UA119670C2 - Сполуки для лікування спінальної м'язової атрофії - Google Patents

Abstract

У даному винаході запропоновано сполуки формули (І) , (I) де A, R1, R2 і R3 є такими, як тут описано, а також їх фармацевтично прийнятні солі. Також даний винахід стосується одержання сполук формули (І), що містять їх фармацевтичні композиції, та їх застосування як лікарських засобів.

Description

Вступ

У даному винаході запропоновано сполуки, які є модуляторами сплайсингу гена 5ММ2, їх одержання, фармацевтичні композиції, що містять їх, та їх використання як лікарських засобів для лікування спінальної м'язової атрофії (ЗМА).

Зокрема, даний винахід відноситься до сполук формули (1) в?

В ДМ ух

М що Й

Со"

М

А ХМ о (І) де А, В", В? і ЕЗ є такими, як тут описано, та їх фармацевтично прийнятним солям.

Рівень техніки

Спінальна м'язова атрофія (ЗМА), у найширшому сенсі, являє собою групу спадкових і набутих захворювань центральної нервової системи (ЦНС), що характеризуються прогресуючою втратою рухових нейронів у спинному мозку та стовбурі головного мозку, що викликає м'язову слабкість і атрофію м'язів. Найпоширеніша форма спінальної м'язової атрофії є наслідком мутацій у гені виживання рухових нейронів (ЗММ) і виявляється, з різним ступенем тяжкості, як у дітей молодшого віку, так і у дорослих людей (Стаулога апа Рагао, Меигобіо!. Оів., 1996, 3: 97).

Дитяча спінальна м'язова атрофія є найважчою формою цього нейродегенеративного захворювання. Симптоми включають м'язову слабкість, низький м'язовий тонус, слабкий крик, слабкість або схильність до падіння, труднощі при смоктанні або ковтанні, накопичення секретів у легенях або горлі, труднощі з годуванням і підвищену сприйнятливість до інфекції дихальних шляхів. Досить часто ноги є слабшими, ніж руки, і не досягаються основні етапи розвитку дитини, такі як підняття голови або здатність сидіти прямо. Як правило, чим раніше виявляються симптоми, тим коротша тривалість життя. Як тільки руйнуються клітини рухових нейронів, так незабаром починають проявлятися симптоми. Важкі форми захворювання закінчуються летальним наслідком, і для всіх форм не відомі способи лікування. Перебіг спінальної м'язової атрофії безпосередньо пов'язаний зі швидкістю руйнування клітин рухових нейронів і ступенем тяжкості стану слабкості, що виникає. Немовлята з важкою формою спінальної м'язової атрофії часто схильні до респіраторного захворювання внаслідок слабкості м'язів, які підтримують дихання. Діти з легшими формами спінальної м'язової атрофії живуть значно довше, хоча і вони можуть потребувати екстенсивної медичної допомоги, зокрема, ті

Зо діти, які страждають важчою формою з різноманіття форм цього захворювання. Клінічне різноманіття захворювань спінальною м'язовою атрофією поділяють на наступні п'ять груп. (а), 5МА типу 0 (внутрішньоутробна спінальна м'язова атрофія) є найважчою формою захворювання та виникає до народження дитини. Зазвичай першим симптомом ЗМА типу 0 є знижена рухливість плоду, яку може бути помічено вперше між 30 і 36 тижнями вагітності. Після народження, новонароджені мало рухаються та мають труднощі з ковтанням і диханням. (Б) 5МА типу 1 (дитяча спінальна м'язова атрофія або хвороба Вердніга-Гофмана) проявляє перші симптоми між 0 і б місяцями. Цей тип 5МА є також дуже важкою формою.

Пацієнти ніколи не досягають здатності сидіти, і якщо не застосовується допоміжна штучна вентиляція легенів, то пацієнти зазвичай гинуть протягом перших 2 років. (с) ЗМА типу 2 (проміжна форма спінальної м'язової атрофії) виникає у віці 7-18 місяців.

Пацієнти досягають здатності сидіти без підтримки, але ніколи не можуть стояти або ходити без сторонньої допомоги. Прогноз у цій групі залежить в основному від ступеню респіраторного ураження. (4) 5МА типу З (спінальна юнацька м'язова атрофія або хвороба Кугельберга-Веландера) зазвичай діагностується після 18 місяців. Пацієнти, які страждають 5МА типу 3, здатні в якийсь момент у процесі перебігу захворювання самостійно ходити, але часто стають прикутими до інвалідного візка в юнацтві або у зрілому віці. (6) ЗМА типу 4 (доросла форма спінальної м'язової атрофії). Слабкість зазвичай проявляється на останній стадії юнацького розвитку в м'язах язика, рук або ніг, і потім прогресує у м'язах інших областей організму. Перебіг дорослої форми спінальної м'язової атрофії йде значно повільніше і мало впливає або не впливає на очікувану тривалість життя.

Ген ММ картовано за допомогою аналізу зчеплення з комплексною областю на хромосомі 54. У людей ця область містить інвертовану дуплікацію приблизно 500 тисяч пар основ (КБ), що дає в результаті дві практично однакові копії гена 5ММ. Спінальна м'язова атрофія викликається інактивуючою мутацією або делецією тіломірної копії гена (ЗММ1) в обох хромосомах, що призводить до втрати функції гена 5ММ1. Однак у всіх пацієнтів зберігається центромірна копія гена (5ММ2), і число копій гена 5ММ2 у пацієнтів, які страждають спінальною м'язовою атрофією, знаходиться в зворотній залежності від тяжкості захворювання; тобто, пацієнти з менш важкою формою спінальної м'язової атрофії мають більше копій ЗММ2. Проте,

ЗММ2 не здатний компенсувати повністю втрату функції 5ММ1 внаслідок альтернативного сплайсингу екзона 7, викликаного трансляційно мовчазними С/! мутаціями в екзоні 7. В результаті, більша частина транскриптів, що продукуються з 5ММ2, відчуває нестачу в екзоні 7 (ЗММ2 А7) і кодує процесований білок тп, який має порушену функцію і швидко розкладається.

Вважається, що білок 5ММ відіграє роль у процесингу і метаболізмі РНК, володіючи добре вираженою функцією опосередкування збірки специфічного класу комплексів РНК-білок, званих 5ПКМР (малими ядерними нуклеопротеїдами). «ММ може володіти іншими функціями в рухових нейронах, проте його роль у запобіганні в селективній дегенерації рухових нейронів ще недостатньо вивчена.

У більшості випадків, спінальна м'язова атрофія (5МА) діагностується на основі клінічних симптомів і шляхом проведення тесту на присутність, щонайменше однієї копії гена 5ММ1.

Однак, приблизно в 595 випадків, спінальна м'язова атрофія викликана внаслідок мутації в генах, а не інактивації 5ММ1, деякі з яких відомі, а інші ще не вивчені. У ряді випадків, коли проведення тесту на ген 5ММ1 ускладнене або цей тест не виявляє ніякого порушення, може бути рекомендовано інші тести, такі як електроміографія (ЕМС) або біопсія м'язової тканини.

В даний час лікування пацієнтів зі спінальною м'язовою атрофією є обмеженим підтримуючою терапією, що включає використання респіраторних, дієтологічних («і реабілітаційних заходів; і не відомо лікарського засобу, який усував би причину виникнення

Зо захворювання. Загальноприйняте в даний час лікування спінальної м'язової атрофії включає запобігання та терапію вторинних ефектів хронічної втрати нейромоторних одиниць. Головним моментом у терапії 5МА типу 1 є запобігання та раннє лікування легеневих ускладнень, які є причиною смерті в більшості випадків. Незважаючи на те, що деякі немовлята, які страждають спінальною м'язовою атрофією, доживають до дорослого віку, проте, очікувана тривалість життя немовлят з З5МА типу 1 становить менше ніж два роки.

Було розроблено кілька моделей спінальної м'язової атрофії на мишах. Зокрема, модель

ЗММ дельта екзон 7 (Д7 ЗММ) (Ге еї аІ., Нит. Мої. Сепеї., 2005, 14: 845) містить як ген 5ММ2, так і кілька копій 5ММ2 А 7 кДНК, їі повторює багато з фенотипних особливостей ЗМА типу 1.

Модель 5ММ А 7 може бути використана як для досліджень експресії ЗММ2, так і для оцінки рухової функції та тривалості життя. Модель мишей з С/С-алелєм (даскзоп І арогайфогу 5ігаїп Ж 008714, Тпе дЧаскзоп Гарогаїогу, Ваг Нагрог, МЕ) пропонує модель менш важкої форми захворювання спінальної м'язової атрофії, в якій миші мають знижені рівні як повноланкової

ЗММ2 мРНК, так і білка Зтп. Фенотип миші з С/С-алелєм має ген 5ММ2 і гібрид тЗММ1-ген

ЗММ2, який піддають альтернативному сплайсингу, але який не має вираженої м'язової слабкості. Модель миші з С/С-алелєм використовують для досліджень експресії ЗММ2.

В результаті більш глибокого розуміння генетичних основ спінальної м'язової атрофії було досліджено кілька стратегій лікування, але жодна з них не дала позитивних результатів при клінічних випробуваннях.

Заміщення гена 5ММ/1, використовуючи вірусні вектори для доставлення, і заміщення клітин, використовуючи диференційовані ЗММ1 ж/к стовбурові клітини, продемонстрували ефективність на тваринних моделях спінальної м'язової атрофії. Перед тим як ці підходи можуть бути застосовані на людях, необхідне проведення подальших досліджень для визначення безпеки та імунної відповіді та для обгрунтування вимоги ініціювання лікування на неонатальній стадії.

Було також досягнуто корекцію альтернативного сплайсингу 5ММ2 у культивованих клітинах з використанням в якості терапевтичних засобів синтетичних нуклеїнових кислот: (Її) антисмислових олігонуклеотидів, які цілеспрямовано впливають на елементи послідовності в

ЗММ2 пре-мРНК і зрушують напрямок реакції сплайсингу в бік утворення повнорозмірної ЗММ2

МРНК (Рабвтзіпі еї аї, 5сі. Тгап5і. Мед., 2011, 3: 72га 18; і Ниа єї аї, Майшге, 2011, 478: 123) і (ії) молекул РНК, підданих трано-сплайсингу, які забезпечують повнофункціональну РНК бо послідовність, що заміщує мутантний фрагмент у процесі сплайсингу і утворює повнорозмірну

ЗММІ1 мРНК (Соаду апа Гогхоп, У Меийгозсі. 2010, 30: 126).

Інші досліджувані підходи включають пошук лікарських засобів, які підвищують рівні 5тп, підсилюють залишкову функцію тп або компенсують втрати Зтп. Було показано, що аміноглікозиди посилюють експресію стабілізованого 5тп, що виділяється з ЗММ2 А7 мРНК шляхом промотування трансляційного наскрізного прочитування аберантного стоп-кодону, але вони характеризуються низьким проникненням до центральної нервової системи і проявляють токсичність при повторному дозуванні. Було показано, що хіміотерапевтичні засоби, такі як акларубіцин, підвищують вміст Зтп у клітинній культурі; проте токсичні властивості цих лікарських засобів перешкоджають їх тривалому використанню у пацієнтів зі спінальною м'язовою атрофією. Деякі лікарські засоби, що проходять клінічні випробування щодо лікування спінальної м'язової атрофії включають активатори транскрипції, такі як інгібітори гістондеацетилази ("НОАС") (наприклад, бутират, вальпроєва кислота і гідроксисечовина), і стабілізатори мРНК (інгібітор декапування мРНК КО3039 фірмі Керіїдеп), призначені для підвищення кількості загальної РНК, транскрибованої з гена 5ММ2. Однак застосування інгібіторів НСАС або стабілізаторів мРНК не торкається першопричини виникнення спінальної м'язової атрофії і може викликати у людей загальне підвищення транскрипції та експресії гена з можливими проблемами безпеки препаратів.

При альтернативному підході, для досліджень були вибрані нейропротективні засоби, такі як олесоксим. Такі стратегії спрямовані не на продукування функціонального Зтп для лікування спінальної м'язової атрофії, а на пошук можливості захистити 5ітпп-дефіцитні рухові нейрони від нейродегенерації.

Система, що призначена для виявлення сполук, які підвищують включення екзона 7 гена

ЗММ до РНК, транскрибовану з гена 5ММ2, і виявлені за допомогою цієї системи конкретні сполуки бензооксазолу і бензоїзоксазолу описані в міжнародній патентній заявці

ММ02009/151546А1. Система, що призначена для виявлення сполук, які продукують стабілізований білок 5тп з 5ММ2 Д7 мРНК, і виявлені за допомогою цієї системи конкретні сполуки ізоїндолінону описані в міжнародній патентній заявці УМ0О2010/019236А1 і

МО2013/119916А2.

Незважаючи на досягнутий прогрес у розумінні генетичних основ і патофізіології спінальної

Зо м'язової атрофії, однак, все ще існує необхідність у виявленні сполук, які змінюють перебіг спінальної м'язової атрофії, одного з найважчих дитячих неврологічних захворювань.

Докладний опис винаходу

Якщо не визначено інакше, всі технічні та наукові терміни, які використовуються тут, мають те ж значення, які зазвичай розуміються фахівцем в області техніки, до якої відноситься даний винахід. Незважаючи на те, що способи і матеріали, подібні або еквівалентні описаним тут, можна використовувати на практиці або при тестуванні винаходу, відповідні способи і матеріали описані нижче.

Всі публікації, заявки на патенти, патенти та інші джерела, що згадуються в цьому винаході включені сюди за допомогою посилання у всій їх повноті.

Номенклатура, яка використовується в даній заявці, заснована на систематичній номенклатурі ІЮПАК, якщо не вказано інше.

Всі відкриті валентності, що з'являються на вуглеці, кисні, сірці або атомі азоту в структурі у даному винаході вказують на наявність водню, якщо не вказано інше.

Визначення, описані тут, застосовуються незалежно від того, чи використовуються вони окремо або в комбінації. Передбачається, що визначення, описані тут, можуть бути додані з утворенням хімічно-релевантних комбінацій, таких, як "гетероциклоалкіларил", "галогеналкілгетероарил", "арилалкілгетероциклоалкіл", або "алкоксіалкіл". Останній член комбінації являє собою радикал, який пов'язаний із залишком молекули. Інші члени комбінації приєднані до з'єднуючого радикала в зворотному порядку по відношенню до літеральної

БО послідовності, тобто комбінація аміно-С:-7-алкіл відноситься до С:-7-алкілу, який є заміщеним аміно, або, наприклад, комбінація арилалкілгетероциклоалкіл відноситься до гетероциклоалкільного радикала, який заміщений алкілом, який в свою чергу заміщений арилом.

Термін "залишок" відноситься до атома або групи хімічно пов'язаних атомів, які приєднані до іншого атома або молекули за допомогою одного або більше хімічних зв'язків, утворюючи таким чином частину молекули. Наприклад, змінні А, К', 82 ї ЕЗ у формулі (І) відносяться до залишків, які приєднані до ядра структури формули (І) за допомогою ковалентного зв'язку.

При зазначенні числа замісників, термін "один або більше" означає діапазон від одного замісника до максимально можливого числа заміщення, тобто заміну одного атома водню до 60 заміни всіх атомів водню на замісники.

Термін "можливий" або "можливо" означає, що описані далі події або обставини, можуть, але не обов'язково повинні бути присутніми, і що опис включає випадки, коли події або обставини присутні, і випадки, в яких це не так.

Термін "замісник" означає атом або групу атомів, що замінюють атом водню на батьківській молекулі.

Термін "заміщений" означає, що зазначена група несе один або кілька замісників. Якщо будь-яка група може нести кілька замісників і запропоновані різні можливі замісники, замісники вибрані незалежно і не мають бути однаковими. Термін "незаміщений" означає, що зазначена група не несе замісників. Термін "можливо заміщений" означає, що зазначена група є незаміщеною або заміщена одним або більше замісниками незалежно вибраними з групи можливих замісників. При зазначенні числа замісників, термін "один або більше" означає від одного замісника до максимально можливого числа заміщення, тобто від заміни одного атома водню до заміни всіх атомів водню на замісники.

Терміни "сполука (сполуки) даного винаходу» та «сполука (сполуки) за даним винаходом» відносяться до сполук, як це описано в даному винаході та їх стереоізомерів, таутомерів, сольватів і солей (наприклад, фармацевтично прийнятних солей).

Коли сполуки даного винаходу є твердими, кваліфікованому фахівцю зрозуміло, що ці сполуки та їх сольвати та солі можуть існувати в різних твердих формах, зокрема, в різних кристалічних видах, кожен з яких знаходиться в межах обсягу винаходу і конкретних формул.

Термін "фармацевтично прийнятні солі" означає солі, які не є біологічно або іншим чином небажаними. Фармацевтично прийнятні солі включають кислотно-адитивні солі, а також основно-адитивні солі.

Термін "Фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль" означає ті фармацевтично прийнятні солі, які утворені з неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, вугільна кислота, фосфорна кислота, і органічними кислотами, вибраними з аліфатичних, циклоаліфатичних, ароматичних, араліфатичних, гетероциклічних, карбонових і сульфонових органічних кислот, таких як мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, глюконова кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, яблучна кислота, малеїнова

Зо кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, аспарагінова кислота, аскорбінова кислота, глутамінова кислота, антранілова кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, ембонова кислота, фенілоцтова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота і саліцилова кислота.

Термін "фармацевтично прийнятні основно-адитивні солі" означає ті фармацевтично прийнятні солі, які утворені з органічною або неорганічною основою. Приклади прийнятних неорганічних основ включають солі натрію, калію, амонію, кальцію, магнію, заліза, цинку, міді, марганцю та алюмінію. Солі, одержані з фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, включають солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни і основні іонообмінні смоли, такі як ізопропіламін-, триметиламін-, діетиламін-, триетиламін-, трипропіламін- , етаноламін-, 2 - діетиламіноетанола-, триметамін-, дициклогексиламін-, лізин, аргінін-, гістидин-, кофеїн-, прокаїн-, гідрабамін-, холін, бетаїн-, етилендіамін-, глюкозамін-, метилглюкамін-, теобромін-, пурин-, піперазин-, піперидин-,

М-етилпіперидин-, і поліамінові смоли.

Стереохімічні визначення та умовні позначення, використані тут, як правило, відповідають

З. Р. Ражег, Ед., Мсатгам--НІЇЇ Оісіопагу ої Спетіса! Тепто5 (1984) Месагам-НІі! ВоокК Сотрапу,

Мем мок; апа Еїсеї!, Е. апа У/Пеп, 5., "Зегеоспетівігу ої Огдапіс Сотроипав", доп Умеу в 5опв,

Іпс., Мем/ мок, 1994. При описі оптично активної сполуки префікси О і Її або К із використовуються для позначення абсолютної конфігурації молекули щодо її хірального центру (ів). Замісники, приєднані до розглянутого хірального центру, ранжуються відповідно до зедциепсе Кше ої Сапп, Іпдоїа їі Ргеіод. (Сапп еї аІ. Апдем/. Спет. Іпіег. Ей. 1966 5, 385; етаїа 511) Префікси О і Ї або (5) ї (-у використовуються для позначення знака обертання площини поляризованого світла сполукою, причому (-) або Ї означає, що сполука є лівообертальною.

Сполука з префіксом (ї) або О є правооберальною.

Термін "хіральний центр" означає атом вуглецю, зв'язаний з чотирма неоднаковими замісниками. Термін "хіральний" означає здатність ненакладання на дзеркальне відображення, хоча термін "ахіральний" відноситься до втілень, які є накладеними на своє дзеркальне зображення. Хіральні молекули є оптично активними, тобто вони мають здатність обертати площину поляризованого світла. бо Сполуки данного винаходу можуть мати один або декілька хіральних центрів і можуть існувати у формі оптично чистих енантіомірів, сумішей енантіомірів, таких як, наприклад, рацемати, оптично чисті діастереоізомери, суміші діастереоізомерів, діастереоізомерних рацематів або сумішей діастереоізомерних рацематів. У разі, якщо хіральний центр присутній в хімічній структурі, передбачається, що всі стереоізомери, зв'язані з цим хіральних центром, охоплюються даним винаходом.

Терміни "гало", "галоген", і "галід" використовуються в даному винаході взаємозамінно і позначають фтор, хлор, бром або йод. Одним конкретним прикладом галогену є фтор.

Термін "алкіл" означає одновалентну лінійну або розгалужену насичену вуглеводневу групу, що містить від 1 до 12 атомів вуглецю. В окремих втіленнях алкіл має від 1 до 7 атомів вуглецю, і в більш конкретних втіленнях від 1 до 4 атомів вуглецю. Приклади алкілу включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил або трет-бутил. Конкретними прикладами алкілу є метил і етил.

Термин "галогеналкіл" означає алкільну групу, де щонайменше один з атомів водню алкільної групи замінено однаковими або різними атомами галогену, зокрема атомами фтору.

Приклади галогеналкілу включають монофтор-, дифтор- або трифторметил, етил або пропіл, наприклад, 3,3,3-трифторпропіл, 2-фторетил, 2,2,2-трифторетил, фторметил або трифторметил і т.п.. Термін "пергалогеналкіл" означає алкільну групу, в якій всі атоми водню алкільної групи замінено однаковими або різними атомами галогену.

Термін "біциклічна кільцева система" означає два кільця, які конденсовані одне з одним за допомогою загального одинарного або подвійного зв'язку (анельована біциклічна система), через послідовність з трьох або більше загальних атомів (місточкові біциклічні кільцеві системи) або через один загальний атом (спіробіциклічна кільцева система). Біциклічні системи можуть бути насиченими, частково ненасиченими, ненасиченими або ароматичними. Біциклічні кільцеві системи можуть містити гетероатоми, вибраніз М, О і 5.

Термін "циклоалкіл" означає одновалентну насичену моноциклічну або біциклічну вуглеводневу групу з від З до 10 атомів вуглецю в кільці. В окремих втіленнях циклоалкіл означає одновалентну насичену моноциклічну вуглеводневу групу з від З до 8 кільцевих атомів вуглецю. Біциклічна означає ту, що складається з двох насичених карбоциклів, які мають один або більше спільних атомів вуглецю. Зокрема, циклоалкільні групи являють собою моноциклічні.

Зо Приклади моноциклічних циклоалкілів включають циклопропіл, циклобутаніл, циклопентил, циклогексил або циклогептил. Прикладами біциклічних циклоалкілів є біцикло (2.2.1)гептаніл або біцикло/2.2.2|октаніл. Конкретним прикладом циклоалкілу є циклопропіл.

Термін "гетероциклоалкіл" означає одновалентну насичену або частково ненасичену моно-, бі- або трициклічну кільцеву систему, яка містить від З до 9 кільцевих атомів, що включають один, два або три кільцевих гетероатоми, вибрані з М, О і 5, а залишені кільцеві атоми є вуглецем. В окремих втіленнях гетероциклоалкіл є одновалентною насиченою моноциклічною кільцевою системою з 4-7 кільцевими атомами, що містить один, два або три кільцевих гетероатоми, вибрані з М, О і 5, а залишені кільцеві атоми є вуглецем. Приклади моноциклічних насичених гетероциклоалкілів являють собою азиридин, оксираніл, азетидин, оксетаніл, піролідиніл, тетрагідрофуран, тетрагідро-тієніл, піразолідиніл, імідазолідиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, тіазолідин, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперазиніл, морфолін, 1,1-діоксо-тіоморфолін-4 іл, азепаніл, діазепаніл, гомопіперазиніл або оксазепаніл.

Прикладами біциклічних насичених гетероциклоалкілів є 8-аза-біцикло/3.2.Цоктил, хінуклідин, 8- окса-3-аза-біцикло/3.2.Доктил, 9-азабіциклоЇ3.3.1|ноніл, 3-окса-9-азабіцикло/3.3.1|ноніл, або 3- тіа-9-азабіцикло|3.3.ї|ноніл. Прикладами частково ненасичених гетероциклоалкілів є дигідрофурил, імідазолініл, дигідро-оксазоліл, тетрагідро-піридиніл або дигідропіраніл.

Конкретними прикладами гетероциклоалкілів є 1,4 діазепаніл, гексагідропіроло|1, ,2а|піразиніл, піперидиніл, піперазиніл і піролідиніл. Більш конкретними прикладами гетероциклоалкілу є гексагідропіроло|1,2А|піразиніл і піперазиніл.

Термін "М-гетероциклоалкіл" означає гетероциклоалкільний радикал, що містить щонайменше один кільцевий атом азоту і де точки приєднання гетероциклоалкільного радикала до іншої частини молекули проходять через кільцевий атом азоту. Конкретними прикладами М- гетероциклоалкілу є 1,4-діазепаніл, гексагідропіроло|1,2-а|піразин, піперидиніл, піперазиніл і піролідиніл. Більш конкретними прикладами М-гетероциклоалкілу є гексагідропіроло|1,2- а|піразин і піперазиніл.

Термін "основність" по відношенню до сполуки виражається в даному винаході у вигляді негативного декадно-крокового логарифма константи кислотності сполученої кислоти (рКа - -Іоа

Ка). Чим більше рКа сполученої кислоти, тим сильніше основність (рКа ї- РКВ - 14). У даному винаході атом або функціональна група позначається "основною", якщо вона може приймати бо протон і, якщо розрахована рКа сполученої кислоти становить щонайменше 7, зокрема, якщо розрахована рКа сполученої кислоти становить щонайменше 7,8, більш конкретно, якщо розрахована рКа сполученої кислоти становить щонайменше 8. Значення рКа були розраховані іп 5ійїсо, як описано у Е.. МіПенйі еї а!., У. Спет. Іпї. Модеї! (2007) 47: 2172-2181.

Термін "алкілен" означає лінійну насичену двовалентну вуглеводневу групу з 1-7 атомів вуглецю або розгалужену насичену двовалентну вуглеводневу групу з 3-7 атомів вуглецю.

Приклади алкіленових груп включають метилен, етилен, пропілен, 2-метилпропілен, бутилен, 2- етилбутилен, пентилен, гексилен. Конкретними прикладами алкілену є етилен, пропілен і бутилен.

Термін "аміно" означає групу формули -МАЕ'К", де К' і КЕ" незалежно являють собою водень, алкіл, алкокси, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил або як тут описано. Як альтернатива, Кі К" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероциклоалкіл. Термін "первинний аміно" означає групу, в якій як ЕК", так і К" є воднем. Термін "вторинний аміно" означає групу, в якій ЕК являє собою водень, а К" являє собою групу, відмінну від водню. Термін "третинний аміно" означає групу, в якій обидві групі Б ії К" не є воднем.

Конкретними вторинними та третинними амінами є метиламін, етиламін, пропіламін, ізопропіламін, феніламін, бензиламін диметиламін, діетиламін, дипропіламін і діїззопропіламін.

Термін "активний фармацевтичний інгредієнт" (або "АРІ") означає сполуку або молекулу у фармацевтичній композиції, яка володіє конкретною біологічною активністю.

Терміни "фармацевтична композиція" та "фармацевтичний препарат" (або "препарат") застосовуються як взаємозамінні та означають суміш або розчин, що містить терапевтично ефективну кількість активного фармацевтичного інгредієнта разом з фармацевтично прийнятними ексципієнтами для введення ссавцю, наприклад, людині, що потребує цього.

Термін "фармацевтично прийнятний" означає характеристику матеріалу, який є корисним для одержання фармацевтичної композиції, який, як правило, безпечний, нетоксичний, і ні в біологічному, ні в будь-якому іншому плані небажаний і прийнятний для ветеринарії, а також у фармацевтиці для людини.

Терміни "фармацевтично прийнятний ексципієнт", "фармацевтично прийнятний носій" і "герапевтично інертний ексципієнт" можуть бути використані як взаємозамінні та означають будь фармацевтично прийнятний інгредієнт у фармацевтичній композиції, що не володіє

Зо терапевтичною активністю і нетоксичний для суб'єкта, якому вводиться, такий як розпушувачі, сполучні речовини, наповнювачі, розчинники, буферні агенти, ізотонічні агенти, стабілізатори, антиоксиданти, поверхнево-активні речовини, носії, розчинники або мастильні засоби, що використовуються в приготуванні фармацевтичних продуктів.

Терміни "індивід" або "суб'єкт" стосуються ссавця. Ссавці включають, без обмеження, домашніх тварин (наприклад, корови, вівці, кішки, собаки та коні), приматів (наприклад, людей і приматів, відмінних від людини, таких як мавп), кроликів і гризунів (наприклад, мишей і щурів). У деяких втіленнях, індивід або суб'єкт є людиною.

Термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки або молекули даного винаходу, яка при введенні суб'єкту, (ї) лікує або запобігає конкретному захворюванню, стану або розладу, (і), пом'якшує, покращує чи усуває один або більше симптомів конкретного захворювання, стану або розладу, або (ії) запобігає чи затримує початок одного або більше симптомів конкретного захворювання, стану або розладу, описаних у даному винаході.

Терапевтично ефективна кількість буде варіюватися в залежності від сполуки, стану захворювання, яке лікують, тяжкості або лікування при захворюванні, віку та відносного здоров'я суб'єкта, шляху і форми введення, думки лікуючого або ветеринарного лікаря, та інших чинників.

Термін "лікувати" або "лікування" хворобливого стану включає інгібування хворобливого стану, тобто призупинення розвитку хворобливого стану або його клінічних симптомів, або полегшення хворобливого стану, тобто наявність тимчасової або постійної регресії хворобливого стану або його клінічних симптомів.

Термін "спінальна м'язова атрофія" (або 5МА) відноситься до захворювання, викликаного інакстивуючою мутацією або делецією в гені «ММ! на обох хромосомах, що призводить до втрати функції гена ММ.

Симптоми спінальної м'язової атрофії включають м'язову слабкість, низький м'язовий тонус, слабкий крик, слабкий кашель, млявість або тенденцію до падіння, труднощі під час годування або ковтання, труднощі з диханням, накопичення секрету в легенях або горлі, стиснуті кулаки зі спітнілою рукою, тріпотіння/тремтіння язика, часто нахил голови в один бік, навіть у положенні лежачи, зазвичай ноги слабші за руки, ноги часто приймають положення "жаб'ячих ніжок", труднощі з годуванням, підвищену сприйнятливість до інфекцій дихальних шляхів, млявість бо кишківника/сечового міхура, масу тіла нижче норми, нездатність сидіти без сторонньої допомоги, нездатність ходити, нездатність повзати, і гіпотонію, арефлексію і численні вроджені контрактури (артрогрипоз), пов'язані з втратою клітин переднього рога спинного мозку.

Термін "лікування спінальної м'язової атрофії (5МА)" або "лікувати спінальну м'язову атрофію (З5МА)" включає один або більше з таких ефектів: (ї) зниження або полегшення важкості спінальної м'язової атрофії; (ії) відкладання початку спінальної м'язової атрофії; (іїї) уповільнення розвитку спінальної м'язової атрофії; (ім) зменшення частоти госпіталізації суб'єкта; (у) зниження тривалості госпіталізації суб'єкта; (мі) збільшення виживаності суб'єкта; (мі) поліпшення якості життя суб'єкта; (мії) зменшення кількості симптомів, пов'язаних зі спінальною м'язовою атрофією; (їх) зниження або полегшення важкості симптому (симптомів), пов'язаного зі спінальною м'язовою атрофією; (х) зменшення тривалості симптому, пов'язаного зі спінальною м'язовою атрофією; (хі) запобігання рецидиву симптому, пов'язаного зі спінальною м'язовою атрофією; (хії) уповільнення розвитку або початку симптому спінальної м'язової атрофії та/або (хії) уповільнення розвитку симптому, пов'язаного зі спінальною м'язовою атрофією.

Більш конкретно термін "лікування ЗМА" означає один або більше з таких сприятливих ефектів: () зменшення втрати сили м'язів; (ії) збільшення сили м'язів; (ії) зменшення атрофії м'язів; (м) зменшення втрати рухової функції; (м) збільшення кількості рухових нейронів; (мії) зниження втрат рухових нейронів; (мії) захист 5ММ-дефіцитних рухових нейронів від дегенерації; (їх) збільшення рухової функції; (х) збільшення функції легенів та/або (хі) зниження втрат функції легенів.

Детальніше, термін "лікувати 5МА" відноситься до функціональної здатності або збереження функціональної здатності немовляті або дитині ясельного віку сидіти без сторонньої допомоги, немовляті, дитині ясельного віку, дитині або дорослій людині стояти без сторонньої допомоги, ходити без сторонньої допомоги, бігати без сторонньої допомоги, дихати без сторонньої допомоги, засипати без сторонньої допомоги або ковтати без сторонньої допомоги.

Термін "величина ЕСі5х для продукування повнорозмірного мінігена 5ММ2 мРНК" (або "ЕсСівх мініген") визначається як концентрація випробуваної сполуки, при якій відбувається ефективне збільшення кількості повнорозмірного «ФММ2 мРНК мінігена до рівня у 1,5 разів вище,

Зо ніж рівень у клітинах, оброблених носієм.

Термін "величина ЕсСі.хх для експресії білка 5тп" (або "ЕСі5х ЗММ білок") визначається як концентрація випробуваної сполуки, при якій відбувається ефективне продукування кількості білка Зтп у фібробластних клітинах пацієнта, який страждає від спінальної м'язової атрофії, у 1,5 рази вище, ніж продукується в клітинах, оброблених носієм.

Детальніше, даний винахід відноситься до сполук формули (І) в?

В ДМ

І: мо Ак Й

М

А А о (І) де

В' являє собою водень або Сзч-7-алкіл;

В? являє собою водень, ціано, С:-7-алкіл, Сі-7-галогеналкіл або Сз-в-циклоалкіл;

ВЗ являє собою водень, С:-7-алкіл, або Сз-в-циклоалкіл;

А являє собою М-гетероциклоалкіл або МЕ"2В'З, де М-гетероциклоалкіл містить 1 або 2 кільцевих атомів азоту і можливо заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, вибраними з К'-;

В"г являє собою гетероциклоалкіл, що містить 1 кільцевий атом азоту, де гетероциклоалкіл можливо заміщено 1, 2, З або 4 замісниками, вибраними з К'-;

В'З являє собою водень, С.-7-алкіл або Сз-в-циклоалкіл;

В'" незалежно вибраний з водню, С.-7-алкілу, аміно, аміно-С:-7-алкілу, Сз---циклоалкілу та гетероциклоалкілу або два К"" разом утворюють С'.-7-алкілен; за умови, якщо А являє собою М-гетероциклоалкіл, що містить лише 1 кільцевий атом азоту, тоді щонайменше один К!" замісник являє собою аміно або аміно-С.-7-алкіл; та їх фармацевтично прийнятні солі.

Конкретними втіленнями данного винаходу є сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі.

Окрім того, необхідно розуміти, що кожне втілення, що стосується конкретних значень А, ЕК",

В? або ВЗ, як тут розкрито, можуть бути комбінованими з будь-яким іншим втіленням, що належать до інших А, В", В? або ВЗ як тут розкрито.

Конкретне втілення даного винаходу стосується сполук формули (І), де

В' являє собою водень або Сзч-7-алкіл;

В? являє собою водень, ціано, С:-7-алкіл, Сі-7-галогеналкіл або Сз-в-циклоалкіл;

ВЗ являє собою водень, Сі-7-алкіл, або Сз-в-циклоалкіл;

А являє собою М-гетероциклоалкіл, що містить 1 або 2 кільцевих атоми азоту, де М- гетероциклоалкіл можливо заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, вибраними з 4;

В'" незалежно вибраний з водню, Сі-7-алкілу, аміно, аміно-С:-7-алкілу, Сз---циклоалкілу та гетероциклоалкілу або два К"" разом утворюють С'.-7-алкілен; за умови, якщо А являє собою М-гетероциклоалкіл, що містить щонайменше 1 кільцевий атом азоту, тоді щонайменше один К'" замісник являє собою аміно або аміно-С:-7-алкіл; ті їх фармацевтично прийнятні солі.

Окреме втілення даного винаходу стосується сполук формули (І), де ЕЕ" являє собою Сі-7- алкіл, зокрема метил.

Окреме втілення даного винаходу стосується сполук формули (І), де В? являє собою водень або С.і-7-алкіл, зокрема водень або метил.

Окреме втілення даного винаходу стосується сполук формули (І), де КЗ являє собою водень або С.і-7-алкіл, зокрема водень або метил.

Окреме втілення даного винаходу стосується сполук формули (І), де Кг являє собою піперидиніл можливо заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, вибраними з "4,

Окреме втілення даного винаходу стосується сполук формули (І), де КЗ являє собою водень або С.-7-алкіл, зокрема водень або метил.

Окреме втілення даного винаходу стосується сполук формули (І), де КК" незалежно вибраний з С.і-7-алкілу та гетероциклоалкілу, або два К'" разом утворюють Сі-7-алкілен.

Окреме втілення даного винаходу стосується сполук формули (І), де КК" незалежно

Зо вибраний з метилу, етилу та піролідинілу, або два К"" разом утворюють етилен.

Окреме втілення даного винаходу стосується сполук формули (І), де А являє собою насичений моно- або біциклічний М-гетероциклоалкіл, що містить 1 або 2 атоми азоту і можливо заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, вибраними з К"-.

Окреме втілення даного винаходу стосується сполук формули (І), де М-гетероциклоалкіл в А або гетероциклоалкіл в Кг, як тут визначено, є заміщеними 1 або 2 замісниками, вибраними з

В'я.

Окреме втілення даного винаходу стосується сполук формули (І), де М-гетероциклоалкіл в

А, як тут визначено, додатково характеризується тим, що один кільцевий атом азоту є основним.

Окреме втілення даного винаходу стосується сполук формули (І), де А являє й в В

Е У ВУ. вони М с НН вх п 8 М 7/Х 8 В Із собою пк або Кк , де

Хх являє собою М або СН; в: являє собою водень, Сі-7-алкіл або -(СНг)т-МА?Во;

Во являє собою водень або С..-7-алкіл;

Ве являє собою водень або Сі-7-алкіл;

В являє собою водень або С..-7-алкіл; їв являє собою водень або С..-7-алкіл;

ВЗ ї Ко незалежно вибрані з водню, Сі-7-алкілу та Сз-в-циклоалкілу;

ВЗ являє собою водень, С.-7-алкіл або Сз-в-циклоалкіл;

БО п являє собою 0, 1 або 2; т являє собою 0, 1, 2 або 3; або В: ї 2» разом утворюють С:-7-алкілен;

або К- ії К" разом утворюють С.-7-алкілен; або ЕК ії К5 разом утворюють Сг-;-алкілен; або Р і В" разом утворюють С:-7-алкілен; або Р і Е? разом утворюють С:-7-алкілен; або В ії 28 разом утворюють Сг-7-алкілен; або В ії Е? разом утворюють С:-7-алкілен; або Р ії В'Є разом утворюють Сг-7-алкілен; або умові, що якщо Х являє собою СН, тоді 2" являє собою -(СНг)т-МА»В"О; та при умові, що якщо Х являє собою М, а К" являє собою -(СНг)т-МА?В"О, тоді т являє собою 2 або 3.

Окреме втілення даного винаходу стосується сполук формули (І), де А являє собою

Во . витки ; х. Я ви що п 7 8

КЕ 54 ,де хХ являє собою М або СН; в: являє собою водень, Сі-7-алкіл або -(СНг)т-МА?Во;

Во являє собою водень або Сі-7-алкіл; ве являє собою водень або С..-7-алкіл;

В являє собою водень або Сі-7-алкіл; ва являє собою водень або Сі-7-алкіл;

ВЗ ї Ко незалежно вибрані з водню, Сі-7-алкілу та Сз-в-циклоалкілу; п являє собою 0, 1 або 2; т являє собою 0, 1, 2 або 3; або В: ї 2» разом утворюють С:-7-алкілен; або К- ії К" разом утворюють С.-7-алкілен; або ЕК ії К5 разом утворюють Сг-;-алкілен; або ЕК і К" разом утворюють С.-7-алкілен; або 5 ії ЕР разом утворюють С.-7-алкілен; або К" ії КЗ разом утворюють Сг-;-алкілен; або В ії Е? разом утворюють С:-7-алкілен; або Р ії В'Є разом утворюють Сг-7-алкілен;

Ко) за умови, що якщо Х являє собою СН, тоді КЕ" являє собою -(СНг)т-МАУВ'о; ї за умови, що якщо Х являє собою М, а ВК" являє собою -(СНг)т-МА?В'Є, тоді т являє собою 2 або 3.

Було встановлено, що проникність до мозку покращується, коли щонайменше один з ЕК", Р»,

Не, В" ії 28 не є воднем.

В окремому втіленні даного винаходу щонайменше один з К-, В», Не, В" і К8 відмінний від водню.

Окреме втілення даного винаходу стосується сполук формули (І), де Х являє собою М.

Окреме втілення даного винаходу стосується сполук формули (І), де п являє собою 1.

Окреме втілення даного винаходу стосується сполук формули (І), де К" являє собою водень, метил або -(СНг)т-МА"А"с, конкретніше, водень.

Окреме втілення даного винаходу стосується сполук формули (І), де Е? являє собою водень, метил або етил, конкретніше, метил.

Окреме втілення даного винаходу стосується сполук формули (І), де КЗ являє собою водень або метил, конкретніше, водень.

Окреме втілення даного винаходу стосується сполук формули (І), де К" являє собою водень або метил.

Окреме втілення даного винаходу стосується сполук формули (І), де КУ являє собою водень.

Окреме втілення даного винаходу стосується сполук формули (І), де т являє собою 0.

Окреме втілення даного винаходу стосується сполук формули (І), де КК?! ї КК» разом утворюють пропілен.

Окреме втілення даного винаходу стосується сполук формули (І), де БК? і К5 разом утворюють етилен;

Окреме втілення даного винаходу стосується сполук формули (І), де БК? і Ко? разом утворюють бутилен.

Окреме втілення даного винаходу стосується сполук формули (І), де А вибрано з групи: во Кх 6 6 вит що и ще р

М У

4оМ вк, с Со в у з з з ра З рах щЩ7.х Уа гм що ще ко в в 4

Кк

Фі 1 х

Кк 8 що

Кк Із

Кк щ7 й

Ух

М х щ7- 0, о

М

11 М з Кк 7 і в з де КК", В», Не, В", В8 Її КЗ є такими, як визначено тут, і де К" являє собою водень або Сі-7- алкіл.

Окреме втілення даного винаходу стосується сполук формули (І), де А вибрано з групи:

В 6 5 У влити У Ек р. в? м

У т в Ст ї ся

КЕ ! ! !

У У рах

У и АВ ви я о. с м що 0, де К", В», Не, В" і 8 є такими, як визначено тут, і де К" являє собою водень або С.-7-алкіл.

Окреме втілення даного винаходу стосується сполук формули (І), де А вибрано з групи піперазинілу, діазепанілу, піролідинілу та гексагідропіроло|1,2-а|Іпіразинілу, кожен можливо заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, вибраними з К"" як тут визначено.

Окреме втілення даного винаходу стосується сполук формули (І), де А вибрано з групи піперазин-1-ілу, 1,4-діазепан-1-ілу, піролідин-1-ілу і гексагідропіроло|1,2-а|Іпіразин-2(1Н)-ілу, кожний можливо заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними з К'" як тут визначено.

Окреме втілення даного винаходу стосується сполук формули (І), де А являє собою МЕ "2В/ З, де В"? і В"З є такими, як тут описано.

Окреме втілення даного винаходу стосується сполук формули (І), 6

В В

А

Кк и Фі 1 з,

Е 8 що в Із де А являє собою Кк ,де КУ, А», Не, В", ВВ Її КЗ є такими, як тут описано.

Окреме втілення даного винаходу стосується сполук формули (І), де А являє собою

НУ

М

13

Кк ,де В"З являє собою водень або метил.

Окреме втілення даного винаходу стосується сполук формули (І), де А вибраний з групи: ака тут ва Я шк ни Фу я х ра

Ух Ух М тт МО мошш а х х М

Окреме втілення даного винаходу стосується сполук формули (І), де А вибраний з групи:

маш мМака тр шк нк. А но А Ф А

НМ ри тр тут потр ля як. нк. 4 нм Фу ки тр Маки тр Маки кс ки нк. А но А

М 7 . -х дра як й З нн ди; чн м ра .

Мо Що се І (те с

Окреме втілення даного винаходу стосується сполук формули (І), де ВЕ" являє собою метил,

В2 являє собою водень або метил, ЕЗ являє собою водень, та А являє собою т р дум ' іч нм. с або .

Конкретними сполуками формули (І) даного винаходу є такі, що вибрані з групи, яка складається з: 2-(2-метилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-б-іл)-7-(4-метилпіперазин-1-іл)піридо|/1,2-а|піримідин-4-он; 7-Кван)-3,4,6,7,8,ва-гексагідро-1Н-піроло|1,2-а|піразин-2-іл|-2-(2-метилімідазо|1,2-

Б|піридазин-б-іл)піридо|1,2-а|піримідин-4-он; 7-Ква5)-3,4,6,7,8,ва-гексагідро-1 Н-піроло|1,2-а|піразин-2-іл|-2-(2,8-диметилімідазо|1,2-

Б|піридазин-б-іл)піридо|1,2-а|піримідин-4-он; 7-КвВан)-3,4,6,7,8,ва-гексагідро-1 Н-піроло|1,2-а|піразин-2-іл|-2-(2,8-диметилімідазо|1,2-

Б|піридазин-б-іл)піридо|1,2-а|піримідин-4-он; 7-Кваб5)-ва-метил-1,3,4,6,7 ,8-гексагідропіроло|1,2-а|піразин-2-іл|-2-(2,8-диметилімідазо|1,2-

Б|піридазин-б-іл)піридо|1,2-а|піримідин-4-он; 7-Кванв)-ва-метил-1,3,4,6,7,8-гексагідропіроло|1,2-а|піразин-2-іл|-2-(2,8-диметилімідазо|1,2-

Б|піридазин-б-іл)піридо|1,2-а|піримідин-4-он; 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-6б-іл)-7-(35,5Н8)-3,5-диметилпіперазин-1-іл|піридо|1,2- а|піримідин-4-он;

2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-6б-іл)-7-(35)-3-метилпіперазин-1-іл|Іпіридо|1,2- а|піримідин-4-он; 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-б-іл)-7-КЗА)-З-метилпіперазин-1-іл|Іпіридо|1,2- а|піримідин-4-он; 7-(1,4-діазепан-1-іл)-2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-б-іл)/піридо/1,2-а|піримідин-4-он; 2-(2-метилімідазо|1,2-5|піридазин-б-іл)-7-((35)-3-метилпіперазин-1-іл|Іпіридо|/1,2-а|піримідин- 4-он; 2-(2-метилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-б-іл)-7-КЗА)-З-метилпіперазин-1-іл|Іпіридо|1,2-а|піримідин- 4-он; 7-(1,4-діазепан-1-іл)-2-(2-метилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-б-іл)піридо|1,2-а|піримідин-4-он; 7-(ЗА,55)-3,5-диметилпіперазин-1-іл|-2-(2-метилімідазо|1,2-б|піридазин-6б-іл)піридо|1,2- а|піримідин-4-он; 7-Кваб5)-3,4,6,7,8,ва-гексагідро-1 Н-піроло|1,2-а|піразин-2-іл|-2-(2-метилімідазої|1,2-

Б|піридазин-б-іл)піридо|1,2-а|піримідин-4-он; 7-Кваб5)-ва-метил-1,3,4,6,7 ,8-гексагідропіроло|1,2-а|піразин-2-іл|-2-(2-метилімідазої|1,2-

Б|піридазин-б-іл)піридо|1,2-а|піримідин-4-он; 7-Квав)-ва-метил-1,3,4,6,7,8-гексагідропіроло|1,2-а|піразин-2-іл|-2-(2-метилімідазо|1,2-

Б|піридазин-б-іл)піридо|1,2-а|піримідин-4-он; 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-б-іл)-7-КЗА)-З-піролідин-1-ілпіролідин-1-іл|Іпіридо|1,2- а|піримідин-4-он; 7-(4,7-діазаспіро|(2.5|октан-7-іл)-2-(2-метилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-6-іл)піридо1|1,2- а|піримідин-4-он; 7-(4,7-діазаспіро|(2.5|октан-7-іл)-2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-б-іл)піридо|1,2- а|піримідин-4-он; 2-(2-метилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-б-іл)-7-КЗА)-З-піролідин-1-ілпіролідин-1-іл|Іпіридо|1,2- а|піримідин-4-он; 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-б-іл)-7-(3,З-диметилпіперазин-1-іл)піридо1|1,2- а|піримідин-4-он; 7-(3,3-диметилпіперазин-1-іл)-2-(2-метилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-б-іл)піридо|1,2-а|піримідин- 4-он; 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-6б-іл)-9-метил-7-((35)-3-метилпіперазин-1-іл|Іпіридо|1,2- а|піримідин-4-он; 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-б-іл)-9-метил-7-|(ЗА)-З-метилпіперазин-1-іл|Іпіридо|1,2- а|піримідин-4-он; 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-6б-іл)-7-(ЗА,55)-3,5-диметилпіперазин- 1-іл|-9-метил- піридо|(1,2-а|Іпіримідин-4-он; 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-б-іл)-7-(3,3-диметилпіперазин-1-іл)-9-метил- піридо|(1,2-а|Іпіримідин-4-он; 7-(4,7-діазаспіро|(2.5|октан-7-іл)-2-(2,8-диметилімідазої|1,2-б|Іпіридазин-б-іл)-9-метил- піридо|(1,2-а|Іпіримідин-4-он; 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-6б-іл)-7-(35,55)-3,5-диметилпіперазин-1-іл|піридо|1,2- а|піримідин-4-он; 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-6б-іл)-7-(35)-З-піролидин-1-ілпіролідин-1-іл|піридо(1,2- а|піримідин-4-он; 2-(2-метилімідазо|1,2-5|піридазин-б-іл)-7-((35)-З-піролідин-1-ілпіролідин-1-іл|Іпіридо|1,2- а|піримідин-4-он; 7-(35,55)-3,5-диметилпіперазин-1-іл|-2-(2-метилімідазо(1,2-б|піридазин-б-іл)піридої|1,2- а|піримідин-4-он; 9-метил-2-(2-метилімідазо(1,2-5|Іпіридазин-б-іл)-7-((35)-3-метилпіперазин-1-іл|піридо|1,2- а|піримідин-4-он; 9-метил-2-(2-метилімідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)-7-(ЗА)-З-метилпіперазин-1-іл|піридо|1,2- а|піримідин-4-он; 7-(ЗА,55)-3,5-диметилпіперазин-1-іл|-9-метил-2-(2-метилімідазо|(1,2-5|піридазин-6- іл)упіридо|/1,2-а|піримідин-4-он; 7-(3,3-диметилпіперазин-1-іл)-9-метил-2-(2-метилімідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)піридо|1,2- а|піримідин-4-он; 7-(4,7-діазаспіро|(2.5|октан-7-іл)-З-метил-2-(2-метилімідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)піридо|1,2- а|піримідин-4-он; 7-(35,55)-3,5-диметилпіперазин-1-іл|-9-метил-2-(2-метилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-6- бо іл)піридо|1,2-а|піримідин-4-он;

7-М(ЗА)-3-етилпіперазин-1-іл|-2-(2-метилімідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)піридо|1,2-а|піримідин-4- он; та їх фармацевтично прийнятні солі.

Конкретними сполуками формули (І) даного винаходу є такі, що вибрані з групи, яка складається з: 7-Кван)-3,4,6,7,8,ва-гексагідро-1Н-піроло|1,2-а|піразин-2-іл|-2-(2-метилімідазо|1,2-

Б|піридазин-б-іл)піридо|1,2-а|піримідин-4-он; 7-Ква5)-3,4,6,7,8,ва-гексагідро-1 Н-піроло|1,2-а|піразин-2-іл|-2-(2,8-диметилімідазо|1,2-

Б|піридазин-б-іл)піридо|1,2-а|піримідин-4-он; 7-КвВан)-3,4,6,7,8,ва-гексагідро-1 Н-піроло|1,2-а|піразин-2-іл|-2-(2,8-диметилімідазо|1,2-

Б|піридазин-б-іл)піридо|1,2-а|піримідин-4-он; 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-6б-іл)-7-(35,5Н8)-3,5-диметилпіперазин-1-іл|піридо|1,2- а|піримідин-4-он; 7-(ЗА,55)-3,5-диметилпіперазин-1-іл|-2-(2-метилімідазо|1,2-б|піридазин-6б-іл)піридо|1,2- а|піримідин-4-он; 7-Кваб5)-3,4,6,7,8,ва-гексагідро-1 Н-піроло|1,2-а|піразин-2-іл|-2-(2-метилімідазої|1,2-

Б|піридазин-б-іл)піридо|1,2-а|піримідин-4-он; 7-(4,7-діазаспіро|(2.5|октан-7-іл)-2-(2-метилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-6б-іл)піридо|1,2- а|піримідин-4-он; 7-(4,7-діазаспіро|(2.5|октан-7-іл)-2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-б-іл)піридо|1,2- а|піримідин-4-он; 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-6б-іл)-9-метил-7-((35)-3-метилпіперазин-1-іл|Іпіридо|1,2- а|піримідин-4-он; 7-(4,7-діазаспіро|(2.5|октан-7-іл)-2-(2,8-диметилімідазої|1,2-б|Іпіридазин-б-іл)-9-метил- піридо|(1,2-а|Іпіримідин-4-он; 7-(ЗА,55)-3,5-диметилпіперазин-1-іл|-9-метил-2-(2-метилімідазо|(1,2-б|піридазин-6- іл)упіридо|/1,2-а|піримідин-4-он; 7-(4,7-діазаспіро|(2.5|октан-7-іл)-З-метил-2-(2-метилімідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)піридо|1,2- а|піримідин-4-он;

Зо та їх фармацевтично прийнятні солі.

Сполуки формули (МІ) підходять як проміжні сполуки при виробництві сполук формули (1).

Інше втілення даного винаходу стосується сполук формули (МІ) в?

В ДМ

Кк

М щх у- а я | М

М

У й 6; (МІ) де В", В? та ЕЗ є такими, як тут описано;

У являє собою галоген або трифторметансульфонат; та їх солі.

Окреме втілення даного винаходу стосується сполук формули (МІ), де М являє собою фтор, хлор, бром, йод або трифторметансульфонат, зокрема фтор.

Конкретними сполуками формули (МІ) даного винаходу є такі, що вибрані з групи, яка складається 3: 7-фтор-2-(2-метилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-б-іл)піридо|1,2-а|піримідин-4-он; 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-б-іл)-7-фтор-піридо|/1,2-а|піримідин-4-он; 7-фтор-9-метил-2-(2-метилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-6-іл)піридо|1,2-а|піримідин-4-он; 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-б-іл)-7-фтор-9-метил-піридо|1,2-а|піримідин-4-он; та їх солі.

Способи одержання

Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі, як визначено вище, можуть бути одержані у відповідності до звичайних способів, відомих у рівні техніки.

Як показано на Схемі 1, комерційно доступний аміно-піридин формули (ІЇ) може взаємодіяти з малоновим ефіром із одержанням проміжної сполуки формули (ІІІ), де М ії КЗ є такими, як тут описано, а К являє собою Сі-г-алкіл, зокрема метил. Сполуку формули (ІІ) потім обробляють хлоруючим реагентом (таким як РОСіз і т.д.) з утворенням сполуки формули (ІМ). Сполука формули (ІМ) потім взаємодіє у реакції крос-сполучення Сузукі зі сполукою формули (М), де Кі

В: є такими, як тут описано, а 7 являє собою В(ОН)» або ефір С:-;7-алкілборонової кислоти, такої як 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл, у присутності каталізатора (такого як (1,1- бісідифенілфосфіно)фероцен)паладій(ІЇ) дихлорид (Ра(арросіг») і т.д.) та основи (такої як КаСОз і т.п.) у відповідному розчиннику (такому як ДМФ і т.д.), з одержанням сполуки формули (МІ). На закінчення, сполука формули (МІ) взаємодіє зі сполукою М-А або в: а) Реакції ароматичного нуклеофільного заміщення (зокрема, якщо МУ є фтором) за допомогою нагрівання при температурі від 807С до 2002С; або

Б) Реакції амінування Бухвальда-Хартвіга в присутності паладієвого каталізатора (наприклад, тетракис(трифенілфосфін)паладій (РЯ(РРИз)«) або біс(дибензиліденацетон)паладій (Ра(аба)г) за допомогою нагрівання при температурі від 207С до 100"; в розчиннику (наприклад, диметилсульфоксиді (ДМСО), М-метилпіролідон (ММР), або диметилформамід (ДМФ)) з утворенням сполуки формули (І), де А є таким, як тут визначено, М являє собою водень, натрій або калій, зокрема водень, і де М пов'язана з А через атом азоту А. (9) ві се В в

Мн, о ОВ до РОСІ, де

ЯЗро7- - -- г -- - Гі «І ул ул

У

(9) (о;

ФІ) Г0И19) ПМ) во дя в в

ВЕ

Хо кіЇ- в т - 1 в т - 1 й Шо МА ж: м у у | зи мл, /Фе | зм

М М ул АЛЛО о (у о о

Схема 1.

В одному втіленні, даний винахід відноситься до способу одержання сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей, як визначено вище, що містить взаємодію сполуки формули (МІ) з сполукою М-А або в: а) Реакції ароматичного нуклеофільного заміщення (зокрема, якщо М являє собою фтор) шляхом нагрівання при температурі від 80"7С до 2007С; або р) Реакції амінування Бухвальда-Хартвіга у присутності паладієвого каталізатора (наприклад, тетракис(трифенілфосфін)паладій (РЯ(РРз)«) або біс(дибензиліденацетон)паладій (Ра(ара)г) шляхом нагрівання при температурі від 207"С до 100"С; в розчиннику (наприклад, диметилсульфоксиді (ДМСО), М-метилпіролідон (ММР), або

Зо диметилформамід (ДМФ)) з утворенням сполуки формули (І), де А є таким, як тут визначено, М являє собою водень, натрій або калій, зокрема, водень, і де М пов'язана з А через атом азоту А. в в а Дн в! в ДВ в

М х/Ї- М-А М х/Ї- /Фе Го щі

М М

У й: А й: о у о в

Окреме втілення даного винаходу стосується способу одержання сполук формули (Ї) та їх фармацевтично прийнятних солей, як визначено вище, що містить реакцію ароматичного нуклеофільного заміщення між сполукою формули (МІ), як описано вище, зі сполукою формули

М-А за допомогою нагрівання в розчиннику, де А, Е"', В, ВЗ і М є такими, як визначено вище, М являє собою водень, натрій або калій, і де М пов'язана з А через атом азоту А.

Окреме втілення даного винаходу стосується способу одержання сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей, як визначено вище, де реакція ароматичного нуклеофільного заміщення виконується при температурі від 807С до 200760.

Окреме втілення даного винаходу стосується способу одержання сполук формули (Ї) та їх фармацевтично прийнятних солей, як визначено вище, де розчинник реакції ароматичного нуклеофільного заміщення вибраний з диметилсульфоксиду (ДМСО), М-метилпіролідону (ММР), і диметилформаміду (ДМФ).

Окреме втілення даного винаходу стосується способу одержання сполук формули (Ї) та їх фармацевтично прийнятних солей, як визначено вище, де М являє собою водень.

Зокрема, сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути одержані відповідно до способів, описаних у прикладах даного винаходу.

Фармацевтичні композиції

В іншому втіленні данного винаходу запропоновано фармацевтичні композиції або лікарські засоби, що містять сполуки даного винаходу і терапевтично інертний носій, розчинник або фармацевтично прийнятний ексципієнт, а також способи застосування сполук даного винаходу для одержання таких композицій і лікарських засобів.

Композиції виготовляють, дозують і вводять відповідно до належної медичної практики.

Фактори для розгляду в цьому контексті включають конкретне захворювання, яке лікують, конкретного ссавця, що піддається лікуванню, клінічний стан пацієнта, причину розладу, місце доставлення агента, спосіб введення, режим введення та інші фактори, відомі лікарям.

Сполуки по винаходу можна вводити будь-яким прийнятним способом, включаючи пероральний, топікальний (включаючи букальний і під'язиковий), ректальний, вагінальний, трансдермальний, парентеральний, підшкірний, інтраперитонеальний, внутрішньолегеневий, внутрішньошкірний, інтратекальний і епідуральний і інтраназальний, і, при бажанні для місцевого лікування, внутрішньоосередкове введення. Парентеральні інфузії включають

Зо внутрішньом'язове, внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, внутрішньочеревне або підшкірне введення.

Сполуки данного винаходу можуть бути введені в будь-якій зручній формі, наприклад у формі таблеток, порошків, капсул, розчинів, дисперсій, суспензій, сиропів, аерозолів, свічок, гелів, емульсій, пластирів і т.д. Такі композиції можуть містити компоненти, які підходять для фармацевтичних препаратів, наприклад, розчинники, носії, модифікатори рН, консерванти, розчинники, стабілізатори, зволожуючі агенти, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, ароматизатори, солі для зміни осмотичного тиску, буфери, маскуючі агенти, антиоксиданти і додаткові активні агенти. Вони також можуть містити інші терапевтично цінні речовини.

Звичайні композиції готують шляхом змішування сполуки даного винаходу і носія або ексципієнта. Відповідні носії та наповнювачі добре відомі фахівцям в даній області техніки і детально описані в, наприклад, Апзеї Н.С. і співавт, Апзе/5 Рпаптасешіса! бозаде Еопт5 апа

Огид ОеєїЇїмегу Зувієтв (2004) Ірріпсой, МШіатв5 8 УМіЇКіпв, РнПааеє!рніа; Сеппаго А.К. і співавт,

Ветіпдіоп: Те Зсіепсе ап Ртгасіїсе ої РНиаптасу (2000) Гірріпсой, УМійате 8 УМІіКіп5,

РПйааеє!рніа; апа Комже В.С, НапароокК ої Рнаптасецшіїйса! Ехсірієпів (2005) Рнаптасеціїса! Ргезв,

СНісадо. Композиції можуть також включати один або більше буферів, стабілізуючих агентів, поверхнево-активних речовин, зволожуючих агентів, лубрикантів, емульгаторів, суспендуючих агентів, консервантів, антиоксидантів, світлозахисні агенти, ковзаючі речовини, технологічні добавки, барвники, підсолоджувачі, парфумерні агенти, ароматизатори, розчинники та інші відомі добавки, щоб забезпечити елегантну презентацію препарату (наприклад, сполуки даного винаходу або її фармацевтичної композиції) або допомогу в виробництві лікарського препарату (наприклад, лікарського препарату).

Доза, в якій можуть бути введені сполуки за винаходом може варіюватися в широких межах і, звичайно, відповідати індивідуальним вимогам у кожному конкретному випадку. Загалом, в разі прийому внутрішньо добова доза від 0,01 до 1000 мг сполуки загальної формули (І) на людину повинна бути відповідною, хоча верхня межа також може бути перевищена в разі потреби.

Прикладом придатної пероральної лікарської форми є таблетка, яка містить від 100 мг до 500 мг сполуки даного винаходу з від ЗО до 90 мг безводної лактози, від 5 до 40 мг натрію кроскармелози, від 5 до 30 мг полівінілпіролідону (ПВП) КЗО і від 1 до 10 мг магнію стеарату. бо Порошкоподібні інгредієнти спочатку змішують разом, а потім змішують з розчином РМР.

Одержана композиція може бути висушена, гранульована, змішана зі стеаратом магнію і спресована у формі таблеток із використанням звичайного обладнання.

Приклад аерозольної композиції може бути одержаний шляхом розчинення сполуки, наприклад, від 10 до 100 мг, за винаходом у відповідному буферному розчині, наприклад, фосфатному буфері, додавши допоміжну речовину, наприклад, сіль, таку як хлорид натрію, якщо це необхідно. Розчин може бути відфільтровано, наприклад, використовуючи фільтр 0,2 мкм, для видалення домішок і забруднень.

Застосування

Як описано вище, сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі мають цінні фармакологічні властивості та, як виявлено, підсилюють включення екзона 7 генів ЗзММ1 та/або

ЗММ2 до мРНК, що транскрибується з генів «ММІ та/"або 5ММ2, таким чином збільшуючи експресію білка 5ММ у пацієнтів, які потребують цього.

Сполуки данного винаходу можуть застосовуватися або самостійно або в комбінації з іншими ліками для лікування або запобігання захворювання, викликаного інактивуючою мутацією або делецією в гені ЗММ1 та/або пов'язаного з втратою або дефектом функції гена

ЗММІ. Ці захворювання включають, без обмеження, спінальну м'язову атрофію (5МА).

Окреме втілення даного винаходу стосується фармацевтичних композицій, що містить сполуки формули (І), як визначено вище або їх фармацевтично прийнятні солі, як визначено вище, і один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів.

Окреме втілення даного винаходу стосується фармацевтичних композицій, що містять сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі, як визначено вище і один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів для лікування або запобігання захворювання, викликаного інактивуючої мутацією або делецією в гені ЗММ1 та/або пов'язаного з втратою або дефектом функції гена 5ММІ1, зокрема для лікування або запобігання 5МА.

Окреме втілення даного винаходу стосується сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятним солям, як визначено вище, для застосування як терапевтично активних речовин, особливо для застосування як терапевтично активних речовин для лікування або запобігання захворювання, викликаного інактивуючої мутацією або делецією в гені «ММ та/або пов'язаного з втратою або дефектом функції гена 5ММ'1, зокрема для лікування або запобігання спінальної

Зо м'язової атрофії (МА).

Окреме втілення даного винаходу стосується сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей, як визначено вище, для застосування при лікуванні або запобіганні захворювання, викликаного інактивуючою мутацією або делецією в гені 5ММІ1 та/або пов'язаного з втратою або дефектом функції гена 5ММ1, зокрема для застосування у лікуванні або запобіганні спінальної м'язової атрофії (ЗМА).

Окреме втілення даного винаходу стосується способу лікування або запобігання захворювання, викликаного інактивуючої мутацією або делецією в гені «ММ та/або пов'язаного з втратою або дефектом функції гена 5ММ'1, зокрема для лікування або запобігання спінальної м'язової атрофії (5МА), який включає введення суб'єкту сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей, як визначено вище.

Окреме втілення даного винаходу стосується застосування сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей, як визначено вище, для лікування або запобігання захворювання, викликаного інактивуючою мутацією або делецією в гені 5ММІ1 та/або пов'язаного з втратою або дефектом функції гена 5ММІ1, зокрема для лікування або запобігання спінальної м'язової атрофії (МА).

Окреме втілення даного винаходу стосується застосування сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей як визначено вище для одержання лікарських засобів для лікування або запобігання захворювання, викликаного інактивуючої мутацією або делецією в гені ЗММ1 та/або пов'язаного з втратою або дефектом функції гена 5ММ1, зокрема для лікування або запобігання спінальної м'язової атрофії (ЗМА). Такі лікарські засоби містять сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі, як визначено вище.

Приклади

Даний винахід буде зрозумілішим з посиланням на наступні приклади. Вони не повинні розцінюватися як обмежуюючі об'єм винаходу.

Скорочення, які використовуються

АСМ: Ацетонітрил; СНеоСіг: дихлорметан (ДХМ); ОІРЕА: діїзопропілетиламін; ОМА: диметилацетамід; ТЕА: триетиламін; КТ: кімнатна температура; Вг(ріп)»: біс(пінаколато)дибор;

Ра(аррО)Сі»: (1,1-бісбідифенілфосфіно)фероцен)паладій(І) дихлорид; РРТ: опіридинію п- толуолсульфонат. бо Проміжна сполука 1

7-фтор-2-(2-метилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-б-іл)піридо|1,2-а|піримідин-4-он а) 2-хлор-7-фтор-піридо|1,2-а|піримідин-4-он 6)

ОМе мн, д р он д АХ сі т 07 оМе | РОС -- - кж «І «Я в М Е Е (0) 6)

Суміш 2-аміно-5-фторпіридину (11.20 г, 0.10 моль) та диметилмалонату (57.0 мл, 0.50 моль) нагрівали при 2309С протягом 1.5 г. Після охолодження до кімнатної температури, преципітат відфільтрували та промили за допомогою АСМ (Зх) з одержанням 7-фтор-2-гідрокси-4Н- піридо|1,2-а|піримідин-4-ону у вигляді темного осаду (14 г), який одразу використали на наступній стадії. М5 т/2 181.3 (МАНІ.

Темну суміш неочищеного 7-фтор-2-гідрокси-4Н-піридо|1,2-а|Іпіримідин-4-ону (14 г, -77 ммоль) в РОСІ» (50 мл) і ОСІРЕА (13.3 мл, 77 ммоль) нагрівали при 1102 протягом 15 годин.

Розчинник видалили і темний залишок обробили водою з льодом, промили водою (3Х) і висушили з одержання коричневого осаду. Неочищений коричневий осад піддали хроматографії (595 Меон в СНесСі») з одержанням 2-хлор-7-фтор-4Н-піридо|1,2-а|піримідин-4- ону у вигляді жовтого осаду (9.84 г, 5090, 2 стадії), М5 т/2 199.2 |М-АНГ. р) 2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин я тн,

РІОррОСЬСТЬ СЯ, | Го од кова М, КОАасдіоКеї Ічня ВЗН

К і й тя що дж ТЕ, дій 0 у

Суміш б-хлор-2-метилімідазо|(1,2-бБ|Іпіридазину (900 мг, 5.37 ммоль), 4,4,44,5,5,5,5- октаметил-2,2/-6і(1,3,2-діпоксаборолану) (1.36 г, 5.37 ммоль, 1.0 екв.), КОАс (1.05 г, 10.7 ммоль) і РасаррОоСіІгоСНегСі» (393 мг, 0.54 ммоль) у діоксані (50 мл) дегазували та нагрівали в атмосфері

М» при 959С. Через 15 годин суміш розбавили ЕТОАс, відфільтрували через целіт і сконцентрували під вакуумом з одержанням 2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан- 2-іл)імідазо|(1,2-б|Іпіридазину, який одразу використали на наступній стадії. с) 7-фтор-2-(2-метилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-б-іл)піридо|!1,2-а|піримідин-4-он хр ран мих х дю дк а М р, - і р що "М щ й г Дня

С Ви ї нт о в. вод Ки фу

ШІ 5-9 ку й ще й

До розчину 2-хлор-7-фтор-4Н-піридо|1,2-а|піримідин-4-ону (750 мг, 3.78 ммоль) у АСМ (36 мл) додали 2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)імідазо|1,2-В|піридазин (1.17 г, 4.53 ммоль, Екв: 1.2), РД(РИзР а (218 мг, 0.189 ммоль, 0.05 екв.) і водневий розчин КгСОз (3.78 мл, 7.55 ммоль, 2.0 екв.). Суміш дегазували та нагрівали в атмосфері аргону при 10590

Зо протягом ночі. Реакційну суміш охолодили до КТ і відфільтрували. Преципітат промили за допомогою ЕСО і потім води, висушили під вакуумом з одержанням 250 мг (2290) 7-фтор-2-(2- метилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-6-іл)/піридо|1,2-а|піримідин-4-ону у вигляді світло-коричневого осаду. М5 т/2 296.1 ІМ.АНГ.

Проміжна сполука 2 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-б-іл)-7-фтор-піридо|1,2-а|піримідин-4-он а) 2,8-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)імідазо|1,2-б|піридазин

МеО. ОМ ре м ; : ! РеВРОСЬСНСЬ ми а со вон і т С се М КОлеДдІОКСанН хх І М. оз ан о МН; це са Коледоксан хо Щит ен

Ве Бо: АХ д сх й АХ сг и НО алу рю я ! Й

У закритій пробірці 3,б-дихлор-4-метилпіридазин (27 г, 161 ммоль) суспендованих у водному розчині амонію (2595, 300 мл). Реакційну суміш нагрівали при 110 9С протягом 48 годин (перетворилася в розчин через 1 годину). Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш влили у СНесСіг, і органічна фаза була відділена, її висушили над Маг50О», і сконцентрували під вакуумом, з одержанням 22.4 г б-хлор-4-метил-піридазин-3-аміну і б-хлор-

Б-метил-піридазин-3-аміну у вигляді суміші регіоізомірів, які одразу використали на наступній стадії.

Суміш регіоіїзомірів б-хлор-4-метил-піридазин-3-аміну і б-хлор-5-метил-піридазин-3-аміну (22.4 г) суспендували у 2-пропанолі (300 мл). 1-бромо-2,2-диметоксипропан (36.0 г, 26.6 мл, 193 ммоль, 1.2 екв.) і РРТ5 (2.96 г, 11.6 ммоль, 0.0725 екв.) додали, і одержаний розчин нагрівали при 105 С протягом ночі. Розчинник видалили під вакуумом і залишок розчинили у СНеоСіг та промили за допомогою МансСоОз. Органічні фазі висушили над Ма»5О», сконцентрували під вакуумом і неочищений світло-коричневий осад піддавали хроматографії (Е(ОАс/гептан 1/2 -1/1) з одержанням окремо 6.1 г б-хлор-2,8-диметил-імідазо|1,2-б|Іпіридазину М5 т/72 182.1 МАНІ" (2195) у вигляді білого осаду і 5.9 г б-хлор-2,7-диметил-імідазо|1,2-б|піридазину М5 т/2 182.1

ІМ-АНІ" (2095) у вигляді білого осаду.

Суміш б-хлор-2,8-диметилімідазо|1,2-Б|Іпіридазину (0.9 г, 4.96 ммоль), 4,4,44,5,5,5,5- октаметил-2,2/-6і(1,3,2-діоксаборолану) (1.26 г, 4.96 ммоль, 1.0 екв.), КОАс (0.97 г, 9.91 ммоль) і

Ра(аррі)СігеСНесі»г (363 мг, 0.49 ммоль) у діоксані (50 мл) дегазували і нагрівали в атмосфері Ме2 при 1109Сб. Через 15 годин, суміш розбавили ЕїАс, відфільтрували через целіт і сконцентрували під вакуумом з одержанням 2,8-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)імідазо|(1,2-б|Іпіридазину, який одразу використали на наступній стадії. р) 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-б-іл)-7-фтор-піридо|1,2-а|Іпіримідин-4-он ска М дб РЕРРБ, тех . ша ши р о он в и пе ШТ ВО І я Її х Ї ях о

До розчину 2-хлор-7-фтор-4Н-піридо/1,2-а|Іпіримідин-4-ону (750 мг, 3.78 ммоль, описаного тут вище) у АСМ (36 мл) додали 2,8-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)імідазо(1,2-б|піридазин (1.24 г, 4.53 ммоль, 1.2 екв.), РД(РАзР)4 (218 мг, 0.189 ммоль, 0.05 екв.)

Зо і водневий розчин К2СОз (3.78 мл, 7.55 ммоль, 2.0 екв.). Суміш дегазували і нагрівали в атмосфері аргону при 1009С протягом б годин. Реакційну суміш охолодили до КТ і відфільтрували. Преципітат промили за допомогою Его і потім водою, висушили під вакуумом з одержанням 700 мг (6095) 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-б-іл)-7-фтор-піридо|1,2- а|піримідин-4-ону у вигляді світло-коричневого осаду. М5 т/2 310.1 (МАНІ.

Проміжна сполука З 7-фтор-9-метил-2-(2-метилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-6-іл)піридо|1,2-а|піримідин-4-он а) 2-хлор-7-фтор-9-метил-піридої|1,2-а|піримідин-4-он 16); ув

МН, о ОМе й Я он т Й а до | РОС, фу фу

Ех М Е Е 10) (0)

Суміш 5-фтор-3-метилпіридин-2-аміну (3.3 г, 26.2 ммоль) і диметилмалонату (15.0 мл, 0.13 моль, 5.0 екв.) нагрівали при 2109С протягом 1.5 годин. Після охолодження до кімнатної температури, преципітат відфільтрували та промили за допомогою АСМ (Зх) з одержанням 7- фтор-2-гідрокси-9-метил-піридо/1,2-а|піримідин-4-ону у вигляді темного осаду (2.3 г), який одразу використали на наступній стадії. МО т/2 195.1 М.АНІ".

Суміш неочищеного 7-фтор-2-гідрокси-9-метил-піридо|1,2-а|піримідин-4-ону (2.3 г, 11.68 ммоль) в РОСІ"»з (7.7 мл, 82.9 ммоль) і ОІЕА (2.07 мл, 11.8 ммоль) нагрівали при 110 «С протягом 15 годин. Раозчинник видалили та залишок обробили водою з льодом, промили водою (3х) та висушили з одержанням коричневого осаду. Неочищений коричневий осад піддавали хроматографії (595 МеонН в СНе2Сіг) з одержанням 2-хлор-7-фтор-9-метил-піридо|1,2- а|Іпіримідин-4-ону у вигляді жовтого осаду (1.77 г, 70905 за 2 стадії), М5 т/2 213.1 (МАНІ. р) 7-фтор-9-метил-2-(2-метилімідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)піридої|1,2-а|піримідин-4-он і се і м. У вела РЕРЕУ нн й Те 7 хо г ї Й- водн.ксон СМ от Ку Й в се М а ій сн т Ес | тм От і : й І

ІФ; Й в

До розчину 2-хлор-7-фтор-9-метил-4Н-піридо|1,2-а|піримідин-4-ону (2.2 г, 10.3 ммоль) в АСМ (80 мл) додали 2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)імідазо|1,2-5|піридазин (3.22 г, 12.4 ммоль, 1.2 екв., описаний тут вище), Ра(РзР а (1.20 г, 1.03 ммоль, 0.1 екв.) і водний розчин Кг2СОз (10.3 мл, 20.7 ммоль, 2.0 екв.). Суміш дегазували та нагрівали в атмосфері аргону при 10092С протягом 6 годин. Реакційну суміш охолодили до КТ і відфільтрували. Преципітат промили за допомогою ЕСО і потім водою, висушили під вакуумом з одержанням 1.80 г (56905) 7- фтор-9-метил-2-(2-метилімідазо|1,2-б|піридазин-б-іл)піридо|(1,2-а|піримідин-4-ону у вигляді світло-коричневого осаду. М5 т/2 310.1 (МАНІ.

Проміжна сполука 4 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-б-іл)-7-фтор-9-метил-піридо|1,2-а|піримідин-4-он і мМ с Жож КЕР, І Г М.

СС хв Я С ВЕ КОКАЄМ ой и зни ве шен Зх й ОД в М і М. І

ІЙ У а ЕТ ее з й Ж о

До сполуки 2-хлор-7-фтор-9-метил-4Н-піридо|1,2-а|піримідин-4-ону (0.98 г, 4.61 ммоль, описаної тут вище) в АСМ (50 мл) додали 2,8-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин (1.51 г, 5.53 ммоль, 1.2 екв., описаного тут вище),

Ра(РиАзР а (0.32 г, 0.277 ммоль, 0.06 екв.) та водний розчин КгСОз (4.61 мл, 9.22 ммоль, 2.0 екв.).

Суміш дегазували та нагрівали у атмосфері аргону при 1009С протягом 6 годин. Реакційну суміш охолодили до КТ і відфільтрували. Преципітат промили за допомогою ЕСО та води, потім висушили під вакуумом з одержанням 0.89 г (6095) 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-6-іл)-7-

Зо фтор-9-метил-піридо|/1,2-а|піримідин-4-ону у вигляді світло-коричневого осаду. МО т/72 324.4

ІМ-АНІ".

Приклад 1 2-(2-метилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-б-іл)-7-(4-метилпіперазин-1-іл)піридо|1,2-а|піримідин-4-он

Де

М по Й дО

М

Як: хх ру 6)

У закритій пробірці, 7-фтор-2-(2-метилімідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)-4Н-піридо|1,2- а|піримідин-4-он (проміжна сполука 1; 35 мг, 0.119 ммоль) і 1-метилпіперазин (47.5 мг, 0.474 ммоль, 4 екв.) змішували в ДМСО (1 мл) при 1207С протягом ночі. РХ-МС показала повну конверсію. Розвинник видалили у глибокому вакуумі. Неочищений продукт очистили шляхом колоночної хроматографії (5іО», СН»СІг/Меон-95/5 до 9/1) з одержанням продукту, вказаного в заголовку (25 мг, 56905) у вигляді світло-жовтого осаду. М5 іт/2 376.3 |МААНЯ.

Приклад 2 7-Кван)-3,4,6,7,8,ва-гексагідро-1Н-піроло|1,2-а|піразин-2-іл|-2-(2-метилімідазо|1,2-

Б|піридазин-б-іл)піридо|1,2-а|піримідин-4-он

Да мо Ах /;- ди М

Фо

М ки у

У закритій пробірці, 7-фтор-2-(2-метилімідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)-4Н-піридо|1,2- а|Іпіримідин-4-он (проміжна сполука 1; 125 мг, 0.426 ммоль) і (К)-октагідропіроло-|1,2-а|піразин (160 мг, 1.27 ммоль, З екв.) перемішували в ДМСО (5 мл) при 125"С протягом ночі. Розчинник видалили у глибокому вакуумі. Залишок розчинили в СНоСі» і промили за допомогою водного насиченого розчину МанНсСоОз. Органічний шар розділили і висушили над Маг»50» і сконцентрували під вакуумом. Неочищений продукт очистили шляхом колоночної хроматографії (5ІОг2, СНСІ/Меон-98/2 до 95/5) з одержанням продукту, вказаного у заголовку (65 мг, 3895), у вигляді світло-жовтого осаду. М5 пп/2 402.5 |МАНЯ.

Приклад З 7-Ква5)-3,4,6,7,8,ва-гексагідро-1 Н-піроло|1,2-а|піразин-2-іл|-2-(2,8-диметилімідазо|1,2-

Б|піридазин-б-іл)піридо|1,2-а|піримідин-4-он

Дт

М ч ;- ди М

Н М

Е М г М щу ї

У закритій пробірці, 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-6б-іл)-7-фтор-піридо|1,2- а|Іпіримідин-4-он (проміжна сполука 2; 200 мг, 0.647 ммоль) і (5)-октагідропіроло-|1,2-а|піразин (286 мг, 2.26 ммоль, 3.5 екв.) перемішували в ДМСО (5 мл) при 125"С протягом ночі. Розчинник видалили у глибокому вакуумі. Залишок розчинили в СНоСі» і промили за допомогою водного насиченого розчину МанНсСоОз. Органічний шар розділили і висушили над Маг»50» і сконцентрували під вакуумом. Неочищений залишок очистили шляхом колоночної хроматографії (5іОг, СН»СІг/Меон-98/2 до 95/5) з одержанням продукту, вказаного у заголовку (115 мг, 43905), у вигляді світло-жовтого осаду. М5 тп/72 416.3 |МАНЯ.

Приклад 4 7-КвВан)-3,4,6,7,8,ва-гексагідро-1 Н-піроло|1,2-а|піразин-2-іл|-2-(2,8-диметилімідазо|1,2-

Б|піридазин-б-іл)піридо|1,2-а|піримідин-4-он

Дт

М ч И- й й М

ОК

М хх ки І

У закритій пробірці, 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-б6-іл)-7-фтор-піридо|1,2-

Зо а|Іпіримідин-4-он (проміжна сполука 2; 200 мг, 0.647 ммоль), ОІРЕА (0.113 мл, 0.67 ммоль, Текв.) і (К)-октагідропіроло-(1,2-а|піразин (245 мг, 1.95 ммоль, 3.0 екв.) перемішували в ДМСО (2.5 мл)

при 1257"С протягом ночі. Розчинник видалили у глибокому вакуумі. Залишок розчинили в

СНесі» і промили за допомогою водного насиченого розчину МансСоОз. Органічний шар розділили і висушили над Маг50О» і сконцентрували під вакуумом. Неочищений залишок очистили шляхом колоночної хроматографії (5102, СНгСІг/МеонН-98/2 до 95/5) з одержанням продукту, вказаного у заголовку (132 мг, 49905), у вигляді світло-жовтого осаду. М5 тп/2 416.3 (МАННЯ.

Приклад 5 7-Кваб5)-ва-метил-1,3,4,6,7 ,8-гексагідропіроло|1,2-а|піразин-2-іл|-2-(2,8-диметилімідазо|1,2-

Б|піридазин-б-іл)піридо|1,2-а|піримідин-4-он су

Мо А И-

Фо : М : мох щу у

У закритій пробірці, 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-б6-іл)-7-фтор-піридо|1,2- а|піримідин-4-он (проміжна сполука 2; 90 мг, 0.291 ммоль), ОБІРЕА (0.05 мл, 0.29 ммоль, екв.) і (5)-ва-метилоктагідропіроло|1,2-а|піразин (81 мг, 0.58 ммоль, 2.0 екв.) змішували в ДМСО (2.5 мл) при 125"С протягом ночі. Розчинник видалили у глибокому вакуумі. Залишок розчинили в

СНесі» і промили за допомогою водного насиченого розчину МансСоОз. Органічний шар розділили і висушили над Маг50О» і сконцентрували під вакуумом. Неочищений залишок очистили шляхом колоночної хроматографії (5іО», СНгСІг/МеонН-95/5 до 90/10) з одержанням продукту, вказаного у заголовку (55 мг, 4495) у вигляді світло-жовтого осаду. М5 т/: 430.3 |МАНУ.

Приклад 6 7-Кванв)-ва-метил-1,3,4,6,7,8-гексагідропіроло|1,2-а|піразин-2-іл|-2-(2,8-диметилімідазо|1,2-

Б|піридазин-б-іл)піридо|1,2-а|піримідин-4-он

Де

Мо Ах /;- фе | і

М

М Я ко о

У закритій пробірці, 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-б6-іл)-7-фтор-піридо|1,2- а|піримідин-4-он (проміжна сполука 2; 90 мг, 0.291 ммоль), ОБІРЕА (0.05 мл, 0.29 ммоль, екв.) і (А)-ва-метилоктагідропіроло|1,2-а|піразин (81 мг, 0.58 ммоль, 2.0 екв.) змішували в ДМСО (2.5 мл) при 125"С протягом ночі. Розчинник видалили у глибокому вакуумі. Залишок розчинили в

СНесі» і промили за допомогою водного насиченого розчину МансСоОз. Органічний шар розділили і висушили над Маг50О» і сконцентрували під вакуумом. Неочищений залишок очистили шляхом колоночної хроматографії (5іОг», СН2СІг/МеонН-95/5 до 90/10) з одержанням продукту, вказаного у заголовку (50 мг, 40905), у вигляді світло-жовтого осаду. М5 тп/2 430.4 (М.-АНЯ,.

Приклад 7 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-6б-іл)-7-(35,5Н8)-3,5-диметилпіперазин-1-іл|піридо|1,2- а|піримідин-4-он

Де

М а ;- г

М ва "б (0)

У закритій пробірці, 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-б6-іл)-7-фтор-піридо|1,2- а|Іпіримідин-4-он (проміжна сполука 2; 50 мг, 0.162 ммоль), і цис-2,6-диметилпіперазин (74 мг, 0.647 ммоль, 4.0 екв.) змішували в ДМСО (1.5 мл) при 110"С протягом ночі. Розчинник видалили у глибокому вакуумі. Залишок розчинили в СНоСі» в промили за допомогою водного насиченого розчину МансСоОз. Органічний шар розділили та висушили над Ма»25О»4 і сконцентрували під вакуумом. Неочищений залишок очистили шляхом колоночної хроматографії (5105,

СНегСІг/Меон-95/5 до 90/10) з одержанням продукту, вказаного у заголовку (32 мг, 4995), у вигляді світло-жовтого осаду. М5 пп/2 404.4 |МАНЯ.

Приклад 8 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-6б-іл)-7-(35)-3-метилпіперазин-1-іл|Іпіридо|1,2- а|піримідин-4-он у

Мо А Й-

Фо щ

М ва нм. 4 о

У закритій пробірці, 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-б6-іл)-7-фтор-піридо|1,2- а|Іпіримідин-4-он (проміжна сполука 2; 33 мг, 0.107 ммоль), ї (5)-2-метилпіперазин (43 мг, 0.427 ммоль, 4.0 екв.) перемішували в ДМСО (2 мл) при 120"С протягом ночі. Розчинник видалили у глибокому вакуумі. Залишок розчинили в СНеСі» і промили за допомогою водного насиченого розчину МансСоОз. Органічний шар розділили і висушили над Маг25О4 і сконцентрували під вакуумом. Неочищений залишок очистили шляхом колоночної хроматографії (5105,

СНегСІг/Меон-95/5 до 90/10) з одержанням продукту, вказаного у заголовку (18 мг, 4395) у вигляді світло-жовтого осаду. М5 пп/2 390.3 |М'АНЯ.

Приклад 9 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-б-іл)-7-КЗА)-З-метилпіперазин-1-іл|Іпіридо|1,2- а|піримідин-4-он у

Мо Ак 7-

ДК па М

Ок: ж нхо (о;

У закритій пробірці, 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-б6-іл)-7-фтор-піридо|1,2- а|піримідин-4-он (проміжна сполука 2; 85 мг, 0.275 ммоль), і (К)-2-метилпіперазин (110 мг, 1.10 ммоль, 4.0 екв.) перемішували в ДМСО (5 мл) при 120"С протягом ночі. Розчинник видалили у глибокому вакуумі. Залишок розчинили в СНоСі» і промили за допомогою водного насиченого

Зо розчину МансСоОз. Органічний шар розділили і висушили над Маг25О4 і сконцентрували під вакуумом. Неочищений залишок очистили шляхом колоночної хроматографії (51О»,

СНегСІг/Меон-95/5 до 90/10) з одержанням продукту, вказаного у заголовку (35 мг, 3395), у вигляді світло-жовтого осаду. М5 пп/2 390.3 |М'АНЯ.

Приклад 10 7-(1,4-діазепан-1-іл)-2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-б-іл)піридо|1,2-а|піримідин-4-он

ДВ

М че Й-

Фо

М ом У

НМ ) Ге)

У закритій пробірці, 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-б6-іл)-7-фтор-піридо|1,2- а|піримідин-4-он (проміжна сполука 2; 33 мг, 0.107 ммоль), і 1,4-діазепан (32 мг, 0.320 ммоль, 3.0 екв.) перемішували в ДМСО (2 мл) при 120"С протягом ночі. Розчинник видалили у глибокому вакуумі. Залишок розчинили в СНоСі» і промили за допомогою водного насиченого розчину МансСоОз. Органічний шар розділили і висушили над Маг25О4 і сконцентрували під вакуумом. Неочищений залишок очистили шляхом колоночної хроматографії (5105,

СНегСІг/Меон-95/5 до 90/10) з одержанням продукту, вказаного у заголовку (20 мг, 4895) у вигляді світло-жовтого осаду. М5 пп/2 390.3 |М'АНЯ.

Приклад 11 2-(2-метилімідазо|1,2-5|піридазин-б-іл)-7-((35)-3-метилпіперазин-1-іл|Іпіридо|/1,2-а|піримідин- 4-он сь

Мо Ак 7;- фі | І

М трк що но А о

У закритій пробірці, 7-фтор-2-(2-метилімідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)-4Н-піридо|1,2- а|піримідин-4-он (проміжна сполука 1; 50 мг, 0.169 ммоль), і (5)-2-метилпіперазин (68 мг, 0.677 ммоль, 4.0 екв.) перемішували в ДМСО (2 мл) при 110"С протягом ночі. Розчинник видалили у глибокому вакуумі. Залишок розчинили в СНоСі» і промили за допомогою водного насиченого розчину МансСоОз. Органічний шар розділили і висушили над Маг25О4 і сконцентрували під вакуумом. Неочищений залишок очистили шляхом колоночної хроматографії (5105,

СНегСІг/Меон-95/5 до 90/10) з одержанням продукту, вказаного у заголовку (40 мг, 6395) у вигляді світло-жовтого осаду. М5 пп/2 376.2 |МАНЯ.

Приклад 12 2-(2-метилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-б-іл)-7-КЗА)-З-метилпіперазин-1-іл|Іпіридо|1,2-а|піримідин- 4-он

ДМ

М ч ИЙ фе | і п М

Кк: Ж й у

Зо У закритій пробірці, 7-фтор-2-(2-метилімідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)-4Н-піридо|1,2- а|піримідин-4-он (проміжна сполука 1; 50 мг, 0.169 ммоль), і (К)-2-метилпіперазин (68 мг, 0.677 ммоль, 4.0 екв.) перемішували в ДМСО (2 мл) при 110"С протягом ночі. Розчинник видалили у глибокому вакуумі. Залишок розчинили в СНоСі» і промили за допомогою водного насиченого розчину МансСоОз. Органічний шар розділили і висушили над Маг25О4 і сконцентрували під вакуумом. Неочищений залишок очистили шляхом колоночної хроматографії (5105,

СНегСІг/Меон-95/5 до 90/10) з одержанням продукту, вказаного у заголовку (48 мг, 7595), у вигляді світло-жовтого осаду. М5 т/2 376.3 |МАНЯ.

Приклад 13 7-(1,4-діазепан-1-іл)-2-(2-метилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-б-іл)піридо|1,2-а|піримідин-4-он

ДМ мо Ак И-

Фо

М роти о

НМ ) Го)

У закритій пробірці, 7-фтор-2-(2-метилімідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)-4Н-піридо|1,2- а|піримідин-4-он (проміжна сполука 1; 50 мг, 0.169 ммоль), і 1,4-діазепан (68 мг, 0.677 ммоль, 4.0 екв.) перемішували в ДМСО (2 мл) при 1107"С протягом ночі. Розчинник видалили у глибокому вакуумі. Залишок розчинили в СНоСі» і промили за допомогою водного насиченого розчину МансСоОз. Органічний шар розділили і висушили над Ма»25О: і сконцентрували під вакуумом. Неочищений залишок очистили шляхом колоночної хроматографії (5105,

СНегСІг/Меон-95/5 до 90/10) з одержанням продукту, вказаного у заголовку (41 мг, 6595), у вигляді світло-жовтого осаду. М5 пп/2 376.2 |МАНЯ.

Приклад 14 7-(ЗА,55)-3,5-диметилпіперазин-1-іл|-2-(2-метилімідазо|1,2-б|піридазин-6б-іл)піридо|1,2- а|піримідин-4-он

Де

Мо Ак И-

Фо

М ва

У закритій пробірці, 7-фтор-2-(2-метилімідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)-4Н-піридо|1,2- а|Іпіримідин-4-он (проміжна сполука 1; 50 мг, 0.169 ммоль), і цис-2,6-диметилпіперазин (77 мг, 0.677 ммоль, 4.0 екв.) перемішували в ДМСО (2 мл) при 1107С протягом ночі. Розчинник видалили у глибокому вакуумі. Залишок розчинили в СНоСі» і промили за допомогою водного насиченого розчину МанНсСоОз. Органічний шар розділили і висушили над Маг»50» і сконцентрували під вакуумом. Неочищений залишок очистили шляхом колоночної хроматографії (5іО», СН»СІг/Меон-95/5 до 90/10) з одержанням продукту, вказаного у заголовку (41 мг, 6295), у вигляді світло-жовтого осаду. М5 іт/2 390.3 |МААНЯ.

Приклад 15 7-Кваб5)-3,4,6,7,8,ва-гексагідро-1 Н-піроло|1,2-а|піразин-2-іл|-2-(2-метилімідазої|1,2-

Б|піридазин-б-іл)піридо|1,2-а|піримідин-4-он

ДМ мо А Й- й ой М

АК

: мо ки у

Зо У закритій пробірці, 7-фтор-2-(2-метилімідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)-4Н-піридо|1,2- а|піримідин-4-он (проміжна сполука 1; 50 мг, 0.169 ммоль), і (5)-октагідропіроло|1,2-а|піразин (85 мг, 0.677 ммоль, 4.0 екв.) перемеішували в ДМСО (2 мл) при 125"С протягом ночі. Розчинник видалили у глибокому вакуумі. Залишок розчинили в СНеСі» і промили за допомогою водного насиченого розчину МанНсСоОз. Органічний шар розділили і висушили над Маг»50» і сконцентрували під вакуумом. Неочищений залишок очистили шляхом колоночної хроматографії (5іО», СН»СІг/Меон-95/5 до 90/10) з одержанням продукту, вказаного у заголовку (36 мг, 5395),0 у вигляді світло-жовтого осаду. М5 тп/72 402.3 |МААНЯ.

Приклад 16 7-Кваб5)-ва-метил-1,3,4,6,7 ,8-гексагідропіроло|1,2-а|піразин-2-іл|-2-(2-метилімідазої|1,2-

Б|піридазин-б-іл)піридо|1,2-а|піримідин-4-он

Де

Мо Ак Й- в ощ : М ан щу у

У закритій пробірці, 7-фтор-2-(2-метилімідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)-4Н-піридо|1,2- а|Іпіримідин-4-он (проміжна сполука 1; 50 мг, 0.169 ммоль) і (5)-вВа-метилоктагідропіроло|1,2- а|піразин (95 мг, 0.677 ммоль, 4.0 екв.) перемішували в ДМСО (2 мл) при 125"7С протягом ночі.

Розчинник видалили у глибокому вакуумі. Залишок розчинили в СНесСіг і промили за допомогою водного насиченого розчину МансСОз. Органічний шар розділили і висушили над Маг5Ох» і сконцентрували під вакуумом. Неочищений залишок очистили шляхом колоночної хроматографії (5іО», СН»СІг/Меон-95/5 до 90/10) з одержанням продукту, вказаного у заголовку (45 мг, 6495), у вигляді світло-жовтого осаду. М5 тп/2 416.3 |МАНЯ.

Приклад 17 7-Квав)-ва-метил-1,3,4,6,7,8-гексагідропіроло|1,2-а|піразин-2-іл|-2-(2-метилімідазо|1,2-

Б|піридазин-б-іл)піридо|1,2-а|піримідин-4-он дет,

Мо Ак ИЙ-

Фо

М

М й ко (6)

У закритій пробірці, 7-фтор-2-(2-метилімідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)-4Н-піридо|1,2- а|Іпіримідин-4-он (проміжна сполука 1; 100 мг, 0.339 ммоль) і (К)-ва-метилоктагідропіроло|1,2- а|піразин (190 мг, 1.35 ммоль, 4.0 екв.) перемішували в ДМСО (4 мл) при 125"С протягом ночі.

Розчинник видалили у глибокому вакуумі. Залишок розчинили в СНесСіг і промили за допомогою водного насиченого розчину МансСОз. Органічний шар розділили і висушили над Маг5Ох» і сконцентрували під вакуумом. Неочищений залишок очистили шляхом колоночної хроматографії (5іО», СН»СІг/Меон-95/5 до 90/10) з одержанням продукту, вказаного у заголовку (45 мг, 6495), у вигляді світло-жовтого осаду. М5 тп/2 416.3 |МАНЯ.

Приклад 18 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-б-іл)-7-КЗА)-З-піролідин-1-ілпіролідин-1-іл|Іпіридо|1,2-

Зо а|піримідин-4-он чех

М по Й;- фе | І

М

С х о

У мікрохвильовій печі, /2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)-7-фтор-піридо|1,2- а|Іпіримідин-4-он (проміжна сполука 2; 45 мг, 0.145 ммоль), (К)-1,3'-біпіролідину дигідрохлорид (62 мг, 0.291 ммоль, 2.0 екв.) і ОІРЕА (0.20 мл, 1.16 ммоль, 8 екв.) перемішували в ММР (З мл) при 220"С протягом 1 години. Розчинник видалили у глибокому вакуумі. Залишок розчинили в

СНесі» і промили за допомогою водного насиченого розчину МансСоОз. Органічний шар розділили і висушили над Маг50О» і сконцентрували під вакуумом. Неочищений залишок очистили шляхом колоночної хроматографії (5іОг», СНгСІг/МеонН-98/2 до 90/10) з одержанням продукту, вказаного у заголовку (25 мг, 40905), у вигляді світло-жовтого осаду. М5 тп/7 430.3 |МААНЯ,.

Приклад 19 7-(4,7-діазаспіро|(2.5|октан-7-іл)-2-(2-метилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-6-іл)піридо1|1,2- а|піримідин-4-он

Дт

М щх МЙЇ- фе | І

М и: Ж я) у

У закритій пробірці, 7-фтор-2-(2-метилімідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)-4Н-піридо|1,2- а|піримідин-4-он (проміжна сполука 1; 50 мг, 0.169 ммоль), ОІРЕА (0.24 мл, 1.35 ммоль, 8 екв.) і 4,7-діазаспіро(2.5|октану дигідрохлорид (62.7 мг, 0.339 ммоль, 2.0 екв.) перемішували в ДМСО (2 мл) при 125"С протягом 2 днів. Розчинник видалили у глибокому вакуумі. Залишок розчинили в СНаСі»г і промили за допомогою водного насиченого розчину МансСОз. Органічний шар розділили і висушили над Ма»5О: і сконцентрували під вакуумом. Неочищений залишок очистили шляхом колоночної хроматографії (5іОг, СН2гСіІг/МеонН-95/5 до 90/10) з одержанням продукту, вказаного у заголовку (22 мг, 3390) у вигляді світло-жовтого осаду. М5 п/: 388.3

ІМ-АНЯ..

Приклад 20 7-(4,7-діазаспіро|(2.5|октан-7-іл)-2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-б-іл)піридо|1,2- а|піримідин-4-он

Дт

М ч Й фе | І

М рт хх нко А 0);

У закритій пробірці, 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-б6-іл)-7-фтор-піридо|1,2- а|піримідин-4-он (проміжна сполука 2; 50 мг, 0.162 ммоль), ОІРЕА (0.22 мл, 1.29 ммоль, 4 екв.) і 4,7-діазаспіро(2.5|октану дигідрохлорид (32 мг, 0.320 ммоль, 3.0 екв.) перемішували в ДМСО (2 мл) при 130"С протягом 48 годин. Розчинник видалили у глибокому вакуумі. Залишок розчинили

Зо в СНаСі»г і промили за допомогою водного насиченого розчину МансСОз. Органічний шар розділили і висушили над Ма»5О: і сконцентрували під вакуумом. Неочищений залишок очистили шляхом колоночної хроматографії (5іОг2, СН»СІг/Меон-98/2 до 95/5) з одержанням продукту, вказаного у заголовку (12 мг, 1895), у вигляді світло-жовтого осаду. М т/7 402.3

ІМ-АНЯ..

Приклад 21 2-(2-метилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-б-іл)-7-КЗА)-З-піролідин-1-ілпіролідин-1-іл|Іпіридо|1,2- а|піримідин-4-он

Дт мо Ак ;- фе | і

М

С х 6)

У закритій пробірці, 7-фтор-2-(2-метилімідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)-4Н-піридо|1,2- а|піримідин-4-он (проміжна сполука 1; 40 мг, 0.135 ммоль), ОІРЕА (0.19 мл, 1.08 ммоль, 8 екв.) і (8)-1,9-біпіролідину дигідрохлорид (58 мг, 0.271 ммоль, 2.0 екв.) перемішували в ДМСО (4 мл) і нагрівали при 220"С протягом 40 хвилин у мікрохвильовій печі. Розчинник видалили у глибокому вакуумі. Залишок розчинили в СНоСі» і промили за допомогою водного насиченого розчину МансСоОз. Органічний шар розділили і висушили над Ма»5О: і сконцентрували під вакуумом. Неочищений залишок очистили шляхом колоночної хроматографії (5105,

СНгСІг/Меон-98/2 до 90/10) з одержанням продукту, вказаного у заголовку (30 мг, 5395), у вигляді світло-жовтого осаду. М5 пп/2 416.3 |МАНЯ.

Приклад 22 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-б-іл)-7-(3,З-диметилпіперазин-1-іл)піридо1|1,2- а|піримідин-4-он

Де

М з Й фу | і

М

-утя Сх но А 6)

У закритій пробірці, 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-б6-іл)-7-фтор-піридо|1,2- а|піримідин-4-он (проміжна сполука 2; 40 мг, 0.129 ммоль) і 2,2-диметилпіперазин (59 мг, 0.517 ммоль, 4.0 екв.) перемішували в ДМСО (1.6 мл) при 130"С протягом ночі. Розчинник видалили у глибокому вакуумі. Залишок розчинили в СНоСі» і промили за допомогою водного насиченого розчину МансСОз. Органічний шар розділили і висушили над Маг5О4 і сконцентрували під вакуумом. Неочищений залишок очистили шляхом колоночної хроматографії (5105,

СНегСІг/Меон-95/5 до 9/1) з одержанням продукту, вказаного у заголовку (29 мг, 5595) у вигляді світло-жовтого осаду. М5 т/: 404.3 |МАНЯ,.

Приклад 23 7-(3,3-диметилпіперазин-1-іл)-2-(2-метилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-б-іл)піридо|1,2-а|піримідин- 4-он

ДМ

М Що Й- о

М шо сх яко А 0);

У закритій пробірці, 7-фтор-2-(2-метилімідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)-4Н-піридо|1,2- а|піримідин-4-он (проміжна сполука 1; 40 мг, 0.135 ммоль) і 2,2-диметилпіперазин (62 мг, 0.542 ммоль, 4.0 екв.) перемішували в ДМСО (2 мл) при 130"С протягом ночі. Розчинник видалили у

Зо глибокому вакуумі. Залишок розчинили в СНеСі» і промили за допомогою водного насиченого розчину МансСоОз. Органічний шар розділили і висушили над Маг25О4 і сконцентрували під вакуумом. Неочищений залишок очистили шляхом колоночної хроматографії (5105,

СНегСІг/Меон-95/5 до 90/10) з одержанням продукту, вказаного у заголовку (26 мг, 4995), у вигляді світло-жовтого осаду. М5 пп/2 390.3 |МАНЯ.

Приклад 24 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-6б-іл)-9-метил-7-((35)-3-метилпіперазин-1-іл|Іпіридо|1,2- а|піримідин-4-он

Де

ФУ с СИ- хх я | М

М ма: й й у

У закритій пробірці, 2-(2,8-диметилімідазо(1,2-вВ|Іпіридазин-б-іл)-7-фтор-9-метил-піридо|1,2- а|піримідин-4-он (проміжна сполука 4; 50 мг, 0.155 ммоль) і (5)-2-метилпіперазин (62 мг, 0.619 ммоль, 4.0 екв.) перемішували в ДМСО (2 мл) при 125"С протягом ночі. Розчинник видалили у глибокому вакуумі. Залишок розчинили в СНеСі» і промили за допомогою водного насиченого розчину МансСоОз. Органічний шар розділили і висушили над Маг25О4 і сконцентрували під вакуумом. Неочищений залишок очистили шляхом колоночної хроматографії (5105,

СНегСІг/Меон-95/5 до 90/10) з одержанням продукту, вказаного у заголовку (45 мг, 7295) у вигляді світло-жовтого осаду. М5 пп/2 404.3 |МАНЯ.

Приклад 25 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-б-іл)-9-метил-7-|(ЗА)-З-метилпіперазин-1-іл|Іпіридо|1,2- а|піримідин-4-он

ДВ

Фу - Й й й | М п, М то Кх нко А 6)

У закритій пробірці, 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-В|Іпіридазин-б-іл)-7-фтор-9-метил-піридо|1,2- а|піримідин-4-он (проміжна сполука 4; 50 мг, 0.155 ммоль) і (К)-2-метилпіперазин (62 мг, 0.619 ммоль, 4.0 екв.) перемішували в ДМСО (2 мл) при 125"7С протягом ночі. Розчинник видалили у глибокому вакуумі. Залишок розчинили в СНоСі» і промили за допомогою водного насиченого розчину МансСоОз. Органічний шар розділили і висушили над Маг25О4 і сконцентрували під вакуумом. Неочищений залишок очистили шляхом колоночної хроматографії (5105,

СНегСІг/Меон-95/5 до 90/10) з одержанням продукту, вказаного у заголовку (40 мг, 7095) у вигляді світло-жовтого осаду. М5 пп/2 404.3 |МАНЯ.

Приклад 26 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-6б-іл)-7-(ЗА,55)-3,5-диметилпіперазин- 1-іл|-9-метил-

Зо піридо|1,2-а|Іпіримідин-4-он

Дт сг - Й й й | М

М тут хх

Шк 0)

У закритій пробірці, 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-В|Іпіридазин-б-іл)-7-фтор-9-метил-піридо|1,2- а|Іпіримідин-4-он (проміжна сполука 4; 50 мг, 0.155 ммоль) і цис-2,6-диметилпіперазин (70 мг, 0.619 ммоль, 4.0 екв.) перемішували в ДМСО (2 мл) при 125"С протягом ночі. Розчинник видалили у глибокому вакуумі. Залишок розчинили в СНоСі» і промили за допомогою водного насиченого розчину МанНсСоОз. Органічний шар розділили і висушили над Маг»50» і сконцентрували під вакуумом. Неочищений залишок очистили шляхом колоночної хроматографії (5іО», СН»СІг/Меон-95/5 до 90/10) з одержанням продукту, вказаного у заголовку (26 мг, 4095), у вигляді світло-жовтого осаду. М5 тп/2 418.3 |МАНЯ.

Приклад 27 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-б-іл)-7-(3,3-диметилпіперазин-1-іл)-9-метил- піридо|1,2-а|Іпіримідин-4-он а

М ч Й- ди | М «ШИ кутя но А 0;

У закритій пробірці, 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-В|Іпіридазин-б-іл)-7-фтор-9-метил-піридо|1,2- а|піримідин-4-он (проміжна сполука 4; 50 мг, 0.155 ммоль) і 2,2-диметилпіперазин (35 мг, 0.309 ммоль, 2.0 екв.) перемішували в ДМСО (2 мл) при 125"С протягом ночі. Розчинник видалили у глибокому вакуумі. Залишок розчинили в СНоСі» і промили за допомогою водного насиченого розчину МансСоОз. Органічний шар розділили і висушили над Маг25О4 і сконцентрували під вакуумом. Неочищений залишок очистили шляхом колоночної хроматографії (5105,

СНегСІг/Меон-95/5 до 90/10) з одержанням продукту, вказаного у заголовку (36 мг, 5695), у вигляді світло-жовтого осаду. М5 пп/2 418.3 |МАНЯ.

Приклад 28 7-(4,7-діазаспіро|(2.5|октан-7-іл)-2-(2,8-диметилімідазої|1,2-б|Іпіридазин-б-іл)-9-метил- піридо|1,2-а|Іпіримідин-4-он

Де сс С КИ й й | М

М гурт Сх но А 6)

У закритій пробірці, 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-В|Іпіридазин-б-іл)-7-фтор-9-метил-піридо|1,2- а|піримідин-4-он (проміжна сполука 4; 50 мг, 0.155 ммоль), ОІРЕА (0.21 мл, 1.24 ммоль, 8 екв.) і 4,7-діазаспіро(2.5|октану дигідрохлорид (57 мг, 0.309 ммоль, 2.0 екв.) перемішували в ДМСО (2 мл) при 125"С протягом 2 днів Розчинник видалили у глибокому вакуумі. Залишок розчинили в

СНесі» і промили за допомогою водного насиченого розчину МансСоОз. Органічний шар розділили

Зо і висушили над Маг50О» і сконцентрували під вакуумом. Неочищений залишок очистили шляхом колоночної хроматографії (5іОг», СН2СІг/МеонН-95/5 до 90/10) з одержанням продукту, вказаного у заголовку (17 мг, 2695), у вигляді світло-жовтого осаду. М5 тп/2 416.3 |МАНЯ,.

Приклад 29 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-6б-іл)-7-(35,55)-3,5-диметилпіперазин-1-іл|Іпіридо|1,2- а|піримідин-4-он

Зо

Де

М щу ;- дО

М тут А яко й о

У закритій пробірці, 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-б6-іл)-7-фтор-піридо|1,2- а|піримідин-4-он (проміжна сполука 2; 50 мг, 0.162 ммоль), ТЕА (0.18 мл, 1.29 ммоль, 8 екв.) і (25,65)-2,6-диметилпіперазину дигідрохлорид (90 мг, 0.485 ммоль, 3.0 екв.) перемішували в

ДМСО (2 мл) при 1407"С протягом ночі. Розчинник видалили у глибокому вакуумі. Залишок розчинили в СНеСі» і промили за допомогою водного насиченого розчину Мансоз. Органічний шар розділили і висушили над Ма»5О54 і сконцентрували під вакуумом. Неочищений залишок очистили шляхом колоночної хроматографії (5іОг, СНоСіІг/МеонН-95/5 до 9/1) з одержанням продукту, вказаного у заголовку (20 мг, 3095), у вигляді світло-жовтого осаду. М т/7 404.3

ІМ-АНЯ..

Приклад 30 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-6б-іл)-7-(35)-З-піролідин-1-ілпіролідин-1-іл|Іпіридо|1,2- а|піримідин-4-он

Де

М чо Й

Фо

М

М о 16);

С

У закритій пробірці, 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-б6-іл)-7-фтор-піридо|1,2- а|піримідин-4-он (проміжна сполука 2; 50 мг, 0.162 ммоль), ОІРЕА (0.22 мл, 1.29 ммоль, 8 екв.) і (5)-1,3'-біпіролідину дигідрохлорид (103 мг, 0.485 ммоль, 3.0 екв.) перемішували в ММР (2 мл) при 1407"С протягом ночі. Розчинник видалили у глибокому вакуумі. Залишок розчинили в

СНесі» і промили за допомогою водного насиченого розчину МансСоОз. Органічний шар розділили і висушили над Маг50О» і сконцентрували під вакуумом. Неочищений залишок очистили шляхом колоночної хроматографії (5іО», СН»СІг/Меон-95/5 до 9/1) з одержанням продукту, вказаного у заголовку (22 мг, 32905), у вигляді світло-жовтого осаду. М5 іт/2 430.3 |МАНЯ,.

Приклад 31 2-(2-метилімідазо|1,2-5|піридазин-б-іл)-7-((35)-З-піролідин-1-ілпіролідин-1-іл|Іпіридо|1,2- а|піримідин-4-он

Де

М к ;у- оо

М

М я 6)

С

У закритій пробірці, 7-фтор-2-(2-метилімідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)-4Н-піридо|1,2- а|піримідин-4-он (проміжна сполука 1; 75 мг, 0.254 ммоль), ТЕА (0.28 мл, 2.03 ммоль, 8 екв.) і (5)-1,3'-біпіролідину дигідрохлорид (162 мг, 0.762 ммоль, 3.0 екв.) перемішували в ММР (4 мл) і нагрівали при 220"С протягом 1 години в мікрохвильовій печі. Розчинник видалили у глибокому вакуумі. Залишок розчинили в СНоСі» і промили за допомогою водного насиченого розчину

Мансоз. Органічний шар розділили і висушили над Маг5О4 і сконцентрували під вакуумом.

Неочищений залишок очистили шляхом колоночної хроматографії (5іОг, СНгСІг/Меон-95/5 до 90/10) з одержанням продукту, вказаного у заголовку (12 мг, 1195), у вигляді світло-жовтого осаду. М5 т/ 416.2 |МАНУ.

Приклад 32 7-(35,55)-3,5-диметилпіперазин-1-іл|-2-(2-метилімідазо(1,2-б|піридазин-б-іл)піридої|1,2- а|піримідин-4-он де

М по Й- фе | й

М ша: ще но й 0;

У закритій пробірці, 7-фтор-2-(2-метилімідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)-4Н-піридо|1,2- а|піримідин-4-он (проміжна сполука 1; 75 мг, 0.254 ммоль), ТЕА (0.28 мл, 2.03 ммоль, 8 екв.) і (25,65)-2,6-диметилпіперазину дигідрохлорид (143 мг, 0.762 ммоль, 3.0 екв.) перемішували в

ДМСО (3 мл) і нагрівали при 1407С протягом ночі. Розчинник видалили у глибокому вакуумі.

Залишок розчинили в СНеСі» і промили за допомогою водного насиченого розчину Мансоз.

Органічний шар розділили і висушили над Ма»5Ох і сконцентрували під вакуумом. Неочищений залишок очистили шляхом колоночної хроматографії (5іО2, СНеСіг/МеоОнН-95/5 до 90/10) з одержанням продукту, вказаного у заголовку (10 мг, 1095) у вигляді світло-жовтого осаду. М5 т/2 390.3 (М-АНЯ.

Приклад 33 9-метил-2-(2-метилімідазо(1,2-5|Іпіридазин-б-іл)-7-((35)-3-метилпіперазин-1-іл|піридо|1,2- а|піримідин-4-он

Дня се КУ КИ й я | М

М а но А (6)

У закритій пробірці, 7-фтор-9-метил-2-(2-метилімідазо|1,2-5|піридазин-б-іл)піридо|1,2- а|піримідин-4-он (проміжна сполука 3; 250 мг, 0.808 ммоль), і (5)-2-метилпіперазин (405 мг, 4.04

Зо ммоль, 5.0 екв.) перемішували в ДМСО (6 мл) і нагрівали при 130"С протягом ночі. Розчинник видалили у глибокому вакуумі. Залишок розчинили в СНоСі» і промили за допомогою водного насиченого розчину МанНсСоОз. Органічний шар розділили і висушили над Маг»50» і сконцентрували під вакуумом. Неочищений залишок очистили шляхом колоночної хроматографії (5іО», СН»СІг/Меон-95/5 до 85/15) з одержанням продукту, вказаного у заголовку (135 мг, 43905), у вигляді світло-жовтого осаду. М5 іт/7 390.3 |МАНЯ.

Приклад 34 9-метил-2-(2-метилімідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)-7-(ЗА)-З-метилпіперазин-1-іл|піридо|1,2- а|Іпіримідин-4-он

ДМ уч и ди | М п, М ке: А но А (9)

У закритій пробірці, 7-фтор-9-метил-2-(2-метилімідазо|1,2-5|піридазин-б-іл)піридо|1,2- а|Іпіримідин-4-он (проміжна сполука 3; 250 мг, 0.808 ммоль), і (К)-2-метилпіперазин (405 мг, 4.04 ммоль, 5.0 екв.) перемішували в ДМСО (6 мл) і нагрівали при 130"С протягом ночі. Розчинник видалили у глибокому вакуумі. Залишок розчинили в СНоСі» і промили за допомогою водного насиченого розчину МанНсСоОз. Органічний шар розділили і висушили над Маг»50» і сконцентрували під вакуумом. Неочищений залишок очистили шляхом колоночної хроматографії (5іОг, СН»2СІг/Меон-95/5 до 85/15) з одержанням продукту, вказаного у заголовку (100 мг, 32905), у вигляді світло-жовтого осаду. М5 іт/7 390.3 |МАНЯ.

Приклад 35 7-(ЗА,55)-3,5-диметилпіперазин-1-іл|-9-метил-2-(2-метилімідазо|(1,2-5|піридазин-6- іл)упіридо/1,2-а|піримідин-4-он

Де

Фея ке КИ й я | М

М зум хх

Шк (о;

У закритій пробірці, 7-фтор-9-метил-2-(2-метилімідазо|1,2-5|піридазин-б-іл)піридо|1,2- а|Іпіримідин-4-он (проміжна сполука 3; 250 мг, 0.808 ммоль), і (25,6К)-2,6-диметилпіперазин (461 мг, 4.04 ммоль, 5.0 екв.) перемішували в ДМСО (6 мл) і нагрівали при 130"С протягом ночі.

Розчинник видалили у глибокому вакуумі. Залишок розчинили в СНесСіг і промили за допомогою водного насиченого розчину МаНСОз. Органічний шар розділили і висушили над Маг5Ох» і сконцентрували під вакуумом. Неочищений залишок очистили шляхом колоночної хроматографії (5іО», СН»СІг/Меон-95/5 до 85/15) з одержанням продукту, вказаного у заголовку (101 мг, 3195) у вигляді світло-жовтого осаду. М5 ітп/2 404.3 |МААНЯ.

Приклад 36

Зо 7-(3,3-диметилпіперазин-1-іл)-9-метил-2-(2-метилімідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)піридо|1,2- а|піримідин-4-он

ДМ

ФУ С КИ й а | М

М рн Сх ко 4 (6)

У закритій пробірці, 7-фтор-9-метил-2-(2-метилімідазо|1,2-5|піридазин-б-іл)піридо|1,2- а|піримідин-4-он (проміжна сполука 3; 250 мг, 0.808 ммоль), і 2,2-диметилпіперазин (461 мг, 4.04 ммоль, 5.0 екв.) перемішували в ДМСО (6 мл) і нагрівали при 130"С протягом ночі. Розчинник видалили у глибокому вакуумі. Залишок розчинили в СНоСі» і промили за допомогою водного насиченого розчину МанНсСоОз. Органічний шар розділили і висушили над Маг»50» і сконцентрували під вакуумом. Неочищений залишок очистили шляхом колоночної хроматографії (5іО», СН»СІг/Меон-95/5 до 85/15) з одержанням продукту, вказаного у заголовку (120 мг, 3695), у вигляді світло-жовтого осаду. М5 тп/72 404.3 |МААНЯ.

Приклад 37 7-(4,7-діазаспіро|(2.5|октан-7-іл)-З-метил-2-(2-метилімідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)піридо|1,2- а|піримідин-4-он

Дек

ФУ - Нд й й | М

М гр Сх щу у

У закритій пробірці, 7-фтор-9-метил-2-(2-метилімідазо|1,2-5|піридазин-б-іл)піридо|1,2- а|Іпіримідин-4-он (проміжна сполука 3; 125 мг, 0.404 ммоль), К»2СОз (223 мг, 1.62 ммоль, 4 екв.) і 4,7-діазаспіро(2.5|октану дигідрохлорид (112 мг, 0.606 ммоль, 1.5 екв.) перемішували в ОМА (2 мл) і нагрівали при 1307С протягом ночі. Розчинник видалили у глибокому вакуумі. Залишок розчинили в СНеСі» і промили за допомогою водного насиченого розчину Мансоз. Органічний шар розділили та висушили над Ма»5О5 і сконцентрували під вакуумом. Неочищений залишок очистили шляхом колоночної хроматографії (5іОг, СН2гСіІг/МеонН-95/5 до 90/10) з одержанням продукту, вказаного у заголовку (75 мг, 4695), у вигляді світло-жовтого осаду. М т/7 402.2

ІМ-АНЯ..

Приклад 38 7-(35,55)-3,5-диметилпіперазин-1-іл|-9-метил-2-(2-метилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-6- іл)упіридо/1,2-а|піримідин-4-он

Дня

Фу х Ки- й я | М

М а но А (6)

У закритій пробірці, 7-фтор-9-метил-2-(2-метилімідазо|1,2-5|піридазин-б-іл)піридо|1,2- а|Іпіримідин-4-он (проміжна сполука 3; 125 мг, 0.404 ммоль), К»2СОз (223 мг, 1.62 ммоль, 4 екв.) і (25,65)-2,6-диметилпіперазину дигідрохлорид (113 мг, 0.60б6 ммоль, 1.5 екв.) перемішували в

ОМА (2 мл) і нагрівали при 1307"С протягом ночі. Розчинник видалили у глибокому вакуумі.

Залишок розчинили в СНоСі» і промили за допомогою водного насиченого розчину Мансоз.

Органічний шар розділили та висушили над Маг5О:5 і сконцентрували під вакуумом.

Неочищений залишок очистили шляхом колоночної хроматографії (5іОг, СНгСІг/Меон-95/5 до

Зо 90/10) з одержанням продукту, вказаного у заголовку (50 мг, 3195) у вигляді світло-жовтого осаду. М5 т/: 404.3 |МАНУ.

Приклад 39 7-М(ЗА)-3-етилпіперазин-1-іл|-2-(2-метилімідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)піридо|1,2-а|піримідин-4- он

Де

М ч Й- й п | М нко А Ге)

У закритій пробірці, 7-фтор-2-(2-метилімідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)-4Н-піридо|1,2- а|Іпіримідин-4-он (проміжна сполука 1; 200 мг, 0.677 ммоль), К»2СОз (374 мг, 2.71 ммоль, 4 екв.) і (А)-2-етилпіперазину дигідрохлорид (238 мг, 0.606 ммоль, 1.5 екв.) перемішували в ОМА (3 мл) при 100"С протягом 4 дней. Розчинник видалили у глибокому вакуумі. Неочищений залишок очистили шляхом колоночної хроматографії (5іОг, СНоСіІг/МеонН-95/5 до 8/2) з одержанням продукту, вказаного у заголовку (168 мг, 6495), у вигляді світло-жовтого осаду. М5 т/7 390.2

ІМ-АНЯ..

Біологічні приклади

Для більш докладного опису та полегшення розуміння винаходу далі наводяться наступні необмежуючі приклади випробування біологічної активності, більш повно ілюструючі обсяг винаходу, але ці приклади не слід тлумачити як конкретні обмеження обсягу винаходу. Для фахівця в цій галузі є очевидним, що такі варіанти винаходу, які можуть бути відомими на даний момент або будуть створені в подальшому, входять в об'єм даного винаходу, що визначається пунктами формули винаходу. Ці приклади ілюструють випробування біологічної активності іп мйго та/або іп мімо конкретних описаних у винаході сполук і демонструють можливість застосування сполук для лікування спінальної м'язової атрофії шляхом посилення включення екзона 7 гена 5ММ2 до мРНК, що транскрибується з гена ЗММ2. Сполуки формули (1) підсилюють включення екзона 7 гена 5ММ2 до мРНК, що транскрибується з гена 5ММ2, і підвищують рівні білка 5тп, що продукується з гена ЗММа, і, отже, можуть застосовуватися для лікування спінальної м'язової атрофії у пацієнтів, які потребують цього. Ці приклади додатково ілюструють тестування деяких сполук, описаних тут, іп міго та/або іп мімо і демонструють корисність заявлених сполук для посилення живлення 7 екзона 5ММ1 в мРНК, що транскрибується з ЗММІ1 гена. Відповідно, сполуки формули (І) також підсилюють включення 7 екзона ЗММІ1 в мРНК, що транскрибується з 5ММ1І гена, і збільшують рівні білка тп, одержуваного з гена 5ММ1.

Приклад 1

Дослідження в культивованих клітинах сплайсингу мінігена 5ММ2 мРНК за допомогою ЗТ- кілплЛР

Дослідження на основі кількісної полімеразної ланцюгової реакції зі зворотною

Зо транскрипцією (ЗТ-кілПЛР) використовують для кількісного визначення рівня повнорозмірного мінігена 5ММ2 мРНК, що містить ЗММ2 екзон 7 в клітинній лінії НЕК2ОЗН, стабільно трансфікованій за допомогою зазначеного мінігена та обробленій випробуваною сполукою.

Матеріали, що застосовуються, і відповідні джерела показані в Таблиці 1.

Таблиця 1.

Матеріали та їх відповідні джерела, що застосовуються для дослідження в культивованих клітинах сплайсингу мінігена 5ММ2 мРНК за допомогою ЗТ-кілПЛР

Саїаа Мо.: 11631-017 . Іїте Тесппоіодієв, Іпс. (колишня фірма Арріїєй

Дульбекко середовище Ігла) Саїаоа Мо.: 11960-044

Іїте Тесппоіодієв, Іпс. (колишня фірма Арріїєй

Суміш ферментів для проведення ЗТ-ПЛР | Віозувієтв) раї й 4388520 (таюке входит в набор

АдРаїн-ІО Кії СаїаІод Мо.: 4387391

Іїте Тесппоіодієв, Іпс. (колишня фірма Арріїєй

Буфер для проведення ЗТ- ПЛР Віозувієтв) рап 2 4388519 (також входить до набору

АдРаїн-ІО Кії СаїаІюд Мо.: 4387391 одностадійного методу ЗТ-ПЛР Віозузієтв) СаїаІод Мо.: 4387391

Іїте Тесппоіодієв, Іпс. (колишня фірма Арріїєй

Конструкт мінігена БММ2-А одержали як описано в міжнародній заявці УМО2009/1515464А1 б.

145 абзац (004001 до с. 147 абзац (00412) (включаючи фіг. 1 і Фіг. 3).

Клітини НЕК2ОЗН (10000 клітин/лунка), що стабільно трансфікуються за допомогою конструкту мінігена 5ММ2-А, висівають у 200 мкл середовища для культивування клітин (ОМЕМ плюс 1095 ЕВ5 з 200 мкг/мл гідроміцину) в 96-лункових планшетах з плоским дном, і планшет одразу починають обертати, для того щоб забезпечити відповідне диспергування клітин з утворенням рівномірного моношару клітин. Клітини зростаються впродовж, щонайменше, 4-6 годин. Випробовувані сполуки послідовно розбавляють у 3,16 рази в 10095 ОМ5О для одержання концентраційної кривої по 7 точкам. Розчин випробуваної сполуки (1 мкл, 200х в

РМ5О) додають у кожну лунку, яка містить клітини, і планшет інкубують впродовж 24 годин в інкубаторі для культивування клітин (37"С, 595 СО», 10095 відносна вологість). Проводять по два повтори для кожної концентрації випробуваної сполуки. Клітини потім лізують в буфері для лізису СеїІ5- То-СІ, і лізат зберігають при - 80"7С.

Повнорозмірний мініген 5ММ2-А і ЗАРОН мРНК кількісно визначають, використовуючи наступні праймери та зонди, наведені в Таблиці 2. Праймер ЗММ прямий А (5ЕО ІЮ МО: 1) здійснює гібридизацію послідовності в екзоні 7 (від нуклеотиду 22 до нуклеотиду 40), праймер

ЗММ зворотній А (ЗЕО ІЮО МО: 2) здійснює гібридизацію послідовності в кодуючій послідовності люциферази світляка, ЗММ зонд А (5ЕО ІО МО: 3) здійснює гібридизацію послідовності в екзоні 7 (від нуклеотиду 50 до нуклеотиду 54) і в екзоні 8 (від нуклеотиду 1 до нуклеотиду 21).

Комбінація цих трьох олігонуклеотидів детектує тільки ЗММІ1 або мінігени ЗММ2 (ЗТ-кілПЛР) і не детектуватиме ендогенні гени ЗММІ1 або 5ММ2.

Таблиця 2. праймер А праймер А зонд А ТАМВА

Зворотній зонд паАРОН ЗЕО ІО МО. 5: СААСасАаттта,аатСаТАТТаа те

Прямий праймер паАРОН ЗЕО І МО. 6: ТААТасССААСААТАТССАСТТТАСС те

Зворотній праймер 1 Праймери та зонди, створені фірмою РТС Тпегарешіісв, Іс; 2 Придбані у фірми І їе Тесппоіодієв, Іпс. (колишня фірма Іпмігодеп).

ЗММ прямий і зворотні праймери використовують при кінцевих концентраціях 0,4 мкм. 5ММ зонд використовують при кінцевій концентрації 0,15 мкМ. ЗАРОН праймери використовують при кінцевих концентраціях 0,2 мкМ і зонд при 0,15 мкМ.

Суміш 5ММ2-мініген ЗАРОН (15 мкл сумарного об'єму) готують шляхом змішування 7,5 мкл 2х буфера для проведення ЗТ-ПЛР, 0,4 мкл 25х суміші ферментів для проведення ЗТ-ПЛР, 0,75 мкл 20х суміші ЗАРОН-праймер зонд, 4,0075 мкл води, 2 мкл розведеного в 10 разів клітинного лізату, 100 мкл 0,06 мкм 5ММ прямого праймера, 100 мкл 0,06 мкм 5ММ і зворотного праймера 0225 100 мкл мкМ 5ММ зонда.

ПЛР проводять при наступних температурах протягом зазначеного часу: 1 стадія: 487С (15 хв); 2 стадія: 9570 (10 хв); З стадія: 9570 (15 сек); 4 стадія: 607С (1 хв); потім повторюють стадії З і 4 в сукупності протягом 40 циклів.

Кожна реакційна суміш містить набори як ЗММ2-А мінігена, так і САРОН праймерів/зондів (мультиплексний спосіб), що дозволяє одночасно вимірювати рівні двох транскриптів.

Збільшення 5ММа2тіпі Р мРНК відносно кількості в клітинах, оброблених плацебо для контролю, визначається на підставі даних полімеразної ланцюгової реакції в реальному часі, використовуючи модифікований метод ЛАСІ (описаний у публікації І іїмак апа снптіндеп,

Меїпоавз, 2001, 25:402-8). Ефективність апліфікації Е розраховують з нахилу кривої ампліфікації для ЗММа2тіпі РІ ої ЗАРОН для кожного окремо. Потім розраховують відносний вміст Бі.

Зб

ЗММа2тіпі і ЗАРОН за формулою (1 ї- Е)-ї, де СІ є пороговим (граничним) значенням для кожного амплікона. Відносний вміст ЗММа2тіпі РІ нормалізують відносно вмісту ЗАРОН.

Нормалізований вміст 5ЗММ2тіпі РІ в зразках, оброблених випробуваною сполукою, потім ділять на нормалізований вміст 5ММа2тіпі ЕЇ мРНК в клітинах, оброблених контролем, для визначення рівня 5ММ2 РІ. мРНК відносно контролю.

У Таблиці З показано концентрації ЕС:5х для продукції повноланкової мРНК мінігена ЗММ2, які були одержані з 7-точечної кривої даних, одержаних у відповідності з вищезазначеною методикою для конкретних сполук даного винаходу.

Конкретні сполуки даного винаходу показали концентрацію для одержання повноланкової концентрації ЕС:.5хх для одержання повноланкової мРНК мінігена 5ММ х 1 мкМ.

Більш конкретні сполуки даного винаходу показали концентрацію для одержання повноланкової концентрації ЕСіях для одержання повноланкової мРНК мінігена 5ММК х 0.1

МКМ.

Найбільш конкретні сполуки даного винаходу показали концентрацію для одержання повноланкової концентрації ЕСіях для одержання повноланкової мРНК мінігена 5ММАК х 0.02

МКМ.

Таблиця 3.

Концентрації ЕС:.5х для одержання повнорозмірної мРНК мінігена 5ММ2.

ЕСі вх ЕСі вх ЕСівх

Приклад Мініген Приклад Мініген Приклад Мініген (НМ) (нм) (нм) 75 | 06 7.6 | 28 7787108 | .юЮюжщф 21 .ЙШБКЦ96 26ЮюЮюЮМЙ| 34 | 098 7801 | 22 щК 08 739 | 08 /

Приклад 2

Аналіз білка ЗММ в культивованих клітинах

Дослідження ММ за допомогою дозволеної в часі гомогенної флуоресценції (НТКЕ) використовують для кількісного визначення рівня білка 5тп в фібробластних клітинах пацієнта, що страждає спінальною м'язовою атрофією, оброблених випробуваними сполуками.

Матеріали, що застосовуються, і відповідні джерела показані в Таблиці 4 нижче.

Таблиця 4.

Застосовувані матеріали та відповідні джерела, що використовуються для аналізу білка 5ММ в культивованих клітинах. типу 1

ЗМ буфер для лізису КІРА 20 мМ Ттіз-НСЇ рН 7.5, 150 мМ Масі, 1 мМ ЕОТА, 195 ТПнепто

Зсієпіййс МР-40 Зуипасі-Атре Оеїегдепі боіІшіоп (Рівпег 5сієпійіс,

Рінбритоп/РА), 190 діоксихлорат натрію

Клітини розморожують і культивують в середовищі ОМЕМ-10956 ЕВ5 протягом 72 годин.

Клітини трипсинують, підраховують і ресуспендіюють до концентрації 25000 клітин/мл в середовищі ОМЕМ-1095 ЕВ5. Суспензії клітин висівають при щільності 5000 клітин на лунку у 96- лунковому титраційному мікропланшеті та інкубують протягом від З до 5 годин. Випробовувані сполуки послідовно розводять у 3,16 рази в 100956 ОМ5О для одержання концентраційної кривої по 7 точкам. 1 мкл розчину випробуваної сполуки переносять в лунки, що містять клітини, і клітини інкубують протягом 48 годин в інкубаторі для культивування клітин (37"С, 595 СО», 10095 відносна вологість). Для кожної концентрації випробуваної сполуки використовується зразок в трьох примірниках. Через 48 годин, видаляють з лунок надосадову рідину і в лунки додають 25 мкл буфера для лізису КІРА, що містить інгібітори протеази, та інкубують при струшуванні при кімнатній температурі протягом 1 години. Додають 25 мкл розчинника і потім 35 мкл одержаного лізату переносять до 384-лункового планшета, в якому кожна лунка містить 5 мкл розчину антитіла (розведення 1:100 анти-ЗММ а2 ї анти-ЗММ криптату в буфері для розчинення ЗММ).

Планшет центрифугують протягом 1 хвилини, для того щоб розчин міг досягти дна лунок, потім інкубують протягом ночі при кімнатній температурі. Вимірюють флуоресценцію для кожної лунки планшета при 665 нм і 620 нм на планшет-рідері Епмізіоп МиїЧабе! (Регкіп-ЕІтег).

Розраховують нормалізований флуоресцентний сигнал для кожного зразка, чистої лунки та контролю-носія шляхом ділення сигналу при 665 нм на сигнал при 620 нм. Нормалізація сигналу враховує можливе гасіння флюоресценції внаслідок впливу матриці лізату. Розраховують величину АЛЕ (вимірювання вмісту білка тп) для кожної лунки зі зразком шляхом вирахування нормалізованої середньої флуоресценції для чистих лунок з нормалізованої флуоресценції для кожної лунки зі зразком і потім ділення цієї різниці на нормалізовану середню флуоресценцію для чистих лунок. Одержана величина ЛЕ для кожної лунки зі зразком є вмістом білка Зтп у зразках, оброблених випробуваною сполукою. Величину АЕ для кожної лунки зі зразком ділять на величину ДЕ для лунок контролю-носія для розрахунку кратності збільшення вмісту білка тп відносно контролю-носія. У Таблиці 5 наведені значення концентрації ЕС:.5х для експресії білка 5тп, які оцінювали з даних по 7 концентраціям, одержаними для кожної випробуваної сполуки відповідно до вищенаведеної методики випробування біологічної активності для конкретних сполук винаходу.

Конкретні сполуки даного винаходу показали концентрацію ЕсС'5х для експресії білка 5ММ х 1 мкм.

Більш конкретні сполуки даного винаходу показали концентрацію ЕсС':.5х для експресії білка

ЗММ «х 100 нм.

Більш конкретні сполуки даного винаходу показали концентрацію ЕСі.5х для для експресії білка ЗММ «х 30 нМ.

У Таблиці 6 наведені значення максимальної кратності збільшення білка 5ММ, які оцінювали з даних по 7 одержаних для кожної випробуваної сполуки відповідно до вищенаведеної методики випробування біологічної активності для конкретних сполук винаходу.

Конкретні сполуки даного винаходу показали максимальну кратність збільшення » 1.5.

Конкретні сполуки даного винаходу показали максимальну кратність збільшення » 1.7.

Конкретні сполуки даного винаходу показали максимальну кратність збільшення » 1.8.

Таблиця 5.

Концентрації ЕС. хх для експресії білка ЗММ.

ЕСі вх ЕСі вх ЕСівх (нм) (нм) (нм) 6 ЇЇ "п 78 ЇЇ 598 ши нин

Таблиця 6.

Максимальна кратність збільшення білка 5ММ. макс. кратність макс. кратність макс. кратність 6 | щ184 78 ЇЇ 185 ши ши ШИ

Claims (60)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука формули (І) і і ЕК, в-я рен оди я ТМ - се пиши ши ши й де А! являє собою водень або С.-7-алкіл; В? являє собою водень, ціано, С.-7-алкіл, Сі-7-галогеналкіл або Сз-в-циклоалкіл; ВЗ являє собою водень, С.-7-алкіл або Сз-в--циклоалкіл; А являє собою М-гетероциклоалкіл або МАВ, де М-гетероциклоалкіл містить 1 або 2 кільцевих атоми азоту і можливо заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, вибраними з В'-; В"? являє собою гетероциклоалкіл, що містить 1 кільцевий атом азоту, де гетероциклоалкіл можливо заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, вибраними з В'-; В'З являє собою водень, Сі-7-алкіл або Сз---циклоалкіл; В? незалежно вибраний з водню, С.-7-алкілу, аміно, аміно-С:1-7-алкілу, Сз-в-циклоалкілу і гетероциклоалкілу, або два В'" разом утворюють С.-7-алкілен; за умови, що, якщо А являє собою М-гетероциклоалкіл, який містить тільки 1 кільцевий атом азоту, тоді щонайменше один В'"-замісник являє собою аміно або аміно-С:-7-алкіл; та її фармацевтично прийнятні солі.

2. Сполука за п. 1, де В' являє собою водень або Сз-7-алкіл; В? являє собою водень, ціано, С.-7-алкіл, Сі-7-галогеналкіл або Сз-в-циклоалкіл; ВЗ являє собою водень, С.-7-алкіл, або Сз-в--цдиклоалкіл; А являє собою М-гетероциклоалкіл, що містить 1 або 2 кільцевих атоми азоту, де М- гетероциклоалкіл можливо заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, вибраними з В"; В? незалежно вибраний з водню, С.-7-алкілу, аміно, аміно-С:1-7-алкілу, Сз-в-циклоалкілу і гетероциклоалкілу, або два В'" разом утворюють С.-7-алкілен; за умови, що, якщо А являє собою М-гетероциклоалкіл, який містить тільки 1 кільцевий атом азоту, тоді щонайменше один В'"-замісник являє собою аміно або аміно-С:-7-алкіл; та її фармацевтично прийнятні солі.

3. Сполука за будь-яким з пп. 1 або 2, де В' являє собою С.-7-алкіл.

4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де В' являє собою метил.

5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де В? являє собою водень або С:-;-алкіл.

6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де В? являє собою водень або метил. Ко)

7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де ВЗ являє собою водень або С:-;-алкіл.

8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, де ВЗ являє собою водень або метил.

9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, де ФІЗ" являє собою піперидиніл, можливо заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, вибраними з В".

10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, де В'З являє собою водень або Сі-7-алкіл.

11. Сполука за будь-яким з пп. 1-10, де В'З являє собою водень або метил.

12. Сполука за будь-яким з пп. 1-11, де В" незалежно вибраний з С;:-алкілу і гетероциклоалкілу, або два В'" разом утворюють С.-7-алкілен.

13. Сполука за будь-яким з пп. 1-12, де В'"" незалежно вибраний з метилу, етилу і піролідинілу, або два В"" разом утворюють етилен.

14. Сполука за будь-яким з пп. 1-13, де М-гетероциклоалкіл в А або гетероциклоалкіл в В", як визначено в п. 1, додатково характеризується тим, що один кільцевий атом азоту є основним.

15. Сполука за будь-яким з пп. 1-14, де р х і В Кк хв В їх Б В А являє собою або ,де Х являє собою М або СН; В" являє собою водень, Сі-7-алкіл або -(СНг)т-МА?В о; В: являє собою водень або С.-7-алкіл; А являє собою водень або С.-7-алкіл; В" являє собою водень або Сз-7-алкіл; ВЗ являє собою водень або Сз-7-алкіл; ВЗ ї В"О незалежно вибрані з водню, Сі-7-алкілу та Сз-в--циклоалкілу; В"З являє собою водень, С.-7-алкіл або Сз-в--цдиклоалкіл; п являє собою 0, 1 або 2;

т являє собою 0, 1, 2 або 3; або В: ї В» разом утворюють С-7-алкілен; або В: ї В" разом утворюють С: -7-алкілен; або В і Я разом утворюють Сг-7-алкілен; або В? і В" разом утворюють С.-7-алкілен; або В і ЕР разом утворюють С: -7-алкілен; або В" і В? разом утворюють Сг-7-алкілен; або В" і ЕР разом утворюють С: -7-алкілен; або В? ї Во разом утворюють Сг-7-алкілен; за умови, якщо Х являє собою СН, тоді В" являє собою -(СНг)т-МА?ВА о; ї за умови, якщо Х являє собою М, а В" являє собою -(СНг)т-МА?В'», тоді т являє собою 2 або 3. В Ге М ж о в

16. Сполука за будь-яким з пп. 1-15, де А являє собою , де Х являє собою М або СН; В" являє собою водень, Сі-7-алкіл або -(СНг)т-МА?ВО; В? являє собою водень або Сз-7-алкіл; В? являє собою водень або С-.-7алкіл; В" являє собою водень або Сз-7-алкіл; ВЗ являє собою водень або С-.-7алкіл; ВЗ ї В"О незалежно вибрані з водню, Сі-7-алкілу та Сз-в--циклоалкілу; п являє собою 0, 1 або 2; т являє собою 0, 1, 2 або 3; або В: ї В» разом утворюють С-7-алкілен; або В: ї В" разом утворюють С-7-алкілен; або Із і НЄ разом утворюють Сг-;-алкілен; або Ве і В" разом утворюють С.-7-алкілен; або В і ЕР разом утворюють С: -7-алкілен; або В" і В? разом утворюють Сг-7-алкілен; або В" і ЕР разом утворюють С: -7-алкілен; або ВЗ ї В"Є разом утворюють Сг-7-алкілен; Ко) за умови, якщо Х являє собою СН, тоді В" являє собою -(СНг)т-МА?В'О; і за умови, якщо Х являє собою М, а В" являє собою -(СНг)т-МА?В'», тоді т являє собою 2 або 3.

17. Сполука за будь-яким з пп. 1-16, де Х являє собою М.

18. Сполука за будь-яким з пп. 1-17, де п являє собою 1.

19. Сполука за будь-яким з пп. 1-18, де В" являє собою водень, метил або -(СНг)т-МА?В 9.

20. Сполука за будь-яким з пп. 1-19, де В? являє собою водень.

21. Сполука за будь-яким з пп. 1-20, де В» являє собою водень, метил або етил.

22. Сполука за будь-яким з пп. 1-21, де В? являє собою метил.

23. Сполука за будь-яким з пп. 1-22, де НЯ являє собою водень або метил.

24. Сполука за будь-яким з пп. 1-23, де НЯ являє собою водень.

25. Сполука за будь-яким з пп. 1-24, де В" являє собою водень або метил.

26. Сполука за будь-яким з пп. 1-25, де В? являє собою водень.

27. Сполука за будь-яким з пп. 1-19, де т являє собою 0.

28. Сполука за будь-яким з пп. 1-18, де В" ії В» разом утворюють пропілен.

29. Сполука за будь-яким з пп. 1-18, де В» і ВЄ разом утворюють етилен.

30. Сполука за будь-яким з пп. 1-18, де В?" і В'Є разом утворюють бутилен.

31. Сполука за будь-яким з пп. 1-30, де А вибраний з групи:

Кк х ї й гу а х х зас КІ 7 ЩЕ 0 Можх су Й їх Я їх у Н і ко і ше ех веж Її ее Шен ЦІ | виш ях ве ій Мох й щі ВСЯ я в сни в в й З а т ІН . ет ве МН я ще - Я , х ; Кох її : ха з ЛЕ Бош Я щ с 2 Й щ- ге о КЗ - т

В. ї-т ве А Бе ! ус хв Кк її вч й туї с Кк і, М й і ту сен ХК шт Кот й кт не іч шк Ше Кк КЕ ТЕ Е з Я Уж М х У Кк й їх шк г ше Ох х ї х хх дю В і М Кі Н ї І 1 шк, | і і шк ує Ше Н Х ї у г; : і х й 3 М м і шу Я Н | К М Ше їж Н а їхні й в ОК З І н де В", ВУ, Не, В", ВВ ї В"З є такими, як визначено у будь-якому з пп. 1-30, та де В" являє собою водень або С.-7-алкіл.

32. Сполука за будь-яким з пп. 1-31, де А вибраний з групи: р В Б в « Кк . КЕ я й К Ум но, хе | кт --- вся | нев шк, 3 М й 2 ве М ж и -ч я їх жо - й ди ї з М Мей несе: в ії Ко Кк Кк І ! Кк І Кк. ц нк х У поже я де А ких, АХ виш их і ШИ Я ШО моя СОН Ще ва не вай їх й Бе ве дея й їх вий ЩО й у х. яд ж х кУЧОЩИИ: Її 3 й - Ж і і а НН х і М теку в з. М ск де ІВ", В», НЄ, В" і ВУ є такими, як визначено у будь-якому з пп. 1-31, і де АВ" являє собою водень або Сі -7-алкіл.

33. Сполука за будь-яким з пп. 1-32, де А вибраний з групи піперазинілу, діазепанілу, піролідинілу і гексагідропіроло(1,2-а|піразинілу, кожен можливо заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, вибраними з В", як визначено у будь-якому з пп. 1-32.

34. Сполука за будь-яким з пп. 1-33, де А вибраний з групи піперазин-1-ілу, 1,4-діазепан-1-ілу, піролідин-1-ілу та гексагідропіроло|1,2-а|Іпіразин-2(1Н)-ілу, кожний можливо заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними з В", як визначено у будь-якому з пп. 1-33.

35. Сполука за будь-яким з пп. 1-31, де А являє собою МАВ", де В"? та В"З є такими, як описано у будь-якому з пп. 1-31. ВВ БУ х й

І. З це А, і ше Н еф я я зе ЧИ ие Чи о й ї дих мі ТЕ :

Тк. баз

36. Сполука за будь-яким з пп. 1-31, де А являє собою я ; де ВУ, Во, Ве, В, ВУ ї В": є такими, як визначено в будь-якому з пп. 1-31.

37. Сполука за будь-яким з пп. 1-34, де А вибраний з групи: щи й ве ви й т ще т і Б х з , сени ж М яю «и -- І ях, Мк, що ї ї НА я НМ, х ! я, веж . б Я і Кн щ їй і У, в Ка Ши 7 | Щ з ше щі Те М я ї- | ?

38. Сполука за будь-яким з пп. 1-34, де А вибраний з групи: Ве тя х р й ся . шк їх, Кеш в: Ко х Н і; | н К | ц | ! Ї УТІХ зт , ЕК У ни , І ТЯ Шк , - М що ра , в Ше СІ шк шо сх ше, ре че у пе й ри БР й ж і Трах де ш ке В В т НМ што з, чи,

т ве М ох б ок М т т. сг, т М ше ще нм ще - нх щ я НМ. й НЕ М ! Т Ї , з , й ; сер М со вач х ут КК ей вчи х би я й хо . с Я, , : я | У Ка х ї і й К н Шк м не х щі р Ше « М зх їх дя М унія ; ак й в ов код Б: Я, КО ще дя вч вач й К Н й бо че дну | Мод дт я Ї ше ди ра с : ра Як М Я т НУ М Ко те М х Е т й х Г х

39. Сполука за будь-яким з пп. 1-38, вибрана з групи, що складається з наступних: 2-(2-метилімідазо|1,2-р|піридазин-б-іл)-7-(4-метилпіперазин-1-іл)піридо|/1,2-а|піримідин-4-он; 7-Кван)-3,4,6,7,8,ва-гексагідро-1Н-піроло|1,2-а|піразин-2-іл|-2-(2-метилімідазо|1,2-б|піридазин-6- іл)піридо|1,2-а|піримідин-4-он; 7-Ква5)-3,4,6,7,8,ва-гексагідро-1 Н-піроло|1,2-а|піразин-2-іл|-2-(2,8-диметилімідазо|1,2- БІпіридазин-6-іл)піридо|1,2-а|Іпіримідин-4-он; 7-Кван)-3,4,6,7,8,ва-гексагідро-1Н-піроло|1,2-а|піразин-2-іл|-2-(2,8-диметилімідазо|1,2- БІпіридазин-6-іл)піридо|1,2-а|Іпіримідин-4-он; 7-Кваб5)-ва-метил-1,3,4,6,7,8-гексагідропіроло|1,2-а|піразин-2-іл|-2-(2,8-диметилімідазо|1,2- БІпіридазин-6-іл)піридо|1,2-а|Іпіримідин-4-он; 7-Кванв)-ва-метил-1,3,4,6,7,8-гексагідропіроло|1,2-а|піразин-2-іл|-2-(2,8-диметилімідазо|1,2- БІпіридазин-6-іл)піридо|1,2-а|Іпіримідин-4-он; 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-6б-іл)-7-(35,5Н8)-3,5-диметилпіперазин-1-іл|піридо|1,2- а|піримідин-4-он; 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-6б-іл)-7-(35)-3-метилпіперазин-1-іл|Іпіридо|1,2-а|піримідин- 4-он; 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-б-іл)-7-КЗА)-З-метилпіперазин-1-іл|Іпіридо|1,2-а|піримідин- 4-он; 7-(1,4-діазепан-1-іл)-2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-б-іл)/піридо/1,2-а|піримідин-4-он; 2-(2-метилімідазо|1,2-б|піридазин-б-іл)-7-((35)-3-метилпіперазин-1-іл|Іпіридо(/1,2-а|піримідин-4- он; 2-(2-метилімідазо|1,2-р|піридазин-б-іл)-7-КЗА)-З-метилпіперазин-1-іл|піридо|1,2-а|піримідин-4- он; 7-(1,4-діазепан-1-іл)-2-(2-метилімідазо|1,2-б|піридазин-б-іл)піридо|1,2-а|піримідин-4-он; 7-(ЗА,55)-3,5-диметилпіперазин-1-іл|-2-(2-метилімідазо|1,2-б|піридазин-6б-іл)піридо|1,2- а|піримідин-4-он; 7-Ква5)-3,4,6,7,8,ва-гексагідро-1Н-піроло|1,2-а|піразин-2-іл|-2-(2-метилімідазо|1,2-б|піридазин-6- іл)упіридо|/1,2-а|піримідин-4-он; 7-Кваб5)-ва-метил-1,3,4,6,7,8-гексагідропіроло|1,2-а|піразин-2-іл|-2-(2-метилімідазої|1,2- БІпіридазин-6-іл)піридо|1,2-а|Іпіримідин-4-он; 7-Квав)-ва-метил-1,3,4,6,7,8-гексагідропіроло|1,2-а|піразин-2-іл|-2-(2-метилімідазо|1,2- БІпіридазин-6-іл)піридо|1,2-а|Іпіримідин-4-он; 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-б-іл)-7-КЗА)-З-піролідин-1-ілпіролідин-1-іл|Іпіридо|1,2- а|піримідин-4-он; 7-(4,7-діазаспіро|(2.5|октан-7-іл)-2-(2-метилімідазо|1,2-р|Іпіридазин-6-іл)піридо/1,2-а|піримідин-4- он; 7-(4,7-діазаспіро|(2.5|октан-7-іл)-2-(2,8-диметилімідазо|1,2-р|піридазин-б-іл)піридо|1,2-

а|піримідин-4-он; 2-(2-метилімідазо|1,2-р|піридазин-б-іл)-7-КЗА)-З-піролідин-1-ілпіролідин-1-іл|Іпіридо|1,2- а|піримідин-4-он; 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-б-іл)-7-(3,З-диметилпіперазин-1-іл)піридо|/1,2-а|піримідин- 4-он; 7-(3,3-диметилпіперазин-1-іл)-2-(2-метилімідазо|1,2-б|піридазин-б-іл)піридо|1,2-а|піримідин-4-он; 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-6б-іл)-9-метил-7-((35)-3-метилпіперазин-1-іл|Іпіридо|1,2- а|піримідин-4-он; 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-б-іл)-9-метил-7-|(ЗА)-З-метилпіперазин-1-іл|Іпіридо|1,2- а|піримідин-4-он; 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-6б-іл)-7-(ЗА,55)-3,5-диметилпіперазин- 1-іл|-9- метилпіридо|1,2-а|Іпіримідин-4-он; 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-б-іл)-7-(3,3-диметилпіперазин-1-іл)-9-метилпіридої|1,2- а|піримідин-4-он; 7-(4,7-діазаспіро|(2.5|октан-7-іл)-2-(2,8-диметилімідазо|1,2-р|піридазин-б-іл)-9-метилпіридо|1,2- а|піримідин-4-он; 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-6б-іл)-7-(35,55)-3,5-диметилпіперазин-1-іл|піридо|1,2- а|піримідин-4-он; 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-6б-іл)-7-(35)-З-піролідин-1-ілпіролідин-1-іл|Іпіридо|1,2- а|піримідин-4-он; 2-(2-метилімідазо|1,2-р|піридазин-б-іл)-7-((35)-З-піролідин-1-ілпіролідин-1-іл|Іпіридо|1,2- а|піримідин-4-он; 7-(35,55)-3,5-диметилпіперазин-1-іл|-2-(2-метилімідазо(1,2-б|піридазин-б-іл)піридої|1,2- а|піримідин-4-он; 9-метил-2-(2-метилімідазо(1,2-б|піридазин-б-іл)-7-((35)-3-метилпіперазин-1-іл|піридо|1,2- а|піримідин-4-он; 9-метил-2-(2-метилімідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)-7-(ЗА)-З-метилпіперазин-1-іл|піридо|1,2- а|піримідин-4-он; 7-К(ЗА,55)-3,5-диметилпіперазин-1-іл|-9-метил-2-(2-метилімідазо(1,2-б|Іпіридазин-б-іл)піридо|1,2- а|піримідин-4-он; 7-(3,3-диметилпіперазин-1-іл)-9-метил-2-(2-метилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-6-іл)піридо|1,2- а|піримідин-4-он; 7-(4,7-діазаспіро|(2.5|октан-7-іл)-З-метил-2-(2-метилімідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)піридо|1,2- а|піримідин-4-он; 7-(35,55)-3,5-диметилпіперазин-1-іл|-9-метил-2-(2-метилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-б-іл)піридої|1,2- а|піримідин-4-он; 7-М(ЗА)-3-етилпіперазин-1-іл|-2-(2-метилімідазо|1,2-б|піридазин-б-іл)піридо|(1,2-а|піримідин-4-он; та її фармацевтично прийнятні солі.

40. Сполука за будь-яким з пп. 1-39, вибрана з групи, що складається з наступних: 7-Кван)-3,4,6,7,8,ва-гексагідро-1Н-піроло|1,2-а|піразин-2-іл|-2-(2-метилімідазо|1,2-б|піридазин-6- іл)упіридо|/1,2-а|піримідин-4-он; 7-Ква5)-3,4,6,7,8,ва-гексагідро-1Н-піроло|1,2-а|піразин-2-іл|-2-(2,8-диметилімідазо|1,2- БІпіридазин-6-іл)піридо|1,2-а|Іпіримідин-4-он; 7-Кван)-3,4,6,7,8,ва-гексагідро-1Н-піроло|1,2-а|піразин-2-іл|-2-(2,8-диметилімідазо|1,2- БІпіридазин-6-іл)піридо|1,2-а|Іпіримідин-4-он; 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-6б-іл)-7-(35,5Н8)-3,5-диметилпіперазин-1-іл|піридо|1,2- а|піримідин-4-он; 7-(ЗА,55)-3,5-диметилпіперазин-1-іл|-2-(2-метилімідазо|1,2-б|піридазин-6б-іл)піридо|1,2- а|піримідин-4-он; 7-Ква5)-3,4,6,7,8,ва-гексагідро-1Н-піроло|1,2-а|піразин-2-іл|-2-(2-метилімідазо|1,2-б|піридазин-6- іл)упіридо|/1,2-а|піримідин-4-он; 7-(4,7-діазаспіро|(2.5|октан-7-іл)-2-(2-метилімідазо|1,2-р|Іпіридазин-6-іл)піридо/1,2-а|піримідин-4- он; 7-(4,7-діазаспіро|(2.5|октан-7-іл)-2-(2,8-диметилімідазо|1,2-р|піридазин-б-іл)піридо|1,2- а|піримідин-4-он; 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-6б-іл)-9-метил-7-((35)-3-метилпіперазин-1-іл|Іпіридо|1,2- а|піримідин-4-он; 7-(4,7-діазаспіро|(2.5|октан-7-іл)-2-(2,8-диметилімідазо|1,2-р|піридазин-б-іл)-9-метил-піридо|1,2- а|піримідин-4-он; 60 7-К(ЗА,55)-3,5-диметилпіперазин-1-іл|-9-метил-2-(2-метилімідазо(1,2-б|Іпіридазин-б-іл)піридо|1,2-

а|піримідин-4-он; 7-(4,7-діазаспіро|(2.5|октан-7-іл)-З-метил-2-(2-метилімідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)піридо|1,2- а|піримідин-4-он; та її фармацевтично прийнятні солі.

41. Сполука за п. 1 або п. 2, де сполука являє собою 7-|((ванВ)-3,4,6,7,8,ва-гексагідро-1Н- піроло|(1,2-а|піразин-2-іл|-2-(2-метилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-6б-іл)піридо|1,2-а|піримідин-4-он, або її рармацевтично прийнятна сіль.

42. Сполука за п. 1 або п. 2, де сполука являє собою 7-(4,7-діазаспіро|(2.5|октан-7-іл)-2-(2- метилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-б-іл)піридо|1,2-а|піримідин-4-он, або її фармацевтично прийнятна сіль.

43. Сполука за п. 1 або п. 2, де сполука являє собою 7-(4,7-діазаспіро(2.5|октан-7-іл)-2-(2,8- диметилімідазої|1,2-б|Іпіридазин-б-іл)піридо|(1,2-а|Іпіримідин-4-он, або її фармацевтично прийнятна сіль.

44. Сполука за п. 1 або п. 2, де сполука являє собою 7-(4,7-діазаспіро(2.5|октан-7-іл)-2-(2,8- диметилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-б-іл)-9-метил-піридо|1,2-а|Іпіримідин-4-он, або її фармацевтично прийнятна сіль.

45. Сполука за п. 1 або п. 2, де сполука являє собою 7-((3А8,55)-3,5-диметилпіперазин-1-іл|-9- метил-2-(2-метилімідазо|1,2-б|піридазин-6б-іл)піридо|1,2-а|Іпіримідин-4-он, або її фармацевтично прийнятна сіль.

46. Сполука формули (МІ) КЕ вай ша ; ей ши т я М 2 ех 5 я вок й й й м) де В", В: і ВЗ є такими, як описано у будь-якому з пп. 1-7; У являє собою галоген або трифторметансульфонат; та її солі.

47. Сполука формули (МІ) за п. 46, де М являє собою фтор, хлор, бром, йод або трифторметансульфонат.

48. Сполука формули (МІ) за п. 46, де М являє собою фтор.

49. Сполука формули (МІ) за будь-яким з пп. 46-48, вибрана з групи, що складається з наступних: 7-фтор-2-(2-метилімідазо|1,2-р|Іпіридазин-б-іл)піридо|1,2-а|піримідин-4-он; Зо 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-б-іл)-7-фторпіридої/1,2-а|піримідин-4-он; 7-фтор-9-метил-2-(2-метилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-6б-іл)піридо|1,2-а|піримідин-4-он; 2-(2,8-диметилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-б-іл)-7-фтор-9-метилпіридо/1,2-а|піримідин-4-он; та її солі.

50. Спосіб одержання сполук формули (І) за будь-яким з пп. 1-40, за яким проводять реакцію ароматичного нуклеофільного заміщення між сполукою формули (МІ), як описано у будь-якому з пп. 46-49, зі сполукою формули М-А шляхом нагрівання в розчиннику, де А, В", В? і ВЗ є такими, як визначено у будь-якому з пп. 1-40, У є таким, як визначено у будь-якому з пп. 46-49, М являє собою водень, натрій або калій, і де М зв'язана з А через атом азоту А.

51. Спосіб за п. 50, де реакцію ароматичного нуклеофільного заміщення проводять при температурі від 80 до 200 "С.

52. Спосіб за будь-яким з пп. 50 або 51, де розчинник реакції ароматичного нуклеофільного заміщення вибраний з диметилсульфоксиду, М-метилпіролідону та диметилформаміду.

53. Спосіб за будь-яким з пп. 50-52, де М являє собою водень.

54. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-40, одержана способом за будь-яким з пп. 50-53.

55. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) за будь-яким з пп. 1-40 або їх фармацевтично прийнятні солі та один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів.

56. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-40 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування як терапевтично активної речовини.

57. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-40 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у лікуванні або запобіганні спінальній м'язовій атрофії (ЗМА).

58. Спосіб лікування або запобігання спінальній м'язовій атрофії (ЗМА), за яким вводять суб'єкту сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-40 або їх фармацевтично прийнятні солі, як визначено вище.

59. Застосування сполук формули (І) за будь-яким з пп. 1-40 або їх фармацевтично прийнятних солей для лікування або запобігання спінальній м'язовій атрофії (МА).

60. Застосування сполук формули (І) за будь-яким з пп. 1-40 або їх фармацевтично прийнятних солей для виготовлення лікарських засобів для лікування або запобігання спінальній м'язовій атрофії (ЗМА).