a]pirimidm-4-ona
Figure imgf000023_0002
A una soluc¡ón de 2-cloro-7-fluoro-9-met¡l-4H-p¡r¡do[1.2-a]p¡r¡m¡d¡n-4-ona (0.98 g. 4.61 mmol. descr¡ta en el presente documento anter¡ormente) en ACN (50 ml) se le añad¡ó 2.8-d¡met¡l-6-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)¡m¡dazo[1.2-b]p¡r¡dac¡na (1.51 g. 5.53 mmol. 1.2 eq.. descr¡ta en el presente documento anter¡ormente). Pd(Ph3P)4 (0.32 g. 0.277 mmol. 0.06 eq.) y una soluc¡ón acuosa de K2CO3 (4.61 ml. 9.22 mmol. 2.0 eq.). Se desgas¡f¡có la mezcla y se calentó en argón a 100 °C durante 6 horas. Se enfr¡ó la reacc¡ón hasta TA. y se f¡ltró. Se lavó el prec¡p¡tado con Et2O y agua. a cont¡nuac¡ón se secó a vacío para dar 0.89 g (60 %) de 2-(2.8-d¡met¡l¡m¡dazo[1.2-b]p¡r¡dac¡n-6-¡l)-7-fluoro-9-met¡l-p¡r¡do[1.2-a]p¡r¡m¡d¡n-4-ona como un sól¡do marrón claro. e M m/z 324.4 [M+H]+.
Ejemplo 1
2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-(4-metilpiperacin-1-il)pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure imgf000023_0003
En un tubo sellado se ag¡taron 7-fluoro-2-(2-met¡l¡m¡dazo[1.2-b]p¡r¡dac¡n-6-¡l)-4H-p¡r¡do[1.2-a]p¡r¡m¡d¡n-4-ona (intermedio 1; 35 mg. 0.119 mmol) y 1-met¡lp¡perac¡na (47.5 mg. 0.474 mmol. 4 eq.) en DMSO (1 ml) a 120 °C durante la noche. CL-EM mostró convers¡ón total. Se retíró el d¡solvente a alto vacío. Se pur¡f¡có el producto bruto por cromatografía en columna (S¡O2. CH2Ch/MeOH=95/5 a 9/1) para dar el producto del título (25 mg. 56 %) como un sól¡do amar¡llo claro. EM m/z 376.3 [M+H+].
Ejemplo 2
7-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-hexahidro-1H-pirrolo[1,2-a]piracin-2-il]-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)pirido[1,2
-a]pirimidin-4-ona
Figure imgf000024_0001
En un tubo sellado se agitaron 7-fluoro-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (intermedio 1; 125 mg, 0,426 mmol) y (R)-octahidropirrolo-[1,2-a]piracina (160 mg, 1,27 mmol, 3 eq.) en DMSO (5 ml) a 125 °C durante la noche. Se retiró el disolvente a alto vacío. Se tomó el residuo en CH2O 2 y se lavó con una solución saturada acuosa de NaHCO3. Se separó la capa orgánica y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna (SiO2, CH2Ch/MeOH=98/2 a 95/5) para dar el producto del título (65 mg, 38 %) como un sólido amarillo claro. EM m/z 402,5 [M+H+],
Ejemplo 3
7-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-hexahidro-1H-pirrolo[1,2-a]piracm-2-M]-2-(2,8-dimetiMmidazo[1,2-b]piridacm-6-il)pirido
[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure imgf000024_0002
En un tubo sellado se agitaron 2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-fluoro-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (intermedio 2 ; 200 mg, 0,647 mmol) y (S)-octahidropirrolo-[1,2-a]piracina (286 mg, 2,26 mmol, 3,5 eq.) en DMSO (5 ml) a 125 °C durante la noche. Se retiró el disolvente a alto vacío. Se tomó el residuo en CH2O 2 y se lavó con una solución saturada acuosa de NaHCO3. Se separó la capa orgánica y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna (SiO2, CH2Ch/MeOH=98/2 a 95/5) para dar el producto del título (115 mg, 43 %) como un sólido amarillo claro. e M m/z 416,3 [M+H+].
Ejemplo 4
7-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-hexahidro-1H-pirrolo[1,2-a]piracin-2-il]-2-(2,8-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)pirido[1
,2-a]pirimidin-4-ona
Figure imgf000024_0003
En un tubo sellado se agitaron 2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-fluoro-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (intermedio 2 ; 200 mg, 0,647 mmol), DIPEA (0,113 ml, 0,67 mmol, 1 eq.) y (R)-octahidropirrolo-[1,2-a]piracina (245 mg, 1,95 mmol, 3,0 eq.) en DMSO (2,5 ml) a 125 °C durante la noche. Se retiró el disolvente a alto vacío. Se tomó el residuo en CH2Cl2 y se lavó con una solución saturada acuosa de NaHCO3. Se separó la capa orgánica y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH=98/2 a 95/5) para dar el producto del título (132 mg, 49 %) como un sólido amarillo claro. e M m/z 416,3 [M+H+].
Ejemplo 5
7-[(8aS)-8a-metiM,3,4,6,7,8-hexahidropirrolo[1,2-a]piracm-2-M]-2-(2,8-dimetiMmidazo[1,2-b]piridacm-6-il)pir ido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure imgf000025_0001
En un tubo sellado se agitaron 2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-fluoro-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (intermedio 2 ; 90 mg, 0,291 mmol), DIPEA (0,05 ml, 0,29 mmol, 1 eq.) y (S)-8a-metiloctahidropirrolo[1,2-a]piracina (81 mg, 0,58 mmol, 2,0 eq.) en DMSO (2,5 ml) a 125 °C durante la noche. Se retiró el disolvente a alto vacío. Se tomó el residuo en CH2O 2 y se lavó con una solución saturada acuosa de NaHCO3. Se separó la capa orgánica y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna (SiO2, CH2Ch/MeOH=95/5 a 90/10) para dar el producto del título (55 mg, 44 %) como un sólido amarillo claro. EM m/z 430,3 [M+H+].
Ejemplo 6
7-[(8aR)-8a-metil-1,3,4,6,7,8-hexahidropirrolo[1,2-a]piracin-2-il]-2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)pir ido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure imgf000025_0002
En un tubo sellado se agitaron 2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-fluoro-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (intermedio 2 ; 90 mg, 0,291 mmol), DIPEA (0,05 ml, 0,29 mmol, 1 eq.) y (R)-8a-metiloctahidropirrolo[1,2-a]piracina (81 mg, 0,58 mmol, 2,0 eq.) en DMSO (2,5 ml) a 125 °C durante la noche. Se retiró el disolvente a alto vacío. Se tomó el residuo en CH2Cl2 y se lavó con una solución saturada acuosa de NaHCO3. Se separó la capa orgánica y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna (SiO2, CH2Ch/MeOH=95/5 a 90/10) para dar el producto del título (50 mg, 40 %) como un sólido amarillo claro. EM m/z 430,4 [M+H+].
Ejemplo 7
2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-[(3S,5R)-3,5-dimetilpiperacin-1-il]pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure imgf000025_0003
En un tubo sellado se agitaron 2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-fluoro-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (intermedio 2 ; 50 mg, 0,162 mmol) y cis-2,6-dimetilpiperacina (74 mg, 0,647 mmol, 4,0 eq.) en d Ms O (1,5 ml) a 110 °C durante la noche. Se retiró el disolvente a alto vacío. Se tomó el residuo en CH2O 2 y se lavó con una solución saturada acuosa de NaHCO3. Se separó la capa orgánica y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío.
Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna (SÍO2, CH2Ch /MeOH=95/5 a 90/10) para dar el producto del título (32 mg, 49 %) como un sólido amarillo claro. EM m/z 404,4 [M+H+].
Ejemplo 8
2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacm-6-il)-7-[(3S)-3-metilpiperacm-1-M]pirido[1,2-a]pirimidm-4-ona
Figure imgf000026_0001
En un tubo sellado se agitaron 2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-fluoro-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (intermedio 2; 33 mg, 0,107 mmol) y (S)-2-metilpiperacina (43 mg, 0,427 mmol, 4,0 eq.) en DMSO (2 ml) a 120 °C durante la noche. Se retiró el disolvente a alto vacío. Se tomó el residuo en CH2Cl2 y se lavó con una solución saturada acuosa de NaHCO Se separó la capa orgánica y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna (SiO2, CH2Ch /MeOH=95/5 a 90/10) para dar el producto del título (18 mg, 43 %) como un sólido amarillo claro. EM m/z 390,3 [M+H+].
Ejemplo 9
2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-[(3R)-3-metilpiperacin-1-il]pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure imgf000026_0002
En un tubo sellado se agitaron 2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-fluoro-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (intermedio 2 ; 85 mg, 0,275 mmol) y (R)-2-metilpiperacina (110 mg, 1,10 mmol, 4,0 eq.) en DMSO (5 ml) a 120 °C durante la noche. Se retiró el disolvente a alto vacío. Se tomó el residuo en CH2Cl2 y se lavó con una solución saturada acuosa de NaHCO3. Se separó la capa orgánica y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna (SiO2, CH2Ch /MeOH=95/5 a 90/10) para dar el producto del título (35 mg, 33 %) como un sólido amarillo claro. EM m/z 390,3 [M+H+].
Ejemplo 10
7-(1,4-diacepan-1-il)-2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure imgf000026_0003
En un tubo sellado se agitaron 2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-fluoro-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (intermedio 2; 33 mg, 0,107 mmol) y 1,4-diacepano (32 mg, 0,320 mmol, 3,0 eq.) en d Ms O (2 ml) a 120 °C durante la noche. Se retiró el disolvente a alto vacío. Se tomó el residuo en CH2Cl2 y se lavó con una solución saturada acuosa de NaHCO3. Se separó la capa orgánica y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna (SÍO2, CH2Ch /MeOH=95/5 a 90/10) para dar el producto del título (20 mg, 48 %) como un sólido amarillo claro. EM m/z 390,3 [M+H+].
Ejemplo 11
2-(2-metiNmidazo[1,2-b]piridacm-6-N)-7-[(3S)-3-metilpiperacm-1-N]pirido[1,2-a]pirimidm-4-ona
Figure imgf000027_0001
En un tubo sellado se agitaron 7-fluoro-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (intermedio 1; 50 mg, 0,169 mmol) y (S)-2-metilpiperacina (68 mg, 0,677 mmol, 4,0 eq.) en DMSO (2 ml) a 110 °C durante la noche. Se retiró el disolvente a alto vacío. Se tomó el residuo en CH2Cl2 y se lavó con una solución saturada acuosa de NaHCO3. Se separó la capa orgánica y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna (SiO2, CH2Ch /MeOH=95/5 a 90/10) para dar el producto del título (40 mg, 63 %) como un sólido amarillo claro. EM m/z 376,2 [M+H+].
Ejemplo 12
2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-[(3R)-3-metilpiperacin-1-il]pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure imgf000027_0002
En un tubo sellado se agitaron 7-fluoro-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (intermedio 1; 50 mg, 0,169 mmol) y (S)-2-metilpiperacina (68 mg, 0,677 mmol, 4,0 eq.) en DMSO (2 ml) a 110 °C durante la noche. Se retiró el disolvente a alto vacío. Se tomó el residuo en CH2Cl2 y se lavó con una solución saturada acuosa de NaHCO3. Se separó la capa orgánica y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna (SiO2, CH2Ch /MeOH=95/5 a 90/10) para dar el producto del título (48 mg, 75 %) como un sólido amarillo claro. EM m/z 376,3 [M+H+].
Ejemplo 13
7-(1,4-diacepan-1-il)-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure imgf000027_0003
En un tubo sellado se agitaron 7-fluoro-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (intermedio 1; 50 mg, 0,169 mmol) y 1,4-diacepano (68 mg, 0,677 mmol, 4,0 eq.) en d Ms O (2 ml) a 110 °C durante la noche. Se retiró el disolvente a alto vacío. Se tomó el residuo en CH2Cl2 y se lavó con una solución saturada acuosa de NaHCO3. Se separó la capa orgánica y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna (SiO2, CH2Ch /MeOH=95/5 a 90/10) para dar el producto del título (41 mg, 65 %) como un sólido amarillo claro. EM m/z 376,2 [M+H+],
Ejemplo 14
7-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperacm-1-M]-2-(2-metiMmidazo[1,2-b]piridacm-6-il)pirido[1,2-a]pirimidm-4-ona
Figure imgf000028_0001
En un tubo sellado se agitaron 7-fluoro-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (intermedio 1; 50 mg, 0,169 mmol) y cis-2,6-dimetilpiperacina (77 mg, 0,677 mmol, 4,0 eq.) en DMSO (2 ml) a 110 °C durante la noche. Se retiró el disolvente a alto vacío. Se tomó el residuo en CH2Ó 2 y se lavó con una solución saturada acuosa de NaHCO3. Se separó la capa orgánica y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna (SiO2, CH2Ch /MeOH=95/5 a 90/10) para dar el producto del título (41 mg, 62 %) como un sólido amarillo claro. Em m/z 390,3 [M+H+].
Ejemplo 15
7-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-hexahidro-1H-pirrolo[1,2-a]piracin-2-il]-2-(2-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)pirido[1
,2-a]pirimidin-4-ona
Figure imgf000028_0002
En un tubo sellado se agitaron 7-fluoro-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (intermedio 1; 50 mg, 0,169 mmol) y (S)-octahidropirrolo[1,2-a]piracina (85 mg, 0,677 mmol, 4,0 eq.) en DMSO (2 ml) a 125 °C durante la noche. Se retiró el disolvente a alto vacío. Se tomó el residuo en CH2O 2 y se lavó con una solución saturada acuosa de NaHCO3. Se separó la capa orgánica y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna (SiO2, CH2Ch/MeOH=95/5 a 90/10) para dar el producto del título (36 mg, 53 %) como un sólido amarillo claro. EM m/z 402,3 [M+H+].
Ejemplo 16
7-[(8aS)-8a-metil-1,3,4,6,7,8-hexahidropirrolo[1,2-a]piracin-2-il]-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)pirido[
1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure imgf000028_0003
En un tubo sellado se agitaron 7-fluoro-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (intermedio 1; 50 mg, 0,169 mmol) y (S)-8a-metiloctahidropirrolo[1,2-a]piracina (95 mg, 0,677 mmol, 4,0 eq.) en DMSO (2 ml) a 125 °C durante la noche. Se retiró el disolvente a alto vacío. Se tomó el residuo en CH2O 2 y se lavó con una solución saturada acuosa de Na2SO4. Se separó la capa orgánica y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna (SÍO2, CH2Ch/MeOH=95/5 a 90/10) para dar el producto del título (45 mg, 64 %) como un sólido amarillo claro. EM m/z 416,3 [M+H+].
Ejemplo 17
7-[(8aR)-8a-metiM,3,4,6,7,8-hexahidropirrolo[1,2-a]piracm-2-M]-2-(2-metiMmidazo[1,2-b]piridacm-6-il)pirido[
1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure imgf000029_0001
En un tubo sellado se agitaron 7-fluoro-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (intermedio 1; 100 mg, 0,339 mmol) y (R)-8a-metiloctahidropirrolo[1,2-a]piracina (190 mg, 1,35 mmol, 4,0 eq.) en DMSO (4 ml) a 125 °C durante la noche. Se retiró el disolvente a alto vacío. Se tomó el residuo en CH2O 2 y se lavó con una solución saturada acuosa de NaHCO3. Se separó la capa orgánica y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna (SiO2, CH2Ch/MeOH=95/5 a 90/10) para dar el producto del título (45 mg, 64 %) como un sólido amarillo claro. EM m/z 416,3 [M+H+].
Ejemplo 18
2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-[(3R)-3-pirrolidin-1-ilpirrolidin-1-il]pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure imgf000029_0002
En un reactor de microondas se agitaron 2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-fluoro-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (intermedio 2; 45 mg, 0,145 mmol), diclorhidrato de (R)-1,3'-bipirrolidina (62 mg, 0,291 mmol, 2,0 eq.) y DIPEA (0,20 ml, 1,16 mmol, 8 eq.) en NMP (3 ml) a 220 °C durante 1 hora. Se retiró el disolvente a alto vacío. Se tomó el residuo en CH2O 2 y se lavó con una solución saturada acuosa de NaHCO3. Se separó la capa orgánica y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna (SiO2, CH2Ch /MeOH=98/2 a 90/10) para dar el producto del título (25 mg, 40 %) como un sólido amarillo claro. Em m/z 430,3 [M+H+].
Ejemplo 19
7-(4,7-diazaespiro[2.5]octan-7-il)-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure imgf000029_0003
En un tubo sellado se agitaron 7-fluoro-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (intermedio 1; 50 mg, 0,169 mmol), DIPEA (0,24 ml, 1,35 mmol, 8 eq.) y diclorhidrato de 4,7-diazaespiro[2.5]octano (62,7 mg, 0,339 mmol, 2,0 eq.) en DMSO (2 ml) a 125 °C durante 2 días. Se retiró el disolvente a alto vacío. Se tomó el residuo en CH2Cl2 y se lavó con una solución saturada acuosa de NaHCO3. Se separó la capa orgánica y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna (SiO2, CH2Ch/MeOH=95/5 a 90/10) para dar el producto del título (22 mg, 33 %) como un sólido amarillo claro. EM m/z 388,3 [M+H+].
Ejemplo 20
7-(4,7-diazaespiro[2.5]octan-7-il)-2-(2-metiMmidazo[1,2-b]piridacm-6-il)pirido[1,2-a]pirimidm-4-ona
Figure imgf000030_0001
En un tubo sellado se agitaron 2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-fluoro-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (intermedio 2; 50 mg, 0,162 mmol), DIPEA (0,22 ml, 1,29 mmol, 4 eq.) y diclorhidrato de 4,7-diazaespiro[2.5]octano (32 mg, 0,320 mmol, 3,0 eq.) en DMSO (2 ml) a 130 °C durante 48 horas. Se retiró el disolvente a alto vacío. Se tomó el residuo en CH2Cl2 y se lavó con una solución saturada acuosa de NaHCO3. Se separó la capa orgánica y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna (SiO2, CH2Ch/MeOH=98/2 a 95/5) para dar el producto del título (12 mg, 18 %) como un sólido amarillo claro. EM m/z 402,3 [M+H+].
Ejemplo 21
2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-[(3R)-3-pirrolidin-1-ilpirrolidin-1-il]pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure imgf000030_0002
En un tubo sellado se agitaron 7-fluoro-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (intermedio 1; 40 mg, 0,135 mmol), DIPEA (0,19 ml, 1,08 mmol, 8 eq.) y diclorhidrato de (R)-1,3'-bipirrolidina (58 mg, 0,271 mmol, 2,0 eq.) en DMSO (4 ml) y se calentó a 220 °C durante 40 minutes en un microondas. Se retiró el disolvente a alto vacío. Se tomó el residuo en CH2O 2 y se lavó con una solución saturada acuosa de NaHCO3. Se separó la capa orgánica y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna (SiO2, CH2Ch/MeOH=98/2 a 90/10) para dar el producto del título (30 mg, 53 %) como un sólido amarillo claro. EM m/z 416,3 [M+H+].
Ejemplo 22
2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-(3,3-dimetilpiperacin-1-il)pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure imgf000031_0001
En un tubo sellado se agitaron 2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-fluoro-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (intermedio 2; 40 mg, 0,129 mmol) y 2,2-dimetilpiperacina (59 mg, 0,517 mmol, 4,0 eq.) en DMSO (1,6 ml) a 130 °C durante la noche. Se retiró el disolvente a alto vacío. Se tomó el residuo en ChhCh y se lavó con una solución saturada acuosa de NaHCO3. Se separó la capa orgánica y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH=95/5 a 9/1) para dar el producto del título (29 mg, 55 %) como un sólido amarillo claro. EM m/z 404,3 [M+H+].
Ejemplo 23
7-(3,3-dimetilpiperacm-1-il)-2-(2-metiMmidazo[1,2-b]piridacm-6-il)pirido[1,2-a]pirimidm-4-ona
Figure imgf000031_0002
En un tubo sellado se agitaron 7-fluoro-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (intermedio 1; 40 mg, 0,135 mmol) y 2,2-dimetilpiperacina (62 mg, 0,542 mmol, 4,0 eq.) en DMSO (2 ml) a 130 °C durante la noche. Se retiró el disolvente a alto vacío. Se tomó el residuo en CH2Cl2 y se lavó con una solución saturada acuosa de NaHCO3. Se separó la capa orgánica y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna (SiO2, CH2Ch /MeOH=95/5 a 90/10) para dar el producto del título (26 mg, 49 %) como un sólido amarillo claro. EM m/z 390,3 [M+H+].
Ejemplo 24
2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-9-metil-7-[(3S)-3-metilpiperacin-1-il]pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure imgf000031_0003
En un tubo sellado se agitaron 2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-fluoro-9-metil-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (intermedio 4; 50 mg, 0,155 mmol) y (S)-2-metilpiperacina (62 mg, 0,619 mmol, 4,0 eq.) en DMSO (2 ml) a 125 °C durante la noche. Se retiró el disolvente a alto vacío. Se tomó el residuo en CH2O2 y se lavó con una solución saturada acuosa de NaHCO3. Se separó la capa orgánica y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna (SiO2, CH2Ch/MeOH=95/5 a 90/10) para dar el producto del título (45 mg, 72 %) como un sólido amarillo claro. EM m/z 404,3 [M+H+].
Ejemplo 25
2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-9-metil-7-[(3R)-3-metilpiperacin-1-il]pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure imgf000032_0001
En un tubo sellado se agitaron 2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-fluoro-9-metil-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (intermedio 4; 50 mg, 0,155 mmol) y (R)-2-metilpiperacina (62 mg, 0,619 mmol, 4,0 eq.) en DMSO (2 ml) a 125 °C durante la noche. Se retiró el disolvente a alto vacío. Se tomó el residuo en CH2O 2 y se lavó con una solución saturada acuosa de NaHCO3. Se separó la capa orgánica y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna (SiO2, CH2Ch/MeOH=95/5 a 90/10) para dar el producto del título (40 mg, 70 %) como un sólido amarillo claro. EM m/z 404,3 [M+H+].
Ejemplo 26
2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperacin-1-il]-9-metil-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure imgf000032_0002
En un tubo sellado se agitaron 2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-fluoro-9-metil-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (intermedio 4; 50 mg, 0,155 mmol) y cis-2,6-dimetilpiperacina (70 mg, 0,619 mmol, 4,0 eq.) en DMSO (2 ml) a 125 °C durante la noche. Se retiró el disolvente a alto vacío. Se tomó el residuo en CH2O 2 y se lavó con una solución saturada acuosa de NaHCO3 Se separó la capa orgánica y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna (SiO2, CH2Ch/MeOH=95/5 a 90/10) para dar el producto del título (26 mg, 40 %) como un sólido amarillo claro. EM m/z 418,3 [M+H+].
Ejemplo 27
2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-(3,3-dimetilpiperacin-1-il)-9-metil-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure imgf000033_0001
En un tubo sellado se agitaron 2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-fluoro-9-metil-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (intermedio 4; 50 mg, 0,155 mmol) y 2,2-dimetilpiperacina (35 mg, 0,309 mmol, 2,0 eq.) en DMSO (2 ml) a 125 °C durante la noche. Se retiró el disolvente a alto vacío. Se tomó el residuo en CH2O 2 y se lavó con una solución saturada acuosa de NaHCO3. Se separó la capa orgánica y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna (SiO2, CH2Ch/MeOH=95/5 a 90/10) para dar el producto del título (36 mg, 56 %) como un sólido amarillo claro. EM m/z 418,3 [M+H+].
Ejemplo 28
7-(4,7-diazaespiro[2,5]octan-7-il)-2-(2,8-dimetiMmidazo[1,2-b]piridacm-6-il)-9-metil-pirido[1,2-a]pirimidm-4-ona
Figure imgf000033_0002
En un tubo sellado se agitaron 2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-fluoro-9-metil-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (intermedio 4 ; 50 mg, 0,155 mmol), DIPEA (0,21 ml, 1,24 mmol, 8 eq.) y diclorhidrato de 4,7-diazaespiro[2,5]octano (57 mg, 0,309 mmol, 2,0 eq.) en DMSO (2 ml) a 125 °C durante 2 días. Se retiró el disolvente a alto vacío. Se tomó el residuo en CH2O 2 y se lavó con una solución saturada acuosa de NaHCO3. Se separó la capa orgánica y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna (SiO2, CH2Ch/MeOH=95/5 a 90/10) para dar el producto del título (17 mg, 26 %) como un sólido amarillo claro. EM m/z 416,3 [M+H+].
Ejemplo 29
2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-[(3S,5S)-3,5-dimetilpiperacin-1-il]pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure imgf000033_0003
En un tubo sellado se agitaron 2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-fluoro-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (intermedio 2 ; 50 mg, 0,162 mmol), TEA (0,18 ml, 1,29 mmol, 8 eq.) y diclorhidrato de (2S,6S)-2,6-dimetilpiperacina (90 mg, 0,485 mmol, 3,0 eq.) en DMSO (2 ml) a 140 °C durante la noche. Se retiró el disolvente a alto vacío. Se tomó el residuo en CH2Cl2 y se lavó con una solución saturada acuosa de NaHCO3. Se separó la capa orgánica y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna (SÍO2, CH2Ch/MeOH=95/5 a 9/1) para dar el producto del título (20 mg, 30 %) como un sólido amarillo claro. EM m/z 404,3 [M+H+].
Ejemplo 30
2-(2,8-dimetiMmidazo[1,2-b]piridacm-6-il)-7-[(3S)-3-pirroMdm-1-MpirroMdm-1-M]pirido[1,2-a]pirimidm-4-ona
Figure imgf000034_0001
En un tubo sellado se agitaron 2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-fluoro-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (intermedio 2; 50 mg, 0,162 mmol), DIPEA (0,22 ml, 1,29 mmol, 8 eq.) y diclorhidrato de (S)-1,3'-bipirrolidina (103 mg, 0,485 mmol, 3,0 eq.) en NMP (2 ml) a 140 °C durante la noche. Se retiró el disolvente a alto vacío. Se tomó el residuo en CH2Cl2 y se lavó con una solución saturada acuosa de NaHCO3. Se separó la capa orgánica y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH=95/5 a 9/1) para proporcionar el producto del título (22 mg, 32 %) como un sólido amarillo claro. EM m/z 430,3 [M+H+].
Ejemplo 31
2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-[(3S)-3-pirrolidin-1-ilpirrolidin-1-il]pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure imgf000034_0002
En un tubo sellado se agitaron 7-fluoro-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (intermedio 1; 75 mg, 0,254 mmol), TEA (0,28 ml, 2,03 mmol, 8 eq.) y diclorhidrato de (S)-1,3'-bipirrolidina (162 mg, 0,762 mmol, 3,0 eq.) en NMP (4 ml) y se calentó a 220 °C durante 1 hora en un microondas. Se retiró el disolvente a alto vacío. Se tomó el residuo en CH2Cl2 y se lavó con una solución saturada acuosa de NaHCO3. Se separó la capa orgánica y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna (SiO2, CH2Ch/MeOH=95/5 a 90/10) para dar el producto del título (12 mg, 11 %) como un sólido amarillo claro. EM m/z 416,2 [M+H+].
Ejemplo 32
7-[(3S,5S)-3,5-dimetilpiperacin-1-il]-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure imgf000035_0001
En un tubo sellado se agitaron 7-fluoro-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (intermedio 1; 75 mg, 0,254 mmol), TEA (0,28 ml, 2,03 mmol, 8 eq.) y diclorhidrato de (2S,6S)-2,6-dimetilpiperacina (143 mg, 0,762 mmol, 3,0 eq.) en DMSO (3 ml) y se calentó a 140 °C durante la noche. Se retiró el disolvente a alto vacío. Se tomó el residuo en CH2O 2 y se lavó con una solución saturada acuosa de NaHCO3. Se separó la capa orgánica y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna (SiO2, CH2Ch/MeOH=95/5 a 90/10) para dar el producto del título (10 mg, 10 %) como un sólido amarillo claro. EM m/z 390,3 [M+H+].
Ejemplo 33
9-metil-2-(2-metiMmidazo[1,2-b]piridacm-6-il)-7-[(3S)-3-metilpiperacm-1-M]pirido[1,2-a]pirimidm-4-ona
Figure imgf000035_0002
En un tubo sellado se agitaron 7-fluoro-9-metil-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (intermedio 3; 250 mg, 0,808 mmol) y (S)-2-metilpiperacina (405 mg, 4,04 mmol, 5,0 eq.) en DMSO (6 ml) y se calentó a 130 °C durante la noche. Se retiró el disolvente a alto vacío. Se tomó el residuo en CH2O 2 y se lavó con una solución saturada acuosa de NaHCO3. Se separó la capa orgánica y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna (SiO2, CH2Ch/MeOH=95/5 a 85/15) para dar el producto del título (135 mg, 43 %) como un sólido amarillo claro. EM m/z 390,3 [M+H+].
Ejemplo 34
9-metil-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-[(3R)-3-metilpiperacin-1-il]pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure imgf000035_0003
En un tubo sellado se agitaron 7-fluoro-9-metil-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (intermedio 3; 250 mg, 0,808 mmol) y (R)-2-metilpiperacina (405 mg, 4,04 mmol, 5,0 eq.) en DMSO (6 ml) y se calentó a 130 °C durante la noche. Se retiró el disolvente a alto vacío. Se tomó el residuo en CH2O 2 y se lavó con una solución saturada acuosa de NaHCO3. Se separó la capa orgánica y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna (SiO2, CH2Ch/MeOH=95/5 a 85/15) para dar el producto del título (100 mg, 32 %) como un sólido amarillo claro. EM m/z 390,3 [M+H+].
Ejemplo 35
7-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperacin-1-il]-9-metil-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)pirido[1,2-a]pirimidin-4-on a
Figure imgf000036_0001
En un tubo sellado se agitaron 7-fluoro-9-metil-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (intermedio 3; 250 mg, 0,808 mmol) y (2S,6R)-2,6-dimetilpiperacina (461 mg, 4,04 mmol, 5,0 eq.) en DMSO (6 ml) y se calentó a 130 °C durante la noche. Se retiró el disolvente a alto vacío. Se tomó el residuo en CH2O 2 y se lavó con una solución saturada acuosa de NaHCO3. Se separó la capa orgánica y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna (SiO2, CH2Ch/MeOH=95/5 a 85/15) para dar el producto del título (101 mg, 31 %) como un sólido amarillo claro. e M m/z 404,3 [M+H+].
Ejemplo 36
7-(3,3-dimetilpiperacm-1-il)-9-metil-2-(2-metiMmidazo[1,2-b]piridacm-6-il)pirido[1,2-a]pirimidm-4-ona
Figure imgf000036_0002
En un tubo sellado se agitaron 7-fluoro-9-metil-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (intermedio 3; 250 mg, 0,808 mmol) y 2,2-dimetilpiperacina (461 mg, 4,04 mmol, 5,0 eq.) en DMSO (6 ml) y se calentó a 130 °C durante la noche. Se retiró el disolvente a alto vacío. Se tomó el residuo en CH2O 2 y se lavó con una solución saturada acuosa de NaHCO3. Se separó la capa orgánica y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna (SiO2, CH2Ch/MeOH=95/5 a 85/15) para dar el producto del título (120 mg, 36 %) como un sólido amarillo claro. EM m/z 404,3 [M+H+].
Ejemplo 37
7-(4,7-diazaespiro[2,5]octan-7-il)-9-metil-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure imgf000036_0003
En un tubo sellado se agitaron 7-fluoro-9-metil-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (intermedio 3; 125 mg, 0,404 mmol), K2CO3 (223 mg, 1,62 mmol, 4 eq.) y diclorhidrato de 4,7-diazaespiro[2,5]octano (112 mg, 0,606 mmol, 1,5 eq.) en DMA (2 ml) y se calentó a 130 °C durante la noche. Se retiró el disolvente a alto vacío. Se tomó el residuo en CH2O 2 y se lavó con una solución saturada acuosa de NaHCO3. Se separó la capa orgánica y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna (SiO2, CH2Ch/MeOH=95/5 a 90/10) para dar el producto del título (75 mg, 46 %) como un sólido amarillo claro. EM m/z 402,2 [M+H+].
Ejemplo 38
7-[(3S,5S)-3,5-dimetilpiperacin-1-il]-9-metil-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)pirido[1,2-a]pirimidin-4-on a
Figure imgf000037_0001
En un tubo sellado se agitaron 7-fluoro-9-metil-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (intermedio 3; 125 mg, 0,404 mmol), K2CO3 (223 mg, 1,62 mmol, 4 eq.) y diclorhidrato de (2S,6S)-2,6-dimetilpiperacina (113 mg, 0,606 mmol, 1,5 eq.) en DMA (2 ml) y se calentó a 130 °C durante la noche. Se retiró el disolvente a alto vacío. Se tomó el residuo en CH2O 2 y se lavó con una solución saturada acuosa de NaHCO3. Se separó la capa orgánica y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna (SiO2, CH2Ch/MeOH=95/5 a 90/10) para proporcionar el producto del título (50 mg, 31 %) como un sólido amarillo claro. EM m/z 404,3 [M+H+].
Ejemplo 39
7-[(3R)-3-etilpiperacin-1-il]-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure imgf000037_0002
En un tubo sellado se agitaron 7-fluoro-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (intermedio 1; 200 mg, 0,677 mmol), K2CO3 (374 mg, 2,71 mmol, 4 eq.) y diclorhidrato de (R)-2-etilpiperacina (238 mg, 0,606 mmol, 1,5 eq.) en d Ma (3 ml) a 100 °C durante 4 días. Se retiró el disolvente a alto vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna (SiO2, CH2Ch/MeOH=95/5 a 8/2) para dar el producto del título (168 mg, 64 %) como un sólido amarillo claro. EM m/z 390,2 [M+H+].
Ensayos biológicos
Para describir con más detalle y ayudar a entender la presente descripción, se ofrecen los siguientes ejemplos biológicos no limitantes para ilustrar más completamente el alcance de la descripción y no se han de interpretar como limitantes específicos del alcance de la misma. Dichas variaciones de la presente descripción que se pueden conocer ahora o desarrollarse más tarde, que estarían dentro del ámbito de un experto en la técnica a establecer, se considera que se encuentran dentro del alcance de la presente descripción y como se reivindican a continuación en el presente documento. Estos ejemplos ilustran las pruebas de determinados compuestos descritos en el presente documento in vitro y/o in vivo y demuestran la utilidad de los compuestos para tratar la AME potenciando la inclusión del exón 7 de s MN2 en ARNm transcrito del gen SMN2. Los compuestos de fórmula (I) potencian la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm transcrito del gen SMN2 e incrementan los niveles de proteína SMN producida a partir del gen SMN2, y por tanto se pueden usar para tratar la AME en un sujeto humano que necesite los mismos. Estos ejemplos ilustran además las pruebas de determinados compuestos descritos en el presente documento in vitro y/o in vivo y demuestran la utilidad de los compuestos para potenciar la inclusión del exón 7 de SMN1 en ARNm transcrito del gen SMN1. En consecuencia, los compuestos de fórmula (I) también potencian la inclusión del exón 7 de SMN1 en ARNm transcrito del gen SMN1 e incrementan los niveles de proteína SMN producida a partir del gen SMN1.
Ensayo 1
Ensayo de RT-qPCR de empalme de ARNm del minigén SMN2 en células cultivadas
Se usa el ensayo basado en PCR cuantitativa de transcripción inversa (RT-qPCR) para cuantificar el nivel del ARNm del minigén SMN2 de longitud completa (denominado en el presente documento por el término "FL SMN2mini") que contiene el exón 7 de SMN2 en una línea celular HEK293H transfectada de forma estable con dicho minigén y tratada con un compuesto de prueba. Los materiales usados y las fuentes respectivas se enumeran a continuación en la tabla 1.
Figure imgf000038_0001
Tabla 1. Materiales y sus fuentes respectivas usadas en el ensayo de RT-qPCR de empalme de ARNm del minigén SMN2 en células cultivadas.
Se preparó la construcción del minigén SMN2-A como se describe en la solicitud de patente internacional WO2009/151546A1, de página 145, párrafo [00400], a página 147, párrafo [00412] (incl. figura 1 y figura 3 en la misma).
Se siembran células HEK293H transfectadas de forma estable con la construcción de minigén SMN2-A (10.000 células/pocillo) en 200 |jl de medio de cultivo celular (DMEM más FBS al 10 %, con 200 |jg/ml de higromicina) en placas de fondo plano de 96 pocillos y de inmediato se remueve la placa para garantizar la dispersión apropiada de células y la formación de una monocapa uniforme de células. Se permite que las células se adhieran durante 6 horas. Se diluyen en serie 3,16 veces los compuestos de prueba en DMSO al 100 % para generar una curva de concentración de 7 puntos. Se añade una solución del compuesto de prueba (1 jl, 200x en DMSO) a cada pocillo que contiene células y se incuba la placa durante 24 horas en una estufa de incubación de cultivo celular (37 °C, CO2 al 5 %, 100 % de humedad relativa). Se preparan 2 duplicados para cada concentración de compuesto de prueba. A continuación, se lisan las células en el tampón de lisis Cells-To-Ct y se almacena el lisado a -80 °C.
Se cuantifican el minigén SMN2-A de longitud completa y el ARNm de GAPDH usando los cebadores y sondas a los que se hace referencia en la tabla 2. El cebador directo de SMN A (SEQ ID NO. 1) se hibrida a una secuencia de nucleótidos en el exón 7 (de nucleótido 22 a nucleótido 40), el cebador inverso de SMN A (SEQ ID NO. 2) se hibrida a una secuencia de nucleótidos en la secuencia de codificación de la luciferasa de luciérnaga, la sonda SMN A (SEQ ID NO. 3) se hibrida a una secuencia de nucleótidos en el exón 7 (de nucleótido 50 a nucleótido 54) y el exón 8 (de nucleótido 1 a nucleótido 21). La combinación de estos tres oligonucleótidos detecta solo los minigenes SMN1 o SMN2 (RT-qPCR) y no detectará los genes SMN1 o SMN2 endógenos.
Figure imgf000038_0002
Tabla 2. 1 Cebadores y sondas diseñados por PTC Therapeutics, Inc.; 2 Comercialmente disponible de Life Technologies, Inc. (anteriormente Invitrogen).
Los cebadores directo e inverso de SMN se usan a concentraciones finales de 0,4 jM . La sonda SMN se usa a una concentración final de 0,15 jM . Los cebadores GAPDH se usan a concentraciones finales de 0,2 jM y la sonda a 0,15 jM .
Se prepara la mezcla minigén SMN2-GAPDH (15 j l de volumen total) combinando 7,5 j l de 2x tampón de RT-PCR, 0,4 j l de 25x mezcla enzimática para RT-PCR, 0,75 j l de 20x mezcla de cebador-sonda de GAPDH, 4,0075 j l de agua, 2 j l de lisado celular diluido 10 veces, 0,06 j l de cebador directo de SMN 100 jM , 0,06 j l de cebador inverso de SMN 100 jM y 0,225 j l de sonda de SMN 100 jM .
Se lleva a cabo la PCR a las siguientes temperaturas durante el tiempo indicado: etapa 1: 48 °C (15 min); etapa 2: 95 °C (10 min); etapa 3: 95 °C (15 s); etapa 4: 60 °C (1 min); a continuación se repiten las etapas 3 y 4 para un total de 40 ciclos.
Cada mezcla de reacción contiene tanto el minigén SMN2-A como conjuntos de cebadores/sonda de GAPDH (diseño múltiple), permitiendo la medición simultánea de los niveles de dos transcritos.
El incremento en la abundancia del ARNm de FL SMN2mini en relación con el de las células tratadas con control de vehículo se determina a partir de datos de PCR ultrarrápida usando un procedimiento AACt modificado (como se describe en Livak y Schmittgen, Methods, 2001, 25:402-8). La eficiencia de amplificación E se calcula a partir de la pendiente de la curva de amplificación para FL SMN2mini y GAPDH individualmente. A continuación, se calcula la abundancia de ARNm de FL SMN2mini y GAPDH como (1 E)-Ct, donde Ct es el valor umbral para cada amplicón. La abundancia de ARNm de FL SMN2mini se normaliza a la abundancia de ARNm de GAPDH. La abundancia de ARNm de FL SMN2mini normalizada a partir de muestras tratadas con compuesto de prueba se divide a continuación entre la abundancia de ARNm de FL SMN2mini normalizada de células tratadas con vehículo para determinar el nivel de ARNm de FL SMN2mini en relación con el control del vehículo.
La tabla 3 proporciona concentraciones CE1,5x para la producción de ARNm del minigén SMN2 de longitud completa que se obtuvo a partir de los datos de concentración de 7 puntos generados de acuerdo con el procedimiento anterior para compuestos particulares de la presente invención.
Los compuestos particulares de la presente invención presentan una concentración CE1,5x para la producción de ARNm del minigén SMN2 de longitud completa < 1 |jM.
Los compuestos más particulares de la presente invención presentan una concentración CE1,5x para la producción de ARNm del minigén SMN2 de longitud completa < 0,1 j M.
Los compuestos lo más particulares de la presente invención presentan una concentración CE1,5x para la producción de ARNm del minigén SMN2 de longitud completa < 0,02 j M.
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Tabla 3. Concentraciones CE1,5x para la producción de ARNm del minigén SMN2 de longitud completa.
Ensayo 2
Ensayo de proteína SMN en células cultivadas
El ensayo HTRF (fluorescencia de resolución temporal homogénea) SMN se usa para cuantificar el nivel de proteína SMN en células fibroblastos de pacientes con AME tratadas con compuestos de prueba. Los materiales usados y las fuentes respectivas se enumeran a continuación en la tabla 4.
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000040_0001
Tabla 4. Materiales y sus fuentes respectivas usados en el ensayo de proteína SMN en células cultivadas.
Se descongelan las células y se cultivan en DMEM-FBS al 10 % durante 72 horas. Se tripsinizan las células, se cuentan y se resuspenden hasta una concentración de 25.000 células/ml en DMEM-FBS al 10 %. Se siembran las suspensiones celulares a 5.000 células por pocillo en una placa de microvaloración de 96 pocillos y se incuban durante de 3 a 5 horas. Se diluyen en serie 3,16 veces los compuestos de prueba en DMSO al 100 % para generar una curva de concentración de 7 puntos. Se transfiere 1 |jl de solución de compuesto de prueba a pocillos que contienen células y se incuban las células durante 48 horas en una estufa de incubación de cultivo celular (37 °C, CO2 al 5 %, 100 % de humedad relativa). Se preparan muestras por triplicado para cada concentración de compuesto de prueba. Después de 48 horas, se retira el sobrenadante de los pocillos y se añaden 25 j l del tampón de lisis RIP A, que contiene inhibidores de proteasa, a los pocillos y se incuba con agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añaden 25 j l del diluyente y a continuación se transfieren 35 j l del lisado resultante a una placa de 384 pocillos, donde cada pocillo contiene 5 j l de la solución de anticuerpo (dilución 1:100 de anti-SMN d2 y anti-SMN con criptato en tampón de reconstitución de SMN). Se centrifuga la placa durante 1 minuto para llevar la solución al fondo de los pocillos, a continuación se incuba durante la noche a temperatura ambiente. Se mide la fluorescencia para cada pocillo de la placa a 665 nm y 620 nm en un lector de placas EnVision Multilabel (Perkin-Elmer).
Se calcula la señal de fluorescencia normalizada para cada pocillo de muestra, blanco y control de vehículo, dividiendo la señal a 665 nm entre la señal a 620 nm. La normalización de la señal explica la posible extinción de fluorescencia debido al efecto de matriz del lisado. Se calcula el valor de AF (una medición de la abundancia de proteína SMN como valor porcentual) para cada pocillo de muestra restando la fluorescencia promedio normalizada para los pocillos de control de blanco de la fluorescencia normalizada para cada pocillo de muestra, dividiendo a continuación esta diferencia entre la fluorescencia promedio normalizada para los pozos de control de blanco y multiplicando el valor resultante por 100. El valor de AF para cada pocillo de muestra representa la abundancia de proteína SMN de las muestras tratadas con compuesto de prueba. El valor de AF para cada pocillo de muestra se divide entre el valor de AF para los pocillos de control de vehículo para calcular el incremento de veces en la abundancia de proteína SMN en relación con el control de vehículo. La tabla 5 proporciona concentraciones CE1,5x para la expresión de proteína SMN que se obtuvo a partir de los datos de concentración de 7 puntos generados de acuerdo con el procedimiento anterior para compuestos particulares de la presente invención.
Los compuestos particulares de la presente invención presentan una concentración CE1,5x para la expresión de proteína SMN < 1 jM .
Los compuestos más particulares de la presente invención presentan una concentración CE1,5x para la expresión de proteína SMN < 100 jM .
Los compuestos más particulares de la presente invención presentan una concentración CE1,5x para la expresión de proteína SMN < 30 nM.
La tabla 6 proporciona el incremento en veces máximo de la proteína SMN que se obtuvo a partir de los datos de concentración de 7 puntos generados de acuerdo con el procedimiento anterior para compuestos particulares de la presente invención
Los compuestos particulares de la presente invención presentan un incremento en veces máximo > 1,5.
Los compuestos más particulares de la presente invención presentan un incremento en veces máximo > 1,7.
Los compuestos lo más particulares de la presente invención presentan un incremento en veces máximo > 1,8.
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000041_0001
Tabla 5. Concentraciones CEi,5x para la expresión de proteína SMN.
Figure imgf000041_0002
Tabla 6. Incremento en veces máximo de proteína SMN.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I)
Figure imgf000042_0001
en la que
R1 es hidrógeno o alquilo C1-7;
R2 es hidrógeno, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7 o cicloalquilo C3-8;
R3 es hidrógeno, alquilo C1-7 o cicloalquilo C3-8;
A es N-heterocicloalquilo o NR12R13, en el que N-heterocicloalquilo comprende 1 o 2 átomos de anillo de nitrógeno y está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de R14;
R12 es heterocicloalquilo que comprende 1 átomo de anillo de nitrógeno, en el que el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de R14;
R13 es hidrógeno, alquilo C1-7 o cicloalquilo C3-8;
R14 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-7, amino, amino-alquilo C1-7, cicloalquilo C3-8 y heterocicloalquilo o dos R14 juntos forman alquileno C1-7;
con la condición de que si A es N-heterocicloalquilo que comprende solo 1 átomo de anillo de nitrógeno, entonces al menos un sustituyente R14 es amino o amino-alquilo C1-7 ;
que comprende una reacción de sustitución nucleófila aromática entre un compuesto de fórmula (VI)
Figure imgf000042_0002
con un compuesto de fórmula M-A calentando en un disolvente, en la que A, R1, R2 y R3 son como se define en el presente documento, Y es halógeno o trifluorometanosulfonato, M es hidrógeno, sodio o potasio, y en la que M está enlazado a A por medio de un átomo de nitrógeno de A.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la reacción de sustitución nucleófila aromática se realiza a una temperatura de 80 °C a 200 °C.
3. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que el disolvente de la reacción de sustitución nucleófila aromática se selecciona de dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona y dimetilformamida.
4. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que M es hidrógeno.
5. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R1 es metilo.
6. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R2 es hidrógeno o metilo.
7. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R3 es hidrógeno o metilo.
8. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que A se selecciona del grupo de:
Figure imgf000043_0001
9. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto de fórmula I es
Figure imgf000043_0002
10. El compuesto de fórmula (VI)
Figure imgf000043_0003
en la que R1, R2 y R3 son como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7;
Y es halógeno o trifluorometanosulfonato;
y sales del mismo.
11. Un compuesto de fórmula (VI) de acuerdo con la reivindicación 10, en el que Y es flúor, cloro, bromo, yodo o trifluorometanosulfonato.
12. Un compuesto de fórmula (VI) de acuerdo con la reivindicación 10, en el que Y es flúor.
13. Un compuesto de fórmula (VI) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, seleccionado del grupo que consiste en:
7-fluoro-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)pi rido[1,2-a]pi rimidin-4-ona;
2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-fluoro-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
7-fluoro-9-metil-2-(2-metilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridacin-6-il)-7-fluoro-9-metil-pirido[1,2-a]pi rimidin-4-ona;
y sales del mismo.
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