KR20120102667A

KR20120102667A - 이미다조［１，２?ｂ］피리다진 유도체 및 ＰＤＥ１０ 저해제로서의 그의 용도

Info

Publication number: KR20120102667A
Application number: KR1020127013919A
Authority: KR
Inventors: 조아퀸 파스토르-페르난데즈; 호세 마누엘 바르톨로메-네브레다; 그레고 제임스 맥도날드; 수사나 콘데-시데; 오스카 델가도-곤잘레스; 그레타 콘스탄티아 피터 반후프; 굴 미치엘 룩 마리아 반; 마리아 루즈 마르틴-마르틴; 디에고 세르지오-알바르 알론소-데; 켈리 앤 스윈니; 카리나 레이스; 요한 에르윈 에드몬드 비르츠
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2009-10-30
Filing date: 2010-10-27
Publication date: 2012-09-18
Also published as: KR101774035B1; AU2010311511B2; CA2778949C; WO2011051342A8; AR078841A1; EP2493889A1; AU2010311511A1; JP5641664B2; EA020847B1; EA201290244A1; US20110269752A1; CO6531468A2; CN102596961B; IL219424A0; ES2651296T3; US20120220581A1; HK1170738A1; CN102596961A; JP2013509375A; IL219424A

Abstract

본 발명은 포스포디에스테라제 10 효소 (PDE1O)의 저해제이며 PDE1O 효소가 관련된 신경이상, 정신질환 및 대사이상의 치료 또는 예방에 유용한 신규한 이미다조[l,2-b]피리다진 유도체에 관한 것이다. 또한 본 발명은 그러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 그러한 화합물 및 조성물을 제조방법, 그러한 화합물의 용도 또는 신경이상, 정신질환 및 대사이상 및 대사질병의 치료 및 예방을 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

이미다조［１，２?ｂ］피리다진 유도체 및 ＰＤＥ１０ 저해제로서의 그의 용도 {IMIDAZO[l,2-b]PYRIDAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS PDE1O INHIBITORS}

본 발명은 포스포디에스테라제 10 효소 (PDE1O)의 저해제이며 PDE1O 효소가 관련된 신경이상, 정신질환 및 대사이상의 치료 및 예방에 유용한 신규한 이미다조[l,2-b]피리다진 유도체와 관련된다. 또한 본 발명은 그러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 그러한 화합물 및 조성물을 제조방법, 그러한 화합물의 용도 또는 신경이상, 정신질환 및 대사이상 및 대사질병의 치료 및 예방을 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.

포스포디에스테라제 (PDE)는 21개의 유전자에 의해 인코드(encode)되는 효소의 패밀리이고 구조 및 기능적 특성에 따라 11개 뚜렷한 패밀리로 세분화된다. 이러한 효소는 대사적으로 세포 내 2차 전령물질, 3',5'-사이클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP) 및 3',5'-사이클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)의 발생을 광범위하게 비활성화한다. 이러한 2개의 전령물질은 염증성(pro-inflammatory) 매개체 생산 및 작용, 이온채널 기능, 근육 수축, 학습, 분화, 세포사멸, 리피드 생성, 글리코겐 분해, 및 글루코스 생성을 포함하는, 매우 다양한 생물학적 과정을 조절한다. 그것들은 무수한 생리학적 반응을 조절하는 전사인자 및 이온채널을 포함하는 매우 다양한 기질을 인산화하는, 단백질 키나제 A (PKA) 및 단백질 키나제 G (PKG)의 활성화에 의해 이것을 행한다. 뉴런에서, 이것은 cAMP 및 cGMP-의존성 키나제의 활성화 및 뉴런의 분화 및 생존을 비롯한 시냅스 전달의 급성 조절에 관여하는 단백질의 차후 인산화를 포함한다. cAMP 및 cGMP의 세포 내의 농도는 사이클라제에 의한 생합성 속도 및 PDE에 의한 분해 속도에 의해 엄격하게 조절된다. PDE는 비활성 5'-모노포스페이트를 형성하는, 3'-에스테르 조합의 촉매적 가수분해에 의해 cAMP 및 cGMP를 비활성화하는 가수분해 효소이다 (도식 A).

도식 A

기질 특이성에 기초하여, PDE 패밀리는 3개의 그룹으로 나누어질 수 있다: i) PDE4, 7 및 8을 포함하는, cAMP-특이적 PDE; ii) cGMP-선택적 효소 PDE5 및 9; 및 iii) PDE 10 및 11을 비롯한, 이중-기질 PDE인, PDE1, 2 및 3.

또한, PDE는 중추신경계를 포함하는, 생물체를 통틀어 다르게 발현된다. 따라서 다른 PDE 동질효소(isozyme)는 다른 생리학적 기능을 수행할 수 있다. PDE 패밀리 또는 동질효소를 선택적으로 저해하는 화합물은 특정한 치료상 활성, 더 적은 부작용, 또는 둘 다를 나타낼 수 있다.

포스포디에스테라제 10A (PDE 1OA)의 발견이 1999년에 보고되었다. 모든 11개의 알려진 PDE 패밀리 중에, PDE 10은 단지 뇌 및 고환에서 높은 발현을 하는 가장 제한된 분포를 갖는다.

뇌에서, PDE 1OA mRNA 및 단백질은 다수의 선상 중간 가시 뉴런(Medium Spiny Neurons) (MSNs)에서 높게 발현된다. 뇌에서 이러한 PDE 1OA의 독특한 분포는, 그것의 증가한 약리학적 특성화와 함께, PDE 1OA 저해제의 정신분열증과 같은 신경이상 및 정신질환을 치료하기 위한 잠재적인 용도를 나타낸다.

기저핵에서, MSN은 피질의 글루타메이트성(glutamatergic) 및 중뇌 도파민성(dop아민rgic) 입력의 수용 및 통합을 위한 중요한 위치를 이루고, 관련된 인지 및 운동 패턴 및 무관한 인지 및 운동 패턴을 구별하고 이에 작용하는 것을 돕는 핵심 출력 경로를 형성한다.

MSN은 2개의 뚜렷한 경로 사이에 고르게 분포하는 GABA성(GABAergic) 투사신경이다. 선조체흑질의(S트리atonigral) MSN은 (직접 경로 내) D₁ 도파민 수용체 및 뉴로펩티드 다이노르핀 및 물질 P를 발현하고; 선조체담창구의(s트리atopallidal) MSN은 (간접 경로 내) D₂ 도파민 수용체 및 뉴로펩티드 엔케팔린을 발현한다. D₁ 도파민 수용체는 cAMP 생산과 양성적으로 짝짓는 반면, while D₂ 도파민 수용체는 cAMP 생산과 음성적으로 짝짓는다. 이러한 경로는 세포 외 도파민의 농도에 영향을 주고 운동 반응 및 행동 반응을 조정한다.

PDE10 저해제 및 정신분열증

MSN 내에서 PDE10의 우세한 국소화(localisation)에 기인하여, PDE10 저해제에 대한 상당한 조사는 정신병의 임상 전 모델에 중점을 두었다.

녹아웃(knockout) 생쥐에 수행된 연구에 기초하여, 선조체 유전자 발현에 대한 PDE10 저해의 효과를 D₁ 작용제 및 D₂ 작용제에 의해 유도된 효과와 비교하였다.

정신분열증은 인구의 약 1 %에 영향을 주는 극심하고 만성적인 정신적 질환이다. 임상적 증상은 상대적으로 젊은 때에 분명하고, 일반적으로 청소년기 또는 초기 성년기 동안에 드러난다. 정신분열증의 증상은 보통 환각, 망상 및 비체계적 사고를 포함하는, 양성으로 기술되는 것 및 사회적 위축, 애정 결핍, 언변 부족 및 기쁨을 경험하는 것에 대한 무능력을 포함하는, 음성으로 언급되는 것으로 나누어진다. 또한, 정신분열증 환자는 손상된 주의력 및 기억력과 같은, 인지 결핍을 겪는다. 질병의 원인은 아직 알려지지 않았으나, 일탈적인 신경전달 작용이 정신분열증 증상의 기저를 이룬다는 가설이 세워졌다. 도파민 전달의 활동항진이 정신분열증 환자에게서 관찰되는 양성 증상에 대한 원인이라 제안하는, 도파민성 가설은 가장 자주 고려되는 것이다.

현재 시중의 항정신병약의 효능은 D₂ 도파민 수용체를 저해하는 그것의 능력과 연관성이 있다. 할로페리돌과 같은 급성 및 만성 항정신병약의 투여는 선조체 유전자 발현에 특징적인 효과를 갖는다. 또한 PDE10A의 저해가 할로페리돌에 의한 것과 유사하게 선조체 유전자 발현에 있어서 변형을 만드는 것이 관찰되었다.

클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈 및 팔리페리돈과 같은, 이례적인 항정신병약은 급성 및 장기 D₂ 수용체 봉쇄와 관련된 추체 외로계 역효과 및 만발성 운동장애의 더 적은 약력을 나타낸다. 그러나 여전히 더 적은 부작용을 갖고 도파민 D₂ 수용체 봉쇄를 넘는 접근을 사용하는 신규의 항정신병약을 개발할 필요가 있다.

인 비보(In vivo) 데이터는 선조체 내의 직접 및 간접 경로 뉴런 둘 다의 활성화에 기여하는, 할로페리돌과 같은, 현재 항정신병약에서 관찰되는 것과 달리, PDE10 저해제가 강경증을 일으킬 수 있음을 암시한다.

PDE10 저해제는 이례적인 항정신병약의 그것과 유사한 약리적 약력을 보유할 수 있으나, 현재 구할 수 있는 항정신병약에서 자주 관찰되는 비-표적(non-target) 관련의 부작용이 결핍되어있다. 비록 EPS-유사 부작용이 상대적으로 낮은 투여량에서 관찰되나, 그것은 상대적으로 순하다.

PDE10 저해제가 PDE10 효소를 발현하는 세포, 예를 들면 기저핵을 포함하는 뉴런 내에서 cAMP 및 /또는 cGMP의 수준을 올리는데 사용될 수 있기 때문에, PDE10 저해제는 정신분열증 및 추가적으로, 여기에 기술된 상태, 예를 들면, 비만, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 조울증, 강박장애 및 통증과 같은, 기저핵이 관련하는 다양한 상태를 치료하는데 유용할 수 있다.

WO 2004/087710 (Pharmacia and Upjohn Company)은 CRF 수용체 길항제로서 N-(l-에틸프로필)-7-(6-메톡시-2-메틸-3-피리디닐)-2,6-디메틸-피롤로[l,2-b]피리다진-4-아민 및 7-(6-메톡시-2-메틸-3-피리디닐)-2,6-디메틸-N-(1-메틸프로필)-피롤로[l,2-b]피리다진-4-아민을 개시하고, WO 2006/102194 (Eli Lilly and Company)는 3번 위치에 5-원의 방향족 고리 및 CRF1 수용체 길항제로서 8번 위치에 선형 알킬 치환기를 갖는 이미다조[l,2-b]피리다진을 개시한다. CRF 수용체는 정신분열증을 제외한, 우울증, 불안, 뇌혈관장애, 과민성 대장 증후군 및 울혈성 심부전에 대해 가능한 표적으로서 입증되었다.

적은 추체 외로계 증상 부담이 있는, 이례적인 항정신병약의 그것과 유사한 약리적 약력을 갖는 항정신병약 치료요법에 대한 커다란 필요가 여전히 있다.

PDE10 저해제인 신규한 화합물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 본 화합물은 설치류에서 아포모르핀-유도의 상동증 및 펜시클리딘 (PCP)-유도의 과보행성(hyperlocomotion)의 역전과 같은, 유사한 양성 반응을 나타내는 알려진 임상의 유용한 항정신병약인 임상 전의 행동 시험 모델에서 효능을 나타내는 중심적으로 활성이고, 강한 화합물이다. 추가적으로, 대표적 화합물은 D_l 수용체 길항제, SCH23390에 의한 보행성저하(hypolocomotion)을 역전시킨다. 따라서, 본 화합물은 도파민성 (D₂) 활동항진의 상태를 저해하고 도파민성 (D₂) 활동저하의 상태로 역전시키는, 도파민 조정 제제로서 작용할 수 있다.

본 발명은 PDE10 저해 활성을 갖는 화합물과 관련되고, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물(solvate)은

상기 식에서

R¹은 피리디닐; 임의적으로 할로젠, C_1-4알킬, 트리플루오로메틸 또는 C_1-4알킬옥시로 치환된 피리디닐; 테트라하이드로피라닐; 또는 NR⁶R⁷이고;

R²는 수소, C_1-4알킬, 트리플루오로메틸, C_3-8사이클로알킬, 또는 C_1-4알킬옥시이고;

R³는 수소, 클로로, C_1-4알킬, 트리플루오로메틸, 또는 C_3-8사이클로알킬이고;

Het는 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴 및 트리아졸릴로 구성되는 그룹으로부터 선택된 5- 또는 6- 원의 헤테로사이클릭 고리이고;

R⁴는 수소, C_1-4알킬, 트리플루오로메틸C_0-4알킬, 하이드록시C_1-4알킬,

디플루오로사이클로프로필메틸, 사이클로프로필디플루오로에틸, C_3-8사이클로알킬,

C_1-4알킬옥시C_1-5알킬, C_1-4알킬옥시, 트리플루오로메틸C_0-4알킬옥시,

C_3-8사이클로알킬C_1-4알킬옥시, C_3-8사이클로알킬C_1-4알킬, C_1-6알킬옥시C_1-4알킬옥시, 테트라하이드로피라닐, 피리디닐메틸, NR^6aR^7aC_1-4알킬 또는 NR^6aR^7a이고;

R⁵는 수소 또는 C_1-4알킬이고;

R⁶, R^6a, R⁷ 및 R^7a는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-4알킬이거나, 또는 N과 함께 취해져서 화학식 (a), (b) 또는 (c)의 라디칼일 수 있고;

상기 식에서

각각 R⁸은, 존재할 경우, 서로에 대해 독립적으로 C_1-4알킬이고;

R⁹은 수소 또는 C_1-4알킬옥시이고;

R¹⁰은 수소 또는 C_1-4알킬이고;

m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;

n은 2, 3, 4, 5 또는 6이고;

o는 1 또는 2이다.

또한 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 치료상 유효량을 포함하는 약학적 조성물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 첨가제와 관련된다.

추가적으로, 본 발명은 의약으로서 용도를 위한 화학식 (I)의 화합물과 관련된다.

또한 본 발명은 화학식 (I)에 따른 화합물의 용도 또는 신경이상, 정신질환 또는 대사이상 및 대사질병의 치료 및 예방을 위한 의약의 제조를 위한 본 발명에 따른 약학적 조성물과 관련된다.

추가적으로, 본 발명은 신경이상, 정신질환 또는 대사이상 및 대사질병의 치료 및 예방을 위한 의약의 제조를 위한 추가적인 약학적 제제가 조합된 화학식 (I)의 화합물의 용도와 관련된다.

또한, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체는 화학식 (I)의 화합물의 치료상 유효량과 밀접히 혼합되는 것을 특징으로 하는 본 발명에 따른 약학적 조성물의 제조방법과 관련된다.

또한 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 신경이상, 정신질환 또는 대사이상 및 대사질병의 치료 및 예방에서의 동시적, 독립적 또는 순차적 용도를 위한 조합된 제제로서, 추가적인 약학적 제제를 포함하는 생성물과 관련된다.

본 발명의 화합물의 화학명은 Advanced Chemical Development, Inc., software (ACD/Name product version 10.01; Build 15494, 1 Dec 2006)을 사용하는 Chemical Abstracts Service (CAS)에 의해 합의된 명명법에 따라 생성되었다. 토토머 형태의 경우, 구조의 기술된 토토머 형태의 명칭이 생성되었다. 그러나 다른 기술되지 않은 토토머 형태 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다는 것은 분명하다.

정의

명세서에서 단독으로서 또는 또 다른 그룹의 일부로서 사용된 용어 "할로젠" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 말하고, 플루오로 또는 클로로가 바람직하다.

명세서에서 단독으로서 또는 또 다른 그룹의 일부로서 사용된 용어 "C₀ _- ₄알킬", "C₁ _- ₄알킬" 또는 "C₁ _- ₅알킬"은, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-펜틸, 1-메틸에틸, 1,1-디메틸에틸, 2-메틸프로필, 및 3-메틸부틸과 같은, 단일 조합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된, 별도의 언급이 없는 한, 0 내지 4, 1 내지 4 또는 1 내지 5의 탄소 원자를 갖는, 별도의 언급이 없는 한, 포화된 직쇄형 또는 측쇄형 탄화수소 라디칼을 말한다.

명세서에서 단독으로서 또는 또 다른 그룹의 일부로서 사용된 용어 "C₃ _- ₈사이클로알킬"은 별도의 언급이 없는 한, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 총칭한다.

명세서에서 사용된 용어 "대상"은, 바람직하게는 포유류 (예를 들면 고양이, 개, 영장류 또는 인간), 더욱 바람직하게는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이거나 또는 대상이었던, 인간과 같은 동물을 말한다.

명세서에서 사용된 용어 "치료상 유효량"은, 치료되는 질병의 증상의 완화 또는 역전을 포함하는, 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 찾아낸 조직계, 동물, 또는 인간에서 생물학상 또는 의학상 반응을 이끌어내는 활성 화합물 또는 약학적 제제의 양을 의미한다.

명세서에서 사용된 것과 같이, 용어 "조성물"은 직접적으로 또는 간접적으로, 특정한 양 내에서 특정한 성분의 조합으로부터 발생한 임의의 생성물뿐만 아니라, 특정한 양 내에서 특정한 성분을 포함하는 생성물을 아우르는 것이다.

명세서에서 사용된 것과 같이, 용어 "치료"는 명세서에서 질병의 진행을 늦추거나, 방해하거나, 저지하거나, 또는 막을 수 있으나, 모든 증상의 완전한 제거를 필연적으로 나타내지 않는, 모든 과정을 말하는 것이다.

별도 언급이 없으면, 테트라하이드로피라닐 및 피리디닐과 같은 R¹의 헤테로사이클릭 치환기는 임의의 이용할 수 있는 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 따라서, 예를 들면, Het이 피리디닐인 경우, 별도로 특정된 바 없다면, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일일 수 있다.

용어 Het으로 망라되는 치환기는 별도로 특정된 바 없다면, 임의의 이용할 수 있는 고리 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 적절히 화학식 (I)의 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 명세서에서 사용된 것과 같이, Het는 고리의 이용할 수 있는 탄소 원자를 통해, 바람직하게 이미다조[l,2-b]피리다진 고리 시스템에 조합된, 바람직하게 5- 또는 6- 방향족 원의 헤테로사이클릭 고리이다. Het이 피리딘이고 R⁵가 메틸인 경우, R⁵ 치환기는 바람직하게 이미다조[l,2-b]피리다진 중심부에 부착되는 위치와 비교하여 메타- 또는 파라-위치인 Het에 놓인다.

일 구체예로서, 본 발명은 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 입체 화학적 이성체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이고, 상기 식에서

R¹은 피리디닐; 임의적으로 할로젠, C₁ _- ₄알킬, 트리플루오로메틸 또는 C₁ _- ₄알킬옥시로 치환된 피리디닐; 테트라하이드로피라닐; 및 NR⁶R⁷으로부터 선택되고; 상기 식에서 이미 정의된 바와 같이 R⁶ 및 R⁷은 N과 함께 화학식 (a), (b) 또는 (c)의 라디칼일 수 있고;

R²는 수소, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 이소프로필, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;

R³는 수소, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸 및 사이클로프로필로부터 선택되고;

Het는 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴 및 트리아졸릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고 R⁴ - R¹⁰, m, n 및 o는 이미 정의된 바와 같다.

더욱 바람직한 구체예로서, 본 발명은 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 입체 화학적 이성체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이고, 상기 식에서

R¹은 임의적으로 할로젠, C₁ _- ₄알킬, 트리플루오로메틸 또는 C₁ _- ₄알킬옥시로 치환된 피리디닐; 모르폴리닐; 및 NR⁶R⁷이고 으로부터 선택되고; 상기 식에서 R⁶ 및 R⁷은 N과 함께 화학식 (a) 또는 (c)의 라디칼일 수 있고 상기 식에서 n은 3 및 o는 1이고;

Het는 피리디닐 및 피라졸릴로부터 선택되고;

R⁴는 수소, C₁ _- ₄알킬, 트리플루오로메틸C₀ _- ₄알킬, 하이드록시C₁ _- ₄알킬,

디플루오로사이클로프로필메틸, 사이클로프로필디플루오로에틸, C₃ _- ₈사이클로알킬,

C₁ _- ₄알킬옥시C₁ _- ₅알킬, C₁ _- ₄알킬옥시, 트리플루오로메틸C₀ _- ₄알킬옥시,

C₃ _- ₈사이클로알킬C₁ _- ₄알킬옥시, C₁ _- ₆알킬옥시C _1- ₄알킬옥시, 테트라하이드로피라닐, 피리디닐메틸, NR^6aR^7aC₁ _- ₄알킬 또는 NR^6aR^7a이고;

상기 식에서 R⁶, R^6a, R⁷ 및 R^7a는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이거나, 또는 N과 함께 화학식 (a), (b) 또는 (c)의 라디칼일 수 있고, 상기 식에서 n은 3이고, R⁹은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬옥시이고, m은 0, o는 1이고 R¹⁰은 수소이고;

남아있는 변형 R²-R⁵는 이미 정의된 바와 같다.

또 다른 바람직한 구체예로서, 본 발명은 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 입체 화학적 이성체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이고, 상기 식에서

R¹은 피리디닐, 모르폴리닐 및 피롤리디닐로부터 선택되고;

R⁴는 수소; 메틸; 에틸; 이소프로필; 이소부틸;

트리플루오로메틸; 2,2,2-트리플루오로에틸; 2-하이드록시-2-메틸프로필; (2,2-디플루오로사이클로프로필)메틸; 2,2-디플루오로-2-사이클로프로필에틸; 사이클로프로필; 2-메톡시에틸; 2-메톡시프로필; (2S)-2-메톡시프로필; 2-이소프로폭시에틸; 2-에톡시에틸; 에톡시메틸; 1-에톡시-l-메틸에틸; 1-메톡시-l-메틸에틸; 2-메톡시-l,l-디메틸에틸; 3-메톡시-3-메틸부틸; 3-메톡시프로필; 2-메톡시-2-메틸-프로필; 이소프로폭시; 2,2,2-트리플루오로에톡시; 사이클로프로필메톡시;

2-메톡시에톡시; 2-메톡시-2-메틸-프로폭시; 테트라하이드로-2H-피란-4-일; (피리딘-3-일)메틸; 2-(피롤리딘-l-일)에틸; 이소프로필아미노; 모르폴린-4-일; 피롤리딘-1-일; 피페라진-l-일; (3R)-3-메톡시피롤리딘-l-일; 및 (3S)-3-메톡시피롤리딘-l-일이고;

R⁵은 수소 또는 메틸이고;

R², R³ 및 Het는 이미 정의된 바와 같다.

R¹은 모르폴리닐 및 피리디닐로부터 선택되고;

R²은 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 및 사이클로프로필로부터 선택되고;

R³는 수소, 메틸, 및 사이클로프로필로부터 선택되고;

Het는 피리디닐 또는 피라졸릴이고;

R⁴는 에틸; 이소프로필; 이소부틸; 2,2,2-트리플루오로에틸; 2-하이드록시-2-메틸프로필; 2,2-디플루오로-2-사이클로프로필에틸; 사이클로프로필; 2-메톡시에틸; (2S)-2-메톡시프로필; 2-에톡시에틸; 에톡시메틸; 1-에톡시-l-메틸에틸; 1-메톡시-l-메틸에틸; 2-메톡시-l,l-디메틸에틸; 3-메톡시-3-메틸부틸; 3-메톡시프로필; 2-메톡시-2-메틸-프로필; 2-메톡시에톡시; 2-메톡시-2-메틸-프로폭시; 테트라하이드로-2H-피란-4-일; 모르폴린-4-일; 피페라진-l-일; 및 (3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일로부터 선택되고;

R⁵은 수소 또는 메틸이다.

또 다른 구체예로서, 본 발명은 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 입체 화학적 이성체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이고, 상기 식에서

R¹은 모르폴리닐 및 피리디닐로부터 선택되고;

R²는 수소, 메틸, 메톡시, 및 사이클로프로필로부터 선택되고;

R³는 수소, 메틸, 및 사이클로프로필로부터 선택되고;

Het는 피리디닐 또는 피라졸릴이고;

R⁴는 에틸; 이소프로필; 이소부틸; 2,2,2-트리플루오로에틸; 2-하이드록시-2-메틸프로필; 2,2-티플루오로-2-사이클로프로필에틸; 사이클로프로필; 2-메톡시에틸; (2S)-2-메톡시프로필; 2-에톡시에틸; 에톡시메틸; 1-에톡시-l-메틸에틸; 1-메톡시-1-메틸에틸; 2-메톡시-l,l-디메틸에틸; 3-메톡시-3-메틸부틸; 3-메톡시프로필; 2-메톡시-2-메틸-프로필; 2-메톡시에톡시; 2-메톡시-2-메틸-프로폭시; 테트라하이드로-2H-피란-4-일; 모르폴린-4-일; 피페라진-l-일; 및 (3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일로부터 선택되고;

R⁵는 수소 또는 메틸이다.

R¹은 모르폴리닐 및 피리디닐로부터 선택되고;

R³는 수소, 메틸, 및 사이클로프로필로부터 선택되고;

Het는 피리디닐 또는 피라졸릴이고;

R⁴는 2-메톡시에틸; 3-메톡시프로필; 2-메톡시-2-메틸프로필; 2-메톡시-l,l-디메틸에틸; 1-에톡시-l-메틸에틸; 1-메톡시-1-메틸에틸; 2-메톡시에톡시; 에톡시메틸; 2-메톡시-2-메틸프로폭시;

모르폴린-4-일; 2-에톡시에틸; 테트라하이드로-2H-피란-4-일; 에틸; 3-메톡시-3-메틸부틸; 피페라진-l-일; 이소프로필; 사이클로프로필; (3R)-3-메톡시피롤리딘-l-일; 및 이소부틸로부터 선택되고;

R⁵는 수소 또는 메틸이다.

더욱 바람직하게는, 본 발명은 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 입체 화학적 이성체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이고, 상기 식에서

R¹은 모르폴린-4-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일로부터 선택되고;

Het는 피리딘-3-일, 피리딘-4-일 및 1H-피라졸-4-일로부터 선택되고;

R²-R⁵는 이미 정의된 바와 같다.

또 다른 더욱 바람직한 구체예로서, 본 발명은 화학식 (I) 또는 그의 입체 화학적 이성체에 따른 화합물에 관한 것이고, 상기 식에서

R¹은 모르폴린-4-일이고;

Het는 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일이고;

R²-R⁵는 이미 정의된 바와 같다.

가장 바람직한 구체예로서, 본 발명은 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이고, 상기 식에서

R¹은 모르폴린-4-일이고;

R²은 메틸이고;

R³은 수소이고;

Het는 피리딘-3-일이고;

R⁴는 2-메톡시에틸이고;

R⁵는 수소이다.

추가적인 구체예는 화학식 (I)에 따른 화합물을 말하고, 상기 식에서 R³은 수소이고 변형의 나머지는 이미 정의된 바와 같고, 그의 입체 화학적 이성체 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물이다.

추가적인 구체예로서, 본 발명은 화학식 (I'-a) 또는 (I'-b)를 갖는, 화학식 (I)에 따른 화합물에 관한 것이고

상기 식에서 R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 이미 정의된 바와 같다.

추가적인 구체예로서, R¹은 포르폴린-4-일.

추가적인 구체예로서, R¹은 피리딘-4-일.

추가적인 구체예로서, R¹은 피리딘-3-일.

추가적인 구체예로서, R³는 수소.

추가적인 구체예로서, R²는 메틸 및 R³ 는 수소이다.

추가적인 구체예로서, Het는 3-피리디닐 또는 4-피리디닐이다.

추가적인 구체예로서, Het는 1H-피라졸-4-일이다.

추가적인 구체예로서, R⁴는 에틸; 이소프로필; 이소부틸; 2,2,2-트리플루오로에틸; 2-하이드록시-2-메틸프로필; 2,2-디플루오로-2-사이클로프로필에틸; 사이클로프로필; 2-메톡시에틸; (2S)-2-메톡시프로필; 2-에톡시에틸; 에톡시메틸; 1-에톡시-1-메틸에틸; 1-메톡시-1-메틸에틸; 2-메톡시-1,1-디메틸에틸; 3-메톡시-3-메틸부틸; 3-메톡시프로필; 2-메톡시-2-메틸-프로필; 2-메톡시에톡시; 2-메톡시-2-메틸-프로폭시; 테트라하이드로-2H-피란-4-일; 포르폴린-4-일; 피페라진-l-일; 및 (3R)-3-메톡시피롤리딘-l-일로부터 선택된다.

추가적인 구체예로서, R⁴는 에틸; 이소프로필; 이소부틸; 2-하이드록시-2-메틸프로필; 사이클로프로필; 2-메톡시에틸; 2-에톡시에틸; 에톡시메틸; 1-에톡시-1-메틸에틸; 1-메톡시-1-메틸에틸; 2-메톡시-1,1-디메틸에틸; 3-메톡시-3-메틸부틸; 3-메톡시프로필; 2-메톡시-2-메틸프로필; 2-메톡시에톡시; 2-메톡시-2-메틸-프로폭시; 테트라하이드로-2H-피란-4-일; 포르폴린-4-일; 피페라진-l-일; 및 (3R)-3-메톡시피롤리딘-l-일로부터 선택된다.

추가적인 구체예로서, R⁴는 에틸; 2-하이드록시-2-메틸프로필; 2-메톡시에틸; 2-메톡시-2-메틸프로필; 2-메톡시에톡시; 2-메톡시-2-메틸-프로폭시; 및 포르폴린-4-일로부터 선택된다.

본 발명은 화학식 (I'-a) 또는 (I'-b)를 갖는, 화학식 (I)에 따른 화합물에 관한 것이고 상기 식에서

R¹은 포르폴린-4-일이고;

R²는 메틸이고;

R³는 수소이고;

Het는 피리딘-3-일이고;

R⁴는 2-메톡시에틸이고;

R⁵는 수소이다.

추가적인 구체예로서, 본 발명은 화학식 (I'-c)에 따른 화합물에 관한 것이고

상기 식에서 R¹, R², R³는 이미 정의된 바와 같고, R^4a는 수소, C₁ _- ₄알킬, 트리플루오로메틸C₀ _- ₄알킬, 하이드록시C₁ _- ₄알킬, 디플루오로프로필메틸, 사이클로프로필디플루오로에틸, C₃ _- ₈사이클로알킬, C₁ _- ₄알킬옥시C₁ _- ₅알킬, 테트라하이드로피라닐 및 피리디닐메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택된 R^4a로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.

추가적인 구체예로서, R^4a는 수소; 이소부틸; 2,2,2-트리플루오로에틸; (2,2-디플루오로사이클로프로필)메틸; 2,2-디플루오로-2-사이클로프로필에틸; 2-메톡시에틸; (2S)-2-메톡시프로필; 2-메톡시-2-메틸-프로필; 테트라하이드로-2H-피란-4-일; 및 (피리딘-3-일)메틸로부터 선택된다.

또 다른 구체예로서, R^4a는 이소부틸; 2,2,2-트리플루오로에틸; 2,2-디플루오로-2-사이클로프로필에틸; 2-메톡시에틸; (2S)-2-메톡시프로필; 및 2-메톡시-2-메틸-프로필로부터 선택된다.

특히 바람직한 화합물은 다음의 그룹으로부터 선택될 수 있고 입체이성체, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함한다:

3-[6-(2-메톡시에틸)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2- b]피리다진 (화합물 1),

3-[6-(3-메톡시프로필)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2- b]피리다진 (화합물 2),

3-[6-(2-메톡시-2-메틸프로필)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 3),

3-[6-(2-메톡시-1,1-디메틸에틸)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)- 이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 4),

3-[6-(1-에톡시-1-메틸에틸)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2- b]피리다진 (화합물 5),

3-[6-(1-메톡시-1-메틸에틸)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 6),

3-[6-(2-메톡시-2-메틸프로필)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-피리디닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 7),

3-[6-(2-메톡시에톡시)-5-메틸-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-피리디닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 8),

3-[6-(2-메톡시에톡시)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(3-피리디닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 9),

2-사이클로프로필-3-[6-(2-메톡시에틸)-3-피리디닐]-8-(4-피리디닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 10),

3-[6-(2-메톡시에틸)-3-피리디닐]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 11),

2-메톡시-3-[6-(2-메톡시에틸)-3-피리디닐]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 12),

6-사이클로프로필-3-[6-(2-메톡시에틸)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 13),

6-사이클로프로필-3-[6-(2-메톡시에틸)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-피리디닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 14),

2-사이클로프로필-3-[6-(2-메톡시에틸)-3-피리디닐]-6-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 15),

3-[6-(2-메톡시에톡시)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 16),

3-[6-(에톡시메틸)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 17),

3-[6-(2-메톡시-2-메틸프로폭시)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 18),

2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-[6-(4-모르폴리닐)-3-피리디닐]-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 19),

3-[6-(2-메톡시에틸)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-피리디닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 20),

3-[6-(2-메톡시에톡시)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-피리디닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 21),

2-사이클로프로필-3-[6-(2-메톡시에틸)-3-피리디닐]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 22),

3-[6-(2-메톡시에틸)-3-피리디닐]-2,6-디메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 23),

3-[6-(2-메톡시에틸)-3-피리디닐]-2,6-디메틸-8-(4-피리디닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 24),

3-[6-(2-에톡시에틸)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 25),

3-[2-(2-메톡시에틸)-4-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 26),

2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-[6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-피리디닐]-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 27),

3-(6-에틸-3-피리디닐)-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 28),

3-[6-(3-메톡시-3-메틸부틸)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 29),

2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-[6-(l-피페라지닐)-3-피리디닐]-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 30),

2-메틸-3-[6-(4-모르폴리닐)-3-피리디닐]-8-(4-피리디닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 31),

2-메틸-3-[6-(l-메틸에틸)-3-피리디닐]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 32),

3-(6-사이클로프로필-3-피리디닐)-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 33),

3-[6-[(3R)-3-메톡시-1-피롤리디닐]-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 34),

2-메틸-3-[l-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 35),

3-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 36),

3-[1-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 37),

2-사이클로프로필-3-[l-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 38),

2-메틸-3-(6-메틸-3-피리디닐)-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 39),

6-사이클로프로필-3-[6-(2-메톡시-2-메틸프로필)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-피리디닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 40),

6-사이클로프로필-3-[6-(2-메톡시에톡시)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 41),

6-사이클로프로필-3-[5-(2-메톡시에톡시)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 42),

6-사이클로프로필-3-[6-(2-메톡시-2-메틸프로필)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)- 이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 43),

2-사이클로프로필-3-[6-(2-메톡시에톡시)-3-피리디닐]-8-(4-피리디닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 44),

2-사이클로프로필-3-[6-(2-메톡시-2-메틸프로필)-3-피리디닐]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 45),

2-사이클로프로필-3-[6-(4-모르폴리닐)-3-피리디닐]-8-(4-피리디닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 46),

3-[6-(2-메톡시-2-메틸프로필)-3-피리디닐]-2,6-디메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 47),

3-[6-(2-메톡시-2-메틸프로필)-3-피리디닐]-2,6-디메틸-8-(4-피리디닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 48),

3-[6-(2-메톡시에톡시)-3-피리디닐]-2,6-디메틸-8-(4-피리디닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 49),

2-사이클로프로필-3-[6-(2-메톡시-2-메틸프로필)-3-피리디닐]-8-(4-피리디닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 50),

3-[6-(2-메톡시-2-메틸프로필)-3-피리디닐]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 51),

3-[6-(2-메톡시에톡시)-3-피리디닐]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 52),

2-사이클로프로필-3-[6-(2-메톡시-2-메틸프로필)-3-피리디닐]-6-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 53),

5-[2-사이클로프로필-8-(4-모르폴리닐)이미다조[l,2-b]피리다진-3-일]-α,α-디메틸-2-피리딘에탄올 (화합물 54),

2-사이클로프로필-3-[6-(2-메톡시-2-메틸프로필)-3-피리디닐]-6-메틸-8-(4-피리디닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 55),

2-사이클로프로필-3-[6-(2-메톡시에틸)-3-피리디닐]-6-메틸-8-(4-피리디닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 56),

3-[6-(2-메톡시에틸)-3-피리디닐]-8-(4-피리디닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 57),

6-사이클로프로필-2-메틸-3-[6-(4-모르폴리닐)-3-피리디닐]-8-(4-피리디닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 58),

6-사이클로프로필-3-[6-(2-메톡시에톡시)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-피리디닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 59),

3-[6-(2-메톡시-2-메틸프로필)-3-피리디닐]-8-(4-피리디닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 60),

3-[6-(4-모르폴리닐)-3-피리디닐]-8-(4-피리디닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 61),

2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-피리디닐]-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 62),

2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 63),

3-[6-(2-메톡시에틸)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-6-(트리플루오로메틸)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 64),

3-[6-(사이클로프로필메톡시)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 65),

2-메틸-3-[6-(l-메틸에톡시)-3-피리디닐]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 66),

2-메틸-3-[2-(l-메틸에톡시)-4-피리디닐]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 67),

2,6-디메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-[6-(4-모르폴리닐)-3-피리디닐]-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 68),

3-[6-(2-메톡시에톡시)-3-피리디닐]-2,6-디메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 69),

2,6-디메틸-3-[6-(4-모르폴리닐)-3-피리디닐]-8-(4-피리디닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 70),

2-사이클로프로필-6-메틸-3-[6-(4-모르폴리닐)-3-피리디닐]-8-(4-피리디닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 71),

2-사이클로프로필-3-[6-(2-메톡시에톡시)-3-피리디닐]-6-메틸-8-(4-피리디닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 72),

2-사이클로프로필-3-[6-(2-메톡시에톡시)-3-피리디닐]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 73),

2-사이클로프로필-3-[6-(2-메톡시에톡시)-3-피리디닐]-6-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 74),

2-사이클로프로필-6-메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-[6-(4-모르폴리닐)-3-피리디닐]-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 75),

2-메틸-3-[6-[2-(1-메틸에톡시)에틸]-3-피리디닐]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 76),

2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-[6-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-3-피리디닐]-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 77),

6-사이클로프로필-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-[6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-피리디닐]-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 78),

2-사이클로프로필-6-메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-[6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-피리디닐]-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 79),

2-사이클로프로필-6-메틸-8-(4-피리디닐)-3-[6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-피리디닐]-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 80),

6-사이클로프로필-2-메틸-8-(4-피리디닐)-3-[6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-피리디닐]-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 81),

8-(4-모르폴리닐)-3-[6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-피리디닐]-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 82),

3-(6-에틸-3-피리디닐)-2-메틸-8-(4-피리디닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 83),

2-사이클로프로필-3-(6-에틸-3-피리디닐)-6-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 84),

2-사이클로프로필-3-[6-(2-메톡시에틸)-3-피리디닐]-8-(4-모르폴리닐)-6-(트리플루오로메틸)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 85),

6-사이클로프로필-3-(6-에틸-3-피리디닐)-2-메틸-8-(4-피리디닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 86),

2-사이클로프로필-3-(6-에틸-3-피리디닐)-8-(4-피리디닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 87),

3-(6-에틸-3-피리디닐)-2,6-디메틸-8-(4-피리디닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 88),

2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-[6-(l-피롤리디닐)-3-피리디닐]-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 89),

N-(l-메틸에틸)-5-[2-메틸-8-(4-모르폴리닐)이미다조[l,2-b]피리다진-3-일]-2-피리딘아민 (화합물 90),

2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-[2-(4-모르폴리닐)-4-피리디닐]-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 91),

2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-[2-(l-피롤리디닐)-4-피리디닐]-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 92),

N-(l-메틸에틸)-4-[2-메틸-8-(4-모르폴리닐)이미다조[l,2-b]피리다진-3-일]-2-피리딘아민 (화합물 93),

6-사이클로프로필-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-[6-(4-모르폴리닐)-3-피리디닐]-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 94),

2-사이클로프로필-8-(4-모르폴리닐)-3-[6-(4-모르폴리닐)-3-피리디닐]-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 95),

2,6-디메틸-3-[6-(l-피페라지닐)-3-피리디닐]-8-(4-피리디닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 96),

2-메틸-3-[6-(l-피페라지닐)-3-피리디닐]-8-(4-피리디닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 97),

2-사이클로프로필-8-(4-모르폴리닐)-3-[6-(l-피페라지닐)-3-피리디닐]-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 98),

6-사이클로프로필-2-메틸-3-[6-(l-피페라지닐)-3-피리디닐]-8-(4-피리디닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 99),

2-사이클로프로필-6-메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-[6-(l-피페라지닐)-3-피리디닐]-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 100),

2-사이클로프로필-6-메틸-3-[6-(l-피페라지닐)-3-피리디닐]-8-(4-피리디닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 101),

2-사이클로프로필-3-[6-(l-피페라지닐)-3-피리디닐]-8-(4-피리디닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 102),

2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-[2-(l-피페라지닐)-4-피리디닐]-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 103),

2-메틸-3-[6-(2-메틸프로필)-3-피리디닐]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 104),

2-메틸-3-[2-(2-메틸프로필)-4-피리디닐]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 105),

2-사이클로프로필-3-(6-에틸-3-피리디닐)-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 106),

6-사이클로프로필-3-(6-에틸-3-피리디닐)-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 107),

3-(6-에틸-3-피리디닐)-2,6-디메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 108),

3-(6-에틸-3-피리디닐)-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 109),

3-(6-사이클로프로필-3-피리디닐)-2,6-디메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 110),

3-(6-사이클로프로필-3-피리디닐)-2-메틸-8-(4-피리디닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 111),

3-(6-사이클로프로필-3-피리디닐)-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 112),

3-[6-[(3S)-3-메톡시-1-피롤리디닐]-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 113),

3-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-(4-피리디닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 114),

2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-[l-(3-피리디닐메틸)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 115),

2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-(iH-피라졸-4-일)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 116),

2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-[l-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 117),

3-{1-[(2,2-디플루오로사이클로프로필)메틸]-1H-피라졸-4-일}-2-메틸-8-모르폴린-4-일이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 118),

2-사이클로프로필-3-[l-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 119),

3-[l-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-(l-메틸에틸)-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 120),

3-[l-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-(l-메틸에틸)-8-(4-피리디닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 121),

3-[l-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-8-(4-피리디닐)-2-(트리플루오로메틸)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 122),

3-[l-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-(4-피리디닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 123),

2-메틸-3-[l-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-8-(4-피리디닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 124),

6-사이클로프로필-3-[l-(2-메톡시에틸)-H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 125),

6-사이클로프로필-3-[l-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-(4-피리디닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 126),

2-에틸-3-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 127),

3-[l-(2-사이클로프로필-2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 128),

3-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-(4-피리디닐)-6-(트리플루오로메틸)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 129),

3-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-6-(트리플루오로메틸)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 130),

3-[1-[(2S)-2-메톡시프로필]-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 131),

2-에틸-3-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-8-(4-피리디닐)-이미다조[ 1,2-b]피리다진 (화합물 132),

3-[l-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2,6-디메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 133),

3-[l-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2,6-디메틸-8-(4-피리디닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 134),

2-메틸-8-(4-피리디닐)-3-[l-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 135),

3-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-(l-피롤리디닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 136),

2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-[l-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 137),

2-사이클로프로필-8-(4-모르폴리닐)-3-[l-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 138),

3-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-8-(4-모르폴리닐)-2-(트리플루오로메틸)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 139),

2-메톡시-3-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 140),

2-사이클로프로필-8-(4-피리디닐)-3-[l-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 141),

2-사이클로프로필-3-[l-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-8-(4-피리디닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 142),

2-사이클로프로필-3-[l-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-8-(4-피리디닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 143),

8-(4-모르폴리닐)-3-[6-(4-모르폴리닐)-3-피리디닐]-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 144),

3-[6-(2-메톡시에틸)-3-피리디닐]-8-(4-모르폴리닐)-2-(트리플루오로메틸)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 145),

6-클로로-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-[l-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 146),

6-클로로-3-[l-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-(4-피리디닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 147),

2-사이클로프로필-3-[l-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-8-(4-피리디닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 148), 및

3-[5-(2-메톡시에톡시)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-피리디닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 149).

더욱 바람직한 특정 화합물은 화합물 1 내지 38, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.

다른 특히 바람직한 화합물 및 입체이성체, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물은

3-[6-(2-메톡시에틸)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 하이드로클로라이드 (화합물 la),

3-[6-(2-메톡시에틸)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 말레에이트 (화합물 lb),

3-[6-(2-메톡시에틸)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 모노 하이드레이트 (화합물 lc),

3-[6-(2-메톡시에톡시)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-피리디닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 하이드로클로라이드 (화합물 21a),

2-사이클로프로필-3-[6-(2-메톡시-2-메틸프로필)-3-피리디닐]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 하이드로클로라이드 (화합물 45a),

2,6-디메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-[6-(4-모르폴리닐)-3-피리디닐]-이미다조 [1,2-b]피리다진 (화합물 68),

6-사이클로프로필-3-[l-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 125),

2-에틸-3-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라조1-4-일]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 127),

3-[1-[(2S)-2-메톡시프로필]-1H-피라조1-4-일]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)- 이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 131),

3-[l-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2,6-디메틸-8-(4-피리디닐)-이미다조[l,2- b]피리다진 (화합물 134),

2-사이클로프로필-3-[l-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-8-(4-피리디닐)-이미다조[l,2- b]피리다진 (화합물 142),

6-클로로-3-[l-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-(4-피리디닐)- 이미다조[l,2-b]피리다진 (화합물 147), 및

2-사이클로프로필-3-[l-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-8-(4-피리디닐)-이미다조[l,2- b]피리다진 (화합물 148)이다.

치료상 용도를 위해, 화학식 (I)의 화합물의 염은 반대이온이 약학적으로 허용가능한 것이다. 다만, 비-약학적으로 허용가능한 산 및 염기의 염은 또한, 예를 들면, 약학적으로 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제에서의 용도를 찾을 수 있다.

모든 염은, 약학적으로 허용되든 또는 그렇지 않든, 본 발명의 범위 내에 포함된다.

약학적으로 허용가능한 염은 화학식 (I)에 따른 화합물이 형성될 수 있는 약학적으로 활성 비-독성 산 첨가 염 형태를 포함하는 것으로 정의된다. 상기 염은 적절한 산, 예를 들면 무기산, 예를 들면 할로젠화수소산, 특히 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산; 유기산, 예를 들면 아세트산, 하이드록시아세트산, 프로판산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클람산, 살리실산, p-아미노살리실산 및 파모산과 함께 화학식 (I)에 따른 화합물의 염기 형태를 처리함으로써 얻을 수 있다.

역으로, 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.

산성 양성자를 함유하는 화학식 (I)에 따른 화합물은 적절한 유기 및 무기 염기의 처리에 의해 그것의 치료상 활성의 비-독성 염기 염 형태로 또한 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는, 예를 들면, 암모늄염, 알칼리 및 알칼리토 금속염, 특히 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘 및 칼슘염, 유기 염기 염, 예를 들면, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4개의 부틸아민 이성체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린, 및 이소퀴놀린, 벤자틴, N-메틸-D-클루카민, 하이드라바민 염과 같은 1차, 2차 및 3차 지방족 및 방향족 아민 염, 및 아미노산, 예를 들면 아르기닌 및 라이신 염을 포함한다.

역으로, 상기 염 형태는 적절한 산으로 처리함으로써 유리 산의 형태로 전환될 수 있다.

용어 용매화물은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는, 그의 염뿐만 아니라 용매 추가 형태를 포함한다. 그러한 용매 추가 형태의 예는 예를 들면 하이드레이트, 알콜레이트 및 기타 같은 종류의 것이다.

이전에 명세서에서 사용된 용어 "입체 화학적 이성체" 또는 "입체이성체"는 화학식 (I)의 화합물이 보유할 수 있는 모든 가능한 이성체를 정의한다. 별도로 언급하거나 또는 나타내지 않는 한, 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체 화학적 이성체의 혼합물을 의미하고, 상기 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 부분입체이성체 및 거울상이성체를 함유한다. 또한 본 발명은 대체로 유리의, 즉 다른 이성체와 10% 미만, 바람직하게 5% 미만, 특히 2% 미만 및 가장 바람직하게 1% 미만으로 관련된, 각각의 화학식 (I)의 화합물의 이성체 및 그것의 염 및 용매화물을 수용한다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 (R)로서 특정된 경우, 이것은 화합물이 대체로 (S) 이성체를 포함하지 않는다는 것을 의미한다. 입체 중심(stereogenic center)은 R- 또는 S-형태를 가질 수 있고; 이가의 사이클릭 (부분적으로) 포화 라디칼의 치환기는 시스- 또는 트랜스 형태 중 어느 하나를 가질 수 있다.

CAS 명명법 합의에 따라, 알려진 절대 형태의 2개 입체 중심이 화합물에 존재하는 경우, R 또는 S 기술어는 (칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 서열 규칙에 기초한) 가장 낮은-번호가 붙은 키랄(chiral) 중심, 기준 중심에 배정된다. 두번째 입체 중심의 형태는 비교상 기술어 [R^*,R^*] 또는 [R^*, S^*]를 사용하여 나타내어 지고, 여기에서 R^*은 항상 기준 중심으로서 특정되고 [R^*,R^*]은 동일한 키랄성을 갖는 중심을 나타내며 [R^*,S^*]는 상이한 키랄성의 중심을 나타낸다. 예를 들면, 화합물에서 가장 낮은-번호가 붙은 키랄 중심이 S 형태를 갖고 두번째 중심이 R인 경우, 입체 기술어는 S-[R^* S^*]로 특정될 수 있다.

이러한 적용의 관점에서, 원소는, 특히 화학식 (I)에 따른 화합물에 관하여 언급되는 경우, 자연 존재비 또는 동위원소 농축형태의, 자연적으로 발생하거나 또는 합성으로 생산된, 이 원소의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물을 포함한다. 화학식 (I)의 방사성 표지된 화합물은 ³H, ¹¹C, ¹⁸F, ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br 및 ⁸²Br의 그룹으로부터 선택된 방사성 동위원소를 포함할 수 있다. 바람직하게, 방사능 동위원소는 ³H,¹¹C 및 ¹⁸F의 그룹으로부터 선택된다.

제조

본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 통상의 기술자에게 알려진 단계를 따라 제조될 수 있다. 특히, 화합물은 다음의 합성 방법에 따라 제조될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 다음의 기술분야에 알려진 해결 절차에 의해 서로 분리될 수 있는 거울상이성체의 라세믹 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 화학식 (I)의 라세믹 화합물은 적합한 키랄 산과의 반응에 의해 상응하는 부분입체이성체의 염 형태로 전환될 수 있다. 상기 입체이성체 염 형태는, 예를 들면, 선택적 또는 분별적 결정화에 의해 그 후 분리되고 거울상이성체는 알칼리에 의해 그것으로부터 유리된다. 화학식 (I)의 화합물의 거울상이성체를 분리하는 대체적 방식은 키랄 정지상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 수반한다. 상기 순수한 입체 화학적 이성체는 또한 반응이 입체특이적으로 일어나도록 제공되는 적절한 시작 물질의 상응하는 순수한 입체 화학적 이성체로부터 유도될 수 있다.

A. 최종 화합물의 제조

화학식 (I)의 화합물은 상기 식에서 R¹, R², R⁴ 및 R⁵가 이미 정의된 바와 같고, R³는 수소 이고 Het는 피리디닐이며, 화학식 (Ia)의 화합물을

전형적으로 25℃ 및 40℃ 사이 범위인, 편리한 온도와 같은, 적합한 반응조건 하에, 메탄올 또는 에탄올과 같은, 적합한 불활성 용매 내에서, 목탄의 10% 팔라듐과 같은, 적합한 촉매의 존재 내에서 수소과 또는 전형적으로 40℃ 및 100℃ 사이 범위인, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응 조건하에, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄 또는 그의 혼합물과 같은, 적합한 불활성 용매 내에서, 목탄의 10% 팔라듐과 같은, 적합한 촉매의 존재 내에서 암모늄 포르메이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있고, 여기에서 R¹, R², R⁴ 및 R⁵는 이미 정의된 바와 같다.

화학식 (I)의 화합물은 상기 식에서 R¹, R², R⁴ 및 R⁵가 이미 정의된 바와 같고, R³는 C₁ _- ₄알킬 또는 C₃ _- ₈사이클로알킬이고 Het는 피리디닐이며, 화학식 (Ia)의 화합물을 반응을 완전하게 하기 위해 일정시간 동안 종래의 가열에 의하거나 또는 마이크로파 조사 하에서, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응조건 하에, 1,4-디옥세인 및 물의 혼합물 또는 톨루엔과 같은, 적합한 불활성 용매 내에서, 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐, 소듐 카르보네이트 또는 포타슘 포스페이트와 같은, 적합한 염기의 존재 내에서, 적합한 포스핀 리간드의 존재내에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 또는 팔라듐 (Ⅱ) 아세테이트와 같은, 적합한 촉매의 존재 내에서, R³는 C₁ _- ₄알킬 또는 C₃ _- ₈사이클로알킬인 화학식 R³B(OH)₂ 의 보론산 유도체와 반응시킴으로써 제조될 수 있고, 여기에서 R¹, R², R⁴ 및 R⁵는 이미 정의된 바와 같다.

대안으로서, 화학식 (I)의 화합물은 상기 식에서 R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵가 이미 정의된 바와 같고 Het는 피리디닐이며, 화학식 (Ⅱ)의 중간체를

반응을 완전하게 하기 위해 일정시간 동안 종래의 가열에 의하거나 또는 마이크로파 조사 하에서, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응조건 하에, 1,4-디옥세인 및 물의 혼합물과 같은, 적합한 불활성 용매 내에서, 소듐 카르보네이트와 같은, 적합한 염기의 존재 내에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)와 같은, 적합한 촉매의 존재 내에서,

R⁴ 및 R⁵는 이미 정의된 바와 같은 화학식 (Ⅲ)의 보론산 유도체와 반응시킴으로써 또한 제조될 수 있고, 여기에서 R¹, R² 및 R³는 이미 정의된 바와 같고 halo는 브로모 또는 아이오도를 나타낸다.

화학식 (I)의 화합물은 상기 식에서 R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵가 이미 정의된 바와 같고 Het는 피리디닐이며, 화학식 (Ⅱ)의 중간체를 반응을 완전하게 하기 위해 일정시간 동안 종래의 가열에 의하거나 또는 마이크로파 조사 하에서, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응조건 하에, 1,4-디옥세인 및 물의 혼합물과 같은, 적합한 불활성 용매 내에서, 소듐 카르보네이트와 같은, 적합한 염기의 존재 내에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)와 같은, 적합한 촉매의 존재 내에서,

R⁴ 및 R⁵는 이미 정의된 바와 같은 화학식 (IV)의 보로네이트 유도체와 반응시킴으로써 또한 제조될 수 있고, 여기에서 R¹, R² 및 R³는 이미 정의된 바와 같고 halo는 브로모 또는 아이오도를 나타낸다.

화학식 (I)의 화합물은 상기 식에서 R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵가 이미 정의된 바와 같고 Het는 피리디닐이며, 화학식 (Ⅴ)의 중간체를

반응을 완전하게 하기 위해 일정시간 동안 종래의 가열에 의하거나 또는 마이크로파 조사 하에서, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응조건 하에, N,N-디메틸포름아마이드 또는 N-메틸피롤리딘과 같은, 적합한 불활성 용매 내에서, 포타슘 포스페이트와 같은, 적합한 염기의 존재 내에서, 부틸디-l-아다만틸포스핀과 같은, 적합한 포스핀 리간드 존재 내에서, 팔라듐 (Ⅱ) 아세테이트와 같은, 적합한 촉매의 존재 내에서,

R⁴ 및 R⁵는 이미 정의된 바와 같고 halo는 브로모 또는 아이오도인 화학식 (Ⅵ)의 할로피리딘과 반응시킴으로써 또한 제조될 수 있다.

화학식 (Ⅱ)의 화합물은 상기 식에서 R¹, R² 및 R³가 이미 정의된 바와 같고, 동시에 R¹이 NR⁶R⁷, R²가 트simultaneously플루오로메틸 및 R³가 클로로, 및 halo가 브로모 또는 아이오도를 나타내는 경우를 제외하고, 여기에서 R¹, R² 및 R³가 이미 정의된 바와 같은 화학식 (V)의 화합물을, 전형적으로 -10℃ 및 40℃ 사이 범위의, 편리한 온도와 같은, 적합한 반응 조건 하에서, 아세트산과 같은, 적합한 산 촉매의 존재 내에서, 디클로로메탄과 같은, 적합한 불용성 용매 내에서, N-브로모- 또는 N-아이오도숙시니미드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 (V)의 화합물은 상기 식에서 R¹ 및 R²가 이미 정의된 바와 같고 R³는 수소가며, 화학식 (Va)의 화합물을

전형적으로 25℃ 및 40℃ 사이 범위의, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응 조건 하에, 메탄올 또는 에탄올과 같은, 적합한 불용성 용매 내에서, 트리에틸아민과 같은, 적합한 염기의 존재 내에서, 목탄의 10% 팔라듐과 같은, 적합한 촉매의 존재 내에서, 수소과 또는 전형적으로 40℃ 및 100℃ 사이 범위의, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응 조건 하에, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄 또는 그의 혼합물과 같은, 적합한 불용성 용매 내에서, 목탄의 10% 팔라듐과 같은, 적합한 촉매의 존재 내에서, 암모늄 포르메이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있고, 여기에서 R¹ 및 R²는 이미 정의된 바와 같다.

화학식 (V)의 화합물은 상기 식에서 R¹ 및 R²가 이미 정의된 바와 같고, R³는 C₁ _- ₄알킬 또는 C₃ _- ₈사이클로알킬이며, 여기에서 R¹ 및 R²가 이미 정의된 바와 같은 화학식 (Va)의 화합물을, 반응을 완전하게 하기 위해 일정시간 동안 종래의 가열에 의하거나 또는 마이크로파 조사 하에서, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응조건 하에, 1,4-디옥세인 및 물의 혼합물 또는 톨루엔과 같은, 적합한 불활성 용매 내에서,소듐 카르보네이트 또는 포타슘 포스페이트와 같은, 적합한 염기의 존재 내에서, 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐과 같은, 적합한 포스핀 리간드 존재 내에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 또는 팔라듐 (Ⅱ) 아세테이트와 같은, 적합한 촉매의 존재 내에서, R³는 C₁ _- ₄알킬 또는 C₃ _- ₈사이클로알킬인 화학식 R³B(OH)₂ 의 보론산 유도체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 (V)의 화합물은 상기 식에서 R¹은 피리디닐, 임의적으로 할로젠, C_1-4알킬, 트리플루오로메틸 또는 C₁ _- ₄알킬옥시로 치환된 피리디닐이고, R²가 수소, C₁ _- ₄알킬, 트리플루오로메틸 또는 C₃ _- ₈사이클로알킬 및 R³는 클로로 또는 트리플루오로메틸이며, 화학식 (Ⅶ)의 화합물을

반응을 완전하게 하기 위해 일정시간 동안 종래의 가열에 의하거나 또는 마이크로파 조사 하에서, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응조건 하에, 1,4-디옥세인 및 물의 혼합물과 같은, 적합한 불활성 용매 내에서,소듐 카르보네이트와 같은, 적합한 염기의 존재 내에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)과 같은, 적합한 촉매의 존재 내에서, R¹은 피리디닐 또는 임의적으로 할로젠, C₁ _- ₄알킬, 트리플루오로메틸 또는 C₁ _- ₄알킬옥시로 치환된 피리디닐인 화학식 R¹B(OH)₂ 의 보론산 유도체와 반응시킴으로써 제조될 수 있고, 여기에서 R²는 이미 정의된 바와 같고, R³는 클로로 또는 트리플루오로메틸 및 halo는 클로로, 브로모 또는 아이오도를 나타낸다.

화학식 (V)의 화합물은 상기 식에서 R¹이 NR⁶R⁷이고, R²가 이미 정의된 바와 같고, R³은 클로로 또는 트리플루오로메틸이며 R⁶ 및 R⁷은 이미 정의된 바와 같고, 상기 식에서 R²가 이미 정의된 바와 같고, R³가 클로로 또는 트리플루오로메틸이며 halo는 클로로, 브로모 또는 아이오도를 나타내는 화학식 (Ⅶ)의 화합물을, 반응을 완전하게 하기 위해 일정시간 동안 종래의 가열에 의하거나 또는 마이크로파 조사 하에서, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응조건 하에, 아세토니트릴과 같은, 적합한 불활성 용매 내에서, R⁶ 및 R⁷은 이미 정의된 바와 같은 화학식 R⁶R⁷NH의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 (V)의 화합물은 상기 식에서 R¹은 테트라하이드로피라닐이고, R²가 이미 정의된 바와 같고 R³는 클로로 또는 트리플루오로메틸이며, 화학식 (Ⅷ)의 화합물을

전형적으로 25℃ 및 40℃ 사이 범위의, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응 조건 하에, 메탄올 또는 에탄올과 같은, 적합한 불용성 용매 내에서, 목탄의 10% 팔라듐과 같은, 적합한 촉매의 존재 내에서, 수소과 또는 전형적으로 40℃ 및 100℃ 사이 범위의, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응 조건 하에, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄 또는 그의 혼합물과 같은, 적합한 불용성 용매 내에서, 목탄의 10% 팔라듐과 같은, 적합한 촉매의 존재 내에서, 암모늄 포르메이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있고, 여기에서 R²는 이미 정의된 바와 같고 R³는 클로로 또는 트리플루오로메틸이다.

화학식 (Ⅷ)의 화합물은 상기 식에서 R²가 이미 정의된 바와 같고 R³는 클로로 또는 트리플루오로메틸이며, 여기에서 R²가 이미 정의된 바와 같고, R³는 클로로 또는 트리플루오로메틸이고 halo가 클로로, 브로모 또는 아이오도인 화학식 (Ⅶ)의 화합물을, 반응을 완전하게 하기 위해 일정시간 동안 종래의 가열에 의하거나 또는 마이크로파 조사 하에서, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응조건 하에, 1,4-디옥세인 및 물의 혼합물과 같은, 적합한 불활성 용매 내에서, 소듐 카르보네이트와 같은, 적합한 염기의 존재 내에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)와 같은, 적합한 촉매의 존재 내에서, 3,6-디하이드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

3,6-디하이드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르는 Qiu, Y. 등 WO 2004075846 A2에서 기술된 그것과 유사한 절차에 의해 얻어질 수 있다.

화학식 (Ⅶa)의 화합물은

상기 식에서 R²가 수소, C₁ _- ₄알킬, 트리플루오로메틸 또는 C₃ _- ₈알킬이고 R³는 클로로 또는 트리플루오로메틸이며, R²가 수소, C₁ _- ₄알킬, 트리플루오로메틸 또는 C₃ _- ₈알킬이고, R³는 클로로 또는 트리플루오로메틸이며 halo는 클로로 또는 브로모를 나타내는 화학식 (Ⅶ)의 중간체를, 반응을 완전하게 하기 위해 일정시간 동안 종래의 가열에 의하거나 또는 마이크로파 조사 하에서, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응조건 하에, 아세토니트릴과 같은, 적합한 불활성 용매 내에서, 하이드리오드산과 같은, 적합한 산 촉매의 존재 내에서, 소듐 아이오다이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 (Ⅶ)의 화합물은 상기 식에서 R²가 수소, C₁ _- ₄알킬, 트리플루오로메틸 또는 C₃ _- ₈알킬이고, R³는 클로로 또는 트리플루오로메틸이며 halo는 클로로 또는 브로모를 나타내며, 화학식 (Ⅸ)의 화합물을

반응을 완전하게 하기 위해 일정시간 동안 종래의 가열에 의하거나 또는 마이크로파 조사 하에서, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응조건 하에,깨끗한 상태 또는 에탄올, 이소프로판올 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은, 적합한 불활성 용매 내에서, 화학식 (Ⅹ)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있고,

상기 식에서 R²가 수소, C₁ _- ₄알킬, 트리플루오로메틸 또는 C₃ _- ₈알킬이고 halo¹는 클로로 또는 브로모를 나타낸다.

화학식 (Ⅸ)의 화합물은 상기 식에서 R³가 클로로 또는 트리플루오로메틸이고 halo는 브로모를 나타내며, 화학식 (XI)의 아미노피리다진을

전형적으로 -10℃ 및 25℃ 사이 범위의, 편리한 온도 같은, 적합한 반응 조건 하에, 메탄과 같은, 적합한 불용성 용매 내에서, 소듐 수소 카르보네이트와 같은, 적합한 염기의 존재 내에서, 브로민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 (Ⅸ)의 화합물은 상기 식에서 R³가 클로로 또는 트리플루오로메틸이고 halo는 클로로를 나타내며, Dewdney, N. 등 WO 2009077334 Al에서 기술된 그것과 유사한 절차에 의해 화학식 (XI)의 아미노피리다진으로부터 얻을 수 있다.

화학식 (Ⅹ)의 화합물은 상기 식에서 R²가 수소, C₁ _- ₄알킬, 트리플루오로메틸 또는 C₃ _- ₈알킬이고 halo는 클로로 또는 브로모를 나타내며, 상업적으로 얻을 수 있거나 또는 Gaudry, M.; Marquet, A. Organic Syntheses. 1976, 55에서 기술된 그것과 유사한 절차에 의해 제조될 수 있다.

화학식 (XI)의 화합물은 상기 식에서 R³가 클로로이며, 상업적으로 얻어질 수 있다.

화학식 (XI)의 화합물은 상기 식에서 R³가 트리플루오로메틸이며, De Bruyn, M. F. L. 등 WO 2007048779 Al에서 기술된 그것과 유사한 절차에 의해 제조될 수 있다.

화학식 (V)의 화합물은 상기 식에서 R¹은 NR⁶R⁷이고, R²는 C₁ _- ₄알킬옥시 및 R³는 클로로 또는 트리플루오로메틸이고, R⁶ 및 R⁷은 이미 정의된 바와 같으며, 화학식 (XII)의 중간체를

반응을 완전하게 하기 위해 일정시간 동안 종래의 가열에 의하거나 또는 마이크로파 조사 하에서, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응조건 하에,메탄올과 같은, 적합한 불활성 용매 내에서, R²는 C₁ _- ₄알킬옥시이고 halo¹은 클로로 또는 브로모를 나타내는 화학식 (Ⅹ)의 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있고, 여기에서 R¹은 NR⁶R⁷이고, R³는 클로로 또는 트리플루오로메틸이며 R⁶ 및 R⁷은 이미 정의된 바와 같다.

화학식 (XII)의 화합물은 상기 식에서 R¹이 NR⁶R⁷이고, R³는 클로로 또는 트리플루오로메틸이며 R⁶ 및 R⁷은 이미 정의된 바와 같으며, 화학식 (Ⅸ)의 화합물을, 반응을 완전하게 하기 위해 일정시간 동안 종래의 가열에 의하거나 또는 마이크로파 조사 하에서, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응조건 하에,아세토니트릴과 같은, 적합한 불활성 용매 내에서, R⁶ 및 R⁷이 이미 정의된 바와 같은 화학식 R⁶R⁷NH의 유도체 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있고, 여기에서 R³는 클로로 또는 트리플루오로메틸이고 halo는 클로로 또는 브로모를 나타낸다.

화학식 (Ⅸ)의 화합물은 이전에 기술된 바와 같이 얻어질 수 있다.

화학식 (Ⅱ)의 화합물은 상기 식에서 R¹이 NR⁶R⁷이고, R²가 트리플루오로메틸이며, R³는 클로로 또는 트리플루오로메틸이고, halo는 아이오도를 나타내며, 화학식 (XⅢ)의 화합물을

반응을 완전하게 하기 위해 일정시간 동안 종래의 가열에 의하거나 또는 마이크로파 조사 하에서, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응조건 하에,아세토니트릴과 같은, 적합한 불활성 용매 내에서, N,N-디이소프로필에틸아민과 같은, 적합한 염기의 존재 내에서, R⁶ 및 R⁷이 이미 정의된 바와 같은 화학식 R⁶R⁷NH의 유도체 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있고, 여기에서 R³는 클로로 또는 트리플루오로메틸이다.

화학식 (XⅢ)의 화합물은, 상기 식에서 R³가 클로로 또는 트리플루오로메틸이며, 화학식 (Ⅶ)의 화합물을 전형적으로 -10℃ 및 60℃ 사이 범위의, 편리한 온도 같은, 적합한 반응 조건 하에, 트리플루오로아세트산과 같은, 적합한 산 촉매의 존재 내에서, 디클로로메탄과 같은, 적합한 불용성 용매 내에서, 로N-아이오도숙신이미드와 반응시킴으로써 제조될 수 있고, 여기에서 R²가 트리플루오로메틸, R³는 클로로 또는 트리플루오로메틸이고, halo는 브로모를 나타낸다.

화학식 (Ⅶ)의 화합물은 상기 식에서 R²가 트리플루오로메틸, R³는 클로로 또는 트리플루오로메틸이고, halo는 브로모를 나타내며, 이미 기술한 바와 같이 얻을 수 있다.

화학식 (Ⅰb)의 화합물은

상기 식에서 R¹, R², R³ 및 R⁵가 이미 정의된 바와 같고, R⁴는 Alk¹-옥시에틸이고 Alk¹은 C₁ _- ₄알킬이며, 화학식 (XⅣ)의 화합물을

반응을 완전하게 하기 위해 일정시간 동안 종래의 가열에 의하거나 또는 마이크로파 조사 하에서, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응조건 하에,알콜에 상응하는 것과 같은, 적합한 불활성 용매 내에서, 알콜에 상응하는 소듐 또는 포타슘 염과 같은, 적합한 염기의 존재 내에서, Alk¹은 C₁ _- ₄알킬인 화학식 Alk¹-OH의 알콜과 반응시킴으로써 제조될 수 있고, 여기에서 R¹, R², R³ 및 R⁵가 이미 정의된 바와 같다.

대안으로서, 화학식 (Ⅰb)의 화합물은 상기 식에서 R¹, R², R³ 및 R⁵가 이미 정의된 바와 같고, R⁴는 Alk¹-옥시에틸이고 Alk¹은 C₁ _- ₄알킬이며, R¹, R², R³ 및 R⁵가 이미 정의된 바와 같은 화학식 (XⅣ)의 화합물을 반응을 완전하게 하기 위해 일정시간 동안 종래의 가열에 의하거나 또는 마이크로파 조사 하에서, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응조건 하에,알콜에 상응하는 것과 같은, 적합한 불활성 용매 내에서, 포타슘 수소설페이트와 같은, 적합한 산의 존재 내에서, Alk¹은 C₁ _- ₄알킬인 화학식 Alk¹-OH의 알콜과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 Alk¹-OH의 알콜은 상기 식에서 Alk¹은 C₁ _- ₄알킬이고, 상업적으로 얻어질 수 있거나 또는 대안으로서 Morel, P. US 2008102028 Al에서 기술된 그것과 유사한 절차에 의해 또한 얻을 수 있다.

화학식 (XⅣ)의 화합물은 상기 식에서 R¹, R², R³ 및 R⁵가 이미 정의된 바와 같고, 화학식 (XⅤ)의 화합물을

반응을 완전하게 하기 위해 일정시간 동안 종래의 가열에 의하거나 또는 마이크로파 조사 하에서, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응조건 하에, 1,4-디옥세인 및 물의 혼합물과 같은, 적합한 불활성 용매 내에서, 소듐 카르보네이트와 같은, 적합한 염기의 존재 내에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)와 같은, 적합한 촉매의 존재 내에서, 화학식 (XⅥ)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있고, 여기에서 R¹, R², R³ 및 R⁵가 이미 정의된 바와 같다.

화학식 (XⅥ)의, 비닐보론산 피나콜 에스테르는 상업적으로 얻을 수 있다.

화학식 (XⅤ)의 화합물은 상기 식에서 R¹, R², R³ 및 R⁵가 이미 정의된 바와 같고, 화학식 (Ⅱ)의 화합물을

반응을 완전하게 하기 위해 일정시간 동안 종래의 가열에 의하거나 또는 마이크로파 조사 하에서, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응조건 하에, 1,4-디옥세인 및 물의 혼합물과 같은, 적합한 불활성 용매 내에서, 소듐 카르보네이트와 같은, 적합한 염기의 존재 내에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)와 같은, 적합한 촉매의 존재 내에서, R⁵가 이미 정의된 바와 같은 화학식 (XⅦ)의 보론산 유도체와 반응시킴으로써 제조될 수 있고, 여기에서 R¹, R², 및 R³가 이미 정의된 바와 같고 halo는 브로모 또는 아이오도이다.

화학식(Ⅱ)의 화합물은 이미 기술된 바와 같이 얻을 수 있다.

화학식 (XⅦ)의 보론산 유도체는 상기 식에서 R⁵가 이미 정의된 바와 같고, 상업적으로 얻을 수 있거나 또는 대안으로서 화학식 (XⅧ)의 화합물을

전형적으로 -78℃ 및 25℃ 사이 범위의, 편리한 온도 같은, 적합한 반응 조건 하에, 디에틸에테르와 같은, 적합한 불용성 용매 내에서, N,N,N',N'-테트라메틸렌디아민과 같은, 적합한 디아민의 존재 내에서, n-부틸리튬과 같은, 적합한 염기의 존재 내에서, 트리이소프로필 보레이트와 반응시킴으로 써 제조될 수 있고, 여기에서 R⁵가 이미 정의된 바와 같고 halo는 브로모 또는 아이오도이다.

화학식 (XⅧ)의 할로피리딘은 상기 식에서 R⁵가 이미 정의된 바와 같고 halo는 브로보 또는 아이오도이며, 상업적으로 얻을 수 있다.

대안으로서, 화학식 (XⅤ)의 화합물은 상기 식에서 R¹, R², R³ 및 R⁵가 이미 정의된 바와 같고, 화학식 (Ⅴ)의 화합물을 반응을 완전하게 하기 위해 일정시간 동안 종래의 가열에 의하거나 또는 마이크로파 조사 하에서, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응조건 하에, N,N-디메틸포름아미드와 같은, 적합한 불활성 용매 내에서, 포타슘 포스페이트와 같은, 적합한 염기의 존재 내에서, 부틸디-1-아다만틸포스핀과 같은, 적합한 포스핀 리간드의 존재 내에서, 팔라듐 (Ⅱ) 아세테이트와 같은, 적합한 촉매의 존재 내에서, R⁵가 이미 정의된 바와 같고 halo는 브로모 또는 아이오도를 나타내는 화학식 (XⅧ)의 할로피리딘과 반응시킴으로써 제조될 수 있고, 여기에서 R¹, R², 및 R³가 이미 정의된 바와 같다.

화학식 (Ⅴ)의 화합물은 이미 기술된 바와 같이 얻을 수 있다.

화학식 (Ⅰc)의 화합물은

상기 식에서 R¹, R², R³ 및 R⁵가 이미 정의된 바와 같고, R⁴는 NR^6aR^7a에틸이며 R^6a 및 R^7a가 이미 정의된 바와 같고, R¹, R², R³ 및 R⁵가 이미 정의된 바와 같은 화학식 (XⅣ)의 화합물을 반응을 완전하게 하기 위해 일정시간 동안 종래의 가열에 의하거나 또는 마이크로파 조사 하에서, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응조건 하에, 테트라하이드로퓨란과 같은, 적합한 용매 내에서, 소듐 터트-부톡시드와 같은, 적합한 염기의 존재 내에서, R^6a 및 R^7a가 이미 정의된 바와 같은 화학식 R^6aR^7aNH의 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 R⁶R⁷NH 또는 NR^6aR^7aNH의 시약은, 상기 식에서 R⁶, R^6a, R⁷ 및 R^7a가 이미 정의된 바와 같고, 상업적으로 얻을 수 있다.

화학식 (Ⅰ)의 화합물은 상기 식에서 R¹, R², R³ 및 R⁵가 이미 정의된 바와 같고, R⁴는 에틸이며 Het는 피리디닐이고, R¹, R², R³ 및 R⁵가 이미 정의된 바와 같은 화학식 (XⅣ)의 와합물을 전형적으로 25℃ 및 40℃ 사이 범위의, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응 조건 하에, 메탄올 또는 에탄올과 같은, 적합한 불용성 용매 내에서, 목탄의 10% 팔라듐과 같은, 적합한 촉매의 존재 내에서 수소과 또는 전형적으로 40℃ 및 100℃ 사이 범위의, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응 조건 하에, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄 또는 그의 혼합물과 같은, 적합한 불용성 용매 내에서, 목탄의 10% 팔라듐과 같은, 적합한 촉매의 존재 내에서 암모늄 포르메이트와 반응시킴으로써 또한 제조될 수 있다.

화학식 (Ⅰ)의 화합물은 상기 식에서 R¹, R², R³ 및 R⁵가 이미 정의된 바와 같고, R⁴는 테트라하이드로피라닐이며 Het는 피리디닐이고, 화학식 (XⅨ)의 화합물을

전형적으로 25℃ 및 40℃ 사이 범위의, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응 조건 하에, 메탄올과 같은, 적합한 불용성 용매 내에서, 목탄의 10% 팔라듐과 같은, 적합한 촉매의 존재 내에서 수소과 또는 전형적으로 40℃ 및 100℃ 사이 범위의, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응 조건 하에, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄 또는 그의 혼합물과 같은, 적합한 불용성 용매 내에서, 목탄의 10% 팔라듐과 같은, 적합한 촉매의 존재 내에서 암모늄 포르메이트와 반응시킴으로써 또한 제조될 수 있고, 여기에서 R¹, R², R³ 및 R⁵가 이미 정의된 바와 같다.

화학식 (XⅨ)의 화합물은 상기 식에서 R¹, R², R³ 및 R⁵가 이미 정의된 바와 같고, R¹, R², R³ 및 R⁵가 이미 정의된 바와 같은 화학식 (XⅤ)의 화합물을, 반응을 완전하게 하기 위해 일정시간 동안 종래의 가열에 의하거나 또는 마이크로파 조사 하에서, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응조건 하에, 1,4-디옥세인 및 물의 혼합물과 같은, 적합한 불용성 용매 내에서, 소듐 카르보네이트와 같은, 적합한 염기의 존재 내에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)와 같은, 적합한 촉매의 존재 내에서, 3,6-디하이드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

3,6-디하이드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르는 이미 기술된 바와 같이 얻을 수 있다.

화학식 (Ⅰd)의 화합물은

상기 식에서 R¹, R², R³ 및 R⁵가 이미 정의된 바와 같고, R⁴는 화학식 (a)의 라디칼이며, n은 이미 정의된 바와 같고 Alk²는 C₁ _- ₄알킬이며, 화학식 (XX)의 화합물을

전형적으로 25℃ 및 80℃ 사이 범위의, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응 조건 하에, 테트라하이드로퓨란과 같은, 적합한 용매 내에서, 18-크라운-6과 같은, 적합한 크라운 에테르의 존재 내에서, 소듐 터트-부톡시드와 같은 염기의 존재 내에서, Alk²는 C₁ _- ₄알킬이고 W는 예를 들면 클로로, 브로모, 아이오도인 할로와 같은, 이탈기를 나타내는 화학식 Alk²-W의 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있고, 여기에서 R¹, R², R³, R⁵ 및 n은 이미 정의된 바와 같다.

Alk²는 C₁ _- ₄알킬이고 W는 예를 들면 클로로, 브로모, 아이오도인 할로와 같은, 이탈기를 나타내는 화학식 Alk²-W의 시약은 상업적으로 얻을 수 있다.

화학식 (Ⅰ)의 화합물은 상기 식에서 R¹, R², R³ 및 R⁵가 이미 정의된 바와 같고 R⁴는 NR^6aR^7a이며, 화학식 (XX)의 화합물은 이전에 정의된 것과 같이, R¹, R², R³ 및 R⁵가 이미 정의된 바와 같고 염소 원자가 피리디닐 질소에 대해 오르토인 화학식 (XⅤ)의 화합물을, 반응을 완전하게 하기 위해 일정시간 동안 종래의 가열에 의하거나 또는 마이크로파 조사 하에서, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응조건 하에, 깨끗한 상태 또는 아세토니트릴과 같은, 적합한 불용성 용매 내에서, R^6a 및 R^7a가 이미 정의된 바와 같은 화학식 R^6aR^7aNH의 시약과 반응시킴으로써 또한 제조될 수 있다.

대안으로서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 상기 식에서 R¹, R², R³ 및 R⁵가 이미 정의된 바와 같고 R⁴는 NR^6aR^7a이며, R¹, R², R³ 및 R⁵가 이미 정의된 바와 같은 화학식 (XⅤ)의 화합물을, 반응을 완전하게 하기 위해 일정시간 동안 종래의 가열에 의하거나 또는 마이크로파 조사 하에서, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응조건 하에, 톨루엔과 같은, 적합한 불용성 용매 내에서, 세슘 카르보네이트와 같은, 적합한 염기의 존재 내에서, 라세믹-2,2'-비스(디페닐포스피노)-l,1'-비나프틸과 같은, 적합한 포스핀 리간드의 존재 내에서, 팔라듐 (Ⅱ) 아세테이트와 같은, 적합한 촉매의 존재 내에서, R^6a 및 R^7a가 이미 정의된 바와 같은 화학식 R^6aR^7aNH의 시약과 반응시킴으로써 또한 제조될 수 있다.

화학식 R^6aR^7aNH의 시약은, 상기 식에서 R^6a 및 R^7a가 이미 정의된 바와 같고, 상업적으로 얻을 수 있다.

화학식 (Ⅰe)의 화합물은

상기 식에서 R¹, R², R³ 및 R⁵가 이미 정의된 바와 같고, R⁴는 Alk³옥시이며 Alk³는 C₁ _- ₄알킬, 트리플루오로메틸C₀ _- ₄알킬, C₃ _- ₈사이클로알킬C₁ _- ₄알킬, 또는 C₁ _- ₄알킬옥시C_1- ₅알킬이고, R¹, R², R³ 및 R⁵가 이미 정의된 바와 같고 염소 원자가 피리디닐 질소에 대해 오르토인 화학식 (XⅤ)의 화합물을, 반응을 완전하게 하기 위해 일정시간 동안 종래의 가열에 의하거나 또는 마이크로파 조사 하에서, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응조건 하에, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸 설폭시드와 같은, 적합한 불용성 용매 내에서, 소듐 하이드라이드와 같은, 적합한 염기의 존재 내에서, Alk³는 C₁ _- ₄알킬, 트리플루오로메틸C₀ _- ₄알킬, C₃ _-8사이클로알킬C_1- ₄알킬, 또는 C₁ _- ₄알킬옥시C₁ _- ₅알킬인 화학식 Alk³-OH의 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 Alk³-OH의 시약은 상기 식에서 C₁ _- ₄알킬, 트리플루오로메틸C₀ _- ₄알킬, C_3-8사이클로알킬C₁ _- ₄알킬, 또는 C₁ _- ₄알킬옥시C₁ _- ₅알킬이고, 상업적으로 얻을 수 있거나 또는 Morel, P. US 2008102028 Al에서 기술된 그것과 유사한 절차에 의해 제조될 수 있다.

화학식 (Ⅰ)의 화합물은 상기 식에서 R¹, R², R³ 및 R⁵가 이미 정의된 바와 같고, R⁴는 C₁ _- ₆알킬이며 Het는 피리디닐이고, 화학식 (XⅤ)의 화합물을 전형적으로 -10℃ 및 15℃ 사이 범위의, 편리한 온도와 같은, 적합한 반응 조건 하에, 테트라하이드로퓨란 또는 N-메틸피롤리디논과 같은, 적합한 불용성 용매 내에서, [l,3-비스(디페닐포스피노)프로판]디클로로니켈 (Ⅱ) 또는 철 (Ⅲ) 아세틸아세토네이트와 같은, 적합한 촉매의 존재 내에서, R⁴는 C₁ _- ₆알킬이고 halo는 클로로, 브로모, 또는 아이오도를 나타내는 화학식 R⁴Mghalo의 그리냐르 시약과 반응시킴으로써 또한 제조될 수 있고, 여기에서 R¹, R², R³ 및 R⁵는 이미 정의된 바와 같고 염소 원자는 피리디닐 질소에 대해 오르토이다.

화학식 R⁴Mghalo의 그리냐르 시약은 상기 식에서 R⁴는 C_1-6알킬이고 halo는 클로로, 브로모, 또는 아이오도를 나타내며, 상업적으로 얻을 수 있다.

대안으로서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 상기 식에서 R¹, R², R³ 및 R⁵가 이미 정의된 바와 같고, R⁴는 C₁ _- ₄알킬 또는 C₃ _- ₈사이클로알킬이며 Het는 피리디닐이고, R¹, R², R³ 및 R⁵가 이미 정의된 바와 같은 화학식 (XⅤ)의 화합물을, 반응을 완전하게 하기 위해 일정시간 동안 종래의 가열에 의하거나 또는 마이크로파 조사 하에서, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응조건 하에, 톨루엔과 같은, 적합한 불용성 용매 내에서, 포타슘 포스페이트와 같은, 적합한 염기의 존재 내에서, 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐과 같은, 적합한 포스핀 리간드의 존재 내에서, 파라듐 (Ⅱ) 아세테이트와 같은, 적합한 촉매의 존재 내에서, R⁴는 C₁ _- ₄알킬 또는 C₃ _- ₈사이클로알킬인 화학식 R⁴B(OH)₂의 보론산 유도체와 반응시킴으로써 또한 제조될 수 있다.

화학식 R⁴B(OH)₂의 보론산 유도체는 상기 식에서 R⁴가 C₁ _- ₄알킬 또는 C₃ _- ₈사이클로알킬이고 상업적으로 얻을 수 있다.

화학식 (Ⅰ)의 화합물은 상기 식에서 R¹, R², R³ 및 R⁵가 이미 정의된 바와 같고 R⁴는 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬옥시C₁ _- ₅알킬 또는 트리플루오로메틸C₀ _- ₄알킬이며 Het는 피리디닐이고, R¹, R², R³ 및 R⁵가 이미 정의된 바와 같고 염소 원자가 피리디닐 질소에 대해 오르토인 화학식 (XⅤ)의 화합물을, 반응을 완전하게 하기 위해 일정시간 동안 종래의 가열에 의하거나 또는 마이크로파 조사 하에서, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응조건 하에, 테트라하이드로퓨란과 같은, 적합한 불용성 용매 내에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)와 같은, 적합한 촉매의 존재 내에서, R⁴는 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬옥시C₁ _- ₅알킬 또는 트리플루오로메틸C₀ _-4알킬인 화학식 Zn(R⁴)₂의 유기아연 시약과 반응시킴으로써 또한 제조될 수 있다.

화학식 Zn(R⁴)₂의 시약은 상기 식에서 R⁴는 C_1-4알킬, C_1-4알킬옥시C_1-5알킬 또는 트리플루오로메틸C₀ _- ₄알킬이고 상업적으로 얻을 수 있다. 대안으로서, 화학식 Zn(R⁴)₂의 시약은 상기 식에서 R⁴는 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬옥시C₁ _- ₅알킬 또는 트리플루오로메틸C_0- ₄알킬이고, R⁴는 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬옥시C₁ _- ₅알킬 또는 트리플루오로메틸C₀ _- ₄알킬이고 halo는 아이오도를 나타내는 화학식 R⁴-halo의 화합물을, 전형적으로 25℃ 및 100℃ 사이 범위의, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응 조건 하에, N,N-디메틸포름아미드와 같은, 적합한 불용성 용매 내에서, 1,2-디브로모에탄 및 클로로트리메틸실레인의 존재 내에서, 아연과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 R⁴-halo의의 시약은 상기 식에서 R⁴가 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬옥시C₁ _- ₅알킬 또는 트리플루오로메틸C₀ _- ₄알킬이고 halo는 아이오도를 나타내며, 상업적으로 얻을 수 있거나, 또는 R⁴는 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬옥시C₁ _- ₅알킬 또는 트리플루오로메틸C₀ _- ₄알킬을 나타내고 halo는 클로로 또는 브로모를 나타내는 화학식 halo-R⁴를, 전형적으로 25℃ 및 40℃ 사이 범위의, 편리한 온도와 같은, 적합한 반응 조건 하에, 아세톤과 같은, 적합한 불용성 용매 내에서, 소듐 아이오다이드과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 halo-R⁴의 화합물은 상기 식에서 R⁴가 C_1-4알킬, C_1-4알킬옥시C_1-5알킬 또는 트리플루오로메틸C₀ _- ₄알킬이고 클로로 또는 브로모를 나타내며, 상업적으로 얻을 수 있다.

화학식 (Ⅲ)의 보론산은 상기 식에서 R⁴ 및 R⁵는 이미 정의된 바와 같고, 상업적으로 얻을 수 있다. 대안으로서, 화학식 (Ⅲ)의 보론산은 상기 식에서 R⁴ 및 R⁵는 이미 정의된 바와 같고, R⁴ 및 R⁵가 이미 정의된 바와 같고 halo는 브로모 또는 아이오도인 화학식 (Ⅵ)의 할로피리딘을, 전형적으로 -78℃ 및 -10℃ 사이 범위의, 편리한 온도와 같은, 적합한 반응 조건 하에, 테트라하이드로퓨란과 같은, 적합한 불용성 용매 내에서, n-부틸리튬과 같은, 적합한 염기의 존재 내에서, 트리이소프로필 보레이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 (Ⅳ)의 보론산 유도체는 상기 식에서 R⁴ 및 R⁵는 이미 정의된 바와 같고, 상업적으로 얻을 수 있다. 대안으로서, 화학식 (Ⅳ)의 화합물은 상기 식에서 R⁴ 및 R⁵가 이미 정의된 바와 같고, R⁴ 및 R⁵가 이미 정의된 바와 같고 halo는 브로모 또는 아이오도를 나타내는 화학식 (Ⅵ)의 할로피리딘을, 반응을 완전하게 하기 위해 일정시간 동안 종래의 가열에 의하거나 또는 마이크로파 조사 하에서, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응조건 하에, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸 설폭시드와 같은, 적합한 불용성 용매 내에서, 포타슘 아세테이트와 같은, 적합한 염기의 존재 내에서, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (Ⅱ)와 같은, 적합한 촉매의 존재 내에서, 비스(피나콜레이도)디보론과 반응시킴으로써 또한 제조될 수 있다.

화학식 (Ⅵ)의 할로피리딘은 상기 식에서 R⁴ 및 R⁵가 이미 정의된 바와 같고 halo는 브로모 또는 아이오도를 나타내며, 상업적으로 얻을 수 있다. 대안으로서, 화학식 (Ⅵ)의 할로피리딘은 상기 식에서 R⁵가 이미 정의된 바와 같고, halo는 브로모를 나타내며 R⁴는 C₁ _- ₆알킬 또는 C₃ _- ₈사이클로알킬이고, 화학식 (XXⅠ)의 디-할로피리딘을

반응을 완전하게 하기 위해 일정시간 동안 종래의 가열에 의하거나 또는 마이크로파 조사 하에서, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응조건 하에, 테트라하이드로퓨란과 같은, 적합한 불용성 용매 내에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)와 같은, 적합한 촉매의 존재 내에서, R⁴가 C₁ _- ₄알킬 또는 C₃ _- ₈사이클로알킬을 나타내는 화학식 R⁴B(OH)₂의 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있고, 여기에서 R⁵가 이미 정의된 바와 같고, halo¹은 브로모를 나타내며 halo²는 피리디닐 질소에 대해 오르토인 브로모 또는 아이오도를 나타낸다.

화학식 R⁴B(OH)₂의 보론산 유도체는 상기 식에서 R⁴가 C₁ _- ₄알킬 또는 C₃ _- ₈사이클로알킬을 나타내고 상업적으로 얻을 수 있다.

대안으로서, 화학식 (Ⅵ)의 할로피리딘은 상기 식에서 R⁵가 이미 정의된 바와 같고, halo는 브로모를 나타내며 R⁴는 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬옥시C₁ _- ₅알킬 또는 트리플루오로메틸C_0- ₄알킬이고, 화학식 (XXⅠ)의 디-할로피리딘을 반응을 완전하게 하기 위해 일정시간 동안 종래의 가열에 의하거나 또는 마이크로파 조사 하에서, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응조건 하에, 테트라하이드로퓨란과 같은, 적합한 불용성 용매 내에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)와 같은, 적합한 촉매의 존재 내에서, R⁴가 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬옥시C_1- ₅알킬 또는 트리플루오로메틸C₀ _- ₄알킬을 나타내는 화학식 Zn(R⁴)₂의 유기아연 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있고, 여기에서 R⁵가 이미 정의된 바와 같고, halo¹ 및 halo²는 독립적으로 브로모 또는 아이오도를 나타내며 halo²는 피리디닐 질소에 대해 오르토이다.

화학식 Zn(R⁴)₂의 시약은 상기 식에서 R⁴가 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬옥시C₁ _- ₅알킬 또는 트리플루오로메틸C₀ _- ₄알킬을 나타내고, 이미 기술된 바와 같이 얻을 수 있다.

화학식 (Ⅵa)의 화합물은

상기 식에서 R⁵가 이미 정의된 바와 같고, Alk⁴는 C₁ _- ₄알킬을 나타내며 Alk⁵는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고, 화학식 (Ⅵb)의 화합물을

전형적으로 -10℃ 및 40℃ 사이 범위의, 편리한 온도와 같은, 적합한 반응 조건 하에, 테트라하이드로퓨란과 같은, 적합한 불용성 용매 내에서, 소듐 하이드라이드와 같은, 적합한 염기의 존재 내에서, Alk⁵가 C₁ _- ₄알킬을 나타내는 화학식 Alk⁵ ₂S0₄의 시약과 또는 전형적으로 0℃ 및 40℃ 사이 범위의, 편리한 온도와 같은, 적합한 반응 조건 하에, 테트라하이드로퓨란과 같은, 적합한 용매 내에서, 18-크라운-6과 같은, 적합한 크라운 에테르의 존재 내에서, 소듐 하이드라이드 또는 소듐 터트-부톡시드와 같은, 염기의 존재 내에서, Alk⁵는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고 W는 할로, 예를 들면 클로로, 브로모 또는 아이오도, 또는 설포닐옥시 그룹, 예를 들면 메틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸설포닐옥시, 또는 메틸페닐설포닐옥시와 같은 이탈기를 나타내는, 화학식 Alk⁵-W의 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있고, 여기에서 R⁵는 이미 정의된 바와 같고 Alk⁴는 C₁ _- ₄알킬을 나타낸다.

화학식 Alk⁵ ₂S0₄ 및 Alk⁵-W의 시약은 상기 식에서 Alk⁵가 C_1-4알킬을 나타내고 W는 할로, 예를 들면 클로로, 브로모 또는 아이오도, 또는 설포닐옥시 그룹, 예를 들면 메틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸설포닐옥시, 또는 메틸페닐설포닐옥시와 같은 이탈기를 나타내며, 상업적으로 얻을 수 있다.

화학식 (Ⅵc)의 화합물은

상기 식에서 R⁵가 이미 정의된 바와 같고, R⁵는 이미 정의된 바와 같고 메틸 그룹은 피리디닐 질소에 대해 오르토인 화학식 (Ⅵd)의 메틸피리딘을

전형적으로 -78℃ 및 -10℃ 사이 범위의, 편리한 온도와 같은, 적합한 반응 조건 하에, 테트라하이드로퓨란과 같은, 적합한 불용성 용매 내에서, 리튬 디이소프로필아미드와 같은, 적합한 염기의 존재 내에서, N,N-디메틸포름아미드와 반응시킨 다음, 전형적으로 -10℃ 및 40℃ 사이 범위의, 편리한 온도와 같은, 적합한 반응 조건 하에, 메탄올과 같은, 적합한 용매 내에서, 소듐 보로하이드라이드를 처리함으로써 제조될 수 있다.

화학식 (Ⅵe)의 화합물은

상기 식에서 R⁵가 이미 정의된 바와 같고, R⁵는 이미 정의된 바와 같고 메틸 그룹은 피리디닐 질소에 대해 오르토인 화학식 (Ⅵd)의 메틸피리딘을 전형적으로 -78℃ 및 -10℃ 사이 범위의, 편리한 온도와 같은, 적합한 반응 조건 하에, 테트라하이드로퓨란과 같은, 적합한 불용성 용매 내에서, 리튬 디이소프로필아미드와 같은, 적합한 염기의 존재 내에서, 아세톤과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 (Ⅵd)의 메틸피리딘은 상기 식에서 R⁵가 이미 정의된 바와 같고, 상업적으로 얻을 수 있다.

화학식 (Ⅵf)의 화합물은

상기 식에서 R⁵가 이미 정의된 바와 같고, R⁵는 이미 정의된 바와 같고 halo¹은 브로모를 나타내며 halo²는 피리디닐 질소에 대해 오르토인 브로모를 나타내는 화학식 (XXⅠ)의 디-할로피리딘을 전형적으로 -78℃ 및 25℃ 사이 범위의, 편리한 온도와 같은, 적합한 반응 조건 하에, 톨루엔과 같은, 적합한 불용성 용매 내에서, n-부틸리튬과 같은, 적합한 염기의 존재 내에서, 아세톤과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 (XXⅠ)의 디-할로피리딘은 R⁵가 이미 정의된 바와 같고, halo¹은 브로모이며 halo²는 브로모를 나타내고, 상업적으로 얻을 수 있다.

화학식 (Ⅵg)의 화합물은

상기 식에서 R⁵가 이미 정의된 바와 같고, R⁵는 이미 정의된 바와 같은 화학식 (XXⅡ)의 화합물을 전형적으로 -10℃ 및 40℃ 사이 범위의, 편리한 온도와 같은, 적합한 반응 조건 하에, 디클로로메탄과 같은, 적합한 불용성 용매 내에서, 소듐 보로하이드라이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 (XXⅡ)의 화합물은 상기 식에서 R⁵가 이미 정의된 바와 같고 halo는 브로모를 나타내며, R⁵는 이미 정의된 바와 같은 화학식 (XXⅢ)의 화합물을

전형적으로 -10℃ 및 40℃ 사이 범위의, 편리한 온도와 같은, 적합한 반응 조건 하에, 디클로로메탄과 같은, 적합한 불용성 용매 내에서, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 (XXⅢ)의 화합물은 상기 식에서 R⁵가 이미 정의된 바와 같고, R⁵가 이미 정의된 바와 같은 화학식 (XXⅣ)의 화합물을

전형적으로 0℃ 및 40℃ 사이 범위의, 편리한 온도와 같은, 적합한 반응 조건 하에, 테트라하이드로퓨란과 같은, 적합한 용매 내에서, 18-크라운-6과 같은, 적합한 크라운 에테르의 존재 내에서, 터트-부톡시드와 같은, 염기의 존재 내에서, 아이오도메탄과 같은 적합한 알킬레이팅 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 (XXⅣ)의 화합물은 상기 식에서 R⁵가 이미 정의된 바와 같고, 상업적으로 얻을 수 있거나 또는 대안으로서, R⁵가 이미 정의된 바와 같은 화학식 (XXⅤ)의 화합물을

전형적으로 25℃ 및 100℃ 사이 범위의, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응 조건 하에, 에탄올 및 물의 혼합물과 같은, 적합한 용매 내에서, 포타슘 아이오다이드와 같은, 적합한 무기 염의 존재 내에서, 포타슘 시아나이드와 반응시킴으로써 또한 얻을 수 있다.

화학식 (XXⅤ)의 화합물은 상기 식에서 R⁵가 이미 정의된 바와 같고, 상업적으로 얻을 수 있거나 또는 대안으로서, R⁵가 이미 정의된 바와 같은 화학식 (XXⅥ)의 화합물을

전형적으로 -10℃ 및 25℃ 사이 범위의, 편리한 온도와 같은, 적합한 반응 조건 하에, 디클로로메탄과 같은, 적합한 용매 내에서, 티오닐 클로라이드와 반응시킴으로써 또한 얻을 수 있다.

화학식 (XXⅥ)의 화합물은 상기 식에서 R⁵가 이미 정의된 바와 같고, 상업적으로 얻을 수 있다.

화학식 (Ⅵh)의 화합물은

상기 식에서 R⁵가 이미 정의된 바와 같고, R⁵가 이미 정의된 바와 같은 화학식 (XXⅦ)의 아미노 피리딘을

전형적으로 -10℃ 및 25℃ 사이 범위의, 편리한 온도와 같은, 적합한 반응 조건 하에, 물과 같은, 적합한 불용성 용매 내에서, 구리(Ⅰ) 브롬과 같은, 적합한 무기염 및 하이드로브롬산과 같은, 적합한 무기산의 존재 내에서, 소듐 니트리트와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 (XXⅦ)의 아미노 피리딘은 상기 식에서 R⁵가 이미 정의된 바와 같고, R⁵가 이미 정의된 바와 같은 화학식 (XXⅧ)의 니트로피리딘을

전형적으로 25℃ 및 40℃ 사이 범위의, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응 조건 하에, 메탄올 또는 에탄올과 같은, 적합한 불용성 용매 내에서, 목탄의 10% 팔라듐과 같은, 적합한 촉매의 존재 내에서, 수소과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 (XXⅧ)의 니트로피리딘은 상기 식에서 R⁵가 이미 정의된 바와 같고, R⁵가 이미 정의된 바와 같고 halo는 클로로, 브로모 또는 아이오도를 나타내는 화학식 (XXⅨ)의 할로니트로피리딘을

반응을 완전하게 하기 위해 일정시간 동안 종래의 가열에 의하거나 또는 마이크로파 조사 하에서, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응조건 하에, 1,4-디옥세인 및 물의 혼합물과 같은, 적합한 불용성 용매 내에서, 소듐 카르보네이트와 같은, 적합한 염기의 존재 내에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)와 같은, 적합한 촉매의 존재 내에서, 3,6-디하이드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 (XXⅨ)의 할로니트로피리딘은 상기 식에서 R⁵가 이미 정의된 바와 같고 halo는 클로로, 브로모 또는 아이오도를 나타내며, 상업적으로 얻을 수 있다.

화학식 (Ⅵi)은

상기 식에서 R⁵가 이미 정의된 바와 같고 Alk⁶는 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬옥시C₁ _- ₅알킬 또는 C₃ _- ₈사이클로알킬C₁ _- ₄알킬이며 halo는 브로모 또는 아이오도이고, R⁵가 이미 정의된 바와 같고 halo는 브로모 또는 아이오도 및 피리디닐 질소에 대해 오르토인 염소 원자인 화학식 (XⅧ)의 할로피리딘을 반응을 완전하게 하기 위해 일정시간 동안 종래의 가열에 의하거나 또는 마이크로파 조사 하에서, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응조건 하에, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸 설폭시드와 같은, 적합한 불용성 용매 내에서, 소듐 하이드라이드와 같은, 적합한 염기의 존재 내에서, Alk⁶가 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬옥시C₁ _- ₅알킬 또는 C₃ _- ₈사이클로알킬C_1- ₄알킬인 화학식 Alk⁶-OH의 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 (XⅧ)의 디-할로피리딘은 상기 식에서 R⁵가 이미 정의된 바와 같고 halo는 브로모 또는 아이오도이며, 상업적으로 얻을 수 있다.

화학식 Alk⁶-OH의 시약은 상기 식에서 Alk⁶가 C_1-4알킬, C_1-4알킬옥시C_1-5알킬 또는 C₃ _- ₈사이클로알킬C₁ _- ₄알킬이고, 상업적으로 얻을 수 있거나 또는 대안으로서, Morel, P. US 2008102028 Al에서 기술된 그것과 유사한 절차에 의해 또한 얻을 수 있다.

화학식 (Ⅵj)는

상기 식에서 R⁵, R⁶a 및 R⁷a가 이미 정의된 바와 같고 halo는 브로모 또는 아이오도를 나타내며, R⁵가 이미 정의된 바와 같고 halo는 브로모 또는 아이오도 및 피리디닐 질소에 대해 오르토인 염소 원자를 나타내는 화학식 (XⅧ)의 디-할로피리딘을 반응을 완전하게 하기 위해 일정시간 동안 종래의 가열에 의하거나 또는 마이크로파 조사 하에서, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응조건 하에, 깨끗한 상태 또는 아세토니트릴과 같은, 적합한 불용성 용매 내에서, R⁶a 및 R⁷a가 이미 정의된 바와 같은 화학식 R⁶aR⁷aNH의 화합물과 반응시킴으로써 또한 제조될 수 있다.

화학식 R⁶aR⁷aNH의 시약은, 상기 식에서 R⁶a 및 R⁷a가 이미 정의된 바와 같고, 상업적으로 얻을 수 있다.

화학식 (Ⅰ)의 화합물은 상기 식에서 R¹, R², R⁴ 및 R⁵가 이미 정의된 바와 같고, R³는 수소가며, Het는 피라졸릴이고,R⁴는 피라졸의 질소 원자에 부착되어있고, R¹, R², R⁴ 및 R⁵가 이미 정의된 바와 같은 화학식 (Ⅰf)의 화합물을

전형적으로 25℃ 및 40℃ 사이 범위의, 편리한 온도와 같은, 적합한 반응 조건 하에, 메탄올 또는 에탄올과 같은, 적합한 불용성 용매 내에서, 목탄의 10% 팔라듐과 같은, 적합한 촉매의 존재 내에서, 수소과 또는 전형적으로 40℃ 및 100℃ 사이 범위의, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응 조건 하에, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄 또는 그의 혼합물과 같은, 적합한 불용성 용매 내에서, 목탄의 10% 팔라듐과 같은, 적합한 촉매의 존재 내에서, 적합한 무기산의 존재 내에서, 암모늄 포르메이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 (Ⅰ)의 화합물은 상기 식에서 R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵가 이미 정의된 바와 같고, Het는 피라졸릴이며, R⁴는 피라졸의 질소 원자에 부착되어있고, R¹, R² 및 R³가 이미 정의된 바와 같고 halo는 브로모 또는 아이오도를 나타내는 화학식 (Ⅱ)의 화합물을

반응을 완전하게 하기 위해 일정시간 동안 종래의 가열에 의하거나 또는 마이크로파 조사 하에서, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응조건 하에, 1,4-다이옥세인 및 물의 혼합물과 같은, 적합한 불용성 용매 내에서, 소듐 카르보네이트와 같은, 적합한 염기의 존재 내에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)과 같은, 적합한 촉매의 존재 내에서, R⁴ 및 R⁵가 이미 정의된 바와 같은 화학식 (ⅩⅩⅩ)의 보로네이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 (ⅩⅩⅩ)의 화합물은 상기 식에서 R⁴ 및 R⁵가 이미 정의된 바와 같고 R⁴는 피라졸의 질소 원자에 부착되어있으며, 상업적으로 얻을 수 있거나 또는 대안으로서, R⁵가 이미 정의된 바와 같은 화학식 (ⅩⅩⅩⅠ)의 화합물을

반응을 완전하게 하기 위해 일정시간 동안 종래의 가열에 의하거나 또는 마이크로파 조사 하에서, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응조건 하에, N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은, 적합한 용매 내에서, 세슘 카르보네이트 또는 디이소프포필에틸아민과 같은, 적합한 염기의 존재 내에서, R⁴는 이미 정의된 바와 같고 W는 예를 들면 클로로, 브로모 또는 아이오도인 할로 또는 예를 들면 메틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸설포닐옥시, 또는 메틸페닐설포닐옥시의 설포닐옥시와 같은 이탈기를 나타내는 화학식 R⁴-W의 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 R⁴-W의 화합물은 상기 식에서 R⁴가 이미 정의된 바와 같고 W는 예를 들면 클로로, 브로모 또는 아이오도인 할로와 같은 이탈기를 나타내며, 상업적으로 얻을 수 있다. 화학식 R⁴-W의 화합물은 상기 식에서 R⁴가 이미 정의된 바와 같고 W는 예를 들면 메틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸설포닐옥시, 또는 메틸페닐설포닐옥시인 설포닐옥시 그룹과 같은 이탈기를 나타내며, 화학식 R⁴-OH의 화합물을 전형적으로 -10℃ 및 25℃ 사이 범위의, 편리한 온도와 같은, 적합한 반응 조건 하에, 디클로로메탄과 같은, 적합한 용매 내에서, 피리딘 또는 디이소프로필에틸아민과 같은, 적합한 염기의 존재 내에서, 예를 들면 메틸설포닐 클로라이드, 트리플루오로메틸설포닐 클로라이드, 또는 메틸페틸설포닐 클로라이드인 설포닐 클로라이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 R⁴-OH의 화합물은 상기 식에서 R⁴가 이미 정의된 바와 같고, 상업적으로 얻을 수 있다.

화학식 (ⅩⅩⅩ)의 화합물은 상기 식에서 R⁴ 및 R⁵가 이미 정의된 바와 같고 R⁴는 피라졸의 질소 원자에 부착되어있으며, R⁴ 및 R⁵가 이미 정의된 바와 같은 화학식 (ⅩⅩⅩⅡ)의 화합물을

반응을 완전하게 하기 위해 일정시간 동안 종래의 가열에 의하거나 또는 마이크로파 조사 하에서, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응조건 하에, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸 설폭시드와 같은, 적합한 불용성 용매 내에서, 포타슘 아세테이트와 같은, 적합한 염기의 존재 내에서, [l,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (Ⅱ)와 같은, 적합한 촉매의 존재 내에서, 비스(피나콜라토)디보론과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 (XXXⅡ)의 화합물은 상기 식에서 R⁵가 이미 정의된 바와 같고 R⁴는 피라졸의 질소 원자에 부착되어있으며, R⁵가 이미 정의된 바와 같은 화학식 (XXXⅢ)의 4-아이오도-1H-피라졸을

반응을 완전하게 하기 위해 일정시간 동안 종래의 가열에 의하거나 또는 마이크로파 조사 하에서, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응조건 하에, N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은, 적합한 용매 내에서, 세슘 카르보네이트 또는 디이소프로필에틸아민과 같은, 적합한 염기의 존재 내에서, R⁴는 이미 정의된 바와 같고 W는 할로, 예를 들면 클로로, 브로모 또는 아이오도, 또는 설포닐옥시 그룹, 예를 들면 메틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸설포닐옥시, 또는 메틸페닐설포닐옥시와 같은 이탈기를 나타내는, 화학식 R⁴-W의 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 (XXXⅢ)의 4-아이오도-1H-피라졸은 상기 식에서 R⁵가 이미 정의된 바와 같고, 상업적으로 얻을 수 있다.

화학식 R⁴-W의 화합물은 상기 식에서 R⁴가 이미 정의된 바와 같고 W는 할로, 예를 들면 클로로, 브로모 또는 아이오도와 같은 이탈기를 나타내며, 상업적으로 얻을 수 있다.

대안으로서, 화학식 R⁴-W의 화합물은 상기 식에서 R⁴가 이미 정의된 바와 같고 W는 설포닐옥시 그룹, 예를 들면 메틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸설포닐옥시, 또는 메틸페닐설포닐옥시와 같은 이탈기를 나타내며, 화학식 R⁴-OH의 화합물을 전형적으로 -10℃ 및 25℃ 사이 범위의, 편리한 온도와 같은, 적합한 반응 조건 하에, 디클로로메탄과 같은, 적합한 용매 내에서, 피리딘 또는 디이소프로필에틸아민과 같은, 적합한 염기의 존재 내에서, 설포닐 클로라이드, 예를 들면 메틸설포닐 클로라이드, 트리플루오로메틸설포닐 클로라이드, 또는 메틸페닐설포닐 클로라이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 (XXXⅡa)의 화합물은

상기 식에서 R⁵가 이미 정의된 바와 같고 Alk⁷은 C₁ _- ₄알킬 또는 C₃ _- ₈사이클로알킬 그룹을 나타내며, R⁵가 이미 정의된 바와 같고 Alk⁷은 C₁ _- ₄알킬 또는 C₃ _- ₈사이클로알킬 그룹을 나타내는 화학식 (XXXⅡb)의 화합물을

전형적으로 0℃ 및 25℃ 사이 범위의, 편리한 온도와 같은, 적합한 반응 조건 하에, 디클로로메탄과 같은, 적합한 불용성 용매 내에서, (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 (XXXⅡb)의 화합물은, 상기 식에서 Alk⁷이 C₁ _- ₄알킬 또는 C₃ _- ₈사이클로알킬 그룹을 나타내며, 화학식 (XXXⅢ)의 4-아이오도-1H-피라졸을 화학식 (XXXⅤ)의 알파 브로모케톤과

반응을 완전하게 하기 위해 일정시간 동안 종래의 가열에 의하거나 또는 마이크로파 조사 하에서, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응조건 하에, N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은, 적합한 불용성 용매 내에서, 세슘 카르보네이트와 같은, 적합한 염기의 존재 내에서 반응시킴으로써 제조될 수 있고, 상기 식에서 Alk⁷은 C₁ _- ₄알킬 또는 C₃ _- ₈사이클로알킬 그룹을 나타낸다.

화학식 (XXXⅤ)의 알파 브로모케톤은 상기 식에서 Alk⁷이 C₁ _- ₄알킬 또는 C₃ _- ₈사이클로알킬이고, 상업적으로 얻을 수 있거나 또는 대안으로서 Carverley, M.J. Tetrahedron, 1987, 43(20), 4609-19에서 기술된 그것과 유사한 절차에 의해 얻을 수 있다.

화학식 (XXXⅡc)의 화합물은

상기 식에서 R⁵가 이미 정의된 바와 같고, Alk⁸은 C₁ _- ₄알킬을 나타내며 Alk⁹은 C₁ _- ₄알킬을 나타내고, R⁵가 이미 정의된 바와 같고 Alk⁸은 C₁ _- ₄알킬을 나타내는 화학식 (XXXⅥ)의 화합물을

전형적으로 0℃ 및 40℃ 사이 범위의, 편리한 온도와 같은, 적합한 반응 조건 하에, 테트라하이드로이우란과 같은, 적합한 용매 내에서, 소듐 하이드라이드와 같은, 적합한 염기의 존재 내에서, Alk⁹은 C₁ _- ₄알킬을 나타내고 W는 예를 들면 클로로, 브로모 또는 아이오도인 할로 또는 예를 들면 메틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸설포닐옥시, 또는 메틸페닐설포닐옥시의 설포닐옥시와 같은 이탈기를 나타내는 Alk⁹-W와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 Alk⁹-W의 시약은 상기 식에서 Alk⁹이 C₁ _- ₄알킬을 나타내고 W는 예를 들면 클로로, 브로모 또는 아이오도인 할로 또는 예를 들면 메틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸설포닐옥시, 또는 메틸페닐설포닐옥시의 설포닐옥시와 같은 이탈기를 나타내며, 상업적으로 얻을 수 있다.

화학식 (XXXⅥ)의 화합물은 상기 식에서 R⁵가 이미 정의된 바와 같고, R⁵가 이미 정의된 바와 같은 화학식 (XXXⅢ)의 4-아이오도-1H-피라졸을 반응을 완전하게 하기 위해 일정시간 동안 종래의 가열에 의하거나 또는 마이크로파 조사 하에서, 편리한 온도에서 가열과 같은, 적합한 반응조건 하에, N,N-디메틸포름아미드와 같은, 적합한 불용성 용매 내에서, 세슘 카르보네이트와 같은, 적합한 염기의 존재 내에서, W는 예를 들면 클로로, 브로모 또는 아이오도인 할로 또는 예를 들면 메틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸설포닐옥시, 또는 메틸페닐설포닐옥시의 설포닐옥시와 같은 이탈기를 나타내고 Alk⁸는 C₁ _- ₄알킬을 나타내는 W-Alk⁸-OH와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 W-Alk⁸-OH의 시약은 상기 식에서 W는 예를 들면 클로로, 브로모 또는 아이오도인 할로 또는 예를 들면 메틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸설포닐옥시, 또는 메틸페닐설포닐옥시의 설포닐옥시와 같은 이탈기를 나타내고 Alk⁸는 C_1-4알킬 또는 C₃ _- ₈사이클로알킬 을 나타내며, 상업적으로 얻을 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 산 첨가 염 형태, 예를 들면 HC1 염 형태를 얻기 위해 별도로 기술된 바 없는 한, 통상의 기술자에게 알려진 여러 가지 절차가 사용될 수 있다. 전형적인 절차에서, 예를 들면 유리 염기는 이소프로판올, 디이소프로필에테르, 디에틸 에테르 및/또는 디클로로메탄에 용해될 수 있고 그 뒤에, 적절한 산의 1 내지 2 당량, 예를 들면 2-프로판올 내에 6N HC1 용액 또는 디에틸 에테르 내에 2N HC1 용액이, 드롭와이즈 방식으로 첨가될 수 있다. 혼합물은 전형적으로 10분 또는 더 오래 교반되고 이 후, 생성물은 여과될 수 있다. HC1 염은 보통 진공상태에서 건조된다.

통상의 기술자는 상기 기술된 과정에서 중간체 화합물의 작용기는 보호기에 의해 블록(block)될 필요가 있을 수 있다는 것을 인식할 것이다. 중간체 화합물의 작용기가 보호기에 의해 블록되는 경우에, 그것은 반응 단계 후에 탈보호(deprotected)될 수 있다.

약리학

본 발명에 따른 화합물은 PDE10 효소 활성, 특히 PDE10A 활성을 저해하고 이러한 이유로 PDE10을 발현하는 세포 내의 cAMP 또는 cGMP의 수준을 올린다. 따라서, PDE10 효소 활성의 저해는 세포 내의 cAMP 또는 cGMP의 양이 결핍됨에 따라 발생하는 질병의 치료에서 유용할 수 있다. PDE10 저해제는 또한 치료상 효과에 있어서 보통 수준 결과를 넘어 cAMP 또는 cGMP의 양을 올리는 경우에 유익할 수 있다.

PDE10의 저해제는 말초신경계 및 중추신경계의 장애, 심장혈관계 질병, 암, 위-장관 이상, 내분비 또는 대사이상 및 비뇨기 이상을 치료하는데 사용될 수 있다.

이런 이유로, 본 발명은, 약물의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 약학적 조성물의 용도뿐만 아니라, 의약으로서의 용도를 위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다. 또한 본 발명은, 포스포디에스테라제 10 효소의 저해에 의해 영향을 받거나 촉진되는, 특히 인간을 포함한 포유동물의 상태의 치료 또는 예방 용도를 위한, 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은, 포스포디에스테라제 10 효소의 저해에 의해 영향을 받거나 촉진되는, 특히 인간을 포함한 포유동물의 상태의 치료 또는 예방용 약물의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 약물학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

또한 본 발명은 포스포디에스테라제 10의 저해에 의해 영향을 받거나 촉진되는 것의 치료 또는 예방, 인간을 포함한 포유동물의 포스포디에스테라제 10 기능장애와 관련된 다양한 신경장애, 정신질환장애 및 대사이상의 치료, 예방, 개선, 조절 또는 위험의 감소에서의 용도를 위한 본 발명에 따른 화합물, 또는 본 발명에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 포스포디에스테라제 10의 저해에 의해 영향을 받거나 촉진되는 것의 치료 또는 예방, 인간을 포함한 포유동물의 포스포디에스테라제 10 기능장애와 관련된 다양한 신경장애 및 정신질환장애의 치료, 예방, 개선, 조절 또는 위험의 감소를 위한 약물의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도 또는 본 발명에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명이 예를 들면 포유동물의 치료를 위한 약물의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 용도와 관련되었다는 것은, 예를 들면 그러한 치료가 필요한 포유동물에 대한, 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 유효량의 투여를 포함하는, 예를 들면 포유동물의 치료방법으로서 특정한 관할로 해석되는 그러한 용도로 이해된다.

특히, 단독의 또는 다른 약과 조합된 PDE10 저해제로 치료될 수 있는 증상은 부분적으로 기저핵, 전두엽 피질 및 해마를 통해 매개되는 그러한 질병을 포함하나, 이에 한하지 않는다.

이러한 증상은 정신이상 및 상태; 불안장애; 운동장애; 약물남용; 감정장애; 신경퇴행성 장애; 주의 및/또는 인지의 결핍을 증상으로서 포함하는 장애 또는 상태; 통증 및 대사이상으로부터 선택된 신경장애 및 정신질환장애를 포함한다.

특히, PDE10 기능장애와 관련된 정신이상 및 상태는 다음의 상태 또는 질병 중 하나 이상을 포함한다: 정신분열증, 예를 들면 편집증적, 비체계적, 긴장성, 구별할 수 없는 또는 설명되지 않는 타입; 정신분열형장애; 망상의 또는 우울증의 타입과 같은, 정신분열정동장애; 망상장애; 알콜, 암페타민, 대마초, 코카인, 환각제, 흡입제, 오피오이드, 또는 펜시클리딘에 의해 유발되는 정신병과 같은 물질 유발성 정신이상; 편집증적 타입의 인격장애; 및 정신분열증적 타입의 인격장애.

특히, 불안장애는 공황장애; 광장공포증; 특정공포증; 사회공포증; 강박장애; 외상 후 스트레스 장애; 급성 스트레스 장애; 및 범불안장애를 포함한다.

특히, 운동장애는 헌팅턴 무도병(헌팅턴병) 및 이상 운동증(dyskinesia); 파킨슨병(파키슨병); 하지 불안 증후군(restless leg syndrome) 및 본태성진전(essential tremor)을 포함한다. 또한, 투렛 증후군(Tourette's syndrome) 및 다른 틱 장애(tic disorder)가 포함될 수 있다.

특히, 중추신경계의 장애는 알콜 남용; 알콜 의존; 알콜 금단; 알콜 금단 망상; 알콜 유발성 정신이상; 암페타민 의존; 암페타민 금단; 코카인 의존; 코카인 금단; 니코틴 의존; 니코틴 금단; 오피오이드 의존 및 오피오이드 금단의 그룹으로부터 선택된 물질 관련성 장애이다.

특히, 감정장애 및 기분 병력은 우울증, 조증 및 조울증을 포함한다. 바람직하게, 감정장애는 조울증 (I 및 II); 순환기질성장애; 우울증; 감정부전장애; 주요우울장애 및 물질 유발성 감정장애의 그룹으로부터 선택된다.

특히, 신경퇴행성 장애는 파킨슨병; 헌팅턴 무도병; 예를 들면 알츠하이머병과 같은 치매; 다경색치매; AIDS 관련성 치매 또는 전두엽 급성(fronto temperal) 치매를 포함한다. 신경퇴행성 장애 또는 상태는 선상 중간 가시 뉴런의 신경 퇴행을 포함한다.

특히, 주의 및/또는 인지의 결핍을 증상으로서 포함하는 장애 또는 상태는 알츠하이머병과 같은, 치매; 다경색치매; 알콜중독성 치매 또는 약물 관련성 치매; 두개강내 종양 또는 뇌의 정신적 외상과 관련된 치매; 헌팅턴병과 관련된 치매; 파킨슨병과 관련된 치매; AIDS 관련성 치매; 치매를 포함하는 다른 질병; 건방성 장애; 외상 후 스트레스 장애; 정신 지체; 학습 장애; 주의-결핍/활동항진 장애 (ADHD); 및 노화 관련성 인지장애를 포함한다.

특히, 통증은 급성 및 만성 상태, 극심한 통증, 난치성(intractable) 통증, 신경병질 통증 및 외상 후 통증을 포함한다.

특히, 대사이상은 당뇨병, 특히 타입 1 또는 타입 2 당뇨병, 및 비만과 같은 관련성 장애를 포함한다. 추가적인 관련성 장애는 X 증후군, 손상된 포도당 내성(impaired glucose tolerance), 손상된 포도당 단식(fasting glucose), 임신성 당뇨병, 청소년의 성인기 발병 당뇨병 (MODY), 잠복성 자가면역 당뇨병 성인 (LAD A), 당뇨 관려성 디스리피데미아(dyslipidemia), 과혈당증, 고인슐린혈증, 디스리피데미아, 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia), 및 인슐린 저항을 포함한다.

또한, 일부 암 세포의 성장은 cAMP 및 cGMP에 의해 저해되고, 본 발명의 화합물은 신장 상피성 암 및 유방암과 같은, 암의 치료에 유용할 수 있다.

바람직하게, 정신이상은 정신분열증, 망상장애, 불열정동형장애, 정신분열형장애 및 물질 유발성 정신이상의 그룹으로부터 선택된다.

바람직하게, 중추신경의 장애는 강박성인격장애 및 정신분열적, 분열형 (schizotypal) 장애의 그룹으로부터 선택된 인격장애이다.

바람직하게, 중추신경의 장애는 조울증 (Ⅰ＆Ⅱ), 순환기질성장애, 우울증, 감정부전장애, 주요우울장애 및 무질 유발성 감정장애의 그룹으로부터 선택된 감정장애이다.

바람직하게, 중추신경의 장애는 주의-결핍/활동항진 장애이다.

바람직하게, 중추신경의 장애는 망상, 물질 유발성 지속성 망상, 치매, HIV 질병에 기인한 치매, 헌팅턴병에 기인한 치매, 파킨슨병에 기인한 치매, 알츠하이머 타입의 치매, 물질 유발성 지속성 치매 및 경도인지장애의 그룹으로부터 선택된 인지장애이다.

바람직하게 본 발명의 화합물에 의해 치료되는 장애는 정신분열증; 강박장애; 일반적인 불안장애; 헌팅턴병; 이상 운동증; 파키슨병; 우울증; 조울증; 알츠하이머병과 같은 치매 ; 주의-결핍/활동항진 장애; 약물 남용; 통증; 당뇨병 및 비만으로부터 선택된다.

바람직하게, 본 발명의 화합물에 의해 치료되는 장애는 정신분열증, 그의 양성 및 음성 증상을 포함하는 정신분열증, 및 손상된 주의 또는 기억과 같은, 인지의 결핍이다.

상기 언급한 장애 중에서, 불안, 강박장애, 정신분열증, 우울증, 주의-결핍/활동항진 장애, 알츠하이머병 및 당뇨병의 치료는 특히 중요하다.

현재, 미국 정신의학 협회(American Psychiatric Association)의 the Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) 4판은 명세서에 기술된 장애의 식별을 위한 진단도구를 제공한다. 통상의 기술자는 명세서에 기술된 신경질환 및 정신질환에 대한 대안이 되는 명명법, 질병 분류학 및 분류 체계가 존재한다는 것, 및 그것이 의학 및 과학의 진보로 진화한다는 것을 인식할 것이다.

따라서, 또한 본 발명은 앞서 언급된 질병 중 어느 하나의 치료 용도를 위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 앞서 언급된 질병 중 어느 하나를 치료하기 위한 용도를 위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 앞서 언급된 질병 중 어느 하나의, 치료 또는 예방, 특히 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 앞서 언급된 질병 상태 중 어느 하나의 치료 또는 예방을 위한 약물의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 앞서 언급된 질병 상태 중 어느 하나의 치료를 위한 약물의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 앞서 언급된 질병 중 어느 하나의 치료 또는 예방을 위해, 포유동물, 바람직하게 인간에게 투여될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 유용성의 관점에서, 앞서 언급된 질병 중 어느 하나를 겪는, 인간을 포함하여, 온혈동물을 치료하는 방법, 및 인간을 포함하여, 온혈동물에서 앞서 언급된 질병 중 어느 하나를 예방하는 방법이 제공된다.

상기 방법은 인간을 포함하여, 온혈동물에 대한 본 발명에 따른 화합물의 치료상 유효량의 투여, 예를 들면 전신성 또는 국소성 투여, 바람직하게 경구 투여를 포함한다.

따라서, 본 발명은 또한 그의 필요가 있는 환자에게 본 발명에 따른 화합물의 치료상 유효량의 투여를 포함하는, 앞서 언급된 질병 중 어느 하나의 예방 및/또는 치료를 위한 방법에 관한 것이다.

명세서에 기술된 PDE10 저해제는 단독으로, 조합하여 또는 정신분열증 및 조울증과 같은 정신병자, 강박장애, 파키슨병, 인지의 손상 및/또는 기억 상실의 치료에 사용되는 다른 제제와 같은 다른 약학상 제제, 예를 들면 니코틴 α-7 길항제, PDE4 저해제, 다른 PDE10 저해제, 칼슘 채널 블로커(blocker), 무스카린 m1 및 m1 조절제, 아데노신 수용체 조절제, 암파킨, NMDA-R 조절제, mGluR 조절제, 도파민 조절제, 세로토닌 조절제, 카나비노이드 조절제, 및 콜린에스테라제 저해제 (예를 들면 도네페질(donepezil), 리바스티그민(rivastigmine), 및 갈란타민)와 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 조합에서, 본 발명의 화합물은 약물 단독보다 약물이 함께 조합하는 것이 더 안전하거나 또는 더 효과적인 경우로서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 가질 수 있는 질병 또는 상태의 치료, 예방, 조절, 개선, 또는 위험의 감소에서 하나 이상의 다른 약물과의 조합으로 유용해질 수 있다. 그러한 조합에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 가질 수 있는 질병 또는 상태의 치료, 예방, 조절, 개선, 또는 위험의 감소에서 하나 이상의 다른 약물과의 조합으로 유용해질 수 있다.

통상의 기술자는 본 발명의 PDE10 저해제의 치료상 유효량이 PDE10 효소를 저해하기에 충분한 양이고, 이 양은 varies inter alia, 질병의 타입, 치료상 조제물 내의 화합물의 농도, 및 환자의 상태에 따라, 그 중에서도 다양하다는 것을 인식할 것이다. 보통, PDE10 효소의 저해가 유익한, 명세서에 기술된 장애와 같은 질병을 치료를 위해, 치료상 제제로서 투여되는 PDE10 저해제의 양은 담당의사에 따라 사례별로 결정될 것이다.

보통, 적합한 투여량은 0.5 nM 내지 200 μm, 및 더 통상적으로 5 nM 내지 50 μm의 범위에서, 치료 부위에 PDE10 저해제의 농도가 된다. 이러한 치료 농도를 얻기 위해, 치료의 필요가 있다고 예상되는 환자는 체중을 기준으로 0.001 mg/kg 내지 15 mg/kg 사이, 특히 0.01 mg/kg 내지 2.50 mg/kg, 특히, 0.01 내지 1.5 mg/kg, 특히 0.1 mg/kg 내지 0.50 mg/kg으로 투여될 것이다. 치료상 효과를 달성하기 위해 요구되는, 본 발명에 따른, 또한 활성 성분으로서 여기에서 말하는 화합물의 양은, 물론 사례별 기준에 따라 다양하고, 특정한 화합물, 투여의 경로, 수용자의 연령 및 상태, 및 치료되는 특정 장애 또는 질병에 따라 다양할 것이다. 치료의 방법은 또한 하루에 1회 내지 4회 섭취의 식이요법으로 활성 성분의 투여 포함할 수 있다. 이러한 치료 방법에서 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게 이용에 앞서 조제될 수 있다. 하기 병세서에 기술된 바와 같이, 적합한 약학적 조제물은 공지되고 쉽게 이용가능한 성분을 사용하여 제조된다.

약학적 조성물

본 발명은 또 PDE10 효소의 저해가 유익한, 명세서에 기술된 장애와 같은 질병의 예방 또는 치료를 위한 조겅물을 제공한다. 활성 성분이 단독으로 투여될 수 있으나, 약학적 조성물로서 존재하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 또한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 및, 활성 성분으로서, 본 발명, 특히 화학식 (Ⅰ)에 따른 화합물, 약학적으로 허용가능한 그의 염, 그의 용매화물(solvate) 또는 그의 입체화학상 이성체의 치료상 유효량을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분과 호환되고 그것의 수용자에게 유해하지 않아야 한다는 점에서 "허용될수 있어야" 한다.

본 발명에 따른 화합물, 특히 화학식 (Ⅰ)에 따른 화합물, 약학적으로 허용가능한 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 입체화학상 이성체, 또는 임의의 하위그룹 또는 그의 조합은 투여 목적으로 다양한 약학적 형태로서 조제될 수 있다. 적절한 조성물로서 전신적으로 약물을 투여하기 위해 보통 이용되는 모든 조성물이 언급될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은, 예를 들면, Gennaro 등 Remington's Pharmaceutical Sciences (18^th ed., Mack Publishing Company, 1990, 특히 Part 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture 참조)에 기술된 그것과 같은 방법을 사용하여, 약학분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 특정 화합물, 임의적으로 염 형태의 치료상 유효량은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 밀접한 혼합물로 조합되고, 담체 또는 희석제는 투여를 위해 원하는 제조의 형태에 따라 형태의 넓은 다양성을 취할 수 있다. 이러한 약학적 조성물은 특히, 경구, 국소 (예를 들면 노즈 스프레이(nose spray), 아이 드롭(eye drop)을 통해 또는 크림, 젤, 샴푸 또는 이와 유사한 것을 통해), 직장 또는 경피, 비경구 주사에 의한 또는 노즈 스프레이와 같은, 흡입에 의한 투여를 위해 적합한 단일의 투여량 형태가 바람직하다. 예를 들면, 경구 투여량 형태의 조성물 제조에서, 예를 들면, 서스펜션, 시럽, 일릭서, 에멀젼 및 용액과 같은 경구 액체 제조물의 경우에서 예를 들면, 물, 글리콜, 오일, 알콜 및 이와 유사한 것; 또는 파우더, 알약, 캡슐 및 정제의 경우 예를 들면, 전분, 당, 카올린, 희석제, 윤활제, 바인더, 붕해제 및 이와 유사한 것과 같은 고체 담체와 같은 임의의 보통 약학적 매체가 이용될 수 있다.

투여의 편의성 때문에, 경구 투여가 바람직하고, 고체 약학적 담체가 이용되는 경우, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 투여량 단위 형태를 대표한다. 비경구 조성물을 위해, 담체는 보통 다른 성분, 예를 들면, 용해성을 돕기 위한 계면활성제가 포함될 수 있지만, 적어도 아주 많은 멸균수를 포함할 것이다. 주사약은, 예를 들면, 살린 용액, 글루코스 용액 또는 살린 및 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 담체로 제조될 수 있다. 주사가능한 서스펜션은 또한 이용될 수 있는 적절한 액체 담체, 서스펜션화제 및 이와 유사한 것으로 제조될 수 있다. 또한 사용 직전에, 액체 형태 제조물로 전환되기 위한 고체 형태 제조물이 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물의 경우, 담체는 임의적으로 적은 비율로 임의의 적합한 천연 첨가제와 조합된, 침투 강화제 및/또는 적합한 습윤제를 임의적으로 포함하고, 상기 첨가제는 피부에 큰 유해한 효과를 유발하지 않는다. 상기 첨가제는 피부에 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 원하는 조성물을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 이러한 조성물은 다양한 방법으로, 예를 들면, 경피 패치로서, 스팟-온(spot-on) 치료로서, 연고로서 투여될 수 있다.

투여의 편의성 및 투여량의 균일을 위해 단위 투여량 형태로 앞서 언급한 약학적 조성물을 조제하는 것은 특히 유리하다. 명세서에서 사용된 바와 같이 단위 투여량 형태는 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 말라고, 각각의 단위는 요구되는 약학적 담체와 관련된 원하는 치료상 효과를 나타내기 위해 활성성분의 계산된 예정된 양을 함유한다. 그러한 단위 투여량 형태의 예는 (방안정 또는 코팅정을 포함하는) 정제, 캡슐, 알약, 파우더, 패킷(packet), 웨이퍼(wafer), 좌약, 주사액 또는 서스펜션 및 이와 유사한 것, 티스푼제(teaspoonful), 테이블스푼제(tablespoonful), 및 분리된 그의 복합제이다.

본 발명에 따른 화합물은 경구로 투여가능한 화합물이므로, 경구 투여를 위한 보조 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 특히 유리하다.

약학적 조성물에서 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 강화하기 위해, α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 그것의 유도체, 특히 하이드록시알킬이 치환된 사이클로덱스트린, 예를 들면 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 또는 설포부틸-β-사이클로덱스트린을 이용하는 것이 유리할 수 있다. 또한 알콜과 같은 공-용매(co-solvent)는 약학적 조성물 내의 본 발명에 따른 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 개선시킬 수 있다.

정확한 투여량 및 투여의 빈도는 통상의 기술자에게 공지된 것과 같이, 개인이 복용할 수 있는 다른 약물뿐만 아니라, 사용되는 특정한 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 치료되는 특정한 상태, 치료되는 상태의 심각성, 연령, 체중, 성별, 장애의 범위 및 특정한 환자의 일반적인 물리적 상태에 의존한다. 또한, 상기 효과적인 일일 양은 치료되는 대상의 반응에 따라 및/또는 즉각적인 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 더 낮아지거나 또는 높아질 수 있다는 것은 명백하다

투여의 방식에 따라, 약학적 조성물은 0.05 내지 99 중량%, 바람직하게 0.1 내지 70 중량%, 더욱 바람직하게 0.1 내지 50 중량%의 활성 성분, 및 1 내지 99.95 중량%, 바람직하게 30 내지 99.9 중량%, 더욱 바람직하게 50 내지 99.9 중량%의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 것이고, 모든 퍼센티지는 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.

단일 투여 형태를 만드는 담체 물질과 조합될 수 있는 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 양은 치료되는 질병, 포유동물의 종, 및 투여의 특정한 방식에 따라 다양할 것이다. 그러나, 일반적인 안내에 따라, 본 발명의 화합물에 대한 적합한 단위 투여량은, 예를 들면, 바람직하게 활성 화합물의 0.1 mg 내지 약 1000 mg을 함유할 수 있다. 바람직한 단위 투여량은 1 mg 내지 약 500 mg이다. 더욱 바람직한 단위 투여량은 1 mg 내지 약 300mg이다. 더욱 더 바람직한 단위 투여량은 1 mg 내지 약 100 mg이다. 이러한 단위 투여량은 하루에 1회를 초과하여, 예를 들면, 하루에 2, 3, 4, 5 또는 6회 투여될 수 있으나, 바람직하게 하루에 1 또는 2회 투여될 수 있고, 따라서 70 kg 성인에 대한 총 투여량은 투여마다 대상의 체중 kg 당 0.001 내지 약 15 mg의 범위이다. 바람직한 투여량은 투여마다 대상의 체중 kg 당 0.01 내지 약 1.5 mg이고, 그러한 치료요법은 주 또는 월, 및 일부 사례에는, 연의 횟수로 연장될 수 있다. 그러나, 임의의 특정한 환자에 대한 특정한 투여량 수준은 분야의 통상의 기술자에게 잘 이해된 것과 같이, 이용되는 특정한 화합물의 활성; 치료되는 개인의 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별 및 식이요법; 투여의 시간 및 경로; 배설의 비율; 이미 투여된 적이 있는 다른 약물; 및 치료요법이 진행되고 있는 특정한 질병의 심각성을 포함하는 요소의 다양성에 의존할 것이라는 것이 이해될 것이다.

전형적인 투여량은 can be 하루에 1회 또는 수회 복용되는 1개의 1 mg 내지 약 100 mg 정제 또는 1 mg 내지 약 300 mg, 또는 하루에 1회 복용되는 1회-방출(one time-release) 캡슐 또는 정제이고 비교적으로 더 높은 활성성분의 내용물을 함유할 수 있다. 지속적으로 방출하는(time-release) 효과는 다른 pH 값에 용해되는 캡슐 물질에 의해, 삼투압에 의해 천천히 방출되는 캡슐에 의해, 또는 다른 알려진 임의의 방출 조절 수단에 의해 얻을 수 있다.

통상의 기술자에게 명백한 일부 사례에서 이러한 범위 밖의 투여량을 사용하는 것이 필요할 수 있다. 또한, 임상의 또는 치료하는 의사는 환자 개인의 반응애 따라 어떻게 및 언제 치료요법을 시작하고, 중단시키고, 조정하고, 또는 종료할지 알 것임이 알려져 있다.

이미 언급한 바와 같이, 본 발명은 또한 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 가질 수 있는, 본 발명에 따른 화합물 및 약물로서의 용도 또는 질병 또는 상태의 치료, 예방, 조절, 개선, 또는 위험의 감소의 용도를 위한 하나 이상의 다른 약물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 약물의 제조를 위한 그러한 조성물의 용도는, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 가질 수 있는, 질병 또는 상태의 치료, 예방, 조절, 개선, 또는 위험의 감소를 위한 약물의 제조에 대한 그러한 조성물의 용도와 마찬가지로 또한 고려된다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물 및 추가적인 약학적 제제의 조합에 관한 것이다. 본 발명은 또한 약으로서의 용도를 위한 그러한 조합에 관한 것이다. 본 발명은 또한 (a) 본 발명에 따른 화합물, 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 그의 용매, 및 (b) 인간을 포함하여, 포유동물에서, PDE10 저해제, 특히 PDE10A 저해제의 효과에 의해 영향을 받거나 또는 촉진되는 치료 또는 예방인, 상태의 치료 또는 예방에서의 동시적, 독립적 또는 순차적 용도를 위한 조합된 제제로서, 추가적인 약학적 제제를 포함하는 생성물에 관한 것이다. 그러한 조합의 다른 약물 또는 생성물은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 단일 조제물로 조합될 수 있거나, 또는 그것은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 독립된 제조물로 각각 존재할 수 있다.

다음의 실시예는 본 발명의 범위를 분명하게 보여주려는 것이지만 한정하는 것은 아니다.

실시예

화학

본 발명의 화합물을 제조하기 위한 여러가지 방법을 하기 실시예로 나타낸다. 별도의 언급이 없는 한, 모든 시작 물질은 상업적 공급으로부터 얻었고 추가적인 정제 없이 사용하였다.

이하에, 용어"LCMS"는 액체 크로마토그래피/질량 분광분석을 의미하고, "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하며, "min."는 분을 의미하고, "h."는 시간을 의미하며, "Rt"은 (분으로) 보존 시간을 의미하고, "[M+H]⁺"은 화합물의 유리 염기의 양성자화된 질량을 의미하며, "m.p."는 녹는점을 의미한다.

마이크로파 지원형(assisted) 반응을 단일-방식 반응기에서 수행하였다:

Emrys™ Optimizer 마이크로파 반응기 (Personal Chemistry A.B., 현재 Biotage).

박층 크로마토그래피 (TLC)를 시약 그레이드 용매를 사용하여 실리카 젤 60 F254 플레이트 (Merck)에서 수행하였다. 오픈 칼럼 크로마토그래피를 표준 기술 하에서 실리카 젤, 입자 크기 60 A, 메쉬 = 230-400 (Merck)에서 수행하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 Armen Instrument사의 SPOT 또는 FLASH 시스템에서 입자 크기 15-40 μm ((순상(normal phase) 일회용 플래쉬 칼럼), 불규칙 실리카 젤에서 Merck사의 즉시사용(ready-to-connect) 카트리지를 사용하여 수행하였다.

역상(Reverse phase) HPLC를 C18 XBridge 30 x 100 μm 칼럼에서 수행하였다.

¹H NMR 스펙트럼을 각각 400 MHz 및 500 MHz에서 작동하는, 표준 펄스 시퀀스(pulse sequence)를 갖는 Bruker DPX-400 또는 Bruker AV-500 분광계 중 어느 하나로 기록하였다. 화학적 이동(Chemical shift) (δ)은 내부 표준으로서 사용한, 테트라메틸실레인 (TMS)으로부터 다운필드(downfield) 밀리온 (ppm) 당 부분으로 나타낸다.

녹는점 값은 피크(peak) 값이고, 이 분석 방법과 관련하여 흔한 실험적 불확실성을 갖는다. 다수의 화합물에 대해, 녹는점은 Mettler FP62 또는 Mettler FP81HT-FP90 장치 중 어느 하나로 오픈 모세관 튜브 (open capillary tube) 내에서 결정하였다. 녹는점은 10 ℃/분의 온도 변화율로 측정하였다. 최대 온도는 300℃였다. 디지털 표시로부터 녹는점을 읽었다.

LCMS 분석

HP 1100- MS 기구에 대한 일반적인 절차 ( TOF , SQD 도는 MSD )

디개서(degasser)를 갖는 펌프 (4중 또는 2중), 오토샘플러 (autosampler), 칼럼 오븐, 다이오드-어레이 검출기 (DAD) 및 각각의 방법에 특정한 칼럼을 포함하는 HP 1100 (Agilent Technologies) 시스템을 사용하여 HPLC 측정을 수행하였다. 전기분사( electrospray) 이온화 소스(source) 또는 ESCI 2중 이온화 소스 (대기압 화학적 이온화와 조합된 전기분사) 중 어느 하나로 MS 검출기를 설정하였다. 분사기 기체로서 질소를 사용하였다. 소스 온도를 140℃ 또는 100℃ 중 어느 하나로 유지하였다. MassLynx-Openlynx 소프트웨어 또는 Chemsation- Agilent Data Browser 소프트웨어 중 어느 하나로 데이터 수집을 수행하였다.

Acquity - SQD 기구에 대한 일반적인 절차

샘플러 오거나이저(organizer), 디개서를 갖춘 2중 펌프, 4개 칼럼의 오븐, 다이오드-어레이 검출기 (DAD) 및 각각의 방법에 특정한 칼럼을 포함하는 Acquity UPLC (Waters) 시스템을 사용하여 UPLC (초고성능 액체 크로마토그래피) 측정을 수행하였다. ESCI 2중 이온화 소스 (대기압 화학적 이온화와 조합된 전기분사)로 MS 검출기를 설정하였다. 분사기 기체로서 질소를 사용하였다. 소스 온도를 140℃로 유지하였다. MassLynx-Openlynx 소프트웨어로 데이터 수집을 수행하였다.

LC 방법 1에 대한 MS 절차: 100 내지 750 umas 스캐닝에 의한 양성 이온화 방식 또는 양성/음성 방식만으로 고해상도 질량 스펙트럼 (Time of Flight, TOF 검출기)을 수집하였다. 모세관 니들(needle) 전압은 양성 이온화 방식에서 2.5 kV 및 음성 이온화 방식에서 2.9kV였다. 콘(cone) 전압은 양성 및 음성 이온화 방식 모두에서 20 V였다. 루신-엔케팔린은 고정 질량 눈금에 대한 표준 기질로 사용하였다.

LC 방법 2, 4, 5, 및 6에 대한 MS 절차: 100 내지 1000 umas 스캐닝에 의한 양성 이온화 방식 또는 양성/음성 방식만으로 저해상도 질량 스펙트럼 (단일 4극자, SQD 검출기)을 수집하였다. 모세관 니들 전압은 3 kV였다. 양성 이온화 방식에서 콘 전압은 20 V, 25 V 또는 20 V/50 V였다. 음성 이온화 방식에서 콘 전압은 30 V였다.

LC 방법 3에 대한 MS 절차

100 내지 1000 umas 스캐닝에 의한 양성/음성 방식으로 저해상도 질량 스펙트럼 (단일 4극자, MSD 검출기)을 수집하였다. 모세관 니들 전압은 1.0 kV였고 양성 및 음성 이온화 방식 모두에서 프레그멘터(fragmentor) 전압은 70V였다.

방법 1

일반적인 절차에 추가: Waters사의 Sunfire-C18 칼럼 (2.5 μm, 2.1 x 30 mm)으로 60℃에서 유속 1.0 ml/min로 역상 HPLC를 수행하였다. 사용된 구배 조건은: 100% B까지, 95% A (0.5 g/L 암모늄 아세테이트 용액 + 5% 아세토니트릴), 5% B (아세토 니트릴 또는 아세토니트릴/메탄올 1/1)이고 7 또는 9분 런(run)까지 초기 조건에 평형을 이룬다. 주사 부피 2 μL.

방법 2

일반적인 절차에 추가: Agilent사의 Eclipse Plus-C18 칼럼 (3.5 μm, 2.1 x 30 mm)으로 60℃에서 유속 1.0 ml/min로 역상 HPLC를 수행하였다. 사용된 구배 조건은: 100% B까지, 95% A (0.5 g/L 암모늄 아세테이트 용액 + 5% 아세토니트릴), 5% B (아세토 니트릴 또는 아세토니트릴/메탄올 1/1)이고 7 또는 9분 런까지 초기 조건에 평형을 이룬다. 주사 부피 2 μL.

방법 3

일반적인 절차에 추가: Agilent사의 Eclipse Plus-C18 칼럼 (3.5 μm, 2.1 x 30 mm)으로 60℃에서 유속 1.0 ml/min로 역상 HPLC를 수행하였다. 사용된 구배 조건은: 5분 내에 100% B까지, 95% A (0.5 g/L 암모늄 아세테이트 용액 + 5% 아세토니트릴), 5% B (아세토 니트릴)이고, 5.15분까지 유지되고 5.3분에서 7.0분까지 초기 조건에 평형을 이룬다. 주사 부피 2 μL.

방법 4

일반적인 절차에 추가: Waters사의 BEH-C18 칼럼 (1.7 μm, 2.1 x 50 mm)으로 60℃에서 유속 0.8 ml/min로 역상 UPLC를 수행하였다. 사용된 구배 조건은: 20% A, 80 % B, 그 후 100% B까지, 95% A (0.5 g/L 암모늄 아세테이트 용액 + 5% 아세토니트릴), 5% B (아세토니트릴/메탄올의 혼합물, 1/1)이고 5 또는 7분 런까지 초기 조건에 평형을 이룬다. 주사 부피 0.5 μL.

방법 5

일반적인 절차에 추가: Waters사의 BEH-C18 칼럼 (1.7 μm, 2.1 x 50 mm)으로 50℃에서 유속 1.0 ml/min로 역상 UPLC를 수행하였다. 사용된 구배 조건은: 40% A, 60 % B, 그 후 5% A, 95% B까지, 95% A (0.5 g/L 암모늄 아세테이트 용액 + 5% 아세토니트릴), 5% B (아세토니트릴)이고 5, 7, 또는 9분 런까지 초기 조건에 평형을 이룬다. 주사 부피 0.5 μL.

방법 6

일반적인 절차에 추가: Waters사의 BEH-C18 칼럼 (1.7 μm, 2.1 x 50 mm)으로 50℃에서 유속 0.8 ml/min로 역상 UPLC를 수행하였다. 사용된 구배 조건은: 40% A, 60 % B, 그 후 5% A, 95% B까지, 95% A (포름산 용액, 0.1%), 5% B (메탄올)이고 7.0분 런까지 초기 조건에 평형을 이룬다. 주사 부피 0.5 μL.

A. 중간체의 제조

실시예 Al

중간체 1 제조 : 4- 브로모 -6- 클로로 - 피리다진 -3-일 아민

메탄올 (500 ml) 내에서 6-클로로-피리다진-3-일아민 (20 g, 154.3 mmol) 및 소듐 수소 카르보네이트 (25.9 g, 308.8 mol)의 교반된 서스펜션에 브롬 (7.9 ml, 154.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물은 에틸 아세테이트로 희석하였고 소듐 티오설페이트의 포화용액, 물 및 소듐 카르보네이트의 포화용액으로 세척하였다. 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용할 갈색 고체의 중간체 1 (24.59 g, 64%>)이 생성되도록 유기층을 분리하고, 건조하고 (Na₂S0₄), 여과하였고, 진공상태에서 용매를 증발시켰다. LCMS: 208 [M+H]⁺; Rt: 0.59 min (방법 5).

실시예 A2

중간체 2 제조 : 6- 클로로 -4-모르폴린-4-일- 피리다진 - 3일아민

아세토니트릴 (5 ml) 내에서 중간체 1 (2 g, 9.6 mol)의 교반된 용액에 모르폴린 (8.37 ml, 95.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄으로 희석하였고 소듐 수소 카르보네이트의 포화용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (Na₂S0₄), 여과하였고, 진공상태에서 용매를 증발시켰다. 원생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄 중 메탄올 0/100 내지 30/70)로 정제하였다. 옅은 갈색 고체의 중간체 2 (1.98 g, 92%>)가 생성되도록 원하는 부분을 수집하고 농축하였다. LCMS: 215 [M+H]⁺; Rt: 0.56 min (방법 5).

실시예 A3

중간체 3 제조 : 6,8- 디클로로 -2- 메틸 - 이미다조[l,2-b]피리다진 및 8- 브로모 -6- 클로로 -2- 메틸 - 이미다조[1,2-b]피리다진의 혼합물

중간체 1 (28.57 g, 137.1 mmol) 및 클로로아세톤 (76.4 ml, 959.4 mmol)의 혼합물을 빛으로부터 차단된 밀봉된 튜브 내에서 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 디에틸에테르를 첨가하였고 형성된 고체를 여과하고 추가적인 디에틸에테르로 세척하였다. 고체를 소듐 카르보네이트의 포화용액으로 부유시켰고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조하고 (Na₂S0₄), 여과하였고, 진공상태에서 용매를 증발시켰다. 원생성물을 오픈 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄)로 정제하였다. 6,8-디클로로-2-메틸-이미다조[l,2-b]피리다진 및 8-브로모-6-클로로-2-메틸-이미다조[l,2-b]피리다진의 70/30 혼합물 내의 흰색 고체의 중간체 3 (19.5 g, 66%)가 생성되도록 원하는 부분을 수집하고 진공상태에서 농축하였다. C₇H₅Cl₂N₃은 201; Found 202 [M+H]+; Rt: 1.25 min이 요구되고 C₇H₅BrClN₃는 247; Found 248 [M+H]⁺; Rt: 1.33 min이 요구된다 (방법 5).

실시예 A4

중간체 4 제조 : 8- 브로모 - 클로로 -2- 사이클로프로필 - 이미다조[1,2-b]피리다진

중간체 1 (5 g, 24 mmol) 및 2-브로모-l-사이클로프로필-에탄온 (15.25 g, 93.6 mmol) (Gaudry, M.; Marquet, A. Organic Syntheses 1976, 55에 기술된 그것과 유사한 절차에 의해 얻어짐)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 원생성물을 디클로로메탄 내에 부유시켰고 소듐 수소 카르보네이트의 포화용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (Na₂S0₄), 여과하였고, 진공상태에서 용매를 증발시켰다. 원생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헵탄 중 디클로로메탄 40/60 내지 100/0)로 정제하였다. 검은색 고체의 중간체 4 (4.95 g, 76%)가 생성되도록 원하는 부분을 수집하고 진공상태에서 농축하였다. C₉H₇BrCl₃는 271; Found 272 [M+H]⁺; Rt: 2.05 min이 요구된다 (방법 5).

실시예 A5

중간체 5 제조 : 6,8- 디클로로 - 이미다조[l,2-b]피리다진 및 8- 브로모 -6-클로로- 이미다조[1,2-b]피리다진의 혼합물

물 내의 50% wt. 클로로아세트알데하이드 용액 (5.79 ml, 44.5 mmol)을 에탄올 (50 ml) 내의 중간체 1 (2.34 g, 11.2 mmol)의 용액에 드롭와이즈 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 얼음/물의 혼합물에 붓고 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 소듐 카르보네이트의 포화용액을 첨가함으로써 혼합물을 염기성화하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na₂S0₄), 여과하였고, 진공상태에서 용매를 증발시켰다. 원생성물을 오픈 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 디클로로메탄 중 메탄올 2/98 내의 7M 암모니아 용액)로 정제하였다. 6,8-디클로로-이미다조[l,2-b]피리다진 및 8-브로모-6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진의 68/32 혼합물인 중간체 5 (1.5 g, 66%>)가 생성되도록 원하는 부분을 수집하고 진공상태에서 농축하였다.

실시예 A6

중간체 6 제조 : 6- 클로로 -8- 아이오도 -2- 메틸 - 이미다조[1,2-b]피리다진

요오드화 수소산 (0.1 ml, 0.74 mmol)을 아세토니트릴 (10 ml) 내의 중간체 3 (6,8-디클로로-2-메틸-이미다조[l,2-b]피리다진 및 8-브로모-6-클로로-2-메틸-이미다조[l,2-b]피리다진의 70/30 혼합물) (1 g, 4.95 mmol) 및 소듐 아이오다이드 (2.23 g, 45.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사 하에, 밀봉된 튜브 내에서, 160℃에서 30분 동안 교반한 다음, 10%> w/w 소듐 카르보네이트 용액에 부었다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하였고 소듐 티오 설핏의 10% 용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (Na₂S0₄), 여과하였고, 진공상태에서 용매를 증발시켰다. 원생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헵탄 중 에틸 아세테이트 0/100 내지 50/50)로 정제하였다. 밝은 갈색 고체의 중간체 6 (1.25 g, 86%>)이 생성되도록 원하는 부분을 수집하고 진공상태에서 농축하였다. LCMS: 294 [M+H]⁺; Rt: 1.52 min (방법 5).

실시예 A7

중간체 7 제조 : 6- 클로로 -2- 메틸 -8-모르폴린-4-일- 이미다조[1,2-b]피리다진

모르폴린 (6.48 ml, 74.2 mmol)을 아세토니트릴 (40 ml) 내의 중간체 3 (6,8-디클로로-2-메틸-이미다조[l,2-b]피리다진 및 8-브로모-6-클로로-2-메틸-이미다조[l,2-b]피리다진의 70/30 혼합물) (12.5 g, 58.0 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (16.2 ml, 92.8 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 후 디클로로메탄으로 희석하였고 암모늄 클로라이드 포화용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (Na₂S0₄), 여과하였고, 진공상태에서 용매를 증발시켰다. 옅은 갈색 고체의 중간체 7 (15.4 g, 99%)이 생성되도록 원생성물을 디에틸에테르로 분쇄하였다. LCMS: 253 [M+H]⁺; Rt: 1.62 min (방법 5).

다음의 중간체를 A7과 유사한 프로토콜에 따라 지시된 전구체로부터 다음의 중간체를 제조하였다.

실시예 A8

중간체 8 제조 : 6- 클로로 -2- 사이클로프로필 -8-모르폴린-4-일- 이미다조[1,2-b]피리다진

중간체 4로부터. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 헵탄 중 에틸 아세테이트 30/70)는 흰색 고체 (81%)의 중간체 8을 생성하였다. LCMS: 279 [M+H]⁺; Rt: 2.60 min (방법 4).

실시예 A9

중간체 9 제조 : 6- 클로로 -8-모르폴린-4-일- 이미다조[1,2-b]피리다진

중간체 5 ( 6,8-디클로로-이미다조[l,2-b]피리다진 및 8-브로모-6-클로로-이미다조[l,2-b]피리다진의 68/32 혼합물)로부터. 오픈 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄)은 옅은 노란색 고체의 중간체 9 (66%)를 생성하였다.

실시예 A10

중간체 10 제조 : 6- 클로로 -2- 메톡시 -8-모르폴린-4-일- 이미다조[1,2-b]피리다진

메탄올 (2.5 ml) 내의 중간체 2 (0.7 g, 3.26 mmol) 및 메틸 브로모아세테이트 (0.93 ml, 9.78 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 130℃에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하였고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 추출하소, 건조하고 (Na₂S0₄), 여과하였고, 진공상태에서 용매를 증발시켰다. 원생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피; (실리카; 디클로로메탄 중 메탄올 0/100 내지 3/97 내의 암모니아 용액 7 M)로 정제하였다. 중간체 10 (0.314 g, 29%)이 생성되도록 원하는 부분을 수집하고 진공상태에서 농축하였다.

실시예 A11

중간체 11 제조 : 6- 클로로 -2- 메틸 -8-피리딘-4-일- 이미다조[1,2-b]피리다진

테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.114 g, 0.10 mmol)을 1,4-디옥세인 (2 ml) 및 소듐 카르보네이트 포화용액 (2 ml) 내의 중간체 3 (6,8-디클로로-2-메틸-이미다조[l,2-b]피리다진 및 8-브로모-6-클로로-2-메틸-이미다조[l,2-b]피리다진 70/30 혼합물) (0.4 g, 2.0 mmol) 및 4-피리딘보론산 (0.243 g, 2.0 mmol)이 교반된 용액에 첨가하였다. 질소하의 밀봉된 튜브 내에서 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 규조토 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 디클로로메탄으로 희석하였고 소듐 카르보네이트의 포화용액으로 추출하였다.유기층을 분리하고, 건조하고 (Na₂S0₄), 여과하였고, 진공상태에서 용매를 증발시켰다. 원생성물을 칼럼 크로마토그래피; (실리카; 헵탄 중 에틸 아세테이트 0/100 내지 50/50)로 정제하였다. 중간체 11 (0.26 g, 41%)이 생성되도록 원하는 부분을 수집하고 진공상태에서 농축하였다. LCMS: 288 [M+H]⁺; Rt: 2.17 min (방법 4).

다음의 중간체를 A11과 유사한 프로토콜에 따라 지시된 전구체로부터 다음의 중간체를 제조하였다.

실시예 A12

중간체 12 제조 : 6- 클로로 -2- 사이클로프로필 -8-피리딘-4-일- 이미다조[1,2-b]피리다진

중간체 4로부터. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트 0/100 내지 30/70)는 옅은 노란색 고체 (52%)의 중간체 12를 생성하였다. LCMS: 271 [M+H]⁺; Rt: 2.60 min (방법 5).

실시예 A13

중간체 13 제조 : 6- 클로로 -2- 메틸 -8-피리딘-3-일- 이미다조[1,2-b]피리다 진

중간체 6 및 3-피리딘보론산으로부터. 조건: 140℃에서 15분 동안 마이크로파 조사. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 디클로로메탄 중 메탄올 0/100 내지 4/96 내의 암모니아 용액 7 M)는 옅은 갈색 고체 (100%)의 중간체 13을 생성하였다.

실시예 A14

중간체 14 제조 : 2- 메틸 -8-모르폴린-4-일- 이미다조[1,2-b]피리다진

목탄의 10% 팔라듐 (0.421g)을 메탄올 (25 ml) 내의 중간체 7 (1g, 3.96 mmol) 및 암모늄 포르메이트 (0.75g, 11.9 mmol)의 서스펜션에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였고 실온에서 16시간 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 규조토 패드를 통해서 여과하였고 여과물을 진공상태에서 농축하였다. 원생성물을 디클로로메탄 내에서 부유시켰고 소듐 수소 카르보네이트의 포화용액으로 세척하였다. 흰색 고체의 중간체 14 (0.78 g, 90%)를 생성하기 위해 유기층을 분리하고, 건조하고 (Na₂S0₄), 여과하였고, 진공상태에서 용매를 증발시켰다. LCMS: 219 [M+H]⁺; Rt: 0.98 min (방법 5).

다음의 중간체를 A14와 유사한 프로토콜에 따라 지시된 전구체로부터 다음의 중간체를 제조하였다.

실시예 A15

중간체 15 제조 : 2- 메톡시 -8-모르폴린-4-일- 이미다조[1,2-b]피리다진

중간체 10으로부터. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 디클로로메탄 중 메탄올 0/100 내지 3/97 내의 암모니아 용액 7 M)는 옅은 갈색 고체 (65%)의 중간체 15를 생성하였다.

실시예 A16

중간체 16 제조 : 2- 사이클로프로필 -8-모르폴린-4-일- 이미다조[1,2-b]피 리다진

목탄의 10% 팔라듐 (0.391 g)을 메탄올 (100 ml) 및 테트라하이드로퓨란 (100 ml)의 혼합물 내의 중간체 8 (4.1 g, 14.7 mmol) 및 트리에틸아민 (4.1 ml, 29.4 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 8시간 동안 수소화 (대기압)한 다음, 규조토 패드를 통해서 여과하였다. 중간체 16 (3.1 g, 94%)를 생성하기 위해 여과물을 진공상태에서 농축하였다. LCMS: 219 [M+H]⁺; Rt: 0.98 min (방법 5).

다음의 중간체를 A16와 유사한 프로토콜에 따라 지시된 전구체로부터 다음의 중간체를 제조하였다.

실시예 A17

중간체 17 제조 : 8-모르폴린-4-일- 이미다조[1,2-b]피리다진

중간체 9로부터. 디이소프로필에테르로부터 침전은 옅은 분홍색 고체의 (76%) 중간체 17을 생성하였다.

실시예 A18

중간체 18 제조 : 2- 사이클로프로필 -8-피리딘-4-일- 이미다조[1,2-b]피리 다진

중간체 12로부터. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 헵탄 중 에틸아세테이트 0/100 내지 50/50)는 흰색 고체 (50%)의 중간체 15를 생성하였다. LCMS: 237 [M+H]⁺; Rt: 1.83 min (방법 5).

실시예 A19

중간체 19 제조 : 2- 메틸 -8-피리딘-3-일- 이미다조[1,2-b]피리다진

중간체 13으로부터. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄 중 메탄올 0/100 내지 2/98 내의 암모니아 용액 7 M)는 옅은 갈색 고체 (43%)의 중간체 19를 생성하였다. LCMS: 211 [M+H]⁺; Rt: 1.14 min (방법 5).

실시예 A20

중간체 20 제조 : 2- 메틸 -8-피리딘-4-일- 이미다조[1,2-b]피리다진

목탄의 10% 팔라듐 (1.22 g)을 메탄올 (400 ml) 및 디클로로메탄 (30 ml)의 혼합물 내의 중간체 11 (4 g, 16.35 mmol)의 서스펜션에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 수소화 (40 psi)한 다음, 규조토 패드를 통해서 여과하였다. 노란색 고체의 중간체 20 (3 g, 86%)를 생성하기 위해 여과물을 진공상태에서 농축하였다. LCMS: 211 [M+H]⁺; Rt: 2.11 min (방법 1).

실시예 A21

중간체 21 제조 : 2,6-디메틸-8-모르폴린-4-일- 이미다조[1,2-b]피리다진

테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.457 g, 0.396 mmol)을 1,4-디옥세인 (12 ml) 및 소듐 카르보네이트 포화용액 (4 ml) 내의 중간체 7 (1 g, 3.96 mmol) 및 메틸보론산 (1.18 g, 19.79 mmol)이 교반된 용액에 첨가하였다. 질소 하 및 마이크로파 조사하의 밀봉된 튜브 내에서 혼합물을 175℃에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하였고 여과물을 에틸아세테이트로 희석하였고 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (Na₂S0₄), 여과하였고, 진공상태에서 용매를 증발시켰다. 원생성물을 칼럼 크로마토그래피; (실리카; 헵탄 중 에틸 아세테이트 20/80 내지 50/50)로 정제하였다. 중간체 21 (0.364 g, 40%)이 생성되도록 원하는 부분을 수집하고 진공상태에서 농축하였다. LCMS: 233 [M+H]⁺; Rt: 1.98 min (방법 2).

다음의 중간체를 A21과 유사한 프로토콜에 따라 지시된 전구체로부터 다음의 중간체를 제조하였다.

실시예 A22

중간체 22 제조 : 2,6-디메틸-8-피리딘-4-일- 이미다조[1,2-b]피리다진

중간체 11로부터. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄 중 메탄올 0/100 내지 1.5/98.5 내의 암모니아 용액 7 M)는 밝은 노란색 고체 (65%)의 중간체 22를 생성하였다. LCMS: 225 [M+H]⁺; Rt: 2.00 min (방법 2).

실시예 A23

중간체 23 제조 : 6- 사이클로프로필 -2- 메틸 -8-모르폴린-4-일- 이미다 조[ 1,2-b]피리다진

팔라듐 (Ⅱ) 아세테이트 (0.066 g, 0.297 mmol)를 톨루엔 (10 ml) 내의 중간체 7 (0.5 g, 1.98 mmol), 사이클로프로필보론산 (0.255 g, 2.97 mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (0.244 g, 0.594 mmol) 및 포타슘 포스페이트 (0.84 g, 3.96 mmol)가 교반된 용액에 첨가하였다. 질소 하 및 마이크로파 조사하의 밀봉된 튜브 내에서 혼합물을 150℃에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하였고 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (Na₂S0₄), 여과하였고, 진공상태에서 용매를 증발시켰다. 원생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 헵탄 중 에틸 아세테이트 0/100 내지 50/50)로 정제하였다. 중간체 23 (0.434 g, 85%)이 생성되도록 원하는 부분을 수집하고 진공상태에서 농축하였다. LCMS: 259 [M+H]⁺; Rt: 2.22 min (방법 5).

다음의 중간체를 A23과 유사한 프로토콜에 따라 지시된 전구체로부터 다음의 중간체를 제조하였다.

실시예 A24

중간체 24 제조 : 6- 사이클로프로필 -2- 메틸 -8-피리딘-4-일- 이미다조[1,2- b]피 리다 진

중간체 11로부터. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄 중 메탄올 0/100 내지 4/96 내의 암모니아 용액 7 M)는 밝은 노란색 고체 (87%)의 중간체 24를 생성하였다. LCMS: 251 [M+H]⁺; Rt: 2.20 min (방법 5).

실시예 A25

중간체 25 제조 : 2- 사이클로프로필 -6- 메틸 -8-모르폴린-4-일- 이미다 조[ 1,2-b]피리다진

중간체 8 및 메틸보론산으로부터. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트 0/100 내지 30/70)는 옅은 노란색 고체 (75%)의 중간체 25를 생성하였다.

실시예 A26

중간체 26 제조 : 3- 아이오도 -2- 메틸 -8-모르폴린-4-일- 이미다조[1,2-b]피리다진

N-아이오도숙신이미드 (1.08 g, 4.8 mmol)를 디클로로메탄 (50 ml) 및 아세트산 (2 ml)의 혼합물 내의 중간체 14 (1 g, 4.58 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 소듐 카르보네이트의 포화용액 및 소듐 티오설피트 10% 용액으로 추출하였다. 유기층을 면모(cotton wool)로 여과하였고, 진공상태에서 용매를 증발시켰다. 원생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 먼저 헵탄 중 디클로로메탄 70/30, 그 다음 헵탄 중 에틸아세테이트 10/90 내지 30/70)로 정제하였다. 흰색 고체의 중간체 26 (4.68 g, 83 %)이 생성되도록 원하는 부분을 수집하고 진공상태에서 농축하였다. LCMS: 345 [M+H]⁺; Rt: 2.59 min (방법 1).

다음의 중간체를 A26과 유사한 프로토콜에 따라 지시된 전구체로부터 다음의 중간체를 제조하였다.

실시예 A27

중간체 27 제조 : 2- 사이클로프로필 -3- 아이오도 -8-모르폴린-4-일- 이미다 조[ 1,2-b]피리다진

중간체 16으로부터. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트 0/100 내지 20/80)는 옅은 갈색 고체 (95%)의 중간체 27를 생성하였다. LCMS: 371 [M+H]⁺; Rt: 3.15 min (방법 5).

실시예 A28

중간체 28 제조 : 3- 아이오도 -2,6-디메틸-8-모르폴린-4-일- 이미다조[1,2-b]피리다진

중간체 21로부터. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 디클로로메탄 중 메탄올 0/100 내지 2/98 내의 암모니아 용액 7 M)는 흰색 고체 (77%)의 중간체 28을 생성하였다. LCMS: 359 [M+H]⁺; Rt: 2.84 min (방법 2).

실시예 A29

중간체 29 제조 : 3- 아이오도 -2- 메틸 -8-피리딘-4-일- 이미다조[1,2-b]피리다진

중간체 20으로부터. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트 0/100 내지 30/70)는 옅은 노란색 고체 (96%)의 중간체 29을 생성하였다. LCMS: 351 [M+H]⁺; Rt: 2.43 min (방법 2).

실시예 A30

중간체 30 제조 : 3- 아이오도 -2,6-디메틸-8-피리딘-4-일- 이미다조[1,2-b] 피리다진

중간체 22으로부터. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트 30/70 내지 70/30)는 옅은 노란색 고체 (72%)의 중간체 30을 생성하였다. LCMS: 351 [M+H]⁺; Rt: 2.71 min (방법 2).

실시예 A31

중간체 31 제조 : 6- 클로로 -3- 아이오도 -2- 메틸 -8-모르폴린-1-일- 이미다조[1,2-b]피리다진

N-아이오도숙신이미드 (0.95 g, 4.36 mmol)를 디클로로메탄 (9 ml) 및 아세트산 (1 ml)의 혼합물 내의 중간체 3 (0.95 g, 3.36 mmol) 70/30 혼합물의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 소듐 카르보네이트의 포화용액으로 세척하였다. 원생성물 1.33 g을 생성하기 위해 유기층을 분리하고, 건조하고 (Na₂S0₄), 여과하였고, 진공상태에서 용매를 증발시켰다. 이러한 원생성물의 일부 (0.5 g)를 아세토니트릴 (8 ml) 및 모르폴린 (0.140 ml, 1.6 mmol) 내에 용해시켰고 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.393 ml, 2.29 mmol)을 첨가하였다. 마이크로파 조사하의 밀봉된 튜브 내에서 혼합물을 150℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였고 암모늄 클로라이드의 포화용액으로 세척하였다. 중간체 31 (0.53 g, 69%)을 생성하기 위해, 유기층을 분리하고, 건조하고 (Na₂S0₄), 여과하였고, 진공상태에서 용매를 증발시켰다.

실시예 A32

중간체 32 제조 : 3- 브로모 -2- 메틸 -8-모르폴린-4-일- 이미다조[1,2-b]피리다진

N-아이오도숙신이미드 (0.273 g, 1.53 mmol)를 아세토니트릴 (10 ml) 내의 중간체 14 (0.335 g, 1.53 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하였고 소듐 카르보네이트의 포화용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (Na₂S0₄), 여과하였고, 진공상태에서 용매를 증발시켰다.원생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄 중 메탄올 4/96 내의 암모니아 용액 7 M)로 정제하였다. 원하는 부분을 수집하고 진공상태에서 농축하였고 원 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헵탄 중 아세테이트 0/100 내지 100/0)로 다시 정제하였다. 중간체 32 (0.1 g, 21.2 %)이 생성되도록 원하는 부분을 수집하고 진공상태에서 농축하였다.

다음의 중간체를 A32와 유사한 프로토콜에 따라 지시된 전구체로부터 다음의 중간체를 제조하였다.

실시예 A33

중간체 33 제조 : 3- 브로모 -2- 메틸 -8-피리딘-4-일- 이미다조[1,2-b]피리다 진

중간체 20으로부터. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 디클로로메탄 중 메탄올 0/100 내지 4/96 내의 암모니아 용액 7 M)는 옅은 갈색 고체 (73%)의 중간체 33을 생성하였다.

실시예 A34

중간체 34 제조 : 3- 브로모 -6- 클로로 -2- 사이클로프로필 -8-모르폴린-4-일-이미다조[ 1,2-b]피리다진

중간체 8로부터. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 디클로로메탄)는 흰색 고체 (59%)의 중간체 34를 생성하였다. LCMS: 357 [M+H]⁺; Rt: 3.16 min (방법 4).

실시예 A35

중간체 35 제조 : 3-(6- 클로로 -피리딘-3-일)-2- 메틸 -8-모르폴린-4-일- 이미다조[1,2-b]피리다진

테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.403 g, 0.35 mmol)을 1,4-디옥세인 (40 ml) 및 소듐 카르보네이트 포화용액 (20 ml)의 혼합물 내의 중간체 26 (4 g, 11.6 mmol) 및 2-클로로피리딘-5-보론산 (2.01 g, 12.79 mmol)이 교반된 용액에 첨가하였다. 질소하의 밀봉된 튜브 내에서 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄으로 희석하였고 물로 추출하였다. 여과물을 디클로로메탄으로 희석하였고 소듐 카르보네이트의 포화용액으로 추출하였다.유기층을 분리하고, 건조하고 (Na₂S0₄), 여과하였고, 진공상태에서 용매를 증발시켰다. 중간체 35 (0.364 g, 40%)가 생성되도록 원생성물은 메탄올로부터 침전되었다. LCMS: 330 [M+H]⁺; Rt: 1.90 min (방법 5).

다음의 중간체를 A35과 유사한 프로토콜에 따라 지시된 전구체로부터 다음의 중간체를 제조하였다.

실시예 A36

중간체 36 제조 : 3-(2- 클로로 -피리딘-4-일)-2- 메틸 -8-모르폴린-4-일- 이미다조[1,2-b]피리다진

중간체 26 및 2-클로로피리딘-4-보로산으로부터. 메탄올로부터 침전은 옅은 갈색 고체 (95 %)의 중간체 36를 생성하였다.

실시예 A37

중간체 37 제조 : 3-(6- 클로로 -피리딘-3-일)-2- 메틸 -8-피리딘-4-일- 이미다조[1,2-b]피리다진

중간체 29로부터. 조건: 마이크로파 조사 하 150℃에서 15분. 메탄올로부터 침전은 옅은 갈색 고체 (71 %)의 중간체 37을 생성하였다.

실시예 A38

중간체 38 제조 : 2- 메틸 -8-모르폴린-4-일-3-(6-비닐-피리딘-3-일)- 이미다조[1,2-b]피리다진

테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.099 g, 0.086 mmol)을 1,4-디옥세인 (20 ml) 및 소듐 카르보네이트 포화용액 (4 ml)의 혼합물 내의 중간체 35 (0.945 g, 2.86 mmol) 및 비닐보론산 피나콜 에스테르 (0.58 ml, 3.44 mmol)이 교반된 용액에 첨가하였다. 질소하의 밀봉된 튜브 내에서 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하였고 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 면으로 여과하였고, 진공상태에서 용매를 증발시켰다. 원 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 디클로로메탄 중 메탄올 0/100 내지 4/96 내의 암모니아 용액 7 M)로 다시 정제하였다. 중간체 38 (0.159 g, 74%)이 생성되도록 원하는 부분을 수집하고 진공상태에서 농축하였다. LCMS: 322 [M+H]⁺; Rt: 3.66 min (방법 6).

다음의 중간체를 A38과 유사한 프로토콜에 따라 지시된 전구체로부터 다음의 중간체를 제조하였다.

실시예 A39

중간체 39 제조 : 2- 메틸 -8-피리딘-4-일-3-(6-비닐-피리딘-3-일)- 이미다 조[ 1,2-b]피리다진

중간체 37로부터. 조건: 마이크로파 조사 하 150℃에서 15분. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트 0/100 내지 50/50)은 노란색 고체 (100%)의 중간체 39를 생성하였다. LCMS: 314 [M+H]⁺; Rt: 1.67 min (방법 5).

실시예 A40

중간체 40 제조 : 2- 메틸 -8-모르폴린-4-일-3-(2-비닐-피리딘-4-일)- 이미다조[1,2-b]피리다진

중간체 36으로부터. 조건: 마이크로파 조사 하 150℃에서 15분. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 헵탄 중 에틸 아세테이트 20/80 내지 40/60)은 흰색 고체 (90%)의 중간체 40을 생성하였다. LCMS: 322 [M+H]⁺; Rt: 1.83 min (방법 5).

실시예 A41

중간체 41 제조 : 3-[6-(3,6- 디하이드로 -2H-피란-4-일)-피리딘-3-일]-2-메틸-8-모르폴린-4-일- 이미다조[l,2-b]피리다진

테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.037 g, 0.032 mmol)을 1,4-디옥세인 (5 ml) 및 소듐 카르보네이트 포화용액 (2 ml)의 혼합물 내의 중간체 35 (0.35 g, 1.06 mmol) 및 3,6-디하이드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르 (0.267 ml, 1.24 mmol) (Qiu, Y. 등 20040910에 발행된 WO 2004/075846-A2에 기술된 그것과 유사한 절차에 의해 얻어짐)가 교반된 용액에 첨가하였다. 질소하의 밀봉된 튜브 내에서 혼합물을 85℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄으로 희석하였고 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하였고, 진공상태에서 용매를 증발시켰다. 원생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 헵탄 중 에틸 아세테이트 20/80 내지 0/100)로 정제하였다. 중간체 41 (0.159 g, 62%)이 생성되도록 원하는 부분을 수집하고 진공상태에서 농축하였다.

실시예 A42

중간체 42 제조 : 1- 브로모 -3- 메톡시 -3- 메틸 -부탄

0℃에서 트리페닐포스핀 (12.3 g, 47.0 mmol)을 디클로로메탄 내의 3-메톡시-3-메틸-부탄-l-올 (4 ml, 31.3 mmol) 및 카본 테트라브로마이드 (15.6 g, 47.0 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 소듐 티오설페이트를 첨가하였다.유기층을 분리하고, 건조하고 (NaSO₄), 여과하였고, 진공상태에서 용매를 증발시켰다. 원생성물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 여과하였고 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 디클로로메탄 중 석유 에테르 0/100 내지 50/50)로 정제하였다. 중간체 42 (2.1 g, 37%)이 생성되도록 원하는 부분을 수집하고 진공상태에서 농축하였다.

실시예 A43

중간체 43 제조 : 1- 아이오도 -3- 메톡시 -3- 메틸 -부탄

소듐 아이오다이드 (2.9 g, 19.3 mmol)를 건조 아세톤 (10 ml) 내의 중간체 42 (1.4 g, 7.7 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 진공상태에서 조심스럽게 농축하였다. 원생성물 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 디클로로메탄)로 정제하였다. 중간체 43 (1.7 g, 81%)이 생성되도록 원하는 부분을 수집하고 진공상태에서 농축하였다.

다음의 중간체를 A43과 유사한 프로토콜에 따라 지시된 전구체로부터 다음의 중간체를 제조하였다.

실시예 A44

중간체 44 제조 : 1- 아이오도 -3- 메톡시 -프로판

1-브로모-3-메톡시-프로판으로부터. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 디클로로메탄)은 무색 오일 (84%)의 중간체 44를 생성하였다.

실시예 A45

중간체 45 제조 : 5- 브로모 -2-(2- 메톡시 - 에톡시 )-3- 메틸 -피리딘

2-메톡시-에탄올 (1.18 ml, 14.95 mmol)을 디메틸설폭시드 (30 ml) 내의 광유 중 소듐 하이드라이드 60% 분산제의 교반된 서스펜션 (0.558 g, 13.95 mmol) 에 드롭와이즈 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 2,5-디브로모-3-메틸피리딘 (2.5 g, 9.96 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서1시간동안 교반한 다음, 헵탄으로 희석하였고 물로 세척하였다.

유기층을 분리하고, 건조하고 (NaSO₄), 여과하였고, 진공상태에서 용매를 증발시켰다. 원생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 헵탄 중 디클로로메탄 70/30)로 정제하였다. 중간체 45 (2.23 g, 91%)이 생성되도록 원하는 부분을 수집하고 진공상태에서 농축하였다.

다음의 중간체를 A45와 유사한 프로토콜에 따라 지시된 전구체로부터 다음의 중간체를 제조하였다.

실시예 A46

중간체 46 제조 : 5- 브로모 -2-(2- 메톡시 -2- 메틸 - 프로폭시 )-피리딘

2-메톡시-2-메틸-프로판-l-올 (Morel, P. 20080501에 발행된 US 2008102028-A1에 기술된 그것과 유사한 절차에 의해 얻음) 및 5-브로모-2-클로로-피리딘으로부터. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 헵탄 중 디클로로메탄 50/50 내지 70/30)는 맑은 시럽의 중간체 46 (75%)을 생성하였다.

실시예 A47

중간체 47 제조 : 5- 브로모 -2-(2- 메톡시 - 에톡시 )-피리딘

2-메톡시-에탄올 및 5-브로모-2-클로로-피리딘으로부터. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 헵탄 중 디클로로메탄 30/70 내지 70/30)로 무색 오일의 중간체 47 (75%)이 생성되었다. LCMS: 232 [M+H]⁺; Rt: 2.50 min (방법 1)

실시예 A48

중간체 48 제조 : 5- 브로모 -2-(1- 에톡시 -1- 메틸 -에틸)-피리딘

테트라하이드로퓨란 (8 ml) 내의 2-(5-브로모-피리딘-2-일)-프로판-2-올 (0.80 g, 3.70 mmol) (Wang, X. 등 Tetrahedron Lett., 2000, 4335에 기술된 그것고 유사한 절차에 의해 얻음)의 용액을 테트라하이드로퓨란 (6 ml) 내의 광유 중 소듐 하이드라이드 60% 분산제의 교반된 서스펜션 (0.440 mg, 11.1 mmol)을 드롭와이즈 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 아이오도에탄 (1.27 ml, 15.9 mmol)을 드롭와이즈 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반한 다음, 디클로로메탄으로 희석하였고 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (NaSO₄), 여과하였고, 진공상태에서 용매를 증발시켰다. 원생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 헵탄 중 에틸 아세테이트 0/100 내지 20/80)로 정제하였다. 중간체 48 (0.7 g, 77%)이 생성되도록 원하는 부분을 수집하고 진공상태에서 농축하였다. LCMS: 244 [M+H]⁺; Rt: 2.93 min (방법 5).

다음의 중간체를 A48와 유사한 프로토콜에 따라 지시된 전구체로부터 다음의 중간체를 제조하였다.

실시예 A49

중간체 49 제조 : 5- 브로모 -2-(1- 메톡시 -1- 메틸 -에틸)-피리딘

2-(5-브로모-피리딘-2-일)-프로판-2-올 (Wang, X. 등; Tetrahedron Lett., 2000, 4335에 기술된 그것과 유사한 절차에 의해 얻음) 및 디메틸설페이트로부터. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 헵탄 중 디클로로메탄 00/100 내지 50/50)는 무색 오일의 중간체 49 (69%)을 생성하였다. LCMS; 230 [M+H]⁺; Rt: 1.81 min (방법 5).

실시예 A50

중간체 50 제조 : (5- 브로모 -피리딘-2-일)- 아세토니트릴

포타슘 시아나이드 (0.489 g, 7.41 mmol) 및 포타슘 아이오다이드 (0.013 g, 0.079 mmol)를 에탄올 (6 ml) 및 물 (2 ml)의 혼합물 내의 5-브로모-2-클로로메틸-피리딘 (0.9 g, 3.70 mmol) (van den Heuvel, M. 등; J. Org. Chem., 2004, 250에 기술된 그것과 유사한 절차에 의해 얻음)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄으로 희석하였고 소듐 수소 카르보네이트의 포화용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (NaSO₄), 여과하였고, 진공상태에서 용매를 증발시켰다. 원생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 디클로로메탄)로 정제하였다. 중간체 50 (0.498 g, 68%)이 생성되도록 원하는 부분을 수집하고 진공상태에서 농축하였다.

실시예 A51

중간체 51 제조 : 2-(5- 브로모 -피리딘-2-일)-2- 메틸 - 프로피오니트릴

아이오도메탄 (1.14 ml, 18.27 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (10 ml) 내의 중간체 50 (0.45 g, 2.28 mmol), 포타슘 터트-부톡시드 (0.64 g, 5.71 mmol) 및 18-크라운-6 (0.091 g, 0.34 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄으로 희석하였고 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (NaSO₄), 여과하였고, 진공상태에서 용매를 증발시켰다. 원생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 디클로로메탄)로 정제하였다. 중간체 51 (0.503 g, 98%)이 생성되도록 원하는 부분을 수집하고 진공상태에서 농축하였다.

실시예 A52

중간체 52 제조 : 2-(5- 브로모 -피리딘-2-일)-2- 메틸 - 프로피오알데하이드

톨루엔 내의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (2.46 ml, 2.46 mmol) 용액 1 M을 질소 하의 -78℃에서 디클로로메탄 (5 ml) 내의 중간체 51 (0.503 g, 2.23 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물이 실온으로 데워지도록 한 다음, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시켰고 톨루엔 내의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (1 ml, 1.0 mmol) 용액 1 M을 추가하여 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 설퍼르산 0.5 M을 -78℃에서 첨가한 후, 반응한 것을 디클로로메탄으로 희석하였고 규조토 패드로 여과하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하였고, 진공상태에서 용매를 증발시켰다. 원생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 헵탄 중 디클로로메탄 50/50 내지 100/0)로 정제하였다. 중간체 52 (0.2 g, 40%)가 생성되도록 원하는 부분을 수집하고 진공상태에서 농축하였다.

실시예 A53

중간체 53 제조 : 2-(5- 브로모 -피리딘-2-일)-2- 메틸 -프로판-1-올

소듐 보로하이드라이드 (0.043 g, 1.14 mmol)를 디클로로메탄 (5 ml) 내의 중간체 52 (0.2 mg, 0.88 mmol)가 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 소듐 수소 카르보네이트의 포화용액을 ㅊ처첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하였고, 진공상태에서 용매를 증발시켰다. 원생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 중간체 53 (0.2 g, 40%)가 생성되도록 원하는 부분을 수집하고 진공상태에서 농축하였다.

실시예 A54

중간체 54 제조 : 5- 브로모 -2-(2- 메톡시 -1,1-디메틸-에틸)-피리딘

아이오도메탄 (0.16 ml, 2.61 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (5 ml) 내의 중간체 53 (0.20 g, 0.87 mmol), 포타슘 터트-부톡시드 (0.146 mg, 1.30 mmol) 및 18-크라운-6 (0.34 mg, 0.13 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄으로 희석하였고 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (NaSO₄), 여과하였고, 진공상태에서 용매를 증발시켰다. 원생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 디클로로메탄)로 정제하였다. 중간체 54 (0.088 mg, 41 %)이 생성되도록 원하는 부분을 수집하고 진공상태에서 농축하였다.

실시예 A55

중간체 55 제조 : 5- 브로모 -2-비닐-피리딘

테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (1.82 g, 1.53 mmol)을 1,4-디옥세인 (120 ml) 및 소듐 카르보네이트 포화용액 (36 ml)의 혼합물 내의 2,5-디브로모피리딘 (15 g, 63.3 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보로란 (11.8 ml, 69.6 mmol)이 교반된 서스펜션에 첨가하였다. 질소 하의 밀봉된 튜브 내에서 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하였고 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하였고, 진공상태에서 용매를 증발시켰다. 원생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 헵탄 중 에틸 아세테이트 20/80 내지 80/20)로 정제하였다. 중간체 55 (6.23 g, 53%)이 생성되도록 원하는 부분을 수집하고 진공상태에서 농축하였다. LCMS: 184 [M+H]⁺ ; Rt: 2.47 min (방법 3).

실시예 A56

중간체 56 제조 : 5- 브로모 -2-(2- 메톡시에틸 )-피리딘

소듐 메톡사이드 (5.48 g, 101.6 mmol)를 건조 메탄올 (120 ml) 내의 중간체 55 (6.23 g, 33.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 36시간 동안 교반한 다음, 소듐 메톡사이드 (1.82 g, 33.8 mmol)를 추가로 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 7시간 동안 교반한 다음, 진공상태에서 용매를 증발시켰다. 원생성물을 디클로로메탄에 용해시켰고 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하였고, 진공상태에서 용매를 증발시켰다. 원생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 헵탄 중 디클로로메탄 70/30 내지 0/100)로 정제하였다. 중간체 56 (3.78 g, 52%)이 생성되도록 원하는 부분을 수집하고 진공상태에서 농축하였다. LCMS: 216 [M+H]⁺ ; Rt: 1.21 min (방법 5).

실시예 A57

중간체 57 제조 : 1-(5- 브로모 -피리딘-2-일)-2- 메틸 -프로판-2-올

펜탄 내의 n-부틸리튬 (8.37 ml, 20.9 mmol)의 용액 2.5 M을 -78℃에서 건조 테트라하이드로퓨란 (20 ml) 내의 N,N-디이소프로필아민 (3.45 ml, 24.4 mmol)이 교반된 용액을 드롭와이즈 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 -78℃로 냉각한 다음, 테트라하이드로퓨란 (20 ml)을 테트라하이드로퓨란 (20 ml) 내의 5-브로모-2-피콜린 (3.0 g, 17.4 mmol) 용액에 드롭와이즈 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 다음, 아세톤 (3.85 ml, 52.3 mmol)을 드롭와이즈 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 다음, 암모늄 클로라이드의 포화용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수용층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하였고, 진공상태에서 용매를 증발시켰다. 원생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트 0/100 내지 20/80)로 정제하였다. 무색 오일의 중간체 57 (1.75 g, 43%)이 생성되도록 원하는 부분을 수집하고 진공상태에서 농축하였다.

실시예 A58

중간체 58 제조 : 5- 브로모 -2-(2- 메톡시 -2- 메틸 -프로필)-피리딘

광유 중의 소듐 하이드라이드의 60% 서스펜션 (2.36 g, 58.9 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (10 ml) 내의 중간체 57 (2.36 g, 58.9 mmol)이 교반된 용액에 포션와이즈(portionwise) 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 아이오도메탄(3.67 ml, 58.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 광유 중의 소듐 하이드라이드의 60% 서스펜션 (2.36 g, 58.9 mmol) 및 아이오도메탄 (3.67 ml, 58.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 진공상태에서 용매를 증발시켰다. 원생성물을 디클로로메탄으로 희석하였고 암모늄 클로라이드의 포화용액 및 소듐 수소 카르보네이트의 포화용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하였고, 진공상태에서 용매를 증발시켰다. 원생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트 0/100 내지 10/90)로 정제하였다. 중간체 58 (6.90 g, 53%)이 생성되도록 원하는 부분을 수집하고 진공상태에서 농축하였다.

실시예 A59

중간체 59 제조 : 5- 브로모 -2-(3- 메톡시 -프로필)-피리딘

1,2-디브로모에탄 (0.237 ml, 2.75 mmol)을 건조 N,N-디메틸포름아미드 (40 ml) 내의 아연 (3.6 g, 55.0 mmol)의 교반된 서스펜션에 첨가하였다. 혼합물을 질소 하 90℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 데워지도록 하였다. 클로로트리메틸실레인 (0.09 ml, 0.69 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨란 (20ml) 내의 중간체 44의 용액 (5.5 g, 27.5 mmol)을 드롭와이즈 방식으로 첨가하였고 혼합물을 45℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 과량의 아연을 1시간 동안 정주시켰고 상청액을 2,5-디브로모피리딘 (2.17 g, 9.17 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 (0.212 g, 0.18 mmol)의 혼합물에 캐뉼라(cannula)를 통해 옮겼다. 혼합물을 질소 하 55℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 진공상태에서 용매를 증발시켰다. 원생성물을 디클로로메탄 및 소듐 수소 카르보네이트의 포화용액으로 구분하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하였고, 진공상태에서 용매를 증발시켰다. 원생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트 0/100 내지 20/80)로 정제하였다. 중간체 59 (1.4 g, 66%)이 생성되도록 원하는 부분을 수집하고 진공상태에서 농축하였다.

실시예 A60

중간체 60 제조 : 5- 브로모 -2- 에톡시메틸 -피리딘

광유 중의 소듐 하이드라이드 60% 서스펜션 (0.073 g, 3.19 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (10 ml) 내의 5-브로모-2-(하이드록시메틸)피리딘 (0.5 g, 2.66 mmol)이 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 아이오도에탄 (0.498 g, 3.19 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 디에틸 에테르로 희석하였고 물 내의 암모늄 클로라이드의 포화용액으로 세척하였다. 무색 오일의 중간체 60 (0.520 g, 90%) 생성되도록 유기층을 분리하고, 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하였고, 진공상태에서 용매를 증발시켰다.

실시예 A61

중간체 61 제조 : 2-(2- 메톡시 -에틸)-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보로란 -2-일)-피리딘

[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (Ⅱ) (0.061 g, 0.083 mmol)을 1,4-디옥세인 (9 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1.2 ml) 내의 중간체 56 (0.6 g, 2.77 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-l,3,2-디옥사보로란 (0.846 g, 3.33 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (0.817 g, 8.33 mmol)가 교반된 서스펜션에 첨가하였다. 마이크로조사 하 및 질소 하 밀봉된 튜브 내에서 혼합물을 150℃에서 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토 패드로 여과하였고 여과물을 디클로로메탄으로 희석하였고 물로 세척하였다. 추가적 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 중간체 61 (1.1 g, 64%, 43% 순도)을 생성하기 위해, 유기층을 분리하고, 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하였고, 진공상태에서 용매를 증발시켰다. LCMS: 264 [M+H]⁺; Rt: 1.55 min (방법 5).

다음의 중간체를 A61과 유사한 프로토콜에 따라 지시된 전구체로부터 다음의 중간체를 제조하였다.

실시예 A62

중간체 62 제조 : 2-(2- 메톡시 -2- 메틸 - 프로폭시 )-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2]디 옥사 보로란-2-일)-피리딘

용매로서 디메틸설폭시드 내의 중간체 46으로부터, 80℃ 4시간. 헵탄으로 추출은 무색 오일의 중간체 62 (97%)를 생성하였다.

실시예 A63

중간체 63 제조 : 2-(2- 메톡시 - 에톡시 )-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보로란 -2-일)-피리딘

용매로서 디메틸설폭시드 내의 중간체 47으로부터, 80℃ 4시간. 헵탄으로 추출은 무색 오일의 중간체 63 (93%)를 생성하였다.

실시예 A64

중간체 64 제조 : 2- 에톡시메틸 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보로란 -2-일)-피리딘

용매로서 디메틸설폭시드 내의 중간체 60으로부터, 80℃ 4시간. 헵탄으로 추출은 무색 오일의 중간체 64 (84%)를 생성하였다.

실시예 A65

중간체 65 제조 : 1-(4- 아이오도 - 피라졸 -1-일)-2- 메틸 -프로판-3-올

N,N-디메틸포름아미드 (30 ml) 내의 4-아이오도피라졸 (3 g, 15.47 mmol), l-클로로-2-메틸-2-프로판올 및 세슘 카르보네이트 (8.06 g, 24.75 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 밀봉된 튜브에서, 160℃에서 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하였고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하였고, 진공상태에서 용매를 증발시켰다. 원생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헵탄 중 에틸 아세테이트 20/80 내지 40/60)로 정제하였다. 흰색 고체의 중간체 65 (3.98 g, 97%)가 생성되도록 원하는 부분을 수집하고 진공상태에서 농축하였다.

실시예 A66

중간체 66 제조 : 4- 아이오도 -1-(2- 메톡시 -2- 메틸 -프로필-H- 피라졸

광유 중의 소듐 하이드라이드의 60% 분산제 (1.85 g, 46.23 mmol)를 0℃에서 테트라하이드로퓨란 (70 ml) 내의 중간체 65 (4.1 g, 15.41 mmol)가 교반된 용액을 포션와이즈 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 디메틸 설페이트 (3.67 ml, 66.26 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 18시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 및 소듐 수소 카르보네이트의 포화용액으로 구분하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하였고, 진공상태에서 용매를 증발시켰다. 원생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헵탄 중 에틸 아세테이트 0/100 내지 20/80)로 정제하였다. 무색 오일의 중간체 66 (3.32 g, 74%)이 생성되도록 원하는 부분을 수집하고 진공상태에서 농축하였다.

실시예 A67

중간체 67 제조 : l-(2- 메톡시 -2- 메틸 -프로필)-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[l,3,21디 옥사보 로란-2-일-H- 피라졸

[l,1'-비스(디페닐포스피노)]디클로로팔라듐 (Ⅱ) (0.026g, 0.36 mmol)를 디메틸설폭시드 (15 ml) 내의 중간체 66 (1.18 g, 4.21 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (1.28 g, 5.06 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (1.24 g, 12.64 mmol)가 교반된 용액에 첨가하였다. 질소 하의 밀봉된 튜브 내에서 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물 및 헵탄으로 분리한 다음, 발생한 검은색 슬러리(slurry)를 제거하기 위해 면으로 여과하였다. 유기층을 분리하였고 수용층을 헵탄으로 추출하였다. 추가적 정제함 없이 다음의 단계에서 사용되는 중간체 67 (0.96 g, 81%)이 생성되도록, 조합된 유기층을 건조하였고 (Na₂S0₄), 여과하였고, 진공상태에서 용매를 증발시켰다.

실시예 A68

중간체 68 제조 : l-(2- 메톡시 -에틸)-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[l,3, 21디옥사보로란 -2-일)-1H- 피라졸

N,N-디메틸포름아미드 (7 ml) 내의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[l,3,2]디옥사보로란 -2-일)-1H-피라졸 (1 g, 5.15 mmol), 2-브로모에틸 메틸 에테르 (0.63 ml, 6.7 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (2.52 g, 7.73 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하의 150℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 디에틸 에테르로 분리하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하였고, 진공상태에서 용매를 증발시켰다. 원생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헵탄 중 에틸 아세테이트 30/70)로 정제하였다. 옅은 노란색 고체의 중간체 68 (0.88 g, 68%)이 생성되도록 원하는 부분을 수집하고 진공상태에서 농축하였다.

실시예 A69

중간체 69 제조 : 6- 클로로 -2- 사이클로프로필 -3-[1-(2- 메톡시 -2- 메틸프로 필)1H- 피라졸 -4-일]-8-(4- 모르폴리닐 )- 이미다조[l,2-b]피리다진

테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.068 g, 0.059 mmol)을 1,4-디옥세인 (20 ml) 및 소듐 카르보네이트 포화용액 (6 ml)의 혼합물 내의 중간체 34 (0.30 g, 0.84 mmol) 및 중간체 67 (0.446 g, 1.59 mmol)이 교반된 용액에 첨가하였다. 마이크로파 조사 하 및 질소 하의 밀봉된 튜브 내에서 혼합물을 150℃에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하였고 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (Na₂S0₄), 여과하였고, 진공상태에서 용매를 증발시켰다. 원생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 디클로로메탄 중 메탄올 0/100 내지 2/98 내의 암모니아 용액 7 M)로 정제하였다. 원하는 부분을 수집하고 농축하였고 원생성물을 다시 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 헵탄 중 에틸아세테이트 10/90 내지 50/50)로 정제하였다. 중간체 69 (0.216 g, 59%)를 생성하기 위해, 원하는 부분을 수집하고 진공상태에서 농축하였다. LCMS: 431 [M+H]⁺; Rt: 4.30 min (방법 1). 이 화합물은 또한 최종 화합물이다 (화합물 150).

B. 최종 화합물의 제조

실시예 B1

화합물 1의 제조: 3-[6-(2-메톡시에틸)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모폴리닐)-이미다조[l,2-b]피리다진

팔라듐 (Ⅱ) 아세테이트(0.066g, 0.294mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10ml) 중의 중간체 14(1.5g, 5.89mmol), 중간체 A56(1.91g, 8.83mmol), 부틸디-1-아다만틸포스핀(0.211g, 0.59mmol) 및 포타슘 포스페이트(3.75g, 17.7mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 그 용액을 실온에서 15분간, 이후 120℃에서 24시간 동안 질소 하의 실링된 튜브 내에서 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고 1% 포타슘 하이드록사이드 용액으로 세척하였다. 유기층을 분리, 건조(MgSO₄), 여과하고 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 원료 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100 내지 40/60의 디클로로메탄 중 메탄올 내 7M 암모니아 용액)에 의해 정제하였다. 원하는 부분을 수집하고 진공 하에서 농축하였다. 원료 생성물을 디이소프로필 에테르로부터 분쇄하여 화합물 1(1.74g, 84%)을 흰색 고체로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.54 (s, 3 H), 3.13 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 3.83 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.88 - 4.04 (m, 8 H), 6.10 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.80 (d, J=2.3 Hz, 1 H).

화합물 1의 경우, 염산 염 (.HCl)(mp = 164.8℃에서 분해); 말레인산 염(.C₄H₄O₄)(mp = 113.8℃) 및 모노하이드레이트(.H₂O)(DSC: 약 88℃에서 탈수화된 후, 131.9℃에서 녹음)을 하기 방법에 따라 얻었다.

염산 염(화합물 1a) 형성의 경우: 염화 수소(1N, 1.27mL, 1.27mmol)를 2-부탄온(7.50mL) 중의 화합물 1(0.5g, 1.41mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃ 진공 하에서 건조될 때까지 농축한 후, 2-부탄온(7.50mL)을 첨가하였다. 흰색 고체의 형성을 관찰하고 그 서스펜션을 실온에서 하룻밤 동안 추가 교반하였다. 고체를 여과해내고 50℃에서 하룻밤 동안 건조하여 염산 염(0.397g, 72%)을 흰색 고체로 수득하였다.

말레인산 염(화합물 1b) 형성의 경우:

1-메톡시-2-프로판올(15.00mL)을 화합물 1(1.00g, 2.83mmol) 및 (Z)-2-부텐디오익 산(344.85mg, 2.97mmol)의 혼합물에 첨가하고, 그 혼합물을 40℃가열한 후 0℃로 식히고 0℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 매우 미세한 고체가 형성되면서 침전을 관찰하였으며, 이는 반응 혼합물의 외관을 거의 우유와 같이 만들었다. 소량의 이들 고체를 확보하고 이후 시드 물질로 이용하였다(하기 참조). 혼합물을 50℃로 가열하였다. 용매를 부분적으로 증발시켜 부피가 10mL이 되게 하고 반응 혼합물을 45℃에서 원래의 고체로 시드하였다. 45℃에서 4시간, 이후 40℃에서 2시간 동안 계속하여 교반하고 20℃에서 하룻밤 동안 계속하였다. 결과로 생긴 고체를 여과해내고 매우 소량의 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르(PGME)로 한번, 메틸 터트-부틸 에테르(MTBE)로 한번 세척하고 45℃에서 하룻밤 동안 건조하여 말레인산 염(850mg, 64%)을 흰색 내지 약간 노란 고체로 수득하였다.

하이드레이트(화합물 1c) 형성의 경우, 2개의 다른 절차가 사용되었다: a) 물(2mL)을 고체 화합물(20mg)에 첨가하고 70℃에서 30분간 슬러리가 되도록 하였다. 더 이상 가열하지 않고 용액 혼합물을 실온에서 3일간 슬러리가 되도록 하였다. b) 물(4mL)을 고체 화합물(200mg)에 첨가하고 실온에서 5일간 슬러리가 되도록 하였다. 이후, 그 생성물을 여과하고 건조하여 하이드레이트 고체를 수득하였다.

다음 화합물들은 B1과 유사한 프로토콜에 따라 기재된 전구체로부터 제조되었다.

실시예 B2

화합물 2의 제조: 3-[6-(3- 메톡시프로필 )-3- 피리디닐 ]-2- 메틸 -8-(4- 모폴리닐 )- 이미다조[1,2-b]피리다진

중간체 14 및 중간체 59로부터, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄 중 에틸 아세테이트가 20/80 내지 40/60) 및 메탄올로부터의 침전에 의해 화합물 2를 흰색 고체(55%)로 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.99 - 2.17 (m, 2 H), 2.54 (s, 3 H), 2.93 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 3.48 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.90 - 4.01 (m, 8 H), 6.10 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.78 (d, J=1.7 Hz, 1 H).

실시예 B3

화합물 3의 제조: 3-[6-(2- 메톡시 -2- 메틸프로필 )-3- 피리디닐 ]-2- 메틸 -8-(4-모 폴리 닐)- 이미다조[1,2-b]피리다진

중간체 14 및 중간체 58로부터, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 디클로로메탄 중 메탄올이 0/100 내지 40/60)에 의해 화합물 3을 흰색 고체(56%)로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 1.16 (s, 6 H), 2.44 (s, 3 H), 2.96 (s, 2 H), 3.22 (s, 3 H), 3.80 (br t, J=4.9 Hz, 4 H), 3.97 (dd, J=4.9, 4.4 Hz, 4 H), 6.37 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.74 (d, J=2.1 Hz, 1 H).

실시예 B4

화합물 4의 제조: 3-[6-(2- 메톡시 -1,1-디메틸에틸)-3- 피리디닐 ]-2- 메틸 -8-(4-모폴리닐)- 이미다조[1,2-b]피리다진

중간체 14 및 중간체 54로부터, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트가 0/100 내지 100/0)에 의해 화합물 4를 흰색 고체(74%)로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.41 (s, 6 H), 2.55 (s, 3 H), 3.34 (s, 3 H), 3.62 (s, 2 H), 3.85 - 4.05 (m, 8 H), 6.10 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J=8.3, 0.7 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 8.84 (dd, J=2.1, 0.7 Hz, 1 H).

실시예 B5

화합물 5의 제조: 3-[6-(1- 에톡시 -l- 메틸에틸 )-3- 피리디닐 ]-2- 메틸 -8-(4-모폴리닐)- 이미다조[1,2-b]피리다진

중간체 14 및 중간체 48로부터, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄 중 에틸 아세테이트가 0/100 내지 100/0) 및 디에틸 에테르로부터의 침전에 의해 화합물 5를 흰색 고체(92%)로 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.16 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.53 (s, 6 H), 2.46 (s, 3 H), 3.32 (q, J=6.9 Hz, 2 H), 3.80 (br. t, J=4.9 Hz, 4 H), 3.98 (dd, J=4.9, 4.3 Hz, 4 H), 6.38 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.05 - 8.17 (m, 2 H), 8.79 (d, J=1.7 Hz, 1 H).

실시예 B6

화합물 6의 제조: 3-[6-(1- 메톡시 -1- 메틸에틸 )-3- 피리디닐 ]-2- 메틸 -8-(4-모폴리닐)- 이미다조[1,2-b]피리다진

중간체 14 및 중간체 49로부터, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄 중 에틸 아세테이트가 0/100 내지 100/0) 및 디에틸 에테르로부터의 침전에 의해 화합물 6을 흰색 고체(92%)로 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.53 (s, 6 H), 2.47 (s, 3 H), 3.13 (s, 3 H), 3.80 (br. t, J=4.9 Hz, 4 H), 3.98 (dd, J=4.9, 4.3 Hz, 4 H), 6.39 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.05 - 8.16 (m, 2 H), 8.81 (d, J=1.7 Hz, 1 H).

실시예 B7

화합물 7의 제조: 3-[6-(2- 메톡시 -2- 메틸프로필 )-3- 피리디닐 ]-2- 메틸 -8-(4-피 리디 닐)- 이미다조[1,2-b]피리다진

중간체 20 및 중간체 58로부터, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100 내지 2/98의 디클로로메탄 중의 메탄올 내 7M 암모니아 용액), 역상 HPLC(아세토니트릴 중 포름산이 80/20 내지 0/100인 0.1% 용액) 및 디에틸 에테르로부터의 침전에 의해 화합물 7을 흰색 고체(54%)로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.18 (s, 6 H), 2.57 (s, 3 H), 2.99 (s, 2 H), 3.23 (s, 3 H), 7.46 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 8.65 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 8.78 - 8.86 (m, 3 H).

실시예 B8

화합물 8의 제조: 3-[6-(2- 메톡시에톡시 )-5- 메틸 -3- 피리디닐 ]-2- 메틸 -8-(4-피 리디 닐)- 이미다조[l,2-b]피리다진

중간체 20 및 중간체 45로부터, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100 내지 2/98의 디클로로메탄 중의 메탄올 내 7M 암모니아 용액) 및 디에틸 에테르로부터의 침전에 의해 화합물 8을 노란색 고체(79%)로 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.25 (s, 3 H), 2.53 (s, 3 H), 3.35 (s, 3 H), 3.73 (br. t, J=4.6 Hz, 2 H), 4.50 (br. t, J=4.9 Hz, 2 H), 7.68 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 7.88 - 7.93 (m, 1 H), 8.30 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 8.63 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 8.82 (d, J=6.1 Hz, 2 H).

실시예 B9

화합물 9의 제조: 3-[6-(2- 메톡시에톡시 )-3- 피리디닐 ]-2- 메틸 -8-(3- 피리디닐 )- 이미다조[1,2-b]피리다진

중간체 14 및 중간체 56으로부터, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트가 30/70 내지 100/0), 역상 HPLC(암모늄 포르메이트/암모늄 하이드록사이드 버퍼 pH 9 및 아세토니트릴 20/80 내지 0/100의 0.1% 용액) 및 디에틸 에테르로부터의 침전에 의해 화합물 9를 연노란색 고체(73%)로 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.54 (s, 3 H), 3.33 (s, 3 H), 3.71 (br. t, J=4.6 Hz, 2 H), 4.47 (br. t, J=4.6 Hz, 2 H), 7.04 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.08 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 8.49 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 8.59 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.72 (dt, J=8.0, 1.9 Hz, 1 H), 8.74 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1 H), 9.47 (d, J=2.0 Hz, 1 H).

실시예 B10

화합물 10의 제조: 2- 사이클로프로필 -3-[6-(2- 메톡시에틸 )-3- 피리디닐 ]-8-(4-피리디닐)- 이미다조[1,2-b]피리다진

중간체 18 및 중간체 56으로부터, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트가 30/70 내지 100/0) 및 디이소프로필 에테르로부터의 치침전에 의해 화합물 10을 연노란색 고체(31%)로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.02 - 1.09 (m, 2 H), 1.19 - 1.28 (m, 2 H), 2.14 - 2.26 (m, 1 H), 3.17 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.41 (s, 3 H), 3.86 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 7.26 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.14 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H), 8.14 - 8.19 (m, J=6.0 Hz, 2 H), 8.37 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.81 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 9.03 (d, J=2.1 Hz, 1 H).

실시예 B11

화합물 11의 제조: 3-[6-(2- 메톡시에틸 )-3- 피리디닐 ]-8-(4- 모폴리닐 )- 이미다조[1,2-b]피리다진

중간체 17 및 중간체 56으로부터, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100 내지 3/97의 디클로로메탄 중의 메탄올 내 7M 암모니아 용액) 및 Isolute SCX-2 카트리지를 통한 여과에 이은 메탄올 중 7M 암모니아 용액로의 용출에 의해 화합물 11을 흰색 고체(83%)로 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.01 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.72 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.79 (br. t, J=4.9 Hz, 4 H), 4.00 (dd, J=4.9, 4.3 Hz, 4 H), 6.42 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.24 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.38 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H), 9.14 (d, J=1.7 Hz, 1 H).

실시예 B12

화합물 12의 제조: 2- 메톡시 -3-[6-(2- 메톡시에틸 )-3- 피리디닐 ]-8-(4- 모폴리닐 )- 이미다조[l,2-b]피리다진

중간체 15 및 중간체 56으로부터, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100 내지 3/97의 디클로로메탄 중의 메탄올 내 7M 암모니아 용액) 및 디이소프로필 에테르로부터의 침전에 의해 화합물 12를 흰색 고체(83%)로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.98 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.71 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.80 (dd, J=5.1, 4.4 Hz, 4 H), 3.92 (dd, J=5.1, 4.4 Hz, 4 H), 4.06 (s, 3 H), 6.48 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.35 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 9.15 (d, J=2.3 Hz, 1 H).

실시예 B13

화합물 13의 제조: 6- 사이클로프로필 -3-[6-(2- 메톡시에틸 )-3- 피리디닐 ]-2-메틸-8-(4- 모폴리닐 )- 이미다조[1,2-b]피리다진

중간체 23 및 중간체 56으로부터, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄 중 에틸 아세테이트 0/100 내지 100/0)에 의해 화합물 13을 흰색 고체(85%)로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 - 0.96 (m, 4 H), 1.88 - 1.97 (m, 1 H), 2.53 (s, 3 H), 3.13 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 3.40 (s, 3 H), 3.84 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 3.87 - 3.92 (m, 4 H), 3.92 - 3.98 (m, 4 H), 5.98 (s, 1 H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H), 8.85 (d, J=1.6 Hz, 1 H).

실시예 B14

화합물 14의 제조: 6- 사이클로프로필 -3-[6-(2- 메톡시에틸 )-3- 피리디닐 ]-2-메틸-8-(4- 피리디닐 )- 이미다조 [1,2-b] 피리다진

중간체 24 및 중간체 56으로부터, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄 중 메탄올 및 에틸 아세테이트가 0/30/70 내지 2/98/0) 및 디이소프로필 에테르로부터의 침전에 의해 화합물 14를 연노란색 고체(85%)로 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.03 - 1.15 (m, 4 H), 2.08 - 2.18 (m, 1 H), 2.63 (s, 3 H), 3.16 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.41 (s, 3 H), 3.87 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 7.06 (s, 1 H), 7.39 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 8.81 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 8.91 (d, J=1.7 Hz, 1 H).

실시예 B15

화합물 15의 제조: 2- 사이클로프로필 -3-[6-(2- 메톡시에틸 )-3- 피리디닐 ]-6-메틸-8-(4- 모폴리닐 )- 이미다조[1,2-b]피리다진

중간체 25 및 중간체 56으로부터, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄 중 에틸 아세테이트가 20/80 내지 50/50)에 의해 화합물 15를 흰색 고체(47%)로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.91 - 0.98 (m, 2 H), 1.03 - 1.13 (m, 2 H), 2.05 -2.15 (m, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 3.13 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.40 (s, 3 H), 3.84 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 3.90 (br. s., 8 H), 5.96 (s, 1 H), 7.35 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.13 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H), 9.02 (d, J=2.3 Hz, 1 H).

실시예 B16

화합물 16의 제조: 3-[6-(2- 메톡시에톡시 )-3- 피리디닐 ]-2- 메틸 -8-(4- 모폴리닐 )- 이미다조[1,2-b]피리다진

테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.034g, 0.009mmol)을, 1,4-디옥산(5ml) 및 소듐 카르보네이트 포화 용액(3ml)의 혼합물 중의 중간체 26(0.2g, 0.58mmol) 및 중간체 63(0.243g, 0.87mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 질소 하의 실링된 튜브에서 상기 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 교반한 후, 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 분리, 면으로 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 원료 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트가 0/100 내지 50/50)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공 중에서 농축하여 화합물 16을 얻었다(0.151g, 70%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.51 (s, 3 H), 3.46 (s, 3 H), 3.78 (t, J=4.6 Hz, 2 H), 3.86 - 4.06 (m, 8 H), 4.55 (dd, J=4.9, 4.4 Hz, 2 H), 6.08 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=2.3 Hz, 1 H).

하기 화합물들은 B16에 유사한 프로토콜에 따라 기재된 전구체로부터 제조하였다.

실시예 B17

화합물 17의 제조: 3-[6-( 에톡시메틸 )-3- 피리디닐 ]-2- 메틸 -8-(4- 모폴리닐 )- 이미다조[1,2-b]피리다진

중간체 26 및 중간체 64로부터, 150℃에서 5분간 마이크로파를 조사하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100 내지 2/98의 디클로로메탄 중 메탄올 내 7M 암모니아 용액)에 의해 화합물 17을 흰색 고체(75%)로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.21 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 3.60 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 3.79 (dd, J=5.1, 4.4 Hz, 4 H), 3.98 (br. t, J=4.6 Hz, 4 H), 4.60 (s, 2 H), 6.37 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.10 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.78 (d, J=2.1 Hz, 1 H).

실시예 B18

화합물 18의 제조: 3-[6-(2- 메톡시 -2- 메틸프로폭시 )-3- 피리디닐 ]-2- 메틸 -8-(4-모폴리닐)- 이미다조[1,2-b]피리다진

중간체 26 및 중간체 62로부터, 140℃, 20분간 마이크로파를 조사하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트 0/100 내지 50/50)에 의해 화합물 18을 흰색 고체(82%)로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.32 (s, 6 H), 2.51 (s, 3 H), 3.32 (s, 3 H), 3.90 - 4.01 (m, 8 H), 4.30 (s, 2 H), 6.08 (d, 1 H), 6.98 (dd, J=8.6, 0.5 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=1.8 Hz, 1 H).

실시예 B19

화합물 19의 제조: 2- 메틸 -8-(4- 모폴리닐 )-3-[6-(4- 모폴리닐 )-3- 피리디닐 ]- 이미다조[1,2-b]피리다진

중간체 26 및 상업적으로 얻을 수 있는 1-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-피리딘-2-일]모폴린으로부터, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄 중 에틸 아세테이트 0/100 내지 40/60) 및 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄 중 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄이 0/0/100 내지 20/80/0)에 의해 화합물 19를 흰색 고체(69%)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.51 (s, 3 H), 3.58 (dd, J=5.1, 4.6 Hz, 4 H), 3.85 (dd, J=5.1, 4.6 Hz, 4 H), 3.95 (br. s., 8 H), 6.06 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.43 (d, J=2.3 Hz, 1 H).

실시예 B20

화합물 20의 제조: 3-[6-(2- 메톡시에틸 )-3- 피리디닐 ]-2- 메틸 -8-(4- 피리디닐 )- 이미다조[1,2-b]피리다진

중간체 33 및 중간체 61로부터, 150℃에서 5분간 마이크로파를 조사하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100 내지 4/96의 디클로로메탄 중 메탄올 내 7M 암모니아 용액) 및 디이소프로필 에테르로부터의 침전에 의해 화합물 20을 흰색 고체(45%)로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.66 (s, 3 H), 3.16 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.41 (s, 3 H), 3.86 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 7.24 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 8.40 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 8.83 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 8.88 (d, J=2.3 Hz, 1 H).

실시예 B21

화합물 21의 제조: 3-[6-(2- 메톡시에톡시 )-3- 피리디닐 ]-2- 메틸 -8-(4- 피리디닐 )- 이미다조[1,2-b]피리다진

중간체 33 및 중간체 63으로부터, 150℃에서 15분간, 마이크로파를 조사하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄 중 에틸 아세테이트 0/100 내지 100/0) 및 디에틸 에테르로부터의 침전에 의하여 화합물 21을 흰색 고체(44%)로 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.55 (s, 3 H), 3.34 (s, 3 H), 3.72 (br t, J=4.6 Hz, 2 H), 4.48 (br t, J=4.6 Hz, 2 H), 7.05 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.09 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J=4.6, 1.7 Hz, 2 H), 8.49 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.82 (dd, J=4.6, 1.7 Hz, 2 H).

실시예 B21a

화합물 21a의 제조: 3-[6-(2- 메톡시에톡시 )-3- 피리디닐 ]-2- 메틸 -8-(4- 피리디닐 )- 이미다조[1,2-b]피리다진 염산 염

염산(38.16mL, 디에틸 에테르 중 2M 용액)을 디에틸에테르(220mL) 및 디클로로메탄(600mL)의 혼합물 중의 화합물 21(19.7g, 54.51mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축하였다. 이후 디에틸 에테르를 식히고, 고체를 여과, 디에틸 에테르로 세척하고 진공에서 하룻밤 동안 건조하여, 화합물 21a(20.94g, 91%)를 오렌지색 고체로 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.57 (s, 3 H), 3.33 (s, 3 H), 3.67 - 3.76 (m, 2 H), 4.42 - 4.51 (m, 2 H), 7.07 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.09 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 8.50 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.77 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 8.88 - 8.98 (m, 2 H), 9.09 - 9.17 (m, 2 H).

실시예 B22

화합물 22의 제조: 2- 사이클로프로필 -3-[6-(2- 메톡시에틸 )-3- 피리디닐 ]-8-(4-모폴리닐)- 이미다조[1,2-b]피리다진

중간체 27 및 중간체 61로부터, 150℃에서 15분간 마이크로파를 조사하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100 내지 7/93의 디클로로메탄 중 메탄올 내 7M 암모니아 용액) 및 역상 HPLC(암모늄 포르메이트/암모늄 하이드록사이드 pH 9 및 아세토니트릴 80/20 내지 0/100의 0.1% 용액)에 의해 화합물 22를 흰색 고체(14%)로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.92 - 1.01 (m, 2 H), 1.06 - 1.13 (m, 2 H), 2.05 - 2.16 (m, 1 H), 3.13 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 3.83 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 3.88 - 4.05 (m, 8 H), 6.06 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.10 (dd, J=8.0, 2.2 Hz, 1 H), 8.96 (d, J=2.3 Hz, 1 H).

실시예 B23

화합물 23의 제조: 3-[6-(2- 메톡시에틸 )-3- 피리디닐 ]-2,6-디메틸-8-(4- 모폴리닐 )- 이미다조[1,2-b]피리다진

중간체 28 및 중간체 61로부터, 150℃에서 15분간 마이크로파를 조사하고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100 내지 2/98의 디클로로메탄 중 메탄올 내 7M 암모니아 용액) 및 역상 HPLC(암모늄 포르메이트/암모늄 하이드록사이드 버퍼 pH 9 및 아세토니트릴 80/20 내지 0/100의 0.1% 용액)에 의해 화합물 23을 흰색 고체(14%)로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.41 (s, 3 H), 2.52 (s, 3 H), 3.13 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 3.40 (s, 3 H), 3.84 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 3.88 - 3.97 (m, 8 H), 5.99 (s, 1 H), 7.34 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H), 8.86 (d, J=2.3 Hz, 1 H).

실시예 B24

화합물 24의 제조: 3-[6-(2- 메톡시에틸 )-3- 피리디닐 ]-2,6-디메틸-8-(4- 피리디닐 )- 이미다조[1,2-b]피리다진

중간체 30 및 중간체 61로부터, 150℃에서 15분간 마이크로파를 조사하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100 내지 2/98의 디클로로메탄 중 메탄올 내 7M 암모니아 용액) 및 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(0/100 내지 5/95의 디클로로메탄 중 메탄올 내 7M 암모니아 용액) 및 디이소프로필 에테르로부터의 침전에 의해 화합물 24를 노란색 고체(29%)로 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.62 (s, 3 H), 2.64 (s, 3 H), 3.16 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.41 (s, 3 H), 3.87 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 7.40 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 8.81 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 8.93 (d, J=1.7 Hz, 1 H).

실시예 B25

화합물 25의 제조: 3-[6-(2- 에톡시에틸 )-3- 피리디닐 ]-2- 메틸 -8-(4- 모폴리닐 )- 이미다조[1,2-b]피리다진

광유(0.2g, 5mmol) 중의 60% 소듐 하이드록사이드 분산액을 에탄올(8ml) 중의 중간체 38(0.2g, 0.62mmol)의 교반된 용액에 일정비율 방식으로 첨가하였다. 실링된 튜브에서 상기 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반한 후, 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리, 건조(Na₂SO₄), 여과 및 용매를 진공에서 증발시켰다. 원료 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(0/100 내지 1/99의 디클로로메탄 중 메탄올 내 7M 암모니아 용액)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공에서 농축하여 화합물 25(0.042g, 18%)를 흰색 고체로 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.10 (t, J=6.9 Hz, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 3.02 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.46 (q, J=6.9 Hz, 2 H), 3.72 - 3.84 (m, 6 H), 3.97 (dd, J=4.9, 4.3 Hz, 4 H), 6.37 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.74 (d, J=1.7 Hz, 1 H).

하기 화합물은 B25와 유사한 프로토콜에 따라 기재된 전구체로부터 제조하였다.

실시예 B26

화합물 26의 제조: 3-[2-(2- 메톡시에틸 )-4- 피리디닐 ]-2- 메틸 -8-(4- 모폴리닐 )- 이미다조[1,2-b]피리다진

중간체 40 및 소듐 메톡사이드로부터, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄 내 에틸 아세테이트가 20/80 내지 100/0)의 의해 화합물 26을 흰색 고체(69%)로 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.58 (s, 3 H), 3.15 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 3.83 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.88 - 4.03 (m, 8 H), 6.13 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1 H), 7.60 (br. s., 1 H), 8.03 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.64 (d, J=5.2 Hz, 1 H).

실시예 B27

화합물 27의 제조: 2- 메틸 -8-(4- 모폴리닐 )-3-[6-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-3- 피리디닐 ]- 이미다조[1,2-b]피리다진

차콜의 10% 팔라듐(0.069g)을, 메탄올(10ml) 중의 중간체 41(0.245g, 0.65mmol) 및 암모늄 포르메이트(0.122g, 1.95mmol)의 서스펜션에 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 교반한 후, 추가의 차콜의 10% 팔라듐(0.69g) 및 암모늄 포르메이트(0.122g, 1.95mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반한 후, 규조토 패드를 통해 여과하고 그 여과물을 진공에서 농축하였다. 원료 생성물을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 분리, 건조(Na2SO4), 여과 및 용매를 진공에서 증발시켰다. 원료 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄 중 에틸 아세테이트가 30/70 내지 100/0)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 증발시켜 화합물 27(0.21g, 86%)을 흰색 고체로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.83 - 2.06 (m, 4 H), 2.54 (s, 3 H), 2.94 - 3.10 (m, 1 H), 3.51 - 3.65 (m, 2 H), 3.87 - 4.03 (m, 8 H), 4.07 - 4.19 (m, 2 H), 6.10 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 8.80 (d, J=2.1 Hz, 1 H).

실시예 B28

화합물 28의 제조: 3-(6-에틸-3- 피리디닐 )-2- 메틸 -8-(4- 모폴리닐 )- 이미다조[1,2-b]피리다진

차콜의 10% 팔라듐(0.405g)을 메탄올(90ml) 및 에틸 아세테이트(90ml)의 혼합물에 중간체 28(2.45g, 7.62mmol)의 서스펜션에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 수소화한 후(대기압), 규조토 패드를 통하여 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하였다. 원료 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 디클로로메타탄 중 에틸 아세테이트가 0/100 내지 100/0)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공에서 농축하였다. 원료 생성물을 디에틸 에테르로부터 침전시켜 화합물 28(0.675g, 27%)을 흰색 고체로 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.28 (t, J=7.7 Hz, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 2.82 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 3.79 (br t, J=4.9 Hz, 4 H), 3.97 (dd, J=4.9, 4.3 Hz, 4 H), 6.36 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=1.7 Hz, 1 H).

실시예 B29

화합물 29의 제조: 3-[6-(3- 메톡시 -3- 메틸부틸 )-3- 피리디닐 ]-2- 메틸 -8-(4-모 폴리 닐)- 이미다조[1,2-b]피리다진

1,2-디브로모에탄(0.016ml, 0.19mmol)을 건조된 N,N-디메틸포름아미드(8ml) 중 아연의 교반된 서스펜션에 첨가하였다. 질소 하에서 그 혼합물을 30분간 80℃에서 교반한 후 실온으로 식게 두었다. 클로로트리메틸실란(0.006ml, 0.048mmol)을 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 테트라하이드로푸란(3ml) 중의 중간체 43(0.7g, 2.58mmol) 용액을 한 방울씩 첨가하고 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 1시간 동안 과량의 아연이 가라앉도록 하고 그 상등 용액을 케뉼라를 통하여 중간체 35(0.21g, 0.64mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.015g, 0.013mmol)이 채워진 2차 플라스크로 이동시켰다. 그 혼합물을 질소 하에서 16시간 동안 55℃에서 교반한 후, 암모늄 클로라이드 포화 용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 분리, 건조(Na₂SO₄), 여과 및 진공에서 증발시켰다. 원료 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 디클로메탄 중 메탄올이 0/100 내지 2/98)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집 및 농축하여 화합물 29(0.071g, 28%)를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.26 (s, 6 H), 1.86 - 2.07 (m, 2 H), 2.53 (s, 3 H), 2.79 - 2.99 (m, 2 H), 3.26 (s, 3 H), 3.80 - 4.11 (m, 8 H), 6.09 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J=8.1, 1.6 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.78 (br. s., 1 H).

실시예 B30

화합물 30의 제조: 2- 메틸 -8-(4- 모폴리닐 )-3-[6-(l- 피페라지닐 )-3- 피리디닐 ]- 이미다조[1,2-b]피리다진

피페라진(4.68g, 54.4mmol)을 아세토니트릴(24ml) 중의 중간체 35(2.7g, 6.80mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 실링된 튜브에서 그 혼합물을 1일 동안 120℃에서 교반한 후, 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 분리, 건조(Na₂SO₄), 여과 및 진공에서 용매를 증발시켰다. 원료 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100 내지 3/97의 디클로로메탄 중 메탄올 내의 7M 암모니아 용액)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공에서 농축하며 그 원료 생성물을 디이소프로필 에테르로부터 침전시켜 화합물 30(1.64g, 39%)를 연노란색 고체로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.75 (s, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 3.01 (br. t, J=5.1 Hz, 4 H), 3.59 (dd, J=5.3, 4.9 Hz, 4 H), 3.83 - 4.07 (m, 8 H), 6.06 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.41 (d, J=2.3 Hz, 1 H).

다음 화합물을 B30에서 사용된 것과 유사한 프로토콜에 따라 기재된 전구체로부터 제조하였다.

실시예 B31

화합물 31의 제조: 2- 메틸 -3-[6-(4- 모폴리닐 )-3- 피리디닐 ]-8-(4- 피리디닐 )- 이미다조[1,2-b]피리다진

중간체 37 및 모폴린으로부터, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100 내지 2/98의 디클로로메탄 중 메탄올 내 7M 암모니아 용액) 및 디에틸 에테르로부터의 치침전에 의해 화합물 31을 오렌지색 고체로 얻었다(80%). M. p. > 300℃ (분해). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.53 (s, 3 H), 3.55 (dd, J=5.2, 4.6 Hz, 4 H), 3.74 (br. t, J=4.6 Hz, 4 H), 7.02 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 8.45 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.59 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 8.81 (d, J=6.4 Hz, 2 H).

실시예 B32

화합물 32의 제조: 2- 메틸 -3-[6-(1- 메틸에틸 )-3- 피리디닐 ]-8-(4- 모폴리닐 )- 이미다조[1,2-b]피리다진

테트라하이드로푸란(0.758, 1.52) 중의 이소프로필마그네슘 클로라이드 2M 용액을 0℃에서 테트라하이드로추란(5ml) 중의 중간체 35(0.25g, 0.76mmol) 및 [1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]디클로로니켈(Ⅱ)(0..21g, 0.038mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 두어 온도를 높인 후, 2시간 동안 추가로 교반하였다. 10%의 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리, 건조(Na₂SO₄), 여과 및 진공에서 용매를 증발시켰다. 더 순수한 분획을 진공에서 증발시키고 그 잔류물을 다시 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 에틸 아세테이트가 20/80 내지 60/40)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 조합시키고 진공에서 농축하여 화합물 32를 수득하였다(0.116g, 45%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.36 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 2.54 (s, 3 H), 3.13 (spt, J=6.9 Hz, 1 H), 3.85 -4.07 (m, 8 H), 6.09 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.79 (d, J=2.1 Hz, 1 H).

실시예 B33

화합물 33의 제조: 3-(6- 사이클로프로필 -3- 피리디닐 )-2- 메틸 -8-(4- 모폴리닐 )- 이미다조[1,2-b]피리다진

팔라듐(Ⅱ) 아세테이트(0.031g, 0.14mmol)을, 톨루엔(5ml) 중 중간체 35(0.3g, 0.91mmol), 사이클로프로필보론산(0.117g, 1.37mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2'6'-디메톡시바이페닐(0.244g, 0.594mmol) 및 포타슘 포스페이트(0.11g, 0.27mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 질소 하의 실링된 튜브에서 그 혼합물을 1일간 80℃에서 교반한 후, 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 분리, 건조(Na₂SO₄), 여과 및 진공에서 용매를 증발시켰다. 원료 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄 중 에틸 아세테이트가 20/80 내지 100/0)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공에서 농축하고 원료 생성물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여 화합물 33(0.091g, 30%)을 흰색 고체로 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.00 - 1.06 (m, 2 H), 1.06 - 1.12 (m, 2 H), 2.06 - 2.13 (m, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 3.90 - 4.00 (m, 8 H), 6.08 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=7.5 Hz, 4 H), 7.89 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.69 (d, J=2.3 Hz, 1 H).

실시예 B34

화합물 34의 제조: 3-[6-[(3 R )-3- 메톡시 -1- 피롤리디닐 ]-3- 피리디닐 ]-2- 메틸 -8-(4- 모폴리닐 )- 이미다조[1,2-b]피리다진

중간체 35(0.2g, 0.61mmol), (R)-(+)-3-피롤리디놀(0.21g, 2.43mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.158ml, 0.91mmol)의 혼합물을 3시간 동안 120℃에서 교반하였다. 혼합물을 디클로로메타탄으로 희석하고 암모늄 클로라이드 포화 용액으로 추출하였다. 유기층을 분리, 건조(MgSO₄), 여과 및 진공에서 용매를 증발시켰다. 원료 생성물을 테트라하이드로푸란(10ml)에서 용해시키고, 소듐 tert-부톡사이드(0.34g, 3.03mmol), 18-crown-6(0.024ㅎ, 0.091mmol) 및 아이오도메탄(0.378ml, 6.06mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 분리, 건조(MgSO₄), 여과 및 진공에서 용매를 증발시켰다. 원료 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(실리카;디클로로메탄). 원하는 분획을 수집하고 진공에서 농축시켜 화합물 34(0.091g 30%)를 흰 고체로 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.08 - 2.24 (m, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 3.38 (s, 3 H), 3.59 (dd, J=8.5, 5.9 Hz, 2 H), 3.64 - 3.71 (m, 2 H), 3.90 - 3.98 (m, 8 H), 4.08 - 4.14 (m, 1 H), 6.04 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 6.51 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=2.3 Hz, 1 H).

실시예 B35

화합물 35의 제조: 2- 메틸 -3-[1-(2- 메틸프로필 )-1H- 피라졸 -4-일]-8-(4- 모폴리닐 )- 이미다조[1,2-b]피리다진

테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.017g, 0.015mmol)을, 1,4-디옥산(8ml) 및 소듐 카르보네이트 포화 용액(2ml)의 혼합물 중의 중간체 26(0.2g, 0.58mmol) 및 1-이소부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(0.18g, 0.73mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 질소 하의 실링된 튜브에서 그 혼합물을 20분간 140℃에서 마이크로파를 조사하면서 교반하였다. 혼합물을 규조토 패드를 통과시켜 여과하고 그 여과물을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 추출하였다. 유기층을 분리, 건조(Na₂SO₄), 여과 및 진공에서 용매를 증발시켰다. 원료 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트가 0/100 내지 40/60)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공에서 농축하여 화합물 35(0.14mg, 71%)을 흰색 고체로 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.97 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 2.30 (spt, j=6.7 Hz, 1 H), 2.61 (s, 3 H), 3.89 - 3.97 (m, 8 H), 4.01 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 6.06 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.05 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H).

하기 화합물들을 B35와 유사한 프로토콜에 따라 기재된 전구체로부터 제조하였다.

실시예 B36

화합물 36의 제조: 3-[1-(2- 메톡시에틸 )-1H- 피라졸 -4-일]-2- 메틸 -8-(4- 모폴리닐 )- 이미다조[1,2-b]피리다진

중간체 32 및 중간체 68로부터, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 디클로로메탄 중 메탄올 내 7M 암모니아) 및 디이소프로필 에테르로부터의 침전에 의해 화합물 36을 흰색 고체(57%)로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.61 (s, 3 H), 3.36 (s, 3 H), 3.82 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 3.94 (br. s, 8 H), 4.39 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 6.06 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.05 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H).

실시예 B37

화합물 37의 제조: 3-[1-(2- 메톡시 -2- 메틸프로필 )-1H- 피라졸 -4-일]-2- 메틸 -8-(4-모폴리닐)- 이미다조[1,2-b]피리다진

중간체 26 및 중간체 67로부터, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄 중 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄이 0/100/0 내지 0/0/100 내지 80/0/20), Isolute SCX-2 카트리지를 통한 여과 및 디에틸 에테르로부터의 침전에 의해 화합물 37을 흰 고체(29%)로 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.12 (s, 6 H), 2.50 (s, 3 H), 3.20 (s, 3 H), 3.78 (br t, J=4.9 Hz, 4 H), 3.96 (br t, J=4.9 Hz, 4 H), 4.23 (s, 2 H), 6.31 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.16 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H).

실시예 B38

화합물 38의 제조: 2- 사이클로프로필 -3-[1-(2- 메톡시 -2- 메틸프로필 )-1H- 피라졸 -4-일]-8-(4- 모폴리닐 )- 이미다조[1,2-b]피리다진

활성화된 차콜에 있는 10% 팔라듐(0.284g)을 메탄올(6ml) 및 테트라하이드로푸란(6ml)의 혼합물 중의 중간체 69(0.125g, 0.29mmol) 및 트리에틸아민(0.08ml, 0.58mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 24시간 동안 수소화한 후(대기압), 규조토 패드를 통과시켜 여과하고 그 여과물을 진공에서 농축하였다. 원료 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄 중 에틸 아세테이트가 30/70 내지 100/0)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공에서 농축하여 화합물 38(0.116g, 99%)를 흰색 고체로 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.85 - 0.95 (m, 2 H), 0.95 - 1.02 (m, 2 H), 1.12 (s, 6 H), 2.15 - 2.23 (m, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 3.71 - 3.83 (m, 4 H), 3.85 - 3.98 (m, 4 H), 4.23 (s, 2 H), 6.30 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.15 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H).

추가의 화합물들을 성기 설명된 실시예에 따른 합성 방법과 유사한 방법으로 해당 중간체로부터 제조하였다. 상기 시험 파트 또는 합성 섹션 중 하나에서 이미 설명된 것들과 유사한 방법으로 해당 중간체를 제조하였다. 화합물 45는 해당 염산 염(.HCl)으로 분리하였다. 화합물 34, 113 및 131에 있어서, 입체 형태의 지정은 화합물의 합성에 사용된 시약으로부터 유래한다.

표 1. 상기 방법에 따라 제조된 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 이의 녹는점 (Dec은 분해를 의미함)

표 2. 몇몇 화합물에 대한 물리-화학적 데이터(nd = 판정되지 않음).

LCMS 데이터: [M+H]⁺는 화합물의 유리 염기의 프로톤화된 질량을 의미하고, R_f는 보유 시간(분)을 의미하며, 방법은 LCMS에 대해 사용된 방법을 의미한다.

D. 약물학적 실시예

본 발명에서 제공된 화합물은 PDE10, 특히 PDE10A의 저해제이다. 화학식 (Ⅰ)에 따른 시험관 내 및 아포모르핀-유발 상동증을 이용하는 PDE10 저해제의 거동을 표 3에 나타냈다. 시험관 내 PDE10A에 대한 선택성, 점유도, 및 마이스에서 PCP-유발 과보행성(hyperlocomotion), 조건화된 회피 반응 모델, SCH-23390 유발 보행성저하(hypolocomotion) 및 랫트에서의 선발 화합물 인식 테스트를 이용한 결과를 표 4 내지 7에 나타냈다.

시험관내 분석 PDE10A

랫트 재조합 PDE10A(rPDE10A2)를 재조합 rPDE10A 바큘로바이러스(baculovirus) 컨스트럭트를 이용하여 sf9 세포에서 발현시켰다. 감염 48시간 후 세포를 하베스트하고 Ni-세파로스 6FF에서 금속 킬레이트 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 테스트된 화합물을 100% DMSO에서 용해 및 희석하여 분석에 있어서의 최종 농도의 100배가 되게 하였다. 384 웰 플레이트에서 화합물 희석액(0.4㎕)을 20㎕의 인큐베이션 버퍼(50mM Tris pH 7.8, 8.3mM MgCl₂, 1.7mM EGTA)에 첨가하였다. 인큐베이션 버퍼 중의 rPDE10A 효소 10㎕를 첨가하고, 기질 10㎕를 첨가하여 최종 농도가 60nM cAMP 및 0.008μCi ³H-cAMP가 되도록 하여 반응을 개시하였다. 반응액을 실온에서 60분간 인큐베이션하였다. 인큐베이션한 후, 반응을 17.8mg/ml PDE SPA(scintillation proximity assay; 섬광근접측정법)로 구성된 20㎕의 정지 용액으로 정지시켰다. 30분간 비드를 침강시킨 후, Perkin Elmer Topcount 섬광계수기(scintillation counter)에서 방사능을 측정하고 그 결과를 cpm으로 나타내었다. 블랭크 값의 경우, 반응액으로부터 효소를 빼고 인큐베이션 버퍼로 대체하였다. 컨트롤 값은 화합물 대신 최종 농도 1%의 DMSO를 첨가하여 얻었다. 동일한 분석 원리를 적용하여, 인큐베이션 버퍼, 기질 농도, 인큐베이션 시간 및 정지 용액의 적절한 변화를 주어 PDE 패밀리의 기타 구성원 화합물을 측정하였다. 상이한 프로토콜의 개요를 표 A에 나타냈다. 베스트 핏 커브를 최소 자승 합 방법(minimum sum of squares method)에 의해 핏팅하여, 블랭크 값을 뺀 컨트롤 값의 % 대 화합물 농도를 플롯하였고 최대 저해 농도 반값(IC₅₀)을 이 곡선으로부터 구하였다.

표 A SPA에 의한 포스포디에스터라아제 활성의 측정을 위한 분석 조건

A* 50mM Tris pH7.8, 1.7mM EGTA, 8.3mM MgCl₂

B* 50mM Tris pH7.8, 8.3mM MgCl₂

C* 50mM Tris pH7.8, 5mM MnCl₂

1* 17.8mg/ml PDE 비드

2* 17.8mg/ml PDE 비드 + 200mM ZnCl₂

본 발명의 화합물은 일반적으로 기타 PDE에 비해 PDE10에 대해 선택적이며 PDE1B1, 4D3 및 5A3에 대해서도 친화도를 갖는 것도 몇 개 존재한다. 본 발명에 따른 몇몇 화합물의 데이터를 표 4에 나타냈다.

랫트에서의 아포모르핀 -유발 상동증 ( APO )

테스트 화합물을 1시간 간격으로 사전-처리한 후, 아포모르핀 주사 후 첫 1시간 동안에 걸쳐 매 5분마다 아포모르핀(1.0mg/kg, i.v.)-유발 상동증(강박적인 냄새맡기, 핥기, 물어뜯기)을 기록하였다. 점수 체계는 다음과 같다: (3) 현저 (2) 보통 (1) 경미, 및 (0) 없음. 상동증의 약물-유발 저해에 대한 기준: 3을 6회 미만으로 득점(0.16%의 위양성), ≥2를 6회 미만으로 득점(0.0% 위양성), 또는 ≥1을 7회 미만으로 득점(0.81% 위양성).

PDE10 점유도( occupancy )

피하(s.c.) 또는 경구(p.o.) 투여 1시간 후 용량-반응 또는 일회량 실험을 수행하여 PDE10 점유도를 측정하였다. 여러 PDE10 저해제를 s.c. 또는 p.o. 투여함으로써 수컷 Wistar 랫트(200g)를 처리하였다. 희생시키기 30분 전에 PDE10 방사성 리간드 [³H]-MP-10 (10μCi/동물)을 정맥으로(i.v.) 주사하였다. 두개골로부터 즉시 뇌를 꺼내어 신속히 동결시켰다. 20㎛ 두께의 뇌 절편을 저온-마이크로톰(cryostat-microtome)을 사용하여 절단하고, 현미경 슬라이드에 해동-표본고정(thaw-mount)시켰으며 β-영상기에 로딩하여 선조체에서의 PDE10 점유도를 정량화하였다.

랫트에서의 PCP -유발 과보행성

장치

마이크로프로세서-기반 활동 모니터(MED Associates; 길이×폭×높이:43.2×43.2×41.5cm)를 사용하여 수컷 Wiga 랫트(체중: 175-275g; 7마리 랫트 그룹으로 하룻밤 동안 가둠)의 운동 활동[수평 활동(보행) 및 수직 활동(뒷다리 서기)]을 30분 동안 기록하였다. 시스템의 해상도는 100 밀리세컨드로 세팅하였다. 전체 거리는 인터럽트된 xy-빔(32개의 적외선 빔(1.25cm 간격)을 서로 수직이 되도록 바닥으로부터 2.0cm 위에 2중으로 수평 배열)의 수 또는 위치 변화에 의해 측정하였다. 수직 활동은 바닥으로부터 13cm 위의 수평면상에 배열된 32개 적외선 광선의 지속적인 단절 기간 회수로 정의하였다. 활동 측정기 내 광의 세기(바닥면 중앙에서 측정)는 110 내지 130LUX 범위이다.

랫트에서의 PCP -유발 과보행성

수컷 Wiga 랫트(200 내지 260g)를 테스트 화합물 또는 용매(10ml/kg, s.c.)로 사전처리하고 개별 케이지에 두었다. 이후, 사전 정의된 간격으로 랫트에 PCP(1.25mg/kg, i.v.)를 접종하고 운동 활동을 PCP 접종 후 즉시로부터 30분간 측정하였다. 약물-유발 효과에 대하여 다음의 실무율 기준을 적용하였다: (1) 저해(＜11000 카운트; 102 대조군 랫트에서 2.9%의 위양성), (2) 차단(blockade)(＜500 카운트; 0.0% 위양성). 이 테스트 결과를 하기 표 5에 나타냈다.

조건 회피 반응( CAR ) 테스트

장치

장치는 외부 박스로 둘러싸인 내부 박스를 포함한다. 내부 박스는 투명한 합성 물질(길이×폭×높이: 30×30×30cm)로 된 4개의 벽, 및 개방된 윗면, 및 15쌍의 철봉(2mm 직경; 6mm 봉간 거리)으로 만들어진 격자 바닥으로 구성되어 있다. 홀수 및 짝수 봉들을 스위치에 의해 인터럽트될 수 있는 교류 전류(1.0mA; Coulbourn Instruments Solid State Shocker/Distributor) 공급원과 연결하였다. 외부 박스는 동일 물질(길이×폭×높이: 40×40×36cm)로 이루어졌고 윗면이 개방되고 모든 면의 내부 및 외부 박스 사이에 5cm의 간격이 있다. 주위환경 자극의 양을 줄이기 위하여, 외부 박스의 3개 벽은 투명하지 않게 하였다. 앞쪽 벽은 투명하게 놔두고 테스트 중 동물들의 점검이 가능하도록 하였다. 외부 및 내부 박스의 위쪽 가장자리는 랫트들이 각각 앞발 및 뒷발로 점프하기 위한 대상으로 활용되었다.

회피 조건화 및 동물의 선발

시험일 랩에 도착하고부터 수컷 Wiga Wistar 랫트(230±30g)를 깔개가 있는 개별 케이지에 가두었다. 랫트는 15분 간격으로 1시간 동안 5회의 훈련 세션을 거쳤는데, 여기서 랫트가 전기 쇼크를 회피할 수 있도록 조건화하였다: 랫트를 전력이 공급되지 않는 그리드 바닥에 두고, 랫트가 박스 밖으로 점프하지 않는 경우, 10초 후에 30초 이하로 전력을 공급하였다. 마지막 3회의 훈련 세션 모두에서 정확한 회피 반응을 보인 랫트만을 이후 실험에 사용하였으며, 최종 훈련 세션 직후 이들을 테스트 화합물 또는 용액으로 처리하였다.

시험 세션

랫트를 3회, 즉 테스트 화합물 또는 용매 주입 60, 90 및 120분 후에 테스트하였다. 회피 대기시간(latency to avoidance)을 기록하였다. 각각의 랫트에 대한 3회의 시험 세션에서 얻어진 회피 대기시간 중간값을 이후의 계산에 사용하였다. 8초를 초과하는 회피 대기시간 중간값을 회피의 약물-유발 저해에 대한 실무율 기준으로 선택하였다(용매-사전 처리된 대조군 랫트의 단 1.5%; n=66). 이 테스트의 결과는 하기 표 5에 나타내었다.

마이스에서의 SCH -23390-유발 과보행성

SCH-23390(0.08mg/kg, i.v.)-유발 과보행성을 테스트 화합물 또는 용액으로 0.5시간 전에 사전 처리된 수컷 NMRI 마이스에서 SCH-23390 접종 직후로부터 30분 동안 평가하였다. 용매-처리된 대조군 마이스에서의 평균화된 활동은 1540±559 카운트(평균 ±SD; n=3)였다. SCH-23390-유발 과보행성의 약물-유발 역전에 대한 기준: 전체 거리: ＞2500 카운트 (대조군에서 2.9%의 위양성).

물체 인식 테스트

방법

동물

60마리의 암컷 후디드-Lister 랫트(Charles River, UK)를 이 연구에 사용하였으며 체중은 248g±20g이었다. 동물 단위들은 시험을 개시하기 전에 적어도 7일간의 순화(acclimatization) 기간을 거쳤다. 07:00시에 명 사이클이 시작되는, 12시간 명:암 사이클 및 표준 실험실 조건 하에서 랫트를 5마리씩 그룹 지어 가두었다. 모든 테스트는 명기에서 수행하였다. 먹이와 물은 자유롭게 공급하였다. 모든 시험은 Animals Scientific Procedures Act(U.K. 1986)에 따라 수행하였으며 Bradford 대학의 윤리 심의 패널에 의해 승인되었다.

처리

40mg의 테스트 화합물을 5ml의 40% 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린(HPBC) 용액에서 용해시켰다. 완전히 용해될 때까지 용액을 초음파 처리하였다. 2ml의 멸균수를 첨가하고 pH를 측정하여 NaOH 용액(0.1N)으로 pH를 ~4로 조정하였다. 마지막으로, 최종 부피가 10ml이 되도록 멸균수를 첨가하였다. 이후, 이 모액(stock solution)을 20% HPBC에서 희석하여 최종 농도를 얻었다.

100mg의 PQ10을 40% HPBC 용액 및 8mg의 타르타르산에서 용해하였다. 완전히 용해될 때까지 용액을 초음파처리하였다. 5ml의 멸균수를 첨가하고 pH를 측정하여 NaOH 용액(0.1N)으로 pH를 ~4로 조정하였다. 마지막으로, 최종 부피가 10ml이 되도록 멸균수를 첨가하였다.

테스트 30분 전, 테스트 화합물을 0.3 및 1.0mg/kg의 투여량으로 경구 투여하였다.

테스트 30분 전, PQ10을 1.0mg/kg의 투여량으로 경구 투여하였다.

물체 인식 기억

특정 사전 임상 테스트는 정신분열증이 있는 대상의 인지적 징후와 유사한 랫트에서의 상대적으로 미묘한 인지적 결함을 관찰하도록 해준다. 관찰된 인지적 결함은, 새로운 물체 인식(NOR) 패러다임과 같은 인식 태스크(task)에 의해 측정될 수 있는, 일화 기억과 같은 행동 양식에서 나타난다. 인식 기억 태스크는 현존 자극 및 이전에 저장된 정보 간의 비교를 가능하게 한다. 「Ennaceur, A Delacour, J (1988) A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats Behav Brain Res 31: 47-59」는, 익숙한 대상 및 새로운 대상에 대한 차등적 살핌(exploration)에 기반하는, 랫트에서의 NOR 테스트를 설명하고 있다. NOR 테스트는 쥐의 자발적인 살핌 행동에 기반하는, 보상되지 않고 행동학적으로 유의미한 일화 기억을 측정하는 패러다임이다. 각 세션은 2회의 시행으로 구성되어 있다. 1번째 시행에서, 랫트를 열린 필드에서 2개의 동일한 물체에 노출시켰다. 2번째 시행 중, 랫트를 2개의 다른 물체에 노출시켰는데, 하나는 1번째 시행으로부터 익숙한 물체이고 다른 하나는 새로운 물체이다. 랫트에서의 물체 인식은 익숙한 물체 및 새로운 물체를 살피는데 소요되는 시간의 차이로 측정할 수 있다. 랫트는 새로운 물체를 살피는데 더 많은 시간을 소비하였다. 시행 간 간격이 24시간을 넘는 경우에는 그러하지 않으나, 3분 내지 1-3시간 내인 경우에는, 비록 성 의존적일 수 있으나, 랫트가 익숙한 물체와 새로운 물체를 구별할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 또한, 각 시행의 지속 시간도 중요한데, 새로운 물체에 대해서 처음 1 또는 2분 동안만 선호(preference)가 지속되고, 그 이후로는 양 물체가 익숙해지고 이를 동등하게 살피면서 선호는 점점 줄어든다.

공정

처리 그룹의 할당

랫트를 무작위로 8개의 처리 그룹으로 할당하였다.

적응기( Habituation )

1일째 1시간 동안 랫트를 빈 테스트 박스 및 행동 테스트 룸 환경에 적응시켰다. 2일째 행동 테스트에 앞서, 3분 동안 랫트에 추가로 적응기를 부여하였다.

행동 테스트

3분간의 적응 기간 후에, 랫트는 3분의 시행을 2회(T1 및 T2) 거쳤는데, 각 시행은 1분간의 간격을 두고 이루어졌으며 이때 물체를 교체하였다.

T1 =시행 1, 습득 시행

이 시행에서, 동물이 2개의 동일한 물체(A1 및 A2)를 3분간 살피도록 하였다.

T2 =시행 2, 기억력 시행( retention trial )

이 시행에서, 동물은 T1으로부터의 익숙한 물체(A) 및 새로운 물체(B)를 3분간 살폈다. 모든 후각적 자취를 회피하기 위하여 T2에서 제공된 익숙한 물체는 T1에서 제공된 물체의 복제물로 하였다.

물체 살핌

물체 살핌은 동물에 의한 핥기, 냄새맡기 또는 냄새맡는 중의 앞발로 만지기로 정의되나, 물체에 기대기, 물체 주위를 돌기, 물체 위에 서기 또는 물체에 앉기는 이에 해당하지 않는다. 각 시행에 있어서 각 물체(A1, A2, A 및 B)를 살피는 시간을 2개의 스톱워치로 기록하고 다음의 인자들을 계산하였다. 습득 시행에서 양 물체의 전체 살핌 시간. 기억력 시행에서 양 물체의 전체 살핌 시간. 살핌 활동의 적응기. 양 시행에 대해, 교차된 선의 수에 의해 측정된 보행 활동(LMA)은 살핌 시간을 포함한다.

구별 지수(discrimination index)는 다음 식에 의해 계산되었다:

모든 시행에서의 행동을 후속 블라인드 스코어링(blind scoring)에 대한 비디오로 기록하였다.

배제 기준

동물이 습득 시행에서 하나 또는 양 물질을 살피는 데 실패한 경우, 그 동물은 최종 분석에 포함시키지 않았다. 즉, 습득에 있어서 어느 물체에 대해서도 살핌 시간이 0인 경우, 그 동물은 배제하였다.

통계적 분석

모든 데이터는 평균±SEM(그룹 당 n=3 내지 10)으로 나타내었고, post-hoc student's t-검정(습득 및 기억력 시행에 있어서 물체를 살피는데 소요된 시간) 또는 Dunnett's t-검정(LMA 및 DI)에 의해 추가 분석된, 2 방식 ANOVA(인자는 약물 및 두 물체의 살핌 시간임) 또는 1 방식 ANOVA(LMA 및 DI)에 의해 분석하였다. Student's t-검정이 물체를 살피는데 소요되는 시간을 분석하기 위하여 사용되는 경우, 유의성(significance)은 새로운 물질 또는 익숙한 물질을 살피는 데 소요되는 시간 차이에 기초하고 있으며, 비히클과 비교한 것이 아니다. 구별 지수의 경우, PCP/Veh 처리 그룹, 및 적절한 경우, Veh/Veh 그룹에 대한 수치를 비교하기 위하여 Dunnett's t-검정을 사용하였다. 결과는 암컷 랫트에서 아만성(sub-chronic) PCP(2mg/kg 7일간 매일 2번씩 복강 내 투여에 이어 7일간 약물을 투여하지 않음)가, NOR 태스크의 기억력 국면에서 선별적인 인지 결함을 유발한다는 것을 보여주었다.

화합물 1(0.3 내지 1.0mg/kg) 또는 비교측정기(comparator) PQ10에 의한 급성 치료 효과는 NOR 태스크의 기억력 국면에 대해 선택적으로 나타났다.

표 3. 본 발명에 따른 화합물에 대한 약물동태학적 데이터

pIC₅₀은 mol/L로 표현된 -logIC₅₀에 해당한다.

ED₅₀은 테스트된 동물 50%가 효과를 나타내는 투여량이다.

n.t.는 테스트되지 않았음을 의미한다.

n.d.는 한계 값으로 설정된 2.5 또는 10mg/kg(후자는 (a)로 표시)에서 화합물이 활성을 나타내지 않으며, 더 이상 테스트하지 않았음을 의미한다.

*는 화합물이 용해되지 않아 서스펜션으로서 경구 테스트했음을 의미한다.

≤는 화합물이 표시된 투여 레벨에서 60%의 동물에 있어서 활성을 나타내고; ≥는 표시된 투여 레벨에서 30%의 동물에 있어서 활성을 나타낸다는 것을 의미한다.

표 4. 본 발명에 따른 화합물의 시험관내 선발 (pIC₅₀으로 나타냄)

표 5. 점유도 테스트에 있어서 본 발명에 따른 화합물의 약물동태학적 데이터.

occ.는 점유도를 의미하고; ED₅₀은 유효용량을 의미하며; SD는 1회량을 의미하고; DR은 용량 반응을 의미하며; sc는 피하 투여를 의미하고; po는 per os, 즉 경구 투여를 의미하며; *는 괄호 안의 데이터는 테스트된 최고 용량에서의 % 점유도를 의미한다.

표 6. 본 발명에 따른 화합물의 PCP, CAR 및 SCH-23390 테스트에 있어서의 약물 동태학적 데이터.

표 7. 단기 기억에 대한 화합물 1의 효과

1일: 암컷 랫트에서 익숙한 물체 및 새로운 물체의 3분간의 기억력 시행(T2) 중 살핌 시간에 대한 아만성 PCP(2mg/kg, 7일간 매일 2회씩 복강 내 투여)의 효과를 역전시키는 화합물 1(0.3-1.0mg/kg, p.o) 또는 PQ10(1mg/kg, p.o)로의 급성 치료 능력

데이터는 평균±s.e.m(그룹당 n=3-10)으로 나타냈으며 ANOVA 및 post-hoc student's t-검정에 의해 분석하였다. *P＜0.05-**P＜0.01; 익숙한 물체(A) 및 새로운 물체(B)를 살피는데 소요되는 시간 간의 유의성 차이. 새로운 물체 및 익숙한 물체를 살피는 시간에 있어서의 차이는 student's t-검정에 의해 분석하였다.

E. 예측 조성물 실시예( prophetic composition examples )

이들 실시예 전체에서 사용된 "활성 성분"은 화학식 (Ⅰ)의 최종 화합물, 약학적으로 허용가능한 이의 염, 용매 화합물 및 이의 입체화학적 이성질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 제제에 대한 레시피의 전형적인 예는 다음과 같다:

1. 알약

활성 성분 5 내지 50mg

디-칼슘 포스페이트 20mg

락토오스 30mg

탈크 10mg

마그네슘 스테아레이트 5mg

감자 전분 200mg이 되게 첨가

이 실시예에서, 활성 성분은 동일한 양의, 본 발명에 따른 어떠한 화합물, 특히 동일한 양의 실시예 화합물로도 대체될 수 있다.

2. 서스펜션

경구 투여를 위한 수성 서스펜션을, 각 1밀리리터에 1 내지 5mg의 활성 화합물, 50mg의 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 1mg의 소듐 벤조에이트, 500mg의 소르비톨 및 1ml이 되게 물을 첨가하여 제조하였다.

3. 주사용( Injectable )

1.5% 중량 퍼센트의 본 발명의 활성 성분을, 물 중의 10 부피 퍼센트의 프로필렌 글리콜에서 교반하여 비경구 조성물을 제조하였다.

4. 연고( Ointment )

활성 성분 5 내지 1000mg

스테아릴 알코올 3g

라놀린 5g

백색 와셀린(white petroleum) 15g

물 100g이 되게 첨가

이 실시예에 있어서, 활성 성분은 동일한 양의, 본 발명에 의한 어떠한 화합물, 특히 동일한 양의 어떠한 실시예 화합물과도 대체될 수 있다.

합리적인 변형물은 본 발명의 범위로부터 출발된 것으로 간주되지 않는다. 설명된 발명은 당업자에 의해 많은 방법으로 변형될 수 있다.

Claims

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물(solvate):

상기 식에서
R¹은 피리디닐; 임의적으로 할로젠, C₁ _- ₄알킬, 트리플루오로메틸 또는 C₁ _- ₄알킬옥시로 치환된 피리디닐; 테트라하이드로피라닐; 또는 NR⁶R⁷이고;
R²는 수소, C₁ _- ₄알킬, 트리플루오로메틸, C₃ _- ₈사이클로알킬, 또는 C₁ _- ₄알킬옥시이고;
R³는 수소, 클로로, C₁ _- ₄알킬, 트리플루오로메틸, 또는 C₃ _- ₈사이클로알킬이고;
Het는 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴 및 트리아졸릴로 구성되는 그룹으로부터 선택된 5- 또는 6- 원의 헤테로사이클릭 고리이고;
R⁴는 수소, C₁ _- ₄알킬, 트리플루오로메틸C₀ _- ₄알킬, 하이드록시C₁ _- ₄알킬,
디플루오로사이클로프로필메틸, 사이클로프로필디플루오로에틸, C₃ _- ₈사이클로알킬,
C₁ _- ₄알킬옥시C₁ _- ₅알킬, C₁ _- ₄알킬옥시, 트리플루오로메틸C₀ _- ₄알킬옥시,
C₃ _- ₈사이클로알킬C₁ _- ₄알킬옥시, C₃ _- ₈사이클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₆알킬옥시C₁ _- ₄알킬옥시, 테트라하이드로피라닐, 피리디닐메틸, NR^6aR^7aC₁ _- ₄알킬 또는 NR^6aR^7a이고;
R⁵는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고;
R⁶, R^6a, R⁷ 및 R^7a는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이거나, 또는 N과 함께 취해져서 화학식 (a), (b) 또는 (c)의 라디칼일 수 있고;

상기 식에서
각각 R⁸은, 존재할 경우, 서로에 대해 독립적으로 C₁ _- ₄알킬이고;
R⁹은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬옥시이고;
R¹⁰은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
n은 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
o는 1 또는 2이다.
제 1항에 있어서,
R¹은 피리디닐; 임의적으로 할로젠, C₁ _- ₄알킬, 트리플루오로메틸 또는 C₁ _- ₄알킬옥시로 치환된 피리디닐; 테트라하이드로피라닐; 및 NR⁶R⁷으로부터 선택되고, 여기에서 질소와 함께 취해진 R⁶ 및 R⁷은 제 1항에서 정의된 것과 같이 화학식 (a), (b) 또는 (c)의 라디칼일 수 있고;
R²는 수소, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 이소프로필, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
R³는 수소, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸 및 사이클로프로필로부터 선택되고; Het는 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴 및 트리아졸릴로 구성되는 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체이성체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서,
R¹은 임의적으로 할로젠, C₁ _- ₄알킬, 트리플루오로메틸 또는 C₁ _- ₄알킬옥시로 치환될 수 있는 피리디닐; 모르폴리닐; 및 NR⁶R⁷로부터 선택되고, 여기에서 질소와 함께 취해진 R⁶ 및 R⁷은 화학식 (a) 또는 (c)의 라디칼일 수 있고 여기에서 n은 3 및 o는 1이고;
Het는 피리디닐 및 피라졸릴로부터 선택되고;
R⁴는 수소, C₁ _- ₄알킬, 트리플루오로메틸C₀ _- ₄알킬, 하이드록시C₁ _- ₄알킬, 디플루오로사이클로프로필메틸, 사이클로프로필디플루오로에틸, C₃ _- ₈사이클로알킬, C_1-4알킬옥시C₁ _- ₅알킬, C₁ _- ₄알킬옥시, 트리플루오로메틸C₀ _- ₄알킬옥시, C₃ _- ₈사이클로알킬C_1- ₄알킬옥시, C₁ _- ₆알킬옥시C₁ _- ₄알킬옥시, 테트라하이드로피라닐, 피리디닐메틸, NR^6aR^7aC_1-4알킬 또는 NR^6aR^7a인
(여기에서 R⁶, R^6a, R⁷ 및 R^7a는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₄알킬, 또는 질소와 함께 취해져서 화학식 (a), (b) 또는 (c)의 라디칼일 수 있고, 여기에서 n은 3이고, R⁹은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬옥시이고, m은 0이고, o는 1 이고 R¹⁰은 수소이다)
화합물 또는 그의 입체이성체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서,
R¹은 모르폴리닐 및 피리디닐로부터 선택되고;
R²는 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 및 사이클로프로필로부터 선택되고;
R³는 수소, 메틸, 및 사이클로프로필로부터 선택되고;
Het는 피리디닐 또는 피라졸릴이고;
R⁴는 에틸; 이소프로필; 이소부틸; 2,2,2-트리플루오로에틸; 2-하이드록시-2-메틸프로필; 2,2-디플루오로-2-사이클로프로필에틸; 사이클로프로필; 2-메톡시에틸; (2S)-2-메톡시프로필; 2-에톡시에틸; 에톡시메틸; 1-에톡시-1-메틸에틸; 1-메톡시-1-메틸에틸; 2-메톡시-1,1-디메틸에틸; 3-메톡시-3-메틸부틸; 3-메톡시프로필; 2-메톡시-2-메틸-프로필; 2-메톡시에톡시; 2-메톡시-2-메틸-프로폭시; 테트라하이드로-2H-피란-4-일; 모르폴린-4-일; 피페라진-1-일; 및 (3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일로부터 선택되고;
R⁵는 수소 또는 메틸인
화합물 또는 그의 입체이성체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서,
R¹은 모르폴린-4-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일로부터 선택되고;
Het는 피리딘-3-일, 피리딘-4-일 및 1H-피라졸-4-일로부터 선택된
화합물 또는 그의 입체이성체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
제 1항 또는 제 2항 있어서,
R¹은 모르폴린-4-일로부터 선택되고;
Het는 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일인
화합물 또는 그의 입체이성체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
제 1항에 있어서,
R¹은 모르폴린-4-일이고;
R²는 메틸이고;
R³는 수소이고;
Het는 피리딘-3-일이고;
R⁴는 2-메톡시에틸이고;
R⁵는 수소인
화합물 또는 그의 입체이성체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
제 1항에 있어서, 다음 화합물로 구성되는 그룹에서 선택된 화합물 또는 그의 입체이성체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
3-[6-(2-메톡시에틸)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 1),
3-[6-(2-메톡시에틸)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 하이드로클로라이드 (화합물 1a),
3-[6-(2-메톡시에틸)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 말레에이트 (화합물 1b),
3-[6-(2-메톡시에틸)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 모노하이드레이트 (화합물 1c),
3-[6-(3-메톡시프로필)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 2),
3-[6-(2-메톡시-2-메틸프로필)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 3),
3-[6-(2-메톡시-1,1-디메틸에틸)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 4),
3-[6-(1-에톡시-1-메틸에틸)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 5),
3-[6-(1-메톡시-1-메틸에틸)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 6),
3-[6-(2-메톡시-2-메틸프로필)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-피리디닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 7),
3-[6-(2-메톡시에톡시)-5-메틸-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-피리디닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 8),
3-[6-(2-메톡시에톡시)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(3-피리디닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 9),
2-사이클로프로필-3-[6-(2-메톡시에틸)-3-피리디닐]-8-(4-피리디닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 10),
3-[6-(2-메톡시에틸)-3-피리디닐]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 11),
2-메톡시-3-[6-(2-메톡시에틸)-3-피리디닐]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 12),
6-사이클로프로필-3-[6-(2-메톡시에틸)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 13),
6-사이클로프로필-3-[6-(2-메톡시에틸)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-피리디닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 14),
2-사이클로프로필-3-[6-(2-메톡시에틸)-3-피리디닐]-6-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 15),
3-[6-(2-메톡시에톡시)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 16),
3-[6-(에톡시메틸)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 17),
3-[6-(2-메톡시-2-메틸프로폭시)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 18),
2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-[6-(4-모르폴리닐)-3-피리디닐]-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 19),
3-[6-(2-메톡시에틸)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-피리디닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 20),
3-[6-(2-메톡시에톡시)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-피리디닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 21),
3-[6-(2-메톡시에톡시)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-피리디닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 하이드로클로라이드 (화합물 21a),
2-사이클로프로필-3-[6-(2-메톡시에틸)-3-피리디닐]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 22),
3-[6-(2-메톡시에틸)-3-피리디닐]-2,6-디메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 23),
3-[6-(2-메톡시에틸)-3-피리디닐]-2,6-디메틸-8-(4-피리디닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 24),
3-[6-(2-에톡시에틸)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 25),
3-[2-(2-메톡시에틸)-4-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 26),
2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-[6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-피리디닐]-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 27),
3-(6-에틸-3-피리디닐)-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 28),
3-[6-(3-메톡시-3-메틸부틸)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 29),
2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-[6-(1-피페라진일)-3-피리디닐]-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 30),
2-메틸-3-[6-(4-모르폴리닐)-3-피리디닐]-8-(4-피리디닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 31),
2-메틸-3-[6-(1-메틸에틸)-3-피리디닐]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 32),
3-(6-사이클로프로필-3-피리디닐)-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 33),
3-[6-[(3R)-3-메톡시-1-피롤리디닐]-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 34),
2-메틸-3-[1-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 35),
3-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 36),
3-[1-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 37),
2-사이클로프로필-3-[1-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 38),
2-사이클로프로필-3-[6-(2-메톡시-2-메틸프로필)-3-피리디닐]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 하이드로클로라이드 (화합물 45a),
2-사이클로프로필-3-[6-(2-메톡시-2-메틸프로필)-3-피리디닐]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 45),
3-[6-(2-메톡시-2-메틸프로필)-3-피리디닐]-2,6-디메틸-8-(4-피리디닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 48),
2-사이클로프로필-3-[6-(2-메톡시-2-메틸프로필)-3-피리디닐]-8-(4-피리디닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 50),
5-[2-사이클로프로필-8-(4-모르폴리닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-α,α-디메틸-2-피리딘에탄올 (화합물 54),
3-[6-(4-모르폴리닐)-3-피리디닐]-8-(4-피리디닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 61),
2,6-디메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-[6-(4-모르폴리닐)-3-피리디닐]-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 68),
2-사이클로프로필-6-메틸-3-[6-(4-모르폴리닐)-3-피리디닐]-8-(4-피리디닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 71),
2-사이클로프로필-3-[6-(2-메톡시에톡시)-3-피리디닐]-6-메틸-8-(4-피리디닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 72),
2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-[2-(4-모르폴리닐)-4-피리디닐]-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 91),
3-{1-[(2,2-디플루오로사이클로프로필)메틸]-1H-피라졸-4-일}-2-메틸-8-모르폴린-4-일이미다조[1,2-b피리다진 (화합물 118),
2-메틸-3-[1-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-8-(4-피리디닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 124),
6-사이클로프로필-3-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 125),
2-에틸-3-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 127),
3-[1-[(2S)-2-메톡시프로필]-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 131),
3-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2,6-디메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 133),
3-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2,6-디메틸-8-(4-피리디닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 134),
2-메틸-8-(4-피리디닐)-3-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 135),
2-사이클로프로필-3-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-8-(4-피리디닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 142),
2-사이클로프로필-3-[1-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-8-(4-피리디닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 143),
6-클로로-3-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-(4-피리디닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 147), 및
2-사이클로프로필-3-[1-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-8-(4-피리디닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (화합물 148).
제 1항 내지 제 8항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 치료적 유효량 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 첨가제를 포함하는 약학 조성물.
의약으로서의 용도를 위한 제 1항 내지 제 8항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물.
정신이상; 약물 유발성 정신병; 불안장애; 운동장애; 감정장애; 신경퇴행성(neurodegenerative) 장애; 주의 및/또는 인지의 결핍을 증상으로서 포함하는 장애 또는 상태; 약물중독 장애; 통증 및 대사이상의 그룹으로부터 선택된 중추신경장애의 치료 또는 예방에서의 용도를 위한 제 1항 내지 제 8항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 제 9항에 따른 약학적 조성물.
제 11항에 있어서, 상기 정신이상이 정신분열증, 망상장애, 정신분열정동장애, 정신분열형장애 및 물질 유발성 정신이상으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 화합물.
제 11항 또는 제 12항에서 인용된 상태의 치료 또는 예방에서의 용도를 위한 추가의 약학적 제제와 조합한 제 1항 내지 제 8항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물.
약학적으로 허용가능한 담체를 제 1항 내지 제 8항 중 어느 하나의 항에서 정의된 화합물의 치료적 유효량과 밀접하게 혼합하는 것을 특징으로 하는, 제 9항에서 정의된 약학 조성물의 제조방법.
제 11항 또는 제 12항에서 인용된 상태의 치료 및 예방에서 동시적, 독립적 또는 순차적 용도를 위한,
(a) 제 1항 내지 제 8항 중 어느 하나의 항에서 정의된 화합물; 및
(b) 추가의 약학적 제제를 조합된 조제물로 포함하는 생성물.