CN106459092B - 用于治疗脊髓性肌萎缩的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)的化合物及其药用盐，其中A、R1、R2和R3如本文中所述的。本发明还涉及式(I)的化合物的制备、包含其的药物组合物及其作为药物的用途。

Description

用于治疗脊髓性肌萎缩的化合物
简介
本发明提供作为SMN2基因剪接调节剂的化合物，其制备，包含其的药物组合物及它们用作用于治疗脊髓性肌萎缩(spinal muscular atrophy，SMA)的药物的用途。
特别地，本发明涉及式(I)的化合物及其药用盐
其中A、R1、R2和R3如本文中所述。
背景技术
脊髓性肌萎缩(SMA)以其最广泛的含义描述了以脊髓和脑干中进行性运动神经元损伤为特征的多种遗传性和获得性中枢神经系统(CNS)疾病，其造成肌无力和肌萎缩。SMA最常见的形式是由运动神经元生存(SMN)基因中的突变所引起的，并且表现为影响从婴儿到成年人的广泛严重性(Crawford和Pardo,Neurobiol.Dis.,1996,3:97)。
婴儿SMA是这种神经退行性病症的最严重形式。症状包括肌无力、肌张力低下、哭泣无力、跛行或摔倒倾向、吮吸或吞咽困难、肺或咽喉中分泌物积累、摄食困难和对呼吸道感染敏感度提高。腿部往往比手臂更无力，并且不能达到发育标志，如抬头或坐起。一般地，症状出现得越早，寿命就越短。由于运动神经元细胞恶化，随后不久出现症状。所述疾病的严重形式是致死的，并且所有形式均无已知的治愈。SMA的进程与运动神经元细胞恶化速度以及所造成的无力严重性直接相关。患有严重形式的SMA的婴儿由于支持呼吸的肌肉无力而经常死于呼吸道疾病。患有较轻形式的SMA的儿童存活时间较长，但是他们可能需要广泛的医疗支撑，尤其是那些处于病症谱的更严重末期的患者。SMA病症的临床谱已被分成下列五组。
(a)0型SMA(子宫内SMA)是最严重的疾病形式并且在出生前开始。通常，0型SMA的首次症状是可以首先在妊娠30至36周之间观察到的胎儿运动减少。出生后，这些新生儿很少运动并且吞咽和呼吸困难。
(b)l型SMA(婴儿SMA或韦-霍二氏病(Werdnig-Hoffmann disease))在0至6个月出现症状，该类型的SMA也是非常严重的。患者永远不能实现坐起，并且由于无呼吸支持，死亡通常发生在头2年。
(c)2型SMA(过渡SMA)的发病年龄在7-18个月。患者能够实现无支持坐起，但是无法独立站立或行走。该组的预后很大程度上依赖于呼吸相关的程度。
(d)3型SMA(青少年SMA或库-韦二氏病(Kugelberg-Welander disease))通常在18个月后确诊。3型SMA个体在疾病过程期间在某些时候能够独立行走，但是在青年或成年期间通常会依靠轮椅。
(e)4型SMA(成年发病的SMA)。无力通常在青春期晚期在舌、手或足中开始，然后发展至身体的其他区域。成年SMA的过程更缓慢并且对预期寿命没有或几乎没有影响。
己通过对染色体5q中复杂区域的连锁分析获得SMN基因图谱。在人类中，该区域含有约50万个碱基对(kb)倒转复制，从而导致产生了两种几乎相同的SMN基因拷贝。SMA是由两个染色体上基因(SMN1)的端粒拷贝的失活突变或缺失，从而导致SMN1基因功能丧失所引起的。然而，所有患者保留了基因(SMN2)的着丝粒拷贝，并且SMA患者中SMN2基因的拷贝数通常与疾病严重性负相关；即SMA不太严重的患者具有更多的SMN2拷贝。尽管如此，由于外显子7中翻译沉默的C向T的突变所引起的外显子7的选择性剪接，SMN2不能完全补偿SMN1功能的损失。因此，由SMN2产生的大部分转录物缺乏外显子7(Δ7 SMN2)并且编码具有受损的功能并且被快速降解的截短的SMN蛋白。
SMN蛋白被认为在RNA加工和代谢中起作用，其具有良好鉴定的介导被称为snRNP的特定种类的RNA-蛋白质复合物组装的功能。在运动神经元中，SMN可以具有其他功能，然而，它在防止运动神经元选择性退化中的作用尚未得到很好的确认。
在大多数情况下，基于临床症状并且通过至少一个SMN1基因拷贝测试的存在来诊断SMA。然而，在约5％的病例中，SMA是由除SMN1失活之外的基因突变所引起的，这些基因中的一些是己知的而其他的尚未确定。在一些情况下，当SMN1基因测试不可行或者未显示任何异常时，其他测试如肌电描记术(EMG)或肌肉活组织检查可以被指示。
目前，SMA患者的医疗护理限于支持疗法，包含呼吸、营养和康复护理；尚无己知的药物能够解决该疾病的根本病因。目前对SMA的治疗由预防和控制慢性运动单元丧失的继发作用组成。l型SMA中的主要控制问题是肺部问题的预防和早期治疗，这是大部分病例中造成死亡的原因。尽管一些患有SMA的婴儿生长至成年，但是1型SMA患者的预期寿命少于两年。
己开发了几种SMA小鼠模型。具体地，SMNΔ外显子7(Δ7 SMN)模型(Le等人,Hum.Mol.Genet.,2005,14:845)携带SMN2基因和Δ7 SMN2cDNA的几个拷贝并且再现了1型SMA的多种表型特征。Δ7 SMN模型可以用于SMN2表达研究以及运动功能和存活的评价。C/C-等位基因小鼠模型(Jackson Laboratory品系#008714,The Jackson Laboratory,BarHarbor,ME)提供了不太严重的SMA疾病模型，其中小鼠具有低水平的SMN2全长(FL SMN2)mRNA和SMN蛋白。C/C-等位基因小鼠表型具有SMN2基因和经过选择性剪接的混合mSMNl-SMN2基因，但是不具有明显的肌无力。C/C-等位基因小鼠模型用于SMN2表达研究。
由于对SMA的遗传基础和病理生理学的了解增加，己开发了几种治疗策略，但是均尚未在临床中显示成功。
使用病毒递送载体的对SMN1的基因置换和使用分化的SMN1+/+干细胞的细胞置换己在SMA动物模型中显示出效力。在这些方法可以应用于人之前，需要更多研究以确定安全性和免疫应答和解决在新生儿阶段开始治疗的要求。
利用合成核酸作为治疗剂：(i)靶向SMN2前mRNA中的序列元件并使剪接反应的结果转向产生全长SMN2 mRNA的反义寡核苷酸(Passini等人,Sci.Transl.Med.,2011,3:72ra18；以及Hua等人,Nature,2011,478:123)；和(ii)提供在剪接期间替换突变体片段的完全功能性RNA序列并产生全长SMN1 mRNA的反式剪接RNA分子(Coady和Lorson,JNeurosci.,2010,30:126)还实现了培养细胞中SMN2的选择性剪接的修正。
正在研究的其他方法包括寻找提高SMN水平、增强残余SMN功能或补偿其损失的药物。氨基糖苷类己显示通过促进异常终止密码予的翻译通读来增强由Δ7 SMN2 mRNA产生的稳定SMN蛋白的表达，但是其具有较差的中枢神经系统渗透并且在反复剂量施用后是有毒的。化疗剂如阿柔比星(aclarubicin)己显示增加细胞培养物中的SMN蛋白；然而，这些药物的毒性特征阻止在SMA患者中的长期使用。正在临床研究的用于治疗SMA的一些药物包括转录激活剂如组蛋白去乙酰化酶(“HDAC”)抑制剂(例如，丁酸酯、丙戊酸和羟基脲)以及mRNA稳定剂(来自Repligen的mRNA脱帽抑制剂RG3039)，其旨在增加从SMN2基因转录的总RNA的量。然而，HDAC抑制剂或mRNA稳定剂的使用不能解决造成SMA的根本原因，并且在人中可能导致转录和基因表达的全局性提高，这具有潜在的安全性问题。
在一种替代方法中，己选择神经保护剂如奥利索西(Olesoxime)进行研究。这些策略的目标不在于SMN用于治疗SMA，而是进行开发以保护SMN缺陷型运动神经元免于神经退化。
己在国际专利申请WO2009/151546A1中描述了被设计成用于鉴别提高SMN的外显子7在从SMN2基因转录的RNA中包含的化合物的系统以及由此鉴别的某些苯并
Figure BDA0001150611460000041
唑和苯并异
Figure BDA0001150611460000042
唑化合物。己在国际专利申请WO2010/019236A1和WO2013/119916A2中描述了被设计成用于鉴别导致核糖体移码为由Δ7 SMN2 mRNA产生稳定化SMN蛋白的化合物以及由此鉴别的某些异二氢吲哚酮化合物。
尽管对SMA遗传基础和病理生理学了解取得了进展，但仍需要鉴别改变作为最具破坏性的儿童神经学疾病之一的脊髓性肌萎缩的病程的化合物。
发明详述
除非另外限定，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域中的普通技术人员通常理解的相同的含义。虽然与本文中所述那些类似或等效的方法和材料可以用于实施或测试本发明，以下描述合适的方法和材料。
本文中提及的所有出版物、专利申请、专利和参考文献通过引用完整地结合。
除非另外指出，本申请中使用的命名法是基于IUPAC系统命名法。
除非另外指出，本文中的结构中的碳、氧、硫或氮原子上出现的任何开放价表示存在氢。
不管所讨论的术语单独出现还是组合出现，本文中所述的定义都适用。预期的是，本文中所述的定义可被附加以形成化学相关组合，如例如“杂环烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环烷基”或“烷氧基烷基”。组合中最后的成员是与分子的其余部分连接的基团。组合中的其他成员以与文字顺序相反的次序附于所述结合基团，例如组合氨基-C1-7-烷基是指被氨基取代的C1-7-烷基，或例如组合芳基烷基杂环烷基是指被芳基取代的烷基取代的杂环烷基。
术语“部分(moiety)”是指原子或化合的原子团，其通过一个或多个化学键与另一个原子或分子连接，由此形成分子的一部分。例如，式(I)的变量A、R1、R2和R3是指通过共价键与式(I)的核心结构相连的部分。
当指示取代基的数目时，术语“一个或多个”是指从一个取代基到可能的最高取代数目的范围，即由取代基取代一个氢至由取代基取代所有氢。
术语“任选的”或“任选地”意为随后描述的事件或情况可以但不必需发生，并且该描述包括事件或情况发生的情形和其不发生的情形。
术语“取代基”是指替代母体分子上的氢原子的原子或原子团。
术语“取代的”表示指定基团带有一个或多个取代基。在任何基团可以带有多个取代基并且提供多种可能的取代基的情况下，取代基可以独立选择并且不需要是相同的。术语“未取代的”是指指定的基团不带有取代基。术语“任选地取代的”是指指定的基团是未取代的或被一个或多个独立地选自可能的取代基的组的取代基取代。当指示取代基的数目时，术语“一个或多个”意味着从一个取代基到可能的最大取代数，即由取代基取代一个氢至由取代基取代所有氢。
术语“此发明的化合物”和“本发明的化合物”是指如本文中所公开的化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物和盐(例如，药用盐)。
当本发明的化合物是固体时，本领域技术人员理解的是，这些化合物及其溶剂化物和盐可以以不同固体形式(特别是不同晶形)存在，所有这些形式都预期在本发明和指定的分子式的范围内。
术语“药用盐”是指这样的盐，其在生物学或其他方面不是不合需要的。药用盐包括酸和碱加成盐。
术语“药用酸加成盐”是指这样的药用盐，所述药用盐利用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸以及选自脂肪族、脂环族、芳香族、芳脂肪族、杂环、羧酸和磺酸类型的有机酸的有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双羟萘酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸形成。
术语“药用碱加成盐”是指与有机或无机碱形成的那些药用盐。可用无机碱的实例包括钠盐、钾盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐和铝盐。源自药用有机无毒性碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺，环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、三甲胺、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、hydrabamine、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶和聚胺树脂的盐。
本文中使用的立体化学定义和约定一般遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(McGraw-Hill化学术语词典)(1984)McGraw-Hill BookCompany,New York；以及Eliel,E.和Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds(有机化合物的立体化学)”,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。在描述具有旋光性的化合物时，前缀D和L或R和S用于指示分子关于其手性中心的绝对构型。与研究中的手性中心相连的取代基根据Cahn、Ingold和Prelog顺序法则排序。(Cahn等人，Angew.Chem.Inter.Edit.1966,5,385；勘误表511)。前缀D和L或(+)和(-)被用于指明化合物的平面偏振光的旋转标志，其中(-)或L指示化合物是左旋的。具有前缀(+)或D的化合物是右旋的。
术语“手性中心”是指与四个不相同的取代基结合的碳原子。术语“手性的”是指与镜像不能重叠，而术语“非手性的”是指可与其镜像重叠的实施方案。手性分子具有光学活性，即，其能够使面偏振光的平面旋转。
本发明的化合物可以具有一个或多个手性中心并且可以以光学纯的对映异构体、对映异构体的混合物如例如外消旋物、光学纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构外消旋物或非对映异构外消旋物的混合物的形式存在。当化学结构中存在手性中心时，意欲的是，本发明包括与所述手性中心相关的所有立体异构体。
术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”在本文中可互换地使用并且是指氟、氯、溴或碘。卤素的一个具体实例是氟。
术语“烷基”表示1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃基。在特别的实施方案中，烷基具有1至7个碳原子，并且在更特别的实施方案中具有1至4个碳原子。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。烷基的特别实例是甲基和乙基。
术语“卤代烷基”表示烷基，其中所述烷基的至少一个氢原子已被相同或不同的卤素原子(特别是氟原子)替代。卤代烷基的实例包括一氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基或三氟甲基等。术语“全卤代烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的全部氢原子已被相同或不同的卤素原子替代。
术语“二环的环体系”表示经由共同的单或双键(环状的(annelated)二环的环体系)，经由三个以上的共同原子的序列(桥连的二环的环体系)或经由单个共同原子(螺二环的环体系)彼此稠合的两个环。二环的环体系可以是饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳族的。二环的环体系可以包含选自N、O和S的杂原子。
术语“环烷基”是指具有3至10个环碳原子的饱和单环或二环烃基。在特别的实施方案中，环烷基是指具有3至8个环碳原子的单价饱和单环烃基。二环是指由两个共有一个或多个碳原子的饱和碳环组成。特别的环烷基是单环的。单环的环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。二环的环烷基的实例是二环[2.2.1]庚基或二环[2.2.2]辛基。环烷基的一个特别的实例是环丙基。
术语“杂环烷基”表示3至9个环原子的饱和或部分不饱和单环、二环或三环的环体系，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子是碳。在特别的实施方案中，杂环烷基是4至7个环原子的单价饱和单环环体系，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子是碳。单环的饱和杂环烷基的实例有氮杂环丙基、氧杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、
Figure BDA0001150611460000081
唑烷基、异
Figure BDA0001150611460000082
唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、高哌嗪基或氧杂氮杂环庚基。二环的饱和杂环烷基的实例有8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、9-氮杂-二环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基或3-硫杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基。部分不饱和的杂环烷基的实例有二氢呋喃基，咪唑啉基、二氢-
Figure BDA0001150611460000083
唑基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基。杂环烷基的特别实例是1,4-二氮杂环庚基、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基、哌啶基、哌嗪基和吡咯烷基。杂环烷基的更特别的实例是六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基和哌嗪基。
术语“N-杂环烷基”是指含至少一个氮环原子的杂环烷基，并且其中杂环烷基与分子的其余部分的连接点是通过氮环原子。N-杂环烷基的特别的实例是1,4-二氮杂环庚基、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基、哌啶基、哌嗪基和吡咯烷基。N-杂环烷基的更特别的实例是六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基和哌嗪基。
本文中涉及化合物的术语“碱度”被表示为负的共轭酸的酸度常数的十进制对数(pKa＝-log Ka)。共轭酸的pKa越大，碱越强(pKa+pKb＝14)。在本申请中，如果原子或官能团适于接受质子并且如果计算的其共轭酸的pKa至少是7，更特别地如果计算的其共轭酸的pKa至少是7.8，最特别地如果计算的其共轭酸的pKa至少是8，则所述原子或官能团被标为“碱性”。pKa值通过电脑(in-silico)计算，如F.Milletti等人,J.Chem.Inf.Model(2007)47:2172-2181中所述。
术语“亚烷基”表示1至7个碳原子的直链饱和二价烃基或3至7个碳原子的二价支链饱和烃基。亚烷基的实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、2-乙基亚丁基、亚戊基、亚己基。亚烷基的特别实例是亚乙基、亚丙基和亚丁基。
术语“氨基”是指式-NR’R”的基团，其中R’和R”独立地是氢、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或如本文中所述。备选地，R’和R”与它们所连接的氮一起可以形成杂环烷基。术语“伯氨基”是指这样的基团，其中R’和R”都是氢。术语“仲氨基”是指这样的基团，其中R’是氢并且R”是除氢以外的基团。术语“叔氨基”是指这样的基团，其中R’和R”都不是氢。特别的仲胺和叔胺是甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、苯胺、苄胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺和二异丙胺。
术语“活性药物成分”(或“API”)表示药物组合物中具有特别生物学活性的化合物或分子。
术语“药物组合物”和“药物制剂”(或“制剂”)可互换地使用并且是指被施用于有需要的哺乳动物(例如，人)的包含治疗有效量的活性药物成分以及药用赋形剂的混合物或溶液。
术语“药用”表示可用于制备药物组合物的材料的属性，即通常是安全的，无毒性，并且在生物学和其他方面不是不合需要的，并且可用于兽医以及人类药物用途。
术语“药用赋形剂”、“药用载体”和“治疗惰性赋形剂”可互换地使用并且是指药物组合物中不具有治疗活性并且对施用对象无毒性的任何药用成分，如用于配制药物产品的崩解剂、粘合剂、填充剂、溶剂、缓冲剂、张力剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂、载体、稀释剂或润滑剂。
术语“个体”或“受治者”是指哺乳动物。哺乳动物包括但不限于，驯养动物(例如，牛、绵羊、猫、狗和马)、灵长类动物(例如，人和非人灵长类动物如猴)、兔和啮齿类动物(例如，小鼠和大鼠)。在某些实施方案中，所述个体或受治者是人。
术语“治疗有效量”是指本发明的化合物或分子当施用于受治者时(i)治疗或预防特定疾病、病症或障碍，(ii)消弱、改善或消除特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发生的量。治疗有效量将根据所述化合物、治疗的疾病状态、治疗的疾病的严重性、受治者的年龄和相对健康、给药途径和形式、主治医生或兽医的判断及其他因素而变化。
术语疾病状态的“治疗”包括抑制所述疾病状态，即，阻止所述疾病状态或其临床症状的发展，或减轻所述疾病状态，即，使得所述疾病状态或其临床症状暂时或永久性的退去。
术语“脊髓性肌萎缩”(或SMA)是指由两个染色体上SMN1基因的失活突变或缺失，从而导致SMN1基因功能丧失引起的疾病。
SMA的症状包括肌无力、肌张力低下、哭泣无力、咳嗽无力、跛行或摔倒倾向、吮吸或吞咽困难、呼吸困难、肺或咽喉中分泌物积累、紧握的拳头和汗手、舌头颤动/振动、常常倾向一侧的头部(即使在躺下时)、倾向于弱于臂部的腿部、经常呈“蛙腿”位置的腿部、摄食困难、对呼吸道感染敏感度提高、肠/膀胱无力、低于正常的体重、不能无支撑坐立、不能行走、不能爬行、和张力减退、反射消失、以及与前hom细胞丧失相关的多发性先天性挛缩(关节挛缩)。
术语“治疗脊髓性肌萎缩(SMA)”或“脊髓性肌萎缩(SMA)的治疗”包括以下效果中的一个或多个：(i)减小或改善SMA的严重度；(ii)延迟SMA的发作；(iii)抑制SMA的进展；(iv)减少受治者入院；(v)减少受治者的入院时长；(vi)增加受治者的存活；(vii)提高受治者的生活质量；(viii)减少SMA相关症状的数目；(ix)减小或改善与SMA相关的一种或多种症状的严重度；(x)缩短与SMA相关的症状的持续时间；(xi)防止与SMA相关的症状的复发；(xii)抑制SMA症状的发展或发作；和/或(xiii)抑制与SMA相关的症状的进展。
更特别的，术语“治疗SMA”表示以下有益效果中的一种或多种：(i)减小肌力损伤；(ii)增加肌力；(iii)减少肌萎缩；(iv)减少运动功能丧失；(v)增加运动神经元；(vii)减少运动神经元损失；(viii)使SMN不足的运动神经元免于退化；(ix)提高运动功能；(x)提高肺功能；和/或(xi)减小肺功能丧失。
更详细地，术语“治疗SMA”是指人类婴儿或人类幼童无辅助坐立或人类婴儿、人类幼童、人类儿童或人类成人无辅助站立、无辅助行走、无辅助奔跑、无辅助呼吸、睡眠期间无辅助翻身或无辅助吞咽的功能性能力或所述功能性能力的保持。
术语“产生全长SMN2小基因mRNA的EC1.5x浓度”(或“EC1.5x小基因”)被定义为有效地使全长SMN2小基因mRNA的量提高至与载体处理的细胞中的水平相比的1.5倍水平的测试化合物的浓度。
术语“SMN蛋白表达的EC1.5x浓度”(或“EC1.5x SMN蛋白”)被定义为在SMA患者成纤维细胞中有效地产生与由载体对照产生的量相比的1.5倍量的SMN蛋白的测试化合物的浓度。
详细地，本发明涉及式(I)的化合物
Figure BDA0001150611460000111
其中
R1是氢或C1-7-烷基；
R2是氢、氰基、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基或C3-8-环烷基；
R3是氢、C1-7-烷基或C3-8-环烷基；
A是N-杂环烷基或NR12R13，其中N-杂环烷基包含1或2个氮环原子并且任选地被1、2、3或4个选自R14的取代基取代；
R12是包含1个氮环原子的杂环烷基，其中杂环烷基任选地被1、2、3或4个选自R14的取代基取代；
R13是氢、C1-7-烷基或C3-8-环烷基；
R14独立地选自氢、C1-7-烷基、氨基、氨基-C1-7-烷基、C3-8-环烷基和杂环烷基或两个R14一起形成C1-7-亚烷基；
前提是，如果A是仅包含1个氮环原子的N-杂环烷基，则至少一个R14取代基是氨基或氨基-C1-7-烷基；
及其药用盐。
本发明的特别的实施方案是式(I)的化合物及其药用盐。
此外，要理解的是，如本文中所公开的涉及具体的A、R1、R2或R3的每个实施方案可以与如本文中所公开的涉及另外的A、R1、R2或R3的任何其他实施方案相结合。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中
R1是氢或C1-7-烷基；
R2是氢、氰基、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基或C3-8-环烷基；
R3是氢、C1-7-烷基或C3-8-环烷基；
A是包含1或2个氮环原子的N-杂环烷基，其中N-杂环烷基任选地被1、2、3或4个选自R14的取代基取代；
R14独立地选自氢、C1-7-烷基、氨基、氨基-C1-7-烷基、C3-8-环烷基和杂环烷基或两个R14一起形成C1-7-亚烷基；
前提是，如果A是仅包含1个氮环原子的N-杂环烷基，则至少一个R14取代基是氨基或氨基-C1-7-烷基；
及其药用盐。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R1是C1-7-烷基，特别是甲基。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R2是氢或C1-7-烷基，特别是氢或甲基。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R3是氢或C1-7-烷基，特别是氢或甲基。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R12是任选地被1、2、3或4个选自R14的取代基取代的哌啶基。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R13是氢或C1-7-烷基，特别是氢或甲基。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R14独立地选自C1-7-烷基和杂环烷基或两个R14一起形成C1-7-亚烷基。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R14独立地选自甲基、乙基和吡咯烷基或两个R14一起形成亚乙基。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中A是饱和单环或二环的N-杂环烷基，其包含1或2个氮原子并且任选地被1、2、3或4个选自R14的取代基取代。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中如本文中所限定的A中的N-杂环烷基或R12中的杂环烷基被1或2个选自R14的取代基取代。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中如本文中所限定的A中的N-杂环烷基进一步的特征在于一个环氮原子是碱性的。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中A是其中
X是N或CH；
R4是氢、C1-7-烷基或-(CH2)m-NR9R10；
R5是氢或C1-7-烷基；
R6是氢或C1-7-烷基；
R7是氢或C1-7-烷基；
R8是氢或C1-7-烷基；
R9和R10独立地选自氢、C1-7-烷基和C3-8-环烷基；
R13是氢、C1-7-烷基或C3-8-环烷基；
n是0、1或2；
m是0、1、2或3；
或R4和R5一起形成C1-7-亚烷基；
或R4和R7一起形成C1-7-亚烷基；
或R5和R6一起形成C2-7-亚烷基；
或R5和R7一起形成C1-7-亚烷基；
或R5和R9一起形成C1-7-亚烷基；
或R7和R8一起形成C2-7-亚烷基；
或R7和R9一起形成C1-7-亚烷基；
或R9和R10一起形成C2-7-亚烷基；
前提是，如果X是CH，则R4是-(CH2)m-NR9R10；并且
前提是，如果X是N并且R4是-(CH2)m-NR9R10，则m是2或3。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中A是
Figure BDA0001150611460000141
其中
X是N或CH；
R4是氢、C1-7-烷基或-(CH2)m-NR9R10；
R5是氢或C1-7-烷基；
R6是氢或C1-7-烷基；
R7是氢或C1-7-烷基；
R8是氢或C1-7-烷基；
R9和R10独立地选自氢、C1-7-烷基和C3-8-环烷基；
n是0、1或2；
m是0、1、2或3；
或R4和R5一起形成C1-7-亚烷基；
或R4和R7一起形成C1-7-亚烷基；
或R5和R6一起形成C2-7-亚烷基；
或R5和R7一起形成C1-7-亚烷基；
或R5和R9一起形成C1-7-亚烷基；
或R7和R8一起形成C2-7-亚烷基；
或R7和R9一起形成C1-7-亚烷基；
或R9和R10一起形成C2-7-亚烷基；
前提是，如果X是CH，则R4是-(CH2)m-NR9R10；并且
前提是，如果X是N并且R4是-(CH2)m-NR9R10，则m是2或3。
已经发现，当R4、R5、R6、R7和R8中的至少一个不是氢时，脑穿透得到提高。
在本发明特别的实施方案中，R4、R5、R6、R7和R8中的至少一个不是氢。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中X是N。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中n是1。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R4是氢、甲基或-(CH2)m-NR9R10，更特别地是氢。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R5是氢、甲基或乙基，更特别地是甲基。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R6是氢或甲基，更特别地是氢。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R7是氢或甲基。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R8是氢。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中m是0。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R4和R5一起形成亚丙基。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R5和R6一起形成亚乙基；
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R9和R10一起形成亚丁基。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中A选自下组：
Figure BDA0001150611460000151
Figure BDA0001150611460000161
其中R4、R5、R6、R7、R8和R13是如本文中所限定的并且其中R11是氢或C1-7-烷基。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中A选自下组：
Figure BDA0001150611460000162
其中R4、R5、R6、R7和R8是如本文中所限定的并且其中R11是氢或C1-7-烷基。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中A选自下组：哌嗪基、二氮杂环庚基、吡咯烷基和六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基，所述基团各自任选地被1、2、3或4个选自如本文中所限定的R14的取代基取代。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中A选自下组：哌嗪-1-基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基、吡咯烷-1-基和六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基，所述基团各自任选地被1或2个选自如本文中所限定的R14的取代基取代。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中A是NR12R13，其中R12和R13是如本文中所限定的。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中A是
Figure BDA0001150611460000171
其中R4、R5、R6、R7、R8和R13是如本文中所限定的。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中A是其中R13是氢或甲基。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中A选自下组：
Figure BDA0001150611460000173
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中A选自下组：
Figure BDA0001150611460000181
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R1是甲基，R2是氢或甲基，R3是氢，并且A是
本发明的特别的式(I)的化合物是选自由以下各项组成的组的那些：
2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-[(8aS)-8a-甲基-1,3,4,6,7,8-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-[(8aR)-8a-甲基-1,3,4,6,7,8-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-[(8aS)-8a-甲基-1,3,4,6,7,8-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-[(8aR)-8a-甲基-1,3,4,6,7,8-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3R)-3-吡咯烷-1-基吡咯烷-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3R)-3-吡咯烷-1-基吡咯烷-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-9-甲基-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-9-甲基-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-9-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-9-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-9-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3S,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3S)-3-吡咯烷-1-基吡咯烷-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3S)-3-吡咯烷-1-基吡咯烷-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-[(3S,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-[(3S,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-[(3R)-3-乙基哌嗪-1-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
及其药用盐。
本发明的特别的式(I)的化合物是选自由以下各项组成的组的那些：
7-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-9-甲基-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-9-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
及其药用盐。
式(VI)的化合物适合作为制备式(I)的化合物的中间体。
本发明的另一个实施方案涉及式(VI)的化合物
Figure BDA0001150611460000221
其中R1、R2和R3是如本文中所限定的；
Y是卤素或三氟甲磺酸酯；
及其盐。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(VI)的化合物，其中Y是氟、氯、溴、碘或三氟甲磺酸酯，特别是氟。
本发明的特别的式(VI)的化合物是选自由以下各项组成的组的那些：
7-氟-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-氟-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-氟-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-氟-9-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
及其盐。
制备方法
如上所定义的式(I)的化合物及其药用盐可以遵循本领域中已知的标准方法制备。
如方案1中所示，可以将市售的式(II)的氨基-吡啶与丙二酸酯反应以提供式(III)的中间体，其中Y和R3是如本文中所限定的并且R是C1-2-烷基，特别是甲基。然后将式(III)的化合物用氯化试剂(如POCl3等)处理以提供式(IV)的化合物。然后在Suzuki交叉偶联反应中在存在催化剂(如(1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)(Pd(dppf)Cl2)等)和碱(如K2CO3等)的情况下在合适的溶剂(如DMF等)中将式(IV)的化合物与式(V)的化合物(其中R1和R2是如本文中所限定的并且Z是B(OH)2或C1-7-烷基硼酸酯如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)反应以提供式(VI)的化合物。最后，将式(VI)的化合物与化合物M-A在：
a)芳族亲核取代反应中(特别是如果Y是氟)，通过在80℃至200℃的温度加热；或
b)Buchwald-Hartwig胺化反应中，在存在钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)或二(二亚苄基丙酮)钯(Pd(dba)2)的情况下，通过在20℃至100℃的温度加热；
在溶剂(例如二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF))中反应，从而提供式(I)的化合物，其中A是如本文中所限定的，M是氢、钠或钾，特别是氢，并且其中M经由A的氮原子与A相连。
Figure BDA0001150611460000241
方案1.
在一个实施方案中，本发明涉及用于制备如上所限定的式(I)的化合物及其药用盐的方法，所述方法包括式(VI)的化合物与化合物M-A在：
a)芳族亲核取代反应中(特别是如果Y是氟)，通过在80℃至200℃的温度加热；或
b)Buchwald-Hartwig胺化反应中，在存在钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)或二(二亚苄基丙酮)钯(Pd(dba)2)的情况下，通过在20℃至100℃的温度加热；
在溶剂(例如二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF))中的反应，其中A、Y、R1、R2和R3是如本文中所限定的，M是氢、钠或钾，特别是氢，并且其中M经由A的氮原子与A相连。
本发明的一个特别的实施方案涉及用于制备如上所限定的式(I)的化合物及其药用盐的方法，所述方法包括如上所述的式(VI)的化合物与式M-A的化合物之间通过在溶剂中加热进行的芳族亲核取代反应，其中A、R1、R2、R3和Y是如以上所限定的，M是氢、钠或钾，并且其中M经由A的氮原子与A相连。
本发明的一个特别的实施方案涉及用于制备如上所限定的式(I)的化合物及其药用盐的方法，其中所述芳族亲核取代反应在80℃至200℃的温度进行。
本发明的一个特别的实施方案涉及用于制备如上所限定的式(I)的化合物及其药用盐的方法，其中所述芳族亲核取代反应的溶剂选自二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和二甲基甲酰胺(DMF)。
本发明的一个特别的实施方案涉及用于制备如上所限定的式(I)的化合物及其药用盐的方法，其中M是氢。
特别地，式(I)的化合物及其药用盐可以根据本文中实施例中所述的方法制备。
药物组合物
另一个实施方案提供包含本发明的化合物和治疗惰性载体、稀释剂或药用赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明的化合物制备此种组合物和药物的方法。
以与良好医学实践相一致的方式对组合物进行配制、定剂量和给药。关于这点要考虑的因素包括治疗的具体病症、治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床状况、病因、药物递送位点、给药方法、给药时间安排和执业医生已知的其他因素。
本发明的化合物可以通过任何合适的方式给药，所述方式包括口服给药、局部给药(包括含服和舌下给药)、直肠给药、阴道给药、透皮给药、肠胃外给药、皮下给药、腹膜内给药、肺内给药、皮内给药、鞘内给药和硬膜外给药和鼻内给药以及(如果需要用于局部治疗)病灶内给药。肠胃外注入包括肌肉内给药、静脉内给药、动脉内给药、腹膜内给药或皮下给药。
本发明的化合物可以以任何方便的施用形式施用，所述形式例如是，片剂、粉剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。此种组合物可以包含药物制剂中的常规组分，例如，稀释剂、载体、pH调节剂、防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂、抗氧化剂及其他活性剂。其还可以包含其他有治疗价值的物质。
典型的制剂通过将本发明的化合物与载体或赋形剂混合来制备。合适的载体和赋形剂是本领域技术人员已知的，并且被详细地描述于，例如，Ansel H.C.等人,Ansel’sPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(Ansel药物剂型和药物递送系统)(2004)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；Gennaro A.R.等人,Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Remington：药学科学和实践)(2000)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；和Rowe R.C,Handbook ofPharmaceutical Excipients(药物赋形剂手册)(2005)Pharmaceutical Press,Chicago。所述制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、增甜剂、加香剂、调味剂、稀释剂和其他已知的添加剂以提供药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)的优雅外观或有助于药物产品(即，药品)的生产。
本发明的化合物的可施用剂量可以在很大范围内变化并且当然将适合于各具体病例中的个体需要。通常，在口服给药的情况中，约0.01至1000mg/人的通式(I)的化合物的日剂量应当是合适的，但是当需要时也可以超过以上上限。
合适的口服剂型的实例是含有与约30至90mg无水乳糖、约5至40mg交联羧甲纤维素钠、约5至30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1至10mg硬脂酸镁复合的约100mg至500mg本发明的化合物的片剂。将粉末成分首先混合在一起，然后将其与PVP的溶液混合。可以使用常规设备将所得的组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁混合并且压缩成片剂形式。
气溶胶制剂的一个实例可以通过以下方法制备：将例如10至100mg本发明的化合物溶解在合适的缓冲溶液(例如磷酸缓冲液)中，如果需要加入张力调节剂例如盐如氯化钠。可以例如使用0.2μm滤器将所述溶液过滤以除去杂质和污染物。
用途
如上所述，式(I)的化合物及其药用盐具有有价值的药理学性质并且被发现增强SMN1和/或SMN2的外显子7包含到由SMN1和/或SMN2基因转录的mRNA中，由此增加SMN蛋白在有此需要的人受治者中的表达。
本发明的化合物可以单独地或与其他药物组合地用于治疗或预防由SMN1基因的失活突变或缺失引起的和/或与SMN1基因功能丧失或缺陷相关的疾病。这些疾病包括但不限于脊髓性肌萎缩(SMA)。
本发明的一个特别的实施方案涉及药物组合物，所述药物组合物包含如上所定义的式(I)的化合物或其如上所定义的药用盐和一种或多种药用赋形剂。
本发明的一个特别的实施方案涉及药物组合物，所述药物组合物包含如上所定义的式(I)的化合物或其药用盐和一种或多种药用赋形剂，其用于治疗或预防由SMN1基因的失活突变或缺失引起的和/或与SMN1基因功能丧失或缺陷相关的疾病，尤其用于治疗或预防SMA。
本发明的一个特别的实施方案涉及如上所定义的式(I)的化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质，尤其是用作用于治疗或预防由SMN1基因的失活突变或缺失引起的和/或与SMN1基因功能丧失或缺陷相关的疾病，尤其是用于治疗或预防脊髓性肌萎缩(SMA)的治疗活性物质。
本发明的一个特别的实施方案涉及如上所定义的式(I)的化合物或其药用盐，其用于治疗或预防由SMN1基因的失活突变或缺失引起的和/或与SMN1基因功能丧失或缺陷相关的疾病，尤其是用于治疗或预防脊髓性肌萎缩(SMA)。
本发明的一个特别的实施方案涉及用于治疗或预防由SMN1基因的失活突变或缺失引起的和/或与SMN1基因功能丧失或缺陷相关的疾病，尤其是用于治疗或预防脊髓性肌萎缩(SMA)的方法，所述方法包括向受治者施用如上所定义的式(I)的化合物或其药用盐。
本发明的一个特别的实施方案涉及如上所定义的式(I)的化合物或其药用盐用于治疗或预防由SMN1基因的失活突变或缺失引起的和/或与SMN1基因功能丧失或缺陷相关的疾病，尤其是用于治疗或预防脊髓性肌萎缩(SMA)的用途。
本发明的一个特别的实施方案涉及如上所定义的式(I)的化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防由SMN1基因的失活突变或缺失引起的和/或与SMN1基因功能丧失或缺陷相关的疾病，尤其是用于治疗或预防脊髓性肌萎缩(SMA)。此种药物包含如上所定义的式(I)的化合物或其药用盐。
实施例
通过参考以下实施例将更全面地理解本发明。然而以下实施例不应被视为限制本发明的范围。
使用的缩写
ACN：乙腈；CH2Cl2：二氯甲烷(DCM)；DIPEA：二异丙基乙胺；DMA：二甲基乙酰胺；TEA：三乙胺；RT：室温；B2(pin)2：双(频哪醇)二硼；Pd(dppf)Cl2：(1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)；PPTS：对甲苯磺酸吡啶
Figure BDA0001150611460000282
中间体1
7-氟-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
a)2-氯-7-氟-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure BDA0001150611460000281
将2-氨基-5-氟吡啶(11.20g，0.10mol)和丙二酸二甲酯(57.0mL，0.50mol)的混合物在230℃加热1.5h。在冷却至室温后，将沉淀物过滤并用ACN洗涤(3x)从而提供7-氟-2-羟基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，为深色固体(14g)，将其直接用于下个步骤。MS m/z181.3[M+H]+。
将粗7-氟-2-羟基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(14g，～77mmol)在POCl3(50mL)和DIPEA(13.3mL，77mmol)中的深色混合物在110℃加热15小时。将溶剂除去并将深色剩余物用冰水处理，用水洗涤(3x)并干燥从而提供褐色固体。将粗的褐色固体进行色谱分离(5％MeOH，在CH2Cl2中)从而提供2-氯-7-氟-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，为黄色固体(9.84g，50％，2步)，MS m/z 199.2[M+H]+。
b)2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-b] 哒嗪
Figure BDA0001150611460000291
将6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪(900mg，5.37mmol)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.36g，5.37mmol，1.0当量)、KOAc(1.05g，10.7mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(393mg，0.54mmol)在二
Figure BDA0001150611460000293
烷(50mL)中的混合物除气并在N2下在95℃加热。15小时后，将混合物用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤并在真空下浓缩从而提供2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，将其直接用于下个步骤。
c)7-氟-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure BDA0001150611460000292
向2-氯-7-氟-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(750mg，3.78mmol)在ACN(36mL)中的溶液加入2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(1.17g，4.53mmol，当量：1.2)、Pd(Ph3P)4(218mg，0.189mmol，0.05当量)和K2CO3的水溶液(3.78mL，7.55mmol，2.0当量)。将混合物除气并在氩气下在105℃加热过夜。将反应冷却至RT，并过滤。将沉淀物用Et2O洗涤然后用水洗涤，在真空中干燥从而提供250mg(22％)的7-氟-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，为淡褐色固体。MS m/z296.1[M+H]+。
中间体2
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-氟-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
a)2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1, 2-b]哒嗪
Figure BDA0001150611460000301
在密封的烧瓶中，将3,6-二氯-4-甲基哒嗪(27g，161mmol)悬浮在氨水(25％，300mL)中。将反应混合物在110℃加热48小时(1小时后变成溶液)。在冷却至室温后，将反应倒入CH2Cl2中，并将有机相分离，用Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，从而提供22.4g的作为区域异构体的混合物的6-氯-4-甲基-哒嗪-3-胺和6-氯-5-甲基-哒嗪-3-胺，将其直接用于下个步骤。
将区域异构体6-氯-4-甲基-哒嗪-3-胺和6-氯-5-甲基-哒嗪-3-胺的混合物(22.4g)悬浮在2-丙醇(300mL)中。加入1-溴-2,2-二甲氧基丙烷(36.0g，26.6mL，193mmol，1.2当量)和PPTS(2.96g，11.6mmol，0.0725当量)，并将所得的溶液在105℃加热过夜。在真空中除去溶剂并将剩余物置于CH2Cl2中并用NaHCO3洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，在真空中浓缩并将粗的淡褐色固体进行色谱分离(EtOAc/庚烷1/2-1/1)从而分开地提供6.1g的作为白色固体的6-氯-2,8-二甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪MS m/z 182.1[M+H]+(21％)和5.9g的作为白色固体的6-氯-2,7-二甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪MS m/z 182.1[M+H]+(20％)。
将6-氯-2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.9g，4.96mmol)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.26g，4.96mmol，1.0当量)、KOAc(0.97g，9.91mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(363mg，0.49mmol)在二
Figure BDA0001150611460000302
烷(50mL)中的混合物除气并在N2下在110℃加热。15小时后，将混合物用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤并在真空下浓缩从而提供2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，将其直接用于下个步骤。
b)2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-氟-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure BDA0001150611460000311
向2-氯-7-氟-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(750mg，3.78mmol，上文中描述的)在ACN(36mL)中的溶液加入2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(1.24g，4.53mmol，1.2当量)、Pd(Ph3P)4(218mg，0.189mmol，0.05当量)和K2CO3的水溶液(3.78mL，7.55mmol，2.0当量)。将混合物除气并在氩气下在100℃加热6小时。将反应冷却至RT，并过滤。将沉淀物用Et2O洗涤然后用水洗涤，在真空中干燥从而提供700mg(60％)的2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-氟-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，为淡褐色固体。MS m/z 310.1[M+H]+。
中间体3
7-氟-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
a)2-氯-7-氟-9-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure BDA0001150611460000312
将5-氟-3-甲基吡啶-2-胺(3.3g，26.2mmol)和丙二酸二甲酯(15.0mL，0.13mol，5.0当量)的混合物在210℃加热1.5小时。在冷却至室温后，将沉淀物过滤并用ACN洗涤(3x)从而提供7-氟-2-羟基-9-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，为深色固体(2.3g)，将其直接用于下个步骤。MS m/z 195.1[M+H]+。
将粗的7-氟-2-羟基-9-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(2.3g，11.8mmol)在POCl3(7.7mL，82.9mmol)和DIEA(2.07mL，11.8mmol)中的混合物在110℃加热15小时。将溶剂除去并将剩余物用冰水处理，用水洗涤(3x)并干燥从而提供褐色固体。将粗的褐色固体进行色谱分离(5％MeOH，在CH2Cl2中)从而提供2-氯-7-氟-9-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，为黄色固体(1.77g，70％，2步)，MS m/z 213.1[M+H]+。
b)7-氟-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure BDA0001150611460000321
向2-氯-7-氟-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(2.2g，10.3mmol)在ACN(80mL)中的溶液加入2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(3.22g，12.4mmol，1.2当量，上文中描述的)、Pd(Ph3P)4(1.20g，1.03mmol，0.1当量)和K2CO3的水溶液(10.3mL，20.7mmol，2.0当量)。将混合物除气并在氩气下在100℃加热6小时。将反应冷却至RT，并过滤。将沉淀物用Et2O洗涤然后用水洗涤，在真空中干燥从而提供1.80g(56％)的7-氟-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，为淡褐色固体。MS m/z 310.1[M+H]+。
中间体4
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-氟-9-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
向2-氯-7-氟-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(0.98g，4.61mmol，上文中描述的)在ACN(50mL)中的溶液加入2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(1.51g，5.53mmol，1.2当量，上文中描述的)、Pd(Ph3P)4(0.32g，0.277mmol，0.06当量)和K2CO3的水溶液(4.61mL，9.22mmol，2.0当量)。将混合物除气并在氩气下在100℃加热6小时。将反应冷却至RT，并过滤。将沉淀物用Et2O和水洗涤，然后在真空中干燥从而提供0.89g(60％)的2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-氟-9-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，为淡褐色固体。MS m/z 324.4[M+H]+。
实施例1
2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure BDA0001150611460000331
在密封管中，将7-氟-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中间体1；35mg，0.119mmol)和1-甲基哌嗪(47.5mg，0.474mmol，4当量)在DMSO(1mL)中在120℃搅拌过夜。LC-MS显示完全转化。在高真空下除去溶剂。将粗产物通过柱色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝95/5至9/1)从而提供标题产物(25mg，56％)，为淡黄色固体。MS m/z 376.3[M+H+]。
实施例2
7-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在密封管中，将7-氟-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中间体1；125mg，0.426mmol)和(R)-八氢吡咯并-[1,2-a]吡嗪(160mg，1.27mmol，3当量)在DMSO(5mL)中在125℃搅拌过夜。在高真空下除去溶剂。将剩余物置于CH2Cl2中并用NaHCO3的饱和水溶液洗涤。将有机层分离并用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝98/2至95/5)从而提供标题产物(65mg，38％)，为淡黄色固体。MS m/z 402.5[M+H+]。
实施例3
7-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure BDA0001150611460000341
在密封管中，将2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-氟-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中间体2；200mg，0.647mmol)和(S)-八氢吡咯并-[1,2-a]吡嗪(286mg，2.26mmol，3.5当量)在DMSO(5mL)中在125℃搅拌过夜。在高真空下除去溶剂。将剩余物置于CH2Cl2中并用NaHCO3的饱和水溶液洗涤。将有机层分离并用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝98/2至95/5)从而提供标题产物(115mg，43％)，为淡黄色固体。MS m/z 416.3[M+H+]。
实施例4
7-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure BDA0001150611460000351
在密封管中，将2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-氟-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中间体2；200mg，0.647mmol)、DIPEA(0.113mL，0.67mmol，1当量)和(R)-八氢吡咯并-[1,2-a]吡嗪(245mg，1.95mmol，3.0当量)在DMSO(2.5mL)中在125℃搅拌过夜。在高真空下除去溶剂。将剩余物置于CH2Cl2中并用NaHCO3的饱和水溶液洗涤。将有机层分离并用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝98/2至95/5)从而提供标题产物(132mg，49％)，为淡黄色固体。MS m/z 416.3[M+H+]。
实施例5
7-[(8aS)-8a-甲基-1,3,4,6,7,8-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure BDA0001150611460000352
在密封管中，将2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-氟-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中间体2；90mg，0.291mmol)、DIPEA(0.05mL，0.29mmol，1当量)和(S)-8a-甲基八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(81mg，0.58mmol，2.0当量)在DMSO(2.5mL)中在125℃搅拌过夜。在高真空下除去溶剂。将剩余物置于CH2Cl2中并用NaHCO3的饱和水溶液洗涤。将有机层分离并用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝95/5至90/10)从而提供标题产物(55mg，44％)，为淡黄色固体。MS m/z 430.3[M+H+]。
实施例6
7-[(8aR)-8a-甲基-1,3,4,6,7,8-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure BDA0001150611460000361
在密封管中，将2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-氟-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中间体2；90mg，0.291mmol)、DIPEA(0.05mL，0.29mmol，1当量)和(R)-8a-甲基八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(81mg，0.58mmol，2.0当量)在DMSO(2.5mL)中在125℃搅拌过夜。在高真空下除去溶剂。将剩余物置于CH2Cl2中并用NaHCO3的饱和水溶液洗涤。将有机层分离并用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝95/5至90/10)从而提供标题产物(50mg，40％)，为淡黄色固体。MS m/z 430.4[M+H+]。
实施例7
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在密封管中，将2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-氟-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中间体2；50mg，0.162mmol)和顺式-2,6-二甲基哌嗪(74mg，0.647mmol，4.0当量)在DMSO(1.5mL)中在110℃搅拌过夜。在高真空下除去溶剂。将剩余物置于CH2Cl2中并用NaHCO3的饱和水溶液洗涤。将有机层分离并用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝95/5至90/10)从而提供标题产物(32mg，49％)，为淡黄色固体。MS m/z 404.4[M+H+]。
实施例8
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure BDA0001150611460000371
在密封管中，将2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-氟-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中间体2；33mg，0.107mmol)和(S)-2-甲基哌嗪(43mg，0.427mmol，4.0当量)在DMSO(2mL)中在120℃搅拌过夜。在高真空下除去溶剂。将剩余物置于CH2Cl2中并用NaHCO3的饱和水溶液洗涤。将有机层分离并用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝95/5至90/10)从而提供标题产物(18mg，43％)，为淡黄色固体。MSm/z 390.3[M+H+]。
实施例9
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure BDA0001150611460000372
在密封管中，将2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-氟-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中间体2；85mg，0.275mmol)和(R)-2-甲基哌嗪(110mg，1.10mmol，4.0当量)在DMSO(5mL)中在120℃搅拌过夜。在高真空下除去溶剂。将剩余物置于CH2Cl2中并用NaHCO3的饱和水溶液洗涤。将有机层分离并用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝95/5至90/10)从而提供标题产物(35mg，33％)，为淡黄色固体。MSm/z 390.3[M+H+]。
实施例10
7-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure BDA0001150611460000381
在密封管中，将2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-氟-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中间体2；33mg，0.107mmol)和1,4-二氮杂环庚烷(32mg，0.320mmol，3.0当量)在DMSO(2mL)中在120℃搅拌过夜。在高真空下除去溶剂。将剩余物置于CH2Cl2中并用NaHCO3的饱和水溶液洗涤。将有机层分离并用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝95/5至90/10)从而提供标题产物(20mg，48％)，为淡黄色固体。MSm/z 390.3[M+H+]。
实施例11
2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure BDA0001150611460000382
在密封管中，将7-氟-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中间体1；50mg，0.169mmol)和(S)-2-甲基哌嗪(68mg，0.677mmol，4.0当量)在DMSO(2mL)中在110℃搅拌过夜。在高真空下除去溶剂。将剩余物置于CH2Cl2中并用NaHCO3的饱和水溶液洗涤。将有机层分离并用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝95/5至90/10)从而提供标题产物(40mg，63％)，为淡黄色固体。MS m/z376.2[M+H+]。
实施例12
2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure BDA0001150611460000391
在密封管中，将7-氟-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中间体1；50mg，0.169mmol)和(R)-2-甲基哌嗪(68mg，0.677mmol，4.0当量)在DMSO(2mL)中在110℃搅拌过夜。在高真空下除去溶剂。将剩余物置于CH2Cl2中并用NaHCO3的饱和水溶液洗涤。将有机层分离并用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝95/5至90/10)从而提供标题产物(48mg，75％)，为淡黄色固体。MS m/z376.3[M+H+]。
实施例13
7-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure BDA0001150611460000392
在密封管中，将7-氟-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中间体1；50mg，0.169mmol)和1,4-二氮杂环庚烷(68mg，0.677mmol，4.0当量)在DMSO(2mL)中在110℃搅拌过夜。在高真空下除去溶剂。将剩余物置于CH2Cl2中并用NaHCO3的饱和水溶液洗涤。将有机层分离并用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝95/5至90/10)从而提供标题产物(41mg，65％)，为淡黄色固体。MSm/z 376.2[M+H+]。
实施例14
7-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure BDA0001150611460000401
在密封管中，将7-氟-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中间体1；50mg，0.169mmol)和顺式-2,6-二甲基哌嗪(77mg，0.677mmol，4.0当量)在DMSO(2mL)中在110℃搅拌过夜。在高真空下除去溶剂。将剩余物置于CH2Cl2中并用NaHCO3的饱和水溶液洗涤。将有机层分离并用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝95/5至90/10)从而提供标题产物(41mg，62％)，为淡黄色固体。MSm/z 390.3[M+H+]。
实施例15
7-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure BDA0001150611460000402
在密封管中，将7-氟-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中间体1；50mg，0.169mmol)和(S)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(85mg，0.677mmol，4.0当量)在DMSO(2mL)中在125℃搅拌过夜。在高真空下除去溶剂。将剩余物置于CH2Cl2中并用NaHCO3的饱和水溶液洗涤。将有机层分离并用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝95/5至90/10)从而提供标题产物(36mg，53％)，为淡黄色固体。MS m/z 402.3[M+H+]。
实施例16
7-[(8aS)-8a-甲基-1,3,4,6,7,8-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在密封管中，将7-氟-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中间体1；50mg，0.169mmol)和(S)-8a-甲基八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(95mg，0.677mmol，4.0当量)在DMSO(2mL)中在125℃搅拌过夜。在高真空下除去溶剂。将剩余物置于CH2Cl2中并用NaHCO3的饱和水溶液洗涤。将有机层分离并用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝95/5至90/10)从而提供标题产物(45mg，64％)，为淡黄色固体。MS m/z 416.3[M+H+]。
实施例17
7-[(8aR)-8a-甲基-1,3,4,6,7,8-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure BDA0001150611460000412
在密封管中，将7-氟-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中间体1；100mg，0.339mmol)和(R)-8a-甲基八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(190mg，1.35mmol，4.0当量)在DMSO(4mL)中在125℃搅拌过夜。在高真空下除去溶剂。将剩余物置于CH2Cl2中并用NaHCO3的饱和水溶液洗涤。将有机层分离并用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝95/5至90/10)从而提供标题产物(45mg，64％)，为淡黄色固体。MS m/z 416.3[M+H+]。
实施例18
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3R)-3-吡咯烷-1-基吡咯烷-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure BDA0001150611460000421
在微波反应器中，将2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-氟-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中间体2；45mg，0.145mmol)、(R)-1,3′-二吡咯烷二盐酸盐(62mg，0.291mmol，2.0当量)和DIPEA(0.20mL，1.16mmol，8当量)在NMP(3mL)中在220℃搅拌1小时。在高真空下除去溶剂。将剩余物置于CH2Cl2中并用NaHCO3的饱和水溶液洗涤。将有机层分离并用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝98/2至90/10)从而提供标题产物(25mg，40％)，为淡黄色固体。MS m/z 430.3[M+H+]。
实施例19
7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在密封管中，将7-氟-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中间体1；50mg，0.169mmol)、DIPEA(0.24mL，1.35mmol，8当量)和4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷二盐酸盐(62.7mg，0.339mmol，2.0当量)在DMSO(2mL)中在125℃搅拌2天。在高真空下除去溶剂。将剩余物置于CH2Cl2中并用NaHCO3的饱和水溶液洗涤。将有机层分离并用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝95/5至90/10)从而提供标题产物(22mg，33％)，为淡黄色固体。MS m/z 388.3[M+H+]。
实施例20
7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure BDA0001150611460000432
在密封管中，将2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-氟-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中间体2；50mg，0.162mmol)、DIPEA(0.22mL，1.29mmol，4当量)和4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷二盐酸盐(32mg，0.320mmol，3.0当量)在DMSO(2mL)中在130℃搅拌48小时。在高真空下除去溶剂。将剩余物置于CH2Cl2中并用NaHCO3的饱和水溶液洗涤。将有机层分离并用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝98/2至95/5)从而提供标题产物(12mg，18％)，为淡黄色固体。MS m/z 402.3[M+H+]。
实施例21
2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3R)-3-吡咯烷-1-基吡咯烷-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure BDA0001150611460000441
在密封管中，将7-氟-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中间体1；40mg，0.135mmol)、DIPEA(0.19mL，1.08mmol，8当量)和(R)-1,3′-联吡咯烷二盐酸盐(58mg，0.271mmol，2.0当量)在DMSO(4mL)中搅拌并在微波中在220℃加热40分钟。在高真空下除去溶剂。将剩余物置于CH2Cl2中并用NaHCO3的饱和水溶液洗涤。将有机层分离并用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝98/2至90/10)从而提供标题产物(30mg，53％)，为淡黄色固体。MS m/z 416.3[M+H+]。
实施例22
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure BDA0001150611460000442
在密封管中，将2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-氟-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中间体2；40mg，0.129mmol)和2,2-二甲基哌嗪(59mg，0.517mmol，4.0当量)在DMSO(1.6mL)中在130℃搅拌过夜。在高真空下除去溶剂。将剩余物置于CH2Cl2中并用NaHCO3的饱和水溶液洗涤。将有机层分离并用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝95/5至9/1)从而提供标题产物(29mg，55％)，为淡黄色固体。MSm/z 404.3[M+H+]。
实施例23
7-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在密封管中，将7-氟-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中间体1；40mg，0.135mmol)和2,2-二甲基哌嗪(62mg，0.542mmol，4.0当量)在DMSO(2mL)中在130℃搅拌过夜。在高真空下除去溶剂。将剩余物置于CH2Cl2中并用NaHCO3的饱和水溶液洗涤。将有机层分离并用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝95/5至90/10)从而提供标题产物(26mg，49％)，为淡黄色固体。MS m/z390.3[M+H+]。
实施例24
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-9-甲基-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在密封管中，将2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-氟-9-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中间体4；50mg，0.155mmol)和(S)-2-甲基哌嗪(62mg，0.619mmol，4.0当量)在DMSO(2mL)中在125℃搅拌过夜。在高真空下除去溶剂。将剩余物置于CH2Cl2中并用NaHCO3的饱和水溶液洗涤。将有机层分离并用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝95/5至90/10)从而提供标题产物(45mg，72％)，为淡黄色固体。MS m/z 404.3[M+H+]。
实施例25
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-9-甲基-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure BDA0001150611460000461
在密封管中，将2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-氟-9-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中间体4；50mg，0.155mmol)和(R)-2-甲基哌嗪(62mg，0.619mmol，4.0当量)在DMSO(2mL)中在125℃搅拌过夜。在高真空下除去溶剂。将剩余物置于CH2Cl2中并用NaHCO3的饱和水溶液洗涤。将有机层分离并用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝95/5至90/10)从而提供标题产物(40mg，70％)，为淡黄色固体。MS m/z 404.3[M+H+]。
实施例26
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-9-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在密封管中，将2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-氟-9-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中间体4；50mg，0.155mmol)和顺式-2,6-二甲基哌嗪(70mg，0.619mmol，4.0当量)在DMSO(2mL)中在125℃搅拌过夜。在高真空下除去溶剂。将剩余物置于CH2Cl2中并用NaHCO3的饱和水溶液洗涤。将有机层分离并用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝95/5至90/10)从而提供标题产物(26mg，40％)，为淡黄色固体。MS m/z 418.3[M+H+]。
实施例27
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-9-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure BDA0001150611460000471
在密封管中，将2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-氟-9-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中间体4；50mg，0.155mmol)和2,2-二甲基哌嗪(35mg，0.309mmol，2.0当量)在DMSO(2mL)中在125℃搅拌过夜。在高真空下除去溶剂。将剩余物置于CH2Cl2中并用NaHCO3的饱和水溶液洗涤。将有机层分离并用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝95/5至90/10)从而提供标题产物(36mg，56％)，为淡黄色固体。MS m/z 418.3[M+H+]。
实施例28
7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-9-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure BDA0001150611460000472
在密封管中，将2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-氟-9-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中间体4；50mg，0.155mmol)、DIPEA(0.21mL，1.24mmol，8当量)和4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷二盐酸盐(57mg，0.309mmol，2.0当量)在DMSO(2mL)中在125℃搅拌2天。在高真空下除去溶剂。将剩余物置于CH2Cl2中并用NaHCO3的饱和水溶液洗涤。将有机层分离并用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝95/5至90/10)从而提供标题产物(17mg，26％)，为淡黄色固体。MS m/z 416.3[M+H+]。
实施例29
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3S,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure BDA0001150611460000481
在密封管中，将2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-氟-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中间体2；50mg，0.162mmol)、TEA(0.18mL，1.29mmol，8当量)和(2S,6S)-2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐(90mg，0.485mmol，3.0当量)在DMSO(2mL)中在140℃搅拌过夜。在高真空下除去溶剂。将剩余物置于CH2Cl2中并用NaHCO3的饱和水溶液洗涤。将有机层分离并用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝95/5至9/1)从而提供标题产物(20mg，30％)，为淡黄色固体。MS m/z 404.3[M+H+]。
实施例30
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3S)-3-吡咯烷-1-基吡咯烷-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure BDA0001150611460000491
在密封管中，将2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-氟-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中间体2；50mg，0.162mmol)、DIPEA(0.22mL，1.29mmol，8当量)和(S)-1,3′-联吡咯烷二盐酸盐(103mg，0.485mmol，3.0当量)在NMP(2mL)中在140℃搅拌过夜。在高真空下除去溶剂。将剩余物置于CH2Cl2中并用NaHCO3的饱和水溶液洗涤。将有机层分离并用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝95/5至9/1)从而提供标题产物(22mg，32％)，为淡黄色固体。MS m/z 430.3[M+H+]。
实施例31
2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3S)-3-吡咯烷-1-基吡咯烷-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure BDA0001150611460000492
在密封管中，将7-氟-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中间体1；75mg，0.254mmol)、TEA(0.28mL，2.03mmol，8当量)和(S)-1,3′-联吡咯烷二盐酸盐(162mg，0.762mmol，3.0当量)在NMP(4mL)中搅拌并在微波中在220℃加热1小时。在高真空下除去溶剂。将剩余物置于CH2Cl2中并用NaHCO3的饱和水溶液洗涤。将有机层分离并用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝95/5至90/10)从而提供标题产物(12mg，11％)，为淡黄色固体。MS m/z 416.2[M+H+]。
实施例32
7-[(3S,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure BDA0001150611460000501
在密封管中，将7-氟-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中间体1；75mg，0.254mmol)、TEA(0.28mL，2.03mmol，8当量)和(2S,6S)-2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐(143mg，0.762mmol，3.0当量)在DMSO(3mL)中搅拌并在140℃加热过夜。在高真空下除去溶剂。将剩余物置于CH2Cl2中并用NaHCO3的饱和水溶液洗涤。将有机层分离并用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝95/5至90/10)从而提供标题产物(10mg，10％)，为淡黄色固体。MS m/z 390.3[M+H+]。
实施例33
9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure BDA0001150611460000502
在密封管中，将7-氟-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中间体3；250mg，0.808mmol)和(S)-2-甲基哌嗪(405mg，4.04mmol，5.0当量)在DMSO(6mL)中搅拌并在130℃加热过夜。在高真空下除去溶剂。将剩余物置于CH2Cl2中并用NaHCO3的饱和水溶液洗涤。将有机层分离并用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝95/5至85/15)从而提供标题产物(135mg，43％)，为淡黄色固体。MS m/z 390.3[M+H+]。
实施例34
9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在密封管中，将7-氟-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中间体3；250mg，0.808mmol)和(R)-2-甲基哌嗪(405mg，4.04mmol，5.0当量)在DMSO(6mL)中搅拌并在130℃加热过夜。在高真空下除去溶剂。将剩余物置于CH2Cl2中并用NaHCO3的饱和水溶液洗涤。将有机层分离并用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝95/5至85/15)从而提供标题产物(100mg，32％)，为淡黄色固体。MS m/z 390.3[M+H+]。
实施例35
7-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure BDA0001150611460000512
在密封管中，将7-氟-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中间体3；250mg，0.808mmol)和(2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪(461mg，4.04mmol，5.0当量)在DMSO(6mL)中搅拌并在130℃加热过夜。在高真空下除去溶剂。将剩余物置于CH2Cl2中并用NaHCO3的饱和水溶液洗涤。将有机层分离并用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝95/5至85/15)从而提供标题产物(101mg，31％)，为淡黄色固体。MS m/z 404.3[M+H+]。
实施例36
7-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在密封管中，将7-氟-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中间体3；250mg，0.808mmol)和2,2-二甲基哌嗪(461mg，4.04mmol，5.0当量)在DMSO(6mL)中搅拌并在130℃加热过夜。在高真空下除去溶剂。将剩余物置于CH2Cl2中并用NaHCO3的饱和水溶液洗涤。将有机层分离并用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝95/5至85/15)从而提供标题产物(120mg，36％)，为淡黄色固体。MS m/z 404.3[M+H+]。
实施例37
7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure BDA0001150611460000522
在密封管中，将7-氟-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中间体3；125mg，0.404mmol)、K2CO3(223mg，1.62mmol，4当量)和4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷二盐酸盐(112mg，0.606mmol，1.5当量)在DMA(2mL)中搅拌并在130℃加热过夜。在高真空下除去溶剂。将剩余物置于CH2Cl2中并用NaHCO3的饱和水溶液洗涤。将有机层分离并用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝95/5至90/10)从而提供标题产物(75mg，46％)，为淡黄色固体。MS m/z 402.2[M+H+]。
实施例38
7-[(3S,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在密封管中，将7-氟-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中间体3；125mg，0.404mmol)、K2CO3(223mg，1.62mmol，4当量)和(2S,6S)-2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐(113mg，0.606mmol，1.5当量)在DMA(2mL)中搅拌并在130℃加热过夜。在高真空下除去溶剂。将剩余物置于CH2Cl2中并用NaHCO3的饱和水溶液洗涤。将有机层分离并用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝95/5至90/10)从而提供标题产物(50mg，31％)，为淡黄色固体。MS m/z 404.3[M+H+]。
实施例39
7-[(3R)-3-乙基哌嗪-1-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure BDA0001150611460000541
在密封管中，将7-氟-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中间体1；200mg，0.677mmol)、K2CO3(374mg，2.71mmol，4当量)和(R)-2-乙基哌嗪二盐酸盐(238mg，0.606mmol，1.5当量)在DMA(3mL)中在100℃搅拌4天。在高真空下除去溶剂。将粗物质通过柱色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝95/5至8/2)从而提供标题产物(168mg，64％)，为淡黄色固体。MS m/z 390.2[M+H+]。
生物学测定
为了更详细地描述并且有助于理解本说明书，提供以下非限制性生物学实施例以更全面地说明说明书的范围并且其不被视为具体地限定其范围。现在已知的或可以之后开发的本说明书的此种变化(其将在本领域技术人员确定的范围内)被认为落在本说明书的和如下文所要求保护的范围内。这些实施例举例说明了本文所述的某些化合物的体外和/体内测试并且证明了所述化合物通过增强SMN2的外显子7包括在由SMN2基因转录的mRNA中来治疗SMA的有用性。式(I)的化合物增强SMN2的外显子7在由SMN2基因转录的mRNA中的包含并且提高了由SMN2基因产生的SMN蛋白的水平，并且因此可以用于治疗有此需要的人受治者中的SMA。这些实施例还举例说明了本文所述的某些化合物的体外和/体内测试并且证明了所述化合物增强SMNI的外显子7在由SMN1基因转录的mRNA中的包含的有用性。因此，式(I)的化合物还增强了SMN1的外显子7在由SMN1基因转录的mRNA中的包含并且提高由SMN1基因产生的SMN蛋白的水平。
测定1
培养细胞中的SMN2小基因mRNA剪接RT-qPCR测定
将基于反转录-定量PCR(RT-qPCR)的测定用于量化含有SMN2外显子7的全长SMN2小基因(本文中被称为术语“FL SMN2mini”)mRNA在稳定转染有所述小基因并用测试化合物处理的HEK293H细胞系中的水平。使用的材料及各自来源列在下表1中。
Figure BDA0001150611460000551
表1.培养细胞中的SMN2小基因mRNA剪接RT-qPCR测定中使用的材料及其来源。
制备SMN2-A小基因构建体，如在国际专利申请WO2009/151546A1第145页第[00400]段至第147页第[00412]段中所述(包括其中的图1和图3)。
将稳定转染有SMN2-A小基因构建体的HEK293H细胞(10,000个细胞/孔)接种在96孔平底板中的200μL细胞培养基(DMEM加上10％FBS以及200μg/mL潮霉素)中，并将所述平板立即旋动以保证细胞适当的分散并且形成均匀细胞单层。允许细胞附着达6小时。将测试化合物在100％DMSO中连续稀释3.16倍以产生7个点的浓度曲线。将测试化合物的溶液(1μL，200x，在DMSO中)添加到各个包含细胞的孔中并将平板在细胞培养箱(37℃，5％C02，100％相对湿度)中温育24小时。为每个测试化合物浓度制备2个重复试样。然后将细胞在Cells-To-Ct裂解缓冲液中裂解并将溶解产物存储在-80℃。
使用表2中指示的引物和探针来量化全长SMN2-A小基因和GAPDH mRNA。引物SMN正向A(SEQ ID NO.1)杂交至外显子7中的核苷酸序列(核苷酸22至核苷酸40)，引物SMN反向A(SEQ ID NO.2)杂交至萤火虫荧光素酶的编码序列中的核苷酸序列，SMN探针A(SEQ IDNO.3)杂交至以下中的核苷酸序列：外显子7(核苷酸50至核苷酸54)和外显子8(核苷酸1至核苷酸21)。这三种寡核苷酸的组合只检测SMN1或SMN2小基因(RT-qPCR)而不检测内源的SMN1或SMN2基因。
Figure BDA0001150611460000561
表2.1由PTC Therapeutics,Inc.设计的引物和探针；2可商购自LifeTechnologies,Inc.(之前的Invitrogen)。
以0.4μM的终浓度使用SMN正向和反向引物。以0.15μM的终浓度使用SMN探针。以0.2μM的终浓度使用GAPDH引物并且以0.15μM的终浓度使用探针。
通过将以下各项组合来制备SMN2-小基因GAPDH混合物(15μL总体积)：7.5μL的2xRT-PCR缓冲液，0.4μL的25x RT-PCR酶混合物，0.75μL的20x GAPDH引物-探针混合物，4.0075μL的水，2μL的10倍稀释的细胞溶解产物，0.06μL的100μM SMN正向引物，0.06μL的100μM SMN反向引物，和0.225μL的100μM SMN探针。
在以下温度进行PCR达指定的时间：步骤1：48℃(15min)；步骤2：95℃(10min)；步骤3：95℃(15sec)；步骤4：60℃(1min)；然后重复步骤3和4达总计40个循环。
各反应混合物包含SMN2-A小基因和GAPDH引物/探针组(多元设计)两者，允许同时测量两种转录物的水平。
使用改进的ΔΔCt方法(如在Livak和Schmittgen,Methods,2001,25:402-8中所述)，由实时PCR数据确定相对于用载体对照处理的细胞的FL SMN2mini mRNA的丰度的增加。扩增效率E计算自单独对于FL SMN2mini和GAPDH的扩增曲线的斜率。然后，FL SMN2mini和GAPDH mRNA的丰度计算为(1+E)-Ct，其中Ct是各扩增子的阈值。将FL SMN2mini mRNA的丰度相对于GAPDH mRNA丰度进行归一化。然后将来自用测试化合物处理的样品的归一化的FLSMN2mini mRNA丰度除以来自用载体处理的细胞的归一化的FL SMN2mini mRNA丰度，以确定相对于载体对照的FL SMN2mini mRNA的水平。
表3提供了针对全长SMN2小基因mRNA生产的EC1.5x浓度，其获自根据以上用于特别的本发明的化合物的程序生成的7点浓度数据。
特别的本发明的化合物显示≤1μM的针对全长SMN2小基因mRNA生产的EC1.5x浓度。
更特别的本发明的化合物显示≤0.1μM的针对全长SMN2小基因mRNA生产的EC1.5x浓度。
最特别的本发明的化合物显示≤0.02μM的针对全长SMN2小基因mRNA生产的EC1.5x浓度。
Figure BDA0001150611460000581
表3.针对全长SMN2小基因mRNA生产的EC1.5x浓度。
测定2
培养的细胞中的SMN蛋白测定
将SMN HTRF(均相时间分辨荧光)测定用于量化用测试化合物处理的SMA患者成纤维细胞中的SMN蛋白的水平。使用的材料及各自来源列在下表4中。
Figure BDA0001150611460000582
Figure BDA0001150611460000591
表4.培养的细胞中的SMN蛋白测定中使用的材料及其来源。
将细胞解冻并在DMEM-10％FBS中培养72小时。将细胞胰蛋白酶化，计数并重悬在DMEM-10％FBS中至25,000个细胞/mL的浓度。将细胞悬浮液以5,000个细胞/孔铺板于96孔微滴定平板中并且温育3至5小时。将测试化合物在100％DMSO中连续稀释3.16倍以生成7个点的浓度曲线。将1μL的测试化合物溶液转移至含细胞的孔中并将细胞在细胞培养箱(37℃，5％CO2，100％相对湿度)中温育48小时。为每个测试化合物浓度设置三份重复样品。48小时后，将上清自孔中取出并将含有蛋白酶抑制剂的25μL的RIPA裂解缓冲液添加到孔中并在摇动的情况下在室温温育1小时。加入25μL的稀释剂，然后将35μL所得的溶胞产物转移至384孔板，其中每个孔含有5μL的抗体溶液(抗-SMN d2和抗-SMN kryptate在SMN重构缓冲液中的1:100稀释液)。将所述平板离心1分钟以使溶液来到孔的底部，然后在室温温育过夜。在EnVision多标记平板读数计(Perkin-Elmer)上测量平板的各个孔在665nm和620nm的荧光。
通过用在665nm的信号除以在620nm的信号来计算每个样品、空白和载体对照孔的归一化的荧光信号。归一化信号解决了由于溶胞产物的基体效应所致的可能的荧光猝灭。各样品孔的ΔF值(作为百分比值的SMN蛋白丰度的量度)通过以下方式计算：从各样品孔的归一化的荧光减去空白对照孔的归一化的平均荧光，然后用该差值除以空白对照孔的归一化的平均荧光，并将所得的值乘以100。各样品孔的ΔF值表示来自用测试化合物处理的样品的SMN蛋白丰度。将各样品孔的ΔF值除以载体对照孔的ΔF值以计算相对于载体对照的SMN蛋白丰度的倍数增加。表5提供了针对SMN蛋白表达的EC1.5x浓度，其获自根据以上用于本发明的特别的化合物的程序生成的7点浓度数据。
特别的本发明的化合物显示≤1μM的针对SMN蛋白表达的EC1.5x浓度。
更特别的本发明的化合物显示≤100nM的针对SMN蛋白表达的EC1.5x浓度。
最特别的本发明的化合物显示≤30nM的针对SMN蛋白表达的EC1.5x浓度。
表6提供了SMN蛋白的最大倍数增加，其获自根据以上用于本发明的特别的化合物的程序生成的7点浓度数据。
特别的本发明的化合物显示>1.5的最大倍数增加。
更特别的本发明的化合物显示>1.7的最大倍数增加。
最特别的本发明的化合物显示>1.8的最大倍数增加。
Figure BDA0001150611460000601
表5.对于SMN蛋白表达的EC1.5x浓度。
Figure BDA0001150611460000611
表6.SMN蛋白的最大倍数增加。

Claims (47)

1.式(I)的化合物
Figure FDA0002096810760000011
其中
R1是氢或C1-7-烷基；
R2是氢、氰基、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基或C3-8-环烷基；
R3是氢、C1-7-烷基或C3-8-环烷基；
A是
Figure FDA0002096810760000012
其中
X是N或CH；
R4是氢、C1-7-烷基或-(CH2)m-NR9R10；
R5是氢或C1-7-烷基；
R6是氢或C1-7-烷基；
R7是氢或C1-7-烷基；
R8是氢或C1-7-烷基；
R9和R10独立地选自氢、C1-7-烷基和C3-8-环烷基；
n是0、1或2；
m是0、1、2或3；
或R4和R5一起形成C1-7-亚烷基；
或R4和R7一起形成C1-7-亚烷基；
或R5和R6一起形成C2-7-亚烷基；
或R5和R7一起形成C1-7-亚烷基；
或R5和R9一起形成C1-7-亚烷基；
或R7和R8一起形成C2-7-亚烷基；
或R7和R9一起形成C1-7-亚烷基；
或R9和R10一起形成C2-7-亚烷基；
前提是，如果X是CH，则R4是-(CH2)m-NR9R10；并且
前提是，如果X是N并且R4是-(CH2)m-NR9R10，则m是2或3；
及其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是C1-7-烷基。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R1是甲基。
4.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R2是氢或C1-7-烷基。
5.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R2是氢或甲基。
6.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R3是氢或C1-7-烷基。
7.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R3是氢或甲基。
8.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中X是N。
9.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中n是1。
10.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R4是氢、甲基或-(CH2)m-NR9R10。
11.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R4是氢。
12.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R5是氢、甲基或乙基。
13.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R5是甲基。
14.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R6是氢或甲基。
15.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R6是氢。
16.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R7是氢或甲基。
17.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R8是氢。
18.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中m是0。
19.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R4和R5一起形成亚丙基。
20.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R5和R6一起形成亚乙基。
21.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R9和R10一起形成亚丁基。
22.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中A选自下组：
Figure FDA0002096810760000031
其中R4、R5、R6、R7和R8如权利要求1至2中任一项所限定。
23.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中A选自下组：
Figure FDA0002096810760000032
其中R4和R6如权利要求1至2中任一项所限定。
24.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中A选自下组：
Figure FDA0002096810760000033
其中R4、R6和R7如权利要求1至2中任一项所限定。
25.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中A选自下组：
26.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中A选自下组：
Figure FDA0002096810760000042
27.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其选自由以下各项组成的组：
2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
7-[(8aR)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
7-[(8aS)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
7-[(8aR)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
7-[(8aS)-8a-甲基-1，3，4，6，7，8-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
7-[(8aR)-8a-甲基-1，3，4，6，7，8-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
7-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
7-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
7-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
7-[(8aS)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
7-[(8aS)-8a-甲基-1，3，4，6，7，8-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
7-[(8aR)-8a-甲基-1，3，4，6，7，8-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3R)-3-吡咯烷-1-基吡咯烷-1-基]吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
7-(4，7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
7-(4，7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3R)-3-吡咯烷-1-基吡咯烷-1-基]吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-7-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
7-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-9-甲基-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-9-甲基-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-9-甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-7-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-9-甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
7-(4，7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-9-甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3S，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3S)-3-吡咯烷-1-基吡咯烷-1-基]吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3S)-3-吡咯烷-1-基吡咯烷-1-基]吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
7-[(3S，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
7-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
7-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
7-(4，7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
7-[(3S，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
7-[(3R)-3-乙基哌嗪-1-基]-2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
及其药用盐。
28.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其选自由以下各项组成的组：
7-[(8aR)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
7-[(8aS)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
7-[(8aR)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
7-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
7-[(8aS)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
7-(4，7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
7-(4，7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-9-甲基-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
7-(4，7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-9-甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
7-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
7-(4，7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
及其药用盐。
29.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中所述化合物为
7-[(8aR)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，或其药用盐。
30.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中所述化合物为
7-(4，7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，或其药用盐。
31.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中所述化合物为
7-(4，7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，或其药用盐。
32.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中所述化合物为
7-(4，7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-9-甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，或其药用盐。
33.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中所述化合物为
7-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，或其药用盐。
34.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中所述化合物为
Figure FDA0002096810760000091
35.式(VI)的化合物
Figure FDA0002096810760000092
其中R1、R2和R3如权利要求1至6中任一项所述；
Y是卤素或三氟甲磺酸酯；
及其盐。
36.根据权利要求35所述的式(VI)的化合物，其中Y是氟、氯、溴、碘或三氟甲磺酸酯。
37.根据权利要求35所述的式(VI)的化合物，其中Y是氟。
38.根据权利要求35至37中任一项所述的式(VI)的化合物，其选自由以下各项组成的组：
7-氟-2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-7-氟-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
7-氟-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-7-氟-9-甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
及其盐。
39.用于制备根据权利要求1至28中任一项所述的式(I)的化合物的方法，所述方法包括通过在溶剂中加热进行的如权利要求35至38中任一项所述的式(VI)的化合物与式M-A的化合物之间的芳族亲核取代反应，其中A如权利要求1至28中任一项所限定，R1、R2和R3如权利要求1至6中任一项所限定，Y如权利要求35至38中任一项所限定，M是氢、钠或钾，并且其中M经由A的氮原子与A相连。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述芳族亲核取代反应在80℃至200℃的温度进行。
41.根据权利要求39或40中任一项所述的方法，其中所述芳族亲核取代反应的溶剂选自二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮和二甲基甲酰胺。
42.根据权利要求39或40中任一项所述的方法，其中M是氢。
43.能够通过根据权利要求39至42中任一项所述的方法获得的根据权利要求1-28中任一项所述的式(I)的化合物。
44.药物组合物，其包含根据权利要求1-34中任一项所述的式(I)的化合物或其药用盐和一种或多种药用赋形剂。
45.用作治疗活性物质的根据权利要求1-34任一项所述的式(I)的化合物或其药用盐。
46.用于治疗或预防脊髓性肌萎缩(SMA)的根据权利要求1-34中任一项所述的式(I)的化合物或其药用盐。
47.根据权利要求1-34中任一项所述的式(I)的化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防脊髓性肌萎缩(SMA)。
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