TWI667239B - 用於治療脊髓性肌肉萎縮之化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供式(I)化合物，
其中A、R1、R2及R3係如本文中所述，以及其醫藥上可接受之鹽。本發明進一步係關於式(I)化合物之製造、包含其等之醫藥組合物及其等作為藥劑之用途。

Description

用於治療脊髓性肌肉萎縮之化合物
本發明提供作為SMN2基因剪接調節劑之化合物、其製造、包含其之醫藥組合物及其作為用於治療脊髓性肌肉萎縮(SMA)之藥劑之用途。
具體而言，本發明係關於式(I)化合物
其中A、R1、R2及R3係如本文所述，及其醫藥上可接受之鹽。
脊髓性肌肉萎縮(SMA)以其最寬泛含義闡述遺傳及獲得性中樞神經系統(CNS)疾病之集合，該等疾病之特徵在於脊髓及腦幹中之進行性運動神經元損失，從而引起肌肉無力及肌肉萎縮。SMA之最常見形式係由運動神經元存活(SMN)基因之突變引起且表現為影響從嬰兒到成人的多種嚴重程度(Crawford及Pardo,Neurobiol.Dis.,1996,3：97)。
幼兒SMA係此神經變性病症之最嚴重形式。症狀包括肌肉無力、較差肌肉緊張度、微弱哭泣、柔弱或易摔倒、吮吸或吞嚥困難、 分泌物於肺或喉中累積、進食困難及對呼吸道感染之易感性增加。腿往往較臂無力且不可達成發育里程碑(例如抬頭或坐直)。一般而言，症狀出現得愈早，則壽命愈短。隨著運動神經元細胞劣化，其後不久即出現症狀。疾病之嚴重形式係致命的且所有形式皆無已知治癒方法。SMA之病程與運動神經元細胞劣化及所得無力之嚴重程度直接相關。具有嚴重形式之SMA之嬰兒通常因支持呼吸之肌肉無力而死於呼吸疾病。具有較輕度形式之SMA之兒童活得較長，但其可能需要廣泛醫療支持，尤其彼等處於譜系之更嚴重之端者。SMA病症之臨床譜系分成以下五組：
(a)0型SMA(子宮內SMA)係該疾病之最嚴重形式且在出生之前開始。通常，0型SMA之首個症狀係胎兒運動減少，此可在懷孕之30週與36週之間首先觀察到。在出生後，該等新生兒極少運動且具有吞嚥及呼吸困難。
(b)1型SMA(幼兒SMA或韋德尼希-霍夫曼病(Werdnig-Hoffmann disease))在0個月與6個月之間出現症狀，該形式之SMA亦極為嚴重。患者從未獲得坐起之能力，且在無輔助呼吸情況下通常在前2年內死亡。
(c)2型SMA(中等SMA)具有7至18個月之發展年齡。患者獲得未受支撐坐起之能力，但從未未受幫助站立或行走。此組中之預後在很大程度上取決於呼吸受累之程度。
(d)3型SMA(青少年SMA或庫格爾貝格-韋蘭德病(Kugelberg-Welander disease))通常在18個月後診斷出。3型SMA個體在其病程期間之某一點能夠獨立地行走，但經常在青年或成年期期間坐輪椅。
(e)4型SMA(成人發作SMA)。無力通常在青春期晚期於舌、手或足中開始，隨後進展至身體之其他區域。成人SMA之病程遠較慢且對預期壽命之影響極小或無影響。
已藉由對染色體5q中之複雜區進行連鎖分析對SMN基因定位。在人類中，此區含有約50萬個鹼基對(kb)反向複製，從而產生SMN基因之兩個幾乎相同之拷貝。SMA係由兩個染色體中基因之末端著絲粒拷貝(SMN1)的失活突變或缺失從而引起SMN1基因功能損失而引起。然而，所有患者皆保留基因之著絲粒拷貝(SMN2)，且SMA患者中SMN2基因之拷貝數通常與疾病嚴重程度逆相關；即，具有較不嚴重SMA之患者具有更多SMN2拷貝。然而，由於由外顯子7中轉譯沉默C至T突變引起之外顯子7之選擇性剪接，SMN2不能完全補償SMN1功能損失。因此，大多數轉錄物自缺乏外顯子7之SMN2(△7 SMN2)產生，且編碼具有受損功能且快速降解之經截短SMN蛋白。
據信SMN蛋白在RNA處理及代謝中起作用，從而具有介導特定種類之RNA-蛋白質複合物(稱作snRNP)之裝配之充分表徵之功能。SMN在運動神經元中可具有其他功能，然而，其在預防運動神經元之選擇性變性中之作用未充分確立。
在大部分情形下，SMA係基於臨床症狀及藉由至少一個SMN1基因測試拷貝之存在來診斷。然而，在約5%情形下，SMA係由除SMN 1失活外之基因突變引起，一些已知且其他尚未定義。在一些情形下，在SMN 1基因測試不可行或不顯示任何異常時，可指示諸如肌電圖(EMG)或肌肉生檢等其他測試。
對於SMA患者之醫療護理目前受限於包括呼吸、營養及複健之支持性療法；還沒有已知解決疾病之根本原因之藥物。SMA之當前治療由慢性運動單元損失之繼發效應之預防及管控組成。1型SMA中之主要管控事項係肺問題之預防及早期治療，該等肺問題係大多數病例中死亡之原因。儘管一些患有SMA之嬰兒生長成成人，但彼等具有1型SMA者具有小於2年之預期壽命。
研發SMA之若干小鼠模型。具體而言，SMN δ外顯子7(△7 SMN) 模型(Le等人，Hum.Mol.Genet.,2005,14：845)攜帶SMN2基因及△7 SMN2 cDNA之若干拷貝且概況1型SMA之許多表型特徵。△7 SMN模型可用於SMN2表現研究以及運動功能及存活之評估。C/C-等位基因小鼠模型(Jackson Laboratory菌株編號008714,The Jackson Laboratory,Bar Harbor,ME)提供較不嚴重SMA疾病模型，其中小鼠具有降低含量之SMN2全長(FL SMN2)mRNA及SMN蛋白。C/C-等位基因小鼠表型具有SMN2基因及雜合mSMN1-SMN2基因，其經歷選擇性剪接但不具有明顯肌肉無力。C/C-等位基因小鼠模型用於SMN2表現研究。
由於對SMA之遺傳基礎及病理生理學之改良理解，已探索若干治療策略，但尚無一展示在臨床中成功。
使用病毒遞送載體之SMN1之基因替代及使用分化SMN1+/+幹細胞之細胞替代已在SMA之動物模型中展示效能。在可將該等方法施用至人類之前，需要更多研究以測定安全性及免疫反應並解決在新生階段起始治療之需求。
亦已使用合成核酸作為治療劑達成培養細胞中SMN2之選擇性剪接之校正：(i)靶向SMN2 pre-mRNA中之序列元件且將剪接反應之結果朝向全長SMN2 mRNA之生成轉變的反義寡核苷酸(Passini等人，Sci.Transl.Med.,2011,3：72ra18；及Hua等人，Nature,2011,478：123)及(ii)提供完全功能RNA序列之反式剪接RNA分子，該完全功能RNA序列在剪接期間替代突變體片段且生成全長SMN1 mRNA(Coady及Lorson,J Neurosci.,2010,30：126)。
在探索下之其他方法包括搜尋增加SMN含量、增強殘餘SMN功能或補償其損失之藥物。已顯示胺基糖苷藉由促進異常終止密碼子之轉譯通讀增強自△7 SMN2 mRNA產生之穩定SMN蛋白之表現，但具有較差中樞神經系統滲透且在重複投藥後具有毒性。已顯示化學治療 劑(例如阿柔比星(aclarubicin))增加細胞培養物中之SMN蛋白；然而，該等藥物之毒性特性禁止長期用於SMA患者。在SMA之治療之臨床研究下之一些藥物包括轉錄活化劑，例如組織蛋白去乙醯酶(「HDAC」)抑制劑(例如，丁酸酯、丙戊酸及羥基脲)及mRNA穩定劑(來自Repligen之mRNA脫蓋抑制劑RG3039)，目標係增加自SMN2基因轉錄之總RNA之量。然而，HDAC抑制劑或mRNA穩定劑之使用不解決SMA之根本原因且可引起人類中具有潛在安全性問題之轉錄及基因表現總體增加。
在替代方法中，已選擇神經保護劑(例如奧利索西(Olesoxime))用於研究。該等策略並不旨在用於治療SMA之SMN，相反而是經探索以保護SMN缺陷運動神經元免於神經變性。
設計用於鑑別增加SMN之外顯子7納入自SMN2基因轉錄之RNA中之化合物及藉此鑑別之某些苯并噁唑及苯并異噁唑化合物的系統已闡述於國際專利申請案WO2009/151546A1中。設計用於鑑別引起核糖體移碼以自△7 SMN2 mRNA產生穩定SMN蛋白之化合物及藉此鑑別之某些異吲哚啉酮化合物的系統已闡述於國際專利申請案WO2010/019236A1及WO2013/119916A2中。
儘管在理解SMA之遺傳基礎及病理生理學中取得進步，但仍需要鑑別改變脊髓性肌肉萎縮(最具破壞性兒童期神經疾病之一)之病程的化合物。
除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語皆具有與熟習本發明所屬之熟習此項技術者通常所理解之含義相同的含義。儘管本發明之實踐或測試中可使用類似或等效於本文所述之方法及材料的方法及材料，但下文闡述適宜方法及材料。
本文所提及之所有出版物、專利申請案、專利及其他參考文獻 之全部內容皆以引用方式併入本文中。
除非另有指示，否則本申請案中使用之命名法係基於IUPAC系統命名法。
除非另外指明，否則在本文結構中之碳、氧、硫或氮原子上出現之任何空缺化合價皆指示存在氫。
本文所述定義不管所討論術語單獨抑或組合出現均適用。預計本文所述定義可經附加以形成化學上相關之組合，例如，「雜環烷基芳基」、「鹵烷基雜芳基」、「芳基烷基雜環烷基」或「烷氧基烷基」。組合之最後一個成員係結合至分子之其餘部分之基團。組合之其他成員關於字符順序以逆序附接至結合基團，例如組合胺基-C1-7-烷基係指由胺基取代之C1-7-烷基，或例如組合芳基烷基雜環烷基係指由經芳基取代之烷基取代的雜環烷基。
術語「部分」係指藉由一或多個化學鍵附接至另一原子或分子藉此形成分子之一部分的原子或化學鍵結原子群。舉例而言，式(I)之變量A、R1、R2及R3係指藉由共價鍵附接至式(I)之核心結構之部分。
當指示取代基之數目時，術語「一或多個」係指自一個取代基至最高可能取代數目之範圍，即經取代基置換一個氫至多達置換所有氫。
術語「可選」或「視情況」表示隨後闡述之事件或情況可能但未必發生，且該描述包括該事件或情況發生之情形以及該事件或情況未發生之情形。
術語「取代基」表示置換母體分子上之氫原子的原子或原子群。
術語「經取代」表示指定基團具有一或多個取代基。當任一基團可帶有多個取代基且提供多個可能取代基時，取代基獨立地加以選擇且無需相同。術語「未經取代」意指指定基團不具有取代基。術語 「視情況經取代」意指指定基團未經取代或經一或多個獨立地選自可能取代基之群之取代基取代。當指示取代基之數目時，術語「一或多個」意指自一個取代基至最高可能取代數目之範圍，即經取代基置換一個氫至多達置換所有氫。
術語「本發明化合物」(「compound(s) of this invention」及「compound(s) of the present invention」)係指如本文所揭示化合物及其立體異構物、互變異構物、溶劑合物及鹽(例如，醫藥上可接受之鹽)。
在本發明化合物係固體時，熟習此項技術者應理解，該等化合物及其溶劑合物及鹽可以不同固體形式、具體而言不同結晶形式存在，所有該等形式皆意欲在本發明及指定式之範疇內。
術語「醫藥上可接受之鹽」表示並非生物上或其他方面不期望之鹽。醫藥上可接受之鹽包括酸及鹼加成鹽二者。
術語「醫藥上可接受之酸加成鹽」表示彼等利用無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸)及選自以下之有機酸形成的醫藥上可接受之鹽：諸如以下有機酸之脂族、環脂族、芳香族、芳脂族、雜環、羧酸及硫酸類別：甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、天冬胺酸、抗壞血酸、麩胺酸、鄰胺基苯甲酸、苯甲酸、桂皮酸、苦杏仁酸、雙羥萘酸、苯基乙酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸及柳酸。
術語「醫藥上可接受之鹼加成鹽」表示彼等利用有機鹼或無機鹼形成之醫藥上可接受之鹽。可接受之無機鹼之實例包括鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽及鋁鹽。衍生自醫藥上可接受之有機無毒性鹼之鹽包括以下之鹽：一級、二級及三級胺；經取代胺，包括天然經取代胺、環狀胺及鹼性離子交換樹脂，例 如異丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、乙醇胺、2-二乙基胺基乙醇、三甲胺、二環己基胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡因(procaine)、哈胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可鹼(theobromine)、嘌呤、六氫吡嗪、六氫吡啶、N-乙基六氫吡啶及聚胺樹脂。
本文所用之立體化學定義及慣例通常遵循S.P.Parker編輯，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book公司，New York；及Eliel,E.及Wilen,S.，「Stereochemistry of Organic Compounds」，John Wiley & Sons公司，New York,1994。在闡述光學活性化合物時，使用前綴D及L、或R及S表示分子關於其對掌性中心之絕對構形。附接至所考慮對掌性中心之取代基係根據Sequence Rule of Cahn,Ingold and Prelog.(Cahn等人，Angew.Chem.Inter.Edit.1966,5,385；errata 511)分級。採用前綴D及L或(+)及(-)命名化合物之平面偏振光之旋轉符號，其中(-)或L命名化合物係左旋。有(+)或D前綴之化合物係右旋。
術語「對掌性中心」表示鍵結至四個非全同取代基之碳原子。術語「對掌性」表示與鏡像不重疊之能力，而術語「對掌性」係指與其鏡像重疊之實施例。對掌性分子具有光學活性，即其具有使平面偏振光之平面旋轉之能力。
本發明化合物可具有一或多個不對稱碳原子且可以光學純鏡像異構物、鏡像異構物之混合物(例如外消旋物)、光學純非鏡像異構物、非鏡像異構物之混合物、非鏡像異構物外消旋物或非鏡像異構物外消旋物之混合物的形式存在。只要化學結構中存在對掌性中心，則預期本發明涵蓋與該對掌性中心相關之所有立體異構物。
術語「鹵基」、「鹵素」及「鹵化物」在本文中可互換使用且表示氟、氯、溴或碘。鹵素之一個特定實例係氟。
術語「烷基」表示具有1至12個碳原子之單價直鏈或具支鏈飽和烴基團。在特定實施例中，烷基具有1至7個碳原子，且在更特定實施例中具有1至4個碳原子。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基。烷基之特定實例係甲基及乙基。
術語「鹵烷基」表示烷基之至少一個氫原子由相同或不同鹵素原子(具體而言氟原子)置換的烷基。鹵烷基之實例包括單氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基或三氟甲基及諸如此類。術語「全鹵烷基」表示烷基之所有氫原子均由相同或不同鹵素原子置換的烷基。
術語「二環環系統」表示經由共用單鍵或雙鍵(環化二環環系統)、經由一系列三個或更多個共用原子(橋接二環環系統)或經由共用單一原子(螺二環環系統)彼此稠合之兩個環。二環環系統可為飽和、部分不飽和、不飽和或芳香族。二環環系統可包含選自N、O及S之雜原子。
術語「環烷基」表示具有3個至10個環碳原子之飽和單環狀或二環狀烴基團。在特定實施例中，環烷基表示具有3至8個環碳原子之單價飽和單環狀烴基團。二環意指由兩個具有一或多個共用碳原子之飽和碳環組成。特定環烷基係單環。單環環烷基之實例係環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。二環環烷基之實例係二環[2.2.1]庚基或二環[2.2.2]辛基。環烷基之一個特定實例係環丙基。
術語「雜環烷基」表示具有3至9個環原子且包含1、2或3個選自N、O及S之環雜原子而其餘環原子均為碳之飽和或部分不飽和單環-、二環-或三環環系統。在特定實施例中，雜環烷基係具有4至7個環原子且包含1、2或3個選自N、O及S之環雜原子而其餘環原子均為碳之單價飽和單環環系統。單環狀飽和雜環烷基之實例係氮丙啶基、環 氧乙烷基、氮雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-噻吩基、吡唑啶基、咪唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啶基、六氫吡啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、六氫吡嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、1,1-二側氧基-硫嗎啉-4-基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、高六氫吡嗪基或氧氮雜環庚烷基。二環飽和雜環烷基之實例係8-氮雜-二環[3.2.1]辛基、奎寧環基、8-氧雜-3-氮雜-二環[3.2.1]辛基、9-氮雜-二環[3.3.1]壬基、3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬基或3-硫雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬基。部分不飽和雜環烷基之實例係二氫呋喃基、咪唑啉基、二氫-噁唑基、四氫-吡啶基或二氫吡喃基。雜環烷基之特定實例係1,4-二氮雜環庚烷基、六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基及吡咯啶基。雜環烷基之更特定實例係六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基及六氫吡嗪基。
術語「N-雜環烷基」表示含有至少一個氮環原子之雜環烷基且其中雜環烷基與分子之其餘部分之附接點係經由氮環原子。N-雜環烷基之特定實例係1,4-二氮雜環庚烷基、六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基及吡咯啶基。N-雜環烷基之更特定實例係六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基及六氫吡嗪基。
參照化合物之術語「鹼度」在本文中係由共軛酸之酸度常數之負的以十為底的對數(pKa=-log Ka)表示。共軛酸之pKa愈大，鹼愈強(pKa+pKb=14)。在本申請案中，若原子或官能基適於接受質子，且若其共軛酸之計算pKa係至少7，更具體而言若其共軛酸之計算pKa係至少7.8，最具體而言若其共軛酸之計算pKa係至少8，則其表示為「鹼性」。pKa值係在電腦中計算，如F.Milletti等人，J.Chem.Inf.Model(2007)47：2172-2181中所述。
術語「伸烷基」表示具有1至7各碳原子之直鏈飽和二價烴基團或具有3至7個碳原子之二價具支鏈飽和烴基團。伸烷基之實例包括亞 甲基、伸乙基、伸丙基、2-甲基伸丙基、伸丁基、2-乙基伸丁基、伸戊基、伸己基。伸烷基之特定實例係伸乙基、伸丙基及伸丁基。
術語「胺基」表示式-NR’R”之基團，其中R’及R”獨立地係氫、烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基或如本文所述。或者，R’及R”可與其附接之氮一起形成雜環烷基。術語「一級胺基」表示其中R’及R”二者皆為氫之基團。術語「二級胺基」表示其中R’係氫且R”係除氫外之基團之基團。術語「三級胺基」表示其中R’及R”二者皆不為氫之基團。特定二級及三級胺係甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、苯基胺、苄基胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺及二異丙胺。
術語「活性醫藥成分」(或「API」)表示醫藥組合物中具有特定生物活性之化合物或分子。
術語「醫藥組合物」及「醫藥調配物」(或「調配物」)可互換使用且表示包含治療有效量之醫藥活性成分以及醫藥上可接受之賦形劑之混合物或溶液，其欲投與有需要之哺乳動物，例如人類。
術語「醫藥上可接受」表示可用於製備醫藥組合物之物質之屬性，其通常安全、無毒性且既不在生物上亦不在其他方面不期望且對獸醫以及人類醫藥用途而言可接受。
術語「醫藥上可接受之賦形劑」、「醫藥上可接受之載劑」及「治療惰性賦形劑」可互換使用且表示醫藥組合物中無治療活性且對所投與個體無毒性之任何醫藥上可接受之成分，例如用於調配醫藥產品中之崩解劑、黏合劑、填充劑、溶劑、緩衝劑、張力劑、穩定劑、抗氧化劑、表面活性劑、載劑、稀釋劑或潤滑劑。
術語「個體」(「individual」或「subject」)係指哺乳動物。哺乳動物包括(但不限於)家養動物(例如，牛、綿羊、貓、狗及馬)、靈長類動物(例如，人類及非人類靈長類動物，例如猴子)、兔及齧齒類動物(例如，小鼠及大鼠)。在某些實施例中，個體(individual或subject) 係人類。
術語「治療有效量」表示本發明之化合物或分子在投與個體時(i)治療或預防特定疾病、病況或病症，(ii)減弱、改善或消除特定疾病、病況或病症之一或多種症狀，或(iii)預防或延遲本文所述之特定疾病、病況或病症之一或多種症狀發作之量。治療有效量將端視化合物、所治療之疾病狀態、所治療疾病之嚴重程度、個體之年齡及相對健康狀況、投與途徑及形式、主治醫師或獸醫從業人員之判斷及其他因素而有所變化。
術語疾病狀態之「治療」(「treating」或「treatment」)包括抑制疾病狀態，即阻止疾病狀態或其臨床症狀之發生；或緩解疾病狀態，即，使疾病狀態或其臨床症狀暫時或永久消退。
術語「脊髓性肌肉萎縮」(或SMA)係指由兩種染色體上之SMN1基因之失活突變或缺失從而引起SMN1基因功能損失而引起之疾病。
SMA之症狀包括肌肉無力、較差肌肉緊張度、微弱哭泣、微弱咳嗽、柔弱或易摔倒、吮吸或吞嚥困難、呼吸困難、分泌物於肺或喉中累積、以汗濕手握緊拳頭、舌顫動/振動、頭經常傾斜向一側(即使在躺下時)、腿往往較臂弱、腿通常採取「青蛙腿」姿勢、進食困難、對呼吸道感染之易感性增加、腸/膀胱無力、低於正常重量、在無支撐情況下不能坐起、不能步行、不能爬行、及張力減退、反射消失、及與前角細胞損失相關之多種先天性攣縮(關節攣縮)。
術語「治療脊髓性肌肉萎縮(SMA)」或「脊髓性肌肉萎縮(SMA)之治療」包括以下效應中之一或多者：(i)降低或改善SMA之嚴重程度；(ii)延遲SMA之發作；(iii)抑制SMA之進展；(iv)減少個體住院；(v)降低個體住院之時長；(vi)增加個體之存活率；(vii)改良個體之生命品質；(viii)減少與SMA相關之症狀之數目；(ix)減輕或改善一或多種與SMA相關之症狀之嚴重程度；(x)減少與SMA相關之 症狀之持續時間；(xi)預防與SMA相關之症狀之復發；(xii)抑制SMA之症狀之發生或發作；及/或(xiii)抑制與SMA相關之症狀之進展。
更具體而言，術語「治療SMA」表示以下有益效應中之一或多者：(i)減少肌肉強度損失；(ii)增加肌肉強度；(iii)減輕肌肉萎縮；(iv)減少運動功能損失；(v)增加運動神經元；(vii)減少運動神經元損失；(viii)保護SMN缺陷性運動神經元免於變性；(ix)增加運動功能；(x)增加肺功能；及/或(xi)減少肺功能損失。
進一步詳細地，術語「治療SMA」係指人類嬰兒或人類初學走路的孩子未受幫助坐立或人類嬰兒、人類初學走路的孩子、人類兒童或人類成人未受幫助站立、未受幫助步行、未受幫助跑、未受幫助呼吸、在睡眠期間未受幫助翻身或未受幫助吞嚥之功能能力或保留該等功能能力。
術語「產生全長SMN2小基因mRNA之EC1.5x濃度」(或「EC1.5x小基因」)定義為測試化合物將全長SMN2小基因mRNA之量有效增加至相對於媒劑處理細胞中之量之1.5倍之量的濃度。
術語「SMN蛋白表現之EC1.5x濃度」(或「EC1.5x SMN蛋白」)定義為測試化合物有效產生自媒劑對照產生之量之1.5倍之SMA患者纖維母細胞中SMN蛋白之量的濃度。
詳言之，本發明係關於式(I)化合物
其中 R1 係氫或C1-7-烷基；R2 係氫、氰基、C1-7-烷基、C1-7-鹵烷基或C3-8-環烷基；R3 係氫、C1-7-烷基或C3-8-環烷基；A 係N-雜環烷基或NR12R13，其中N-雜環烷基包含1或2個氮環原子且視情況經1、2、3或4個選自R14之取代基取代；R12 係包含1個氮環原子之雜環烷基，其中雜環烷基視情況經1、2、3或4個選自R14之取代基取代；R13 係氫、C1-7-烷基或C3-8-環烷基；R14 係獨立地選自氫、C1-7-烷基、胺基、胺基-C1-7-烷基、C3-8-環烷基及雜環烷基或兩個R14一起形成C1-7-伸烷基；前提係若A係僅包含1個氮環原子之N-雜環烷基，則至少一個R14取代基係胺基或胺基-C1-7-烷基；及其醫藥上可接受之鹽。
本發明之特定實施例係式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽。
此外，應理解，如本文中揭示之與具體A、R1、R2或R3有關之每一實施例皆可與如本文中揭示之與另一A、R1、R2或R3有關之另一實施例組合。
本發明之特定實施例係關於式(I)化合物，其中R1 係氫或C1-7-烷基；R2 係氫、氰基、C1-7-烷基、C1-7-鹵烷基或C3-8-環烷基；R3 係氫、C1-7-烷基或C3-8-環烷基；A 係包含1或2個氮環原子之N-雜環烷基，其中N-雜環烷基視情況經1、2、3或4個選自R14之取代基取代；R14 係獨立地選自氫、C1-7-烷基、胺基、胺基-C1-7-烷基、C3-8-環烷基及雜環烷基或兩個R14一起形成C1-7-伸烷基；前提係若A係僅包含1個氮環原子之N-雜環烷基，則至少一個R14 取代基係胺基或胺基-C1-7-烷基；及其醫藥上可接受之鹽。
本發明之特定實施例係關於式(I)化合物，其中R1係C1-7-烷基，具體而言甲基。
本發明之特定實施例係關於式(I)化合物，其中R2係氫或C1-7-烷基，具體而言氫或甲基。
本發明之特定實施例係關於式(I)化合物，其中R3係氫或C1-7-烷基，具體而言氫或甲基。
本發明之特定實施例係關於式(I)化合物，其中R12係視情況經1、2、3或4個選自R14之取代基取代之六氫吡啶基。
本發明之特定實施例係關於式(I)化合物，其中R13係氫或C1-7-烷基，具體而言氫或甲基。
本發明之特定實施例係關於式(I)化合物，其中R14係獨立地選自C1-7-烷基及雜環烷基或兩個R14一起形成C1-7-伸烷基。
本發明之特定實施例係關於式(I)化合物，其中R14係獨立地選自甲基、乙基及吡咯啶基或兩個R14一起形成伸乙基。
本發明之特定實施例係關於式(I)化合物，其中A係包含1或2個氮原子之飽和單-或二環N-雜環烷基且視情況經1、2、3或4個選自R14之取代基取代。
本發明之特定實施例係關於式(I)化合物，其中如本文所定義之A中之N-雜環烷基或R12中之雜環烷基經1或2個選自R14之取代基取代。
本發明之特定實施例係關於式(I)化合物，其中如本文所定義之A中之N-雜環烷基之特徵進一步在於一個環氮原子係鹼性。
本發明之特定實施例係關於式(I)化合物，其中A係 或，其中X係N或CH；R4 係氫、C1-7-烷基或-(CH2)m-NR9R10；R5 係氫或C1-7-烷基；R6 係氫或C1-7-烷基；R7 係氫或C1-7-烷基；R8 係氫或C1-7-烷基；R9及R10係獨立地選自氫、C1-7-烷基及C3-8-環烷基；R13 係氫、C1-7-烷基或C3-8-環烷基；n係0、1或2；m係0、1、2或3；或R4與R5一起形成C1-7-伸烷基；或R4與R7一起形成C1-7-伸烷基；或R5與R6一起形成C2-7-伸烷基；或R5與R7一起形成C1-7-伸烷基；或R5與R9一起形成C1-7-伸烷基；或R7與R8一起形成C2-7-伸烷基；或R7與R9一起形成C1-7-伸烷基；或R9與R10一起形成C2-7-伸烷基；前提係若X係CH，則R4係-(CH2)m-NR9R10；且前提係若X係N且R4係-(CH2)m-NR9R10，則m係2或3。
本發明之特定實施例係關於式(I)化合物，其中A係 ，其中X係N或CH；R4 係氫、C1-7-烷基或-(CH2)m-NR9R10；R5 係氫或C1-7-烷基；R6 係氫或C1-7-烷基；R7 係氫或C1-7-烷基；R8 係氫或C1-7-烷基；R9及R10係獨立地選自氫、C1-7-烷基及C3-8-環烷基；n係0、1或2；m係0、1、2或3；或R4與R5一起形成C1-7-伸烷基；或R4與R7一起形成C1-7-伸烷基；或R5與R6一起形成C2-7-伸烷基；或R5與R7一起形成C1-7-伸烷基；或R5與R9一起形成C1-7-伸烷基；或R7與R8一起形成C2-7-伸烷基；或R7與R9一起形成C1-7-伸烷基；或R9與R10一起形成C2-7-伸烷基；前提係若X係CH，則R4係-(CH2)m-NR9R10；且前提係若X係N且R4係-(CH2)m-NR9R10，則m係2或3。
已發現，在R4、R5、R6、R7及R8中之至少一者不為氫時，改良腦滲透。
在本發明之特定實施例中，R4、R5、R6、R7及R8中之至少一者不 為氫。
本發明之特定實施例係關於式(I)化合物，其中X係N。
本發明之特定實施例係關於式(I)化合物，其中n係1。
本發明之特定實施例係關於式(I)化合物，其中R4係氫、甲基或-(CH2)m-NR9R10，更具體而言氫。
本發明之特定實施例係關於式(I)化合物，其中R5係氫、甲基或乙基，更具體而言甲基。
本發明之特定實施例係關於式(I)化合物，其中R6係氫或甲基，更具體而言氫。
本發明之特定實施例係關於式(I)化合物，其中R7係氫或甲基。
本發明之特定實施例係關於式(I)化合物，其中R8係氫。
本發明之特定實施例係關於式(I)化合物，其中m係0。
本發明之特定實施例係關於式(I)化合物，其中R4與R5一起形成伸丙基。
本發明之特定實施例係關於式(I)化合物，其中R5與R6一起形成伸乙基；本發明之特定實施例係關於式(I)化合物，其中R9與R10一起形成伸丁基。
本發明之特定實施例係關於式(I)化合物，其中A係選自以下之群： 其中R4、R5、R6、R7、R8及R13係如本文所定義且其中R11係氫或C1-7-烷基。
本發明之特定實施例係關於式(I)化合物，其中A係選自以下之群： 其中R4、R5、R6、R7及R8係如本文所定義且其中R11係氫或C1-7-烷基。
本發明之特定實施例係關於式(I)化合物，其中A係選自以下之 群：六氫吡嗪基、二氮雜環庚烷基、吡咯啶基及六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基，其各自視情況經1、2、3或4個選自如本文所定義R14之取代基取代。
本發明之特定實施例係關於式(I)化合物，其中A係選自以下之群：六氫吡嗪-1-基、1,4-二氮雜環庚烷-1-基、吡咯啶-1-基及六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基，其各自視情況經1或2個選自如本文所定義R14之取代基取代。
本發明之特定實施例係關於式(I)化合物，其中A係NR12R13，其中R12及R13係如本文所述。
本發明之特定實施例係關於式(I)化合物，其中A係，其中R4、R5、R6、R7、R8及R13係如本文所述。
本發明之特定實施例係關於式(I)化合物，其中A係，其中R13係氫或甲基。
本發明之特定實施例係關於式(I)化合物，其中A係選自以下之群：
本發明之特定實施例係關於式(I)化合物，其中A係選自以下之群：
本發明之特定實施例係關於式(I)化合物，其中R1係甲基，R2係氫或甲基，R3係氫，且A係
本發明之特定式(I)化合物係彼等選自由以下組成之群者：2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-[(8aS)-8a-甲基-1,3,4,6,7,8-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-[(8aR)-8a-甲基-1,3,4,6,7,8-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-[(3S,5R)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-[(3S)-3-甲基六氫吡嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-[(3R)-3-甲基六氫吡嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-[(3S)-3-甲基六氫吡嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-[(3R)-3-甲基六氫吡嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-[(3R,5S)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-[(8aS)-8a-甲基-1,3,4,6,7,8-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-[(8aR)-8a-甲基-1,3,4,6,7,8-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-[(3R)-3-吡咯啶-1-基吡咯啶-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-[(3R)-3-吡咯啶-1-基吡咯啶-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-(3,3-二甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-(3,3-二甲基六氫吡嗪-1-基)-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-9-甲基-7-[(3S)-3-甲基六氫吡嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-9-甲基-7-[(3R)-3-甲基六氫吡嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-[(3R,5S)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]-9-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-(3,3-二甲基六氫吡嗪-1-基)-9-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-9-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-[(3S,5S)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-[(3S)-3-吡咯啶-1-基吡咯啶-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-[(3S)-3-吡咯啶-1-基吡咯啶-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-[(3S,5S)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-[(3S)-3-甲基六氫吡嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-[(3R)-3-甲基六氫吡嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-[(3R,5S)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-(3,3-二甲基六氫吡嗪-1-基)-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-[(3S,5S)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-[(3R)-3-乙基六氫吡嗪-1-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；及其醫藥上可接受之鹽。
本發明之特定式(I)化合物係彼等選自由以下組成之群者：7-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-[(3S,5R)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-[(3R,5S)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-9-甲基-7-[(3S)-3-甲基六氫吡嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-9-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-[(3R,5S)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；及其醫藥上可接受之鹽。
式(I)化合物適宜在式(I)化合物之製造中作為中間體。
本發明之另一實施例係關於式(VI)單體
其中R1、R2及R3係如本文所述；Y係鹵素或三氟甲烷磺酸酯；及其鹽。
本發明之特定實施例係關於式(I)化合物，其中Y係氟、氯、溴、碘或三氟甲烷磺酸酯，具體而言氟。
本發明之特定式(I)化合物係彼等選自由以下組成之群者：7-氟-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-氟-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-氟-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-氟-9-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；及其鹽。
製造方法
如上文所定義之式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可遵循業內已知之以下標準方法製備。
如反應圖1中所闡釋，可使市售式(II)之胺基-吡啶與丙二酸酯反應，以得到式(III)之中間體，其中Y及R3係如本文所述且R係C1-2-烷基，具體而言甲基。隨後用氯化試劑(例如POCl3及諸如此類)處理式(III)化合物，以提供式(I)化合物。隨後使式(I)化合物與式(I)化合物在觸媒(例如(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀(II)(Pd(dppf)Cl2)及諸如此類)及鹼(例如K2CO3及諸如此類)存在下在適宜溶劑(例如DMF及諸如此類)中以Suzuki交叉偶合反應進行反應，以得到式(I)化合物，其中R1及R2係如本文所述且Z係B(OH)2或C1-7-烷基酸酯(例如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)。最後，使式(I)化合物與化合物M-A以如下反應：a)藉由於80℃至200℃之溫度下加熱之芳香族親核取代反應(具體而言若Y係氟)；或b)在鈀觸媒(例如四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4)或雙(二亞苄基丙酮)鈀(Pd(dba)2)存在下藉由於20℃至100℃之溫度下加熱之Buchwald-Hartwig胺化反應；在溶劑(例如二甲基亞碸(DMSO)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)或二甲基甲醯胺(DMF))中以產生式(I)化合物，其中A係如本文所定義，M係氫、鈉或鉀，具體而言氫，且其中M經由A之氮原子連接至A。
在一個實施例中，本發明係關於製造如上文所定義式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之方法，其包含式(I)化合物與化合物M-A以如下反應：a)藉由於80℃至200℃之溫度下加熱之芳香族親核取代反應(具體而言若Y係氟)；或b)在鈀觸媒(例如四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4)或雙(二亞苄基丙酮)鈀(Pd(dba)2)存在下藉由於20℃至100℃之溫度下加熱之Buchwald-Hartwig胺化反應；在溶劑(例如二甲基亞碸(DMSO)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)或二甲基甲醯胺(DMF))中，其中A、Y、R1、R2及R3係如本文所定義，M係氫、鈉或鉀，具體而言氫，且其中M經由A之氮原子連接至A。
本發明之特定實施例係關於製備如上文所定義式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之方法，其包含如上文所述式(VI)化合物與式M-A化合物藉由在溶劑中加熱進行之芳香族親核取代反應，其中A、R1、R2、R3及Y係如上文所定義，M係氫、鈉或鉀，且其中M經由A之氮原子連接至A。
本發明之特定實施例係關於製備如上文所定義式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之方法，其中芳香族親核取代反應係於80℃至200℃之溫度下實施。
本發明之特定實施例係關於製備如上文所定義式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之方法，其中芳香族親核取代反應之溶劑係選自二甲基亞碸(DMSO)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)及二甲基甲醯胺(DMF)。
本發明之特定實施例係關於製備如上文所定義式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之方法，其中M係氫。
具體而言，式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可根據本文實例中所述之方法製備。
醫藥組合物
另一實施例提供包含本發明化合物及治療惰性載劑、稀釋劑或醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物或藥劑以及使用本發明化合物製備該等組合物及藥劑之方法。
組合物係以與良好醫藥實務一致之方式調配、投用及投與。在此上下文中需考慮之因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個體患者之臨床病況、病因、藥劑之遞送位點、投與方法、投與時間安排及從業醫師所知之其他因素。
本發明化合物可藉由任何適宜方式來投與，包括經口、局部(包含經頰及舌下)、經直腸、經陰道、經真皮、非經腸、皮下、腹膜內、肺內、真皮內、鞘內及硬膜外及鼻內以及(若期望用於局部治療) 病灶內投與。非經腸輸注包括肌內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投與。
本發明化合物可以任一方便投與形式投與，例如錠劑、粉劑、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠、乳液、貼劑等。該等組合物可包含醫藥製劑中之習用組份，例如稀釋劑、載劑、pH改良劑、防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑、抗氧化劑及其他活性劑。其亦可包含其他有治療價值之物質。
典型調配物係藉由將本發明化合物與載劑或賦形劑混合來製備。適宜載劑及賦形劑已為彼等熟習此項技術者所熟知且詳細闡述於(例如)Ansel H.C.等人，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(2004)Lippincott,Williams & Wilkins,Philadelphia；Gennaro A.R.等人，Remington：The Science and Practice of Pharmacy(2000)Lippincott,Williams & Wilkins,Philadelphia；及Rowe R.C,Handbook of Pharmaceutical Excipients(2005)Pharmaceutical Press,Chicago中。該等調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、加香劑、矯味劑、稀釋劑及其他已知添加劑以提供藥物(即，本發明化合物或其醫藥組合物)之優美外觀或有助於醫藥產品(即，藥劑)製造。
本發明化合物之投與劑量可在寬範圍內變化，且當然應適應每一特定情形下之個體需要。一般而言，在經口投與之情形下，每人約0.01mg至1000mg通式(I)化合物之日劑量應適當，但若需要亦可超過上述上限。
適宜經口劑型之實例係包含與約30mg至90mg無水乳糖、約5mg至40mg交聯羧甲纖維素鈉、約5mg至30mg聚乙烯基吡咯啶酮 (PVP)K30及約1mg至10mg硬脂酸鎂複合之約100mg至500mg本發明化合物的錠劑。首先將粉末狀成分混合在一起，且隨後與PVP溶液混合。可將所得組合物乾燥，製粒，與硬脂酸鎂混合並使用習用設備壓縮成錠劑形式。
氣溶膠調配物之實例可藉由將本發明化合物(例如10mg至100mg)溶於適宜緩衝溶液(例如磷酸鹽緩衝液)中並視需要添加滲透壓調節劑(tonicifier)(例如諸如氯化鈉等鹽)來製備。可(例如)使用0.2μm過濾器來過濾溶液以移除雜質及污染物。
用途
如上文所述，式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽具有有價值之藥理學性質且已發現可增強SMN1及/或SMN2之外顯子7至自SMN1及/或SMN2基因轉錄之mRNA中之納入，藉此增加有需要之人類個體中SMN蛋白之表現。
本發明化合物可單獨或與其他藥物組合用於治療或預防由SMN1基因失活突變或缺失引起及/或與SMN1基因功能損失或缺陷相關之疾病。該等疾病包括(但不限於)脊髓性肌肉萎縮(SMA)。
本發明之特定實施例係關於包含如上文所定義式(I)化合物或如上文所定義其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
本發明之特定實施例係關於包含如上文所定義式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組合物，其用於治療或預防由SMN1基因失活突變或缺失引起及/或與SMN1基因功能損失或缺陷相關之疾病，具體而言用於治療或預防SMA。
本發明之特定實施例係關於如上文所定義式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作治療活性物質、尤其用作治療活性物質用於治療或預防由SMN1基因失活突變或缺失引起及/或與SMN1基因功能損 失或缺陷相關之疾病，具體而言用於治療或預防脊髓性肌肉萎縮(SMA)。
本發明之特定實施例係關於如上文所定義式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療或預防由SMN1基因失活突變或缺失引起及/或與SMN1基因功能損失或缺陷相關之疾病，具體而言用於治療或預防脊髓性肌肉萎縮(SMA)。
本發明之特定實施例係關於治療或預防由SMN1基因失活突變或缺失引起及/或與SMN1基因功能損失或缺陷相關之疾病、具體而言用於治療或預防脊髓性肌肉萎縮(SMA)之方法，該方法包含向個體投與如上文所定義式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之特定實施例係關於如上文所定義式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於治療或預防由SMN1基因失活突變或缺失引起及/或與SMN1基因功能損失或缺陷相關之疾病，具體而言用於治療或預防脊髓性肌肉萎縮(SMA)。
本發明之特定實施例係關於如上文所定義式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製備用於治療或預防由SMN1基因失活突變或缺失引起及/或與SMN1基因功能損失或缺陷相關之疾病、具體而言用於治療或預防脊髓性肌肉萎縮(SMA)的藥劑。該等藥劑包含如上文所定義式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
實例
藉由參照以下實例來更全面地理解本發明。然而，不應將其理解為對本發明範疇進行限制。
所用縮寫
ACN：乙腈；CH2Cl2：二氯甲烷(DCM)；DIPEA：二異丙基乙胺；DMA：二甲基乙醯胺；TEA：三乙胺；RT：室溫；B2(pin)2：雙(頻哪醇)二硼；Pd(dppf)Cl2：(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀 (II)；PPTS：對甲苯磺酸吡啶鎓鹽。
中間體1
7-氟-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
a)2-氯-7-氟-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
將2-胺基-5-氟吡啶(11.20g,0.10mol)及丙二酸二甲基酯(57.0mL,0.50mol)之混合物於230℃下加熱1.5h。在冷卻至室溫後，過濾沈澱並用ACN(3×)洗滌，以產生深色固體狀7-氟-2-羥基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(14g)，其直接用於下一步驟。MS m/z 181.3[M+H]+。
將粗製7-氟-2-羥基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(14g，約77mmol)於POCl3(50mL)及DIPEA(13.3mL,77mmol)中之深色混合物於110℃下加熱15小時。移除溶劑並將深色殘餘物用冰水處理，用水(3×)洗滌並乾燥，以產生褐色固體。對粗製褐色固體實施層析(CH2Cl2中之5% MeOH)，以產生黃色固體狀2-氯-7-氟-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(9.84g,50%,2個步驟)，MS m/z 199.2[M+H]+。
b)2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪
將6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪(900mg,5.37mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼烷)(1.36g,5.37mmol,1.0當量)、KOAc(1.05g,10.7mmol)及Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(393mg, 0.54mmol)於二噁烷(50mL)中之混合物脫氣並在N2下於95℃下加熱。15小時後，將混合物用EtOAc稀釋，經由矽藻土過濾並在真空下濃縮，以產生2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪，其直接用於下一步驟。
c)7-氟-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
向2-氯-7-氟-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(750mg,3.78mmol)於ACN(36mL)中之溶液中添加2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪(1.17g,4.53mmol，當量：1.2)、Pd(Ph3P)4(218mg,0.189mmol,0.05當量)及K2CO3水溶液(3.78mL,7.55mmol,2.0當量)。將混合物脫氣並在氬下於105℃下加熱過夜。將反應物冷卻至RT並過濾。將沈澱用Et2O及隨後用水洗滌，在真空中乾燥，以產生250mg(22%)淺褐色固體狀7-氟-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。MS m/z 296.1[M+H]+。
中間體2
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-氟-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
a)2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪
在密封燒瓶中，將3,6-二氯-4-甲基嗒嗪(27g,161mmol)懸浮於氨水(25%,300mL)中。將反應混合物於110℃下加熱48小時(1小時後變為溶液)。在冷卻至室溫後，將反應物倒入CH2Cl2中，並分離有機 相，經Na2SO4乾燥，並在真空下濃縮，以產生22.4g呈區域異構物之混合物形式之6-氯-4-甲基-嗒嗪-3-胺及6-氯-5-甲基-嗒嗪-3-胺，其直接用於下一步驟。
將區域異構物之混合物6-氯-4-甲基-嗒嗪-3-胺及6-氯-5-甲基-嗒嗪-3-胺(22.4g)懸浮於2-丙醇(300mL)中。添加1-溴-2,2-二甲氧基丙烷(36.0g,26.6mL,193mmol,1.2當量)及PPTS(2.96g,11.6mmol,0.0725當量)，並將所得溶液於105℃下加熱過夜。在真空中移除溶劑並將殘餘物吸收於CH2Cl2中並用NaHCO3洗滌。將有機相經Na2SO4乾燥，在真空中濃縮並對粗製淺褐色固體實施層析(EtOAc/庚烷1/2-1/1)，以單獨產生6.1g白色固體狀6-氯-2,8-二甲基-咪唑并[1,2-b]嗒嗪MS m/z 182.1[M+H]+(21%)及5.9g白色固體狀6-氯-2,7-二甲基-咪唑并[1,2-b]嗒嗪MS m/z 182.1[M+H]+(20%)。
將6-氯-2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪(0.9g,4.96mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼烷)(1.26g,4.96mmol,1.0當量)、KOAc(0.97g,9.91mmol)及Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(363mg,0.49mmol)於二噁烷(50mL)中之混合物脫氣並在N2下於110℃下加熱。15小時後，將混合物用EtOAc稀釋，經由矽藻土過濾並在真空下濃縮，以產生2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪，其直接用於下一步驟。
b)2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-氟-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
向2-氯-7-氟-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(750mg,3.78mmol，上文所述)於ACN(36mL)中之溶液中添加2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基- 1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪(1.24g,4.53mmol,1.2當量)、Pd(Ph3P)4(218mg,0.189mmol,0.05當量)及K2CO3水溶液(3.78mL,7.55mmol,2.0當量)。將混合物脫氣並在氬下於100℃下加熱6小時。將反應物冷卻至RT並過濾。將沈澱用Et2O及隨後用洗滌水，在真空中乾燥，以產生700mg(60%)淺褐色固體狀2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-氟-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。MS m/z 310.1[M+H]+。
中間體3
7-氟-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
a)2-氯-7-氟-9-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
將5-氟-3-甲基吡啶-2-胺(3.3g,26.2mmol)及丙二酸二甲基酯(15.0mL,0.13mol,5.0當量)之混合物於210℃下加熱1.5小時。在冷卻至室溫後，過濾沈澱並用ACN(3×)洗滌，以產生深色固體狀7-氟-2-羥基-9-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(2.3g)，其直接用於下一步驟。MS m/z 195.1[M+H]+。
將粗製7-氟-2-羥基-9-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(2.3g,11.8mmol)於POCl3(7.7mL,82.9mmol)及DIEA(2.07mL,11.8mmol)中之混合物於110℃下加熱15小時。移除溶劑並將殘餘物用冰水處理，用水(3×)洗滌並乾燥，以產生褐色固體。對粗製褐色固體實施層析(CH2Cl2中之5% MeOH)，以產生黃色固體狀2-氯-7-氟-9-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(1.77g，經2個步驟為70%),MS m/z 213.1[M+H]+。
b)7-氟-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶- 4-酮
向2-氯-7-氟-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(2.2g,10.3mmol)於ACN(80mL)中之溶液中添加2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪(3.22g,12.4mmol,1.2當量，上文所述)、Pd(Ph3P)4(1.20g,1.03mmol,0.1當量)及K2CO3水溶液(10.3mL,20.7mmol,2.0當量)。將混合物脫氣並在氬下於100℃下加熱6小時。將反應物冷卻至RT並過濾。將沈澱用Et2O及隨後用水洗滌，在真空中乾燥，以產生1.80g(56%)淺褐色固體狀7-氟-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。MS m/z 310.1[M+H]+。
中間體4
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-氟-9-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
向2-氯-7-氟-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(0.98g,4.61mmol，上文所述)於ACN(50mL)中之溶液中添加2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪(1.51g,5.53mmol,1.2當量，上文所述)、Pd(Ph3P)4(0.32g,0.277mmol,0.06當量)及K2CO3水溶液(4.61mL,9.22mmol,2.0當量)。將混合物脫氣並在氬下於100℃下加熱6小時。將反應物冷卻至RT並過濾。將沈澱用Et2O及水洗滌，隨後在真空中乾燥，以產生0.89g(60%)淺褐色固體狀2- (2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-氟-9-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。MS m/z 324.4[M+H]+。
實例1
2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在密封管中，將7-氟-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中間體1；35mg,0.119mmol)及1-甲基六氫吡嗪(47.5mg,0.474mmol,4當量)於DMSO(1mL)中於120℃下攪拌過夜。LC-MS顯示總體轉化。在高真空下移除溶劑。藉由管柱層析(SiO2,CH2Cl2/MeOH=95/5至9/1)純化粗產物，以得到淺黃色固體狀標題產物(25mg,56%)。MS m/z 376.3[M+H+]。
實例2
7-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在密封管中，將7-氟-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中間體1；125mg,0.426mmol)及(R)-八氫吡咯并-[1,2-a]吡嗪(160mg,1.27mmol,3當量)於DMSO(5mL)中於125℃下攪拌過夜。在高真空下移除溶劑。將殘餘物吸收於CH2Cl2中並用NaHCO3飽和水溶液洗滌。分離有機層並經Na2SO4乾燥並在真空中濃 縮。藉由管柱層析(SiO2,CH2Cl2/MeOH=98/2至95/5)純化粗製物，以得到淺黃色固體狀標題產物(65mg,38%)。MS m/z 402.5[M+H+]。
實例3
7-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在密封管中，將2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-氟-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中間體2；200mg,0.647mmol)及(S)-八氫吡咯并-[1,2-a]吡嗪(286mg,2.26mmol,3.5當量)於DMSO(5mL)中於125℃下攪拌過夜。在高真空下移除溶劑。將殘餘物吸收於CH2Cl2中並用NaHCO3飽和水溶液洗滌。分離有機層並經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,CH2Cl2/MeOH=98/2至95/5)純化粗製物，以得到淺黃色固體狀標題產物(115mg,43%)。MS m/z 416.3[M+H+]。
實例4
7-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基1-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在密封管中，將2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-氟-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中間體2；200mg,0.647mmol)、DIPEA(0.113mL,0.67mmol,1當量)及(R)-八氫吡咯并-[1,2-a]吡嗪(245mg,1.95 mmol,3.0當量)於DMSO(2.5mL)中於125℃下攪拌過夜。在高真空下移除溶劑。將殘餘物吸收於CH2Cl2中並用NaHCO3飽和水溶液洗滌。分離有機層並經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,CH2Cl2/MeOH=98/2至95/5)純化粗製物，以得到淺黃色固體狀標題產物(132mg,49%)。MS m/z 416.3[M+H+]。
實例5
7-[(8aS)-8a-甲基-1,3,4,6,7,8-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在密封管中，將2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-氟-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中間體2；90mg,0.291mmol)、DIPEA(0.05mL,0.29mmol,1當量)及(S)-8a-甲基八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪(81mg,0.58mmol,2.0當量)於DMSO(2.5mL)中於125℃下攪拌過夜。在高真空下移除溶劑。將殘餘物吸收於CH2Cl2中並用NaHCO3飽和水溶液洗滌。分離有機層並經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,CH2Cl2/MeOH=95/5至90/10)純化粗製物，以得到淺黃色固體狀標題產物(55mg,44%)。MS m/z 430.3[M+H+]。
實例6
7-[(8aR)-8a-甲基-1,3,4,6,7,8-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在密封管中，將2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-氟-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中間體2；90mg,0.291mmol)、DIPEA(0.05mL,0.29mmol,1當量)及(R)-8a-甲基八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪(81mg,0.58mmol,2.0當量)於DMSO(2.5mL)中於125℃下攪拌過夜。在高真空下移除溶劑。將殘餘物吸收於CH2Cl2中並用NaHCO3飽和水溶液洗滌。分離有機層並經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,CH2Cl2/MeOH=95/5至90/10)純化粗製物，以得到淺黃色固體狀標題產物(50mg,40%)。MS m/z 430.4[M+H+]。
實例7
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-[(3S,5R)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在密封管中，將2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-氟-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中間體2；50mg,0.162mmol)及順式-2,6-二甲基六氫吡嗪(74mg,0.647mmol,4.0當量)於DMSO(1.5mL)中於110℃下攪拌過夜。在高真空下移除溶劑。將殘餘物吸收於CH2Cl2中並用NaHCO3飽和水溶液洗滌。分離有機層並經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,CH2Cl2/MeOH=95/5至90/10)純化粗製物，以 得到淺黃色固體狀標題產物(32mg,49%)。MS m/z 404.4[M+H+]。
實例8
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-[(3S)-3-甲基六氫吡嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在密封管中，將2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-氟-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中間體2；33mg,0.107mmol)及(S)-2-甲基六氫吡嗪(43mg,0.427mmol,4.0當量)於DMSO(2mL)中於120℃下攪拌過夜。在高真空下移除溶劑。將殘餘物吸收於CH2Cl2中並用NaHCO3飽和水溶液洗滌。分離有機層並經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,CH2Cl2/MeOH=95/5至90/10)純化粗製物，以得到淺黃色固體狀標題產物(18mg,43%)。MS m/z 390.3[M+H+]。
實例9
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-[(3R)-3-甲基六氫吡嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在密封管中，將2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-氟-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中間體2；85mg,0.275mmol)及(R)-2-甲基六氫吡嗪(110mg,1.10mmol,4.0當量)於DMSO(5mL)中於120℃下攪拌過夜。在高真空下移除溶劑。將殘餘物吸收於CH2Cl2中並用NaHCO3飽 和水溶液洗滌。分離有機層並經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,CH2Cl2/MeOH=95/5至90/10)純化粗製物，以得到淺黃色固體狀標題產物(35mg,33%)。MS m/z 390.3[M+H+]。
實例10
7-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在密封管中，將2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-氟-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中間體2；33mg,0.107mmol)及1,4-二氮雜環庚烷(32mg,0.320mmol,3.0當量)於DMSO(2mL)中於120℃下攪拌過夜。在高真空下移除溶劑。將殘餘物吸收於CH2Cl2中並用NaHCO3飽和水溶液洗滌。分離有機層並經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,CH2Cl2/MeOH=95/5至90/10)純化粗製物，以得到淺黃色固體狀標題產物(20mg,48%)。MS m/z 390.3[M+H+]。
實例11
2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-[(3S)-3-甲基六氫吡嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在密封管中，將7-氟-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中間體1；50mg,0.169mmol)及(S)-2-甲基六氫吡 嗪(68mg,0.677mmol,4.0當量)於DMSO(2mL)中於110℃下攪拌過夜。在高真空下移除溶劑。將殘餘物吸收於CH2Cl2中並用NaHCO3飽和水溶液洗滌。分離有機層並經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,CH2Cl2/MeOH=95/5至90/10)純化粗製物，以得到淺黃色固體狀標題產物(40mg,63%)。MS m/z 376.2[M+H+]。
實例12
2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-[(3R)-3-甲基六氫吡嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在密封管中，將7-氟-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中間體1；50mg,0.169mmol)及(R)-2-甲基六氫吡嗪(68mg,0.677mmol,4.0當量)於DMSO(2mL)中於110℃下攪拌過夜。在高真空下移除溶劑。將殘餘物吸收於CH2Cl2中並用NaHCO3飽和水溶液洗滌。分離有機層並經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,CH2Cl2/MeOH=95/5至90/10)純化粗製物，以得到淺黃色固體狀標題產物(48mg,75%)。MS m/z 376.3[M+H+]。
實例13
7-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在密封管中，將7-氟-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-4H-吡啶 并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中間體1；50mg,0.169mmol)及1,4-二氮雜環庚烷(68mg,0.677mmol,4.0當量)於DMSO(2mL)中於110℃下攪拌過夜。在高真空下移除溶劑。將殘餘物吸收於CH2Cl2中並用NaHCO3飽和水溶液洗滌。分離有機層並經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,CH2Cl2/MeOH=95/5至90/10)純化粗製物，以得到淺黃色固體狀標題產物(41mg,65%)。MS m/z 376.2[M+H+]。
實例14
7-[(3R,5S)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在密封管中，將7-氟-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中間體1；50mg,0.169mmol)及順式-2,6-二甲基六氫吡嗪(77mg,0.677mmol,4.0當量)於DMSO(2mL)中於110℃下攪拌過夜。在高真空下移除溶劑。將殘餘物吸收於CH2Cl2中並用NaHCO3飽和水溶液洗滌。分離有機層並經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,CH2Cl2/MeOH=95/5至90/10)純化粗製物，以得到淺黃色固體狀標題產物(41mg,62%)。MS m/z 390.3[M+H+]。
實例15
7-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在密封管中，將7-氟-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中間體1；50mg,0.169mmol)及(S)-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪(85mg,0.677mmol,4.0當量)於DMSO(2mL)中於125℃下攪拌過夜。在高真空下移除溶劑。將殘餘物吸收於CH2Cl2中並用NaHCO3飽和水溶液洗滌。分離有機層並經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,CH2Cl2/MeOH=95/5至90/10)純化粗製物，以得到淺黃色固體狀標題產物(36mg,53%)。MS m/z 402.3[M+H+]。
實例16
7-[(8aS)-8a-甲基-1,3,4,6,7,8-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在密封管中，將7-氟-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中間體1；50mg,0.169mmol)及(S)-8a-甲基八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪(95mg,0.677mmol,4.0當量)於DMSO(2mL)中於125℃下攪拌過夜。在高真空下移除溶劑。將殘餘物吸收於CH2Cl2中並用NaHCO3飽和水溶液洗滌。分離有機層並經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,CH2Cl2/MeOH=95/5至90/10)純化粗製物，以得到淺黃色固體狀標題產物(45mg,64%)。MS m/z 416.3[M+H+]。
實例17
7-[(8aR)-8a-甲基-1,3,4,6,7,8-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2-甲基 咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在密封管中，將7-氟-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中間體1；100mg,0.339mmol)及(R)-8a-甲基八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪(190mg,1.35mmol,4.0當量)於DMSO(4mL)中於125℃下攪拌過夜。在高真空下移除溶劑。將殘餘物吸收於CH2Cl2中並用NaHCO3飽和水溶液洗滌。分離有機層並經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,CH2Cl2/MeOH=95/5至90/10)純化粗製物，以得到淺黃色固體狀標題產物(45mg,64%)。MS m/z 416.3[M+H+]。
實例18
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-[(3R)-3-吡咯啶-1-基吡咯啶-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在微波反應器中，將2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-氟-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中間體2；45mg,0.145mmol)、(R)-1,3'-二吡咯啶二鹽酸鹽(62mg,0.291mmol,2.0當量)及DIPEA(0.20mL,1.16mmol,8當量)於NMP(3mL)中於220℃下攪拌1小時。在高真空下移除溶劑。將殘餘物吸收於CH2Cl2中並用NaHCO3飽和水溶液洗滌。分離 有機層並經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,CH2Cl2/MeOH=98/2至90/10)純化粗製物，以得到淺黃色固體狀標題產物(25mg,40%)。MS m/z 430.3[M+H+]。
實例19
7-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在密封管中，將7-氟-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中間體1；50mg,0.169mmol)、DIPEA(0.24mL,1.35mmol,8當量)及4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷二鹽酸鹽(62.7mg,0.339mmol,2.0當量)於DMSO(2mL)中於125℃下攪拌2天。在高真空下移除溶劑。將殘餘物吸收於CH2Cl2中並用NaHCO3飽和水溶液洗滌。分離有機層並經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,CH2Cl2/MeOH=95/5至90/10)純化粗製物，以得到淺黃色固體狀標題產物(22mg,33%)。MS m/z 388.3[M+H+]。
實例20
7-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在密封管中，將2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-氟-吡啶 并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中間體2；50mg,0.162mmol)、DIPEA(0.22mL,1.29mmol,4當量)及4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷二鹽酸鹽(32mg,0.320mmol,3.0當量)於DMSO(2mL)中於130℃下攪拌48小時。在高真空下移除溶劑。將殘餘物吸收於CH2Cl2中並用NaHCO3飽和水溶液洗滌。分離有機層並經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,CH2Cl2/MeOH=98/2至95/5)純化粗製物，以得到淺黃色固體狀標題產物(12mg,18%)。MS m/z 402.3[M+H+]。
實例21
2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-[(3R)-3-吡咯啶-1-基吡咯啶-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在密封管中，將7-氟-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中間體1；40mg,0.135mmol)、DIPEA(0.19mL,1.08mmol,8當量)及(R)-1,3'-二吡咯啶二鹽酸鹽(58mg,0.271mmol,2.0當量)於DMSO(4mL)中攪拌並於220℃下在微波下加熱40分鐘。在高真空下移除溶劑。將殘餘物吸收於CH2Cl2中並用NaHCO3飽和水溶液洗滌。分離有機層並經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,CH2Cl2/MeOH=98/2至90/10)純化粗製物，以得到淺黃色固體狀標題產物(30mg,53%)。MS m/z 416.3[M+H+]。
實例22
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-(3,3-二甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在密封管中，將2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-氟-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中間體2；40mg,0.129mmol)及2,2-二甲基六氫吡嗪(59mg,0.517mmol,4.0當量)於DMSO(1.6mL)中於130℃下攪拌過夜。在高真空下移除溶劑。將殘餘物吸收於CH2Cl2中並用NaHCO3飽和水溶液洗滌。分離有機層並經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,CH2Cl2/MeOH=95/5至9/1)純化粗製物，以得到淺黃色固體狀標題產物(29mg,55%)。MS m/z 404.3[M+H+]。
實例23
7-(3,3-二甲基六氫吡嗪-1-基)-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在密封管中，將7-氟-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中間體1；40mg,0.135mmol)及2,2-二甲基六氫吡嗪(62mg,0.542mmol,4.0當量)於DMSO(2mL)中於130℃下攪拌過夜。在高真空下移除溶劑。將殘餘物吸收於CH2Cl2中並用NaHCO3飽和水溶液洗滌。分離有機層並經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,CH2Cl2/MeOH=95/5至90/10)純化粗製物，以得到淺黃色固體狀標題產物(26mg,49%)。MS m/z 390.3[M+H+]。
實例24
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-9-甲基-7-[(3S)-3-甲基六氫吡嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在密封管中，將2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-氟-9-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中間體4；50mg,0.155mmol)及(S)-2-甲基六氫吡嗪(62mg,0.619mmol,4.0當量)於DMSO(2mL)中於125℃下攪拌過夜。在高真空下移除溶劑。將殘餘物吸收於CH2Cl2中並用NaHCO3飽和水溶液洗滌。分離有機層並經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,CH2Cl2/MeOH=95/5至90/10)純化粗製物，以得到淺黃色固體狀標題產物(45mg,72%)。MS m/z 404.3[M+H+]。
實例25
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-9-甲基-7-[(3R)-3-甲基六氫吡嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在密封管中，將2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-氟-9-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中間體4；50mg,0.155mmol)及(R)-2-甲基六氫吡嗪(62mg,0.619mmol,4.0當量)於DMSO(2mL)中於125℃下攪拌過夜。在高真空下移除溶劑。將殘餘物吸收於CH2Cl2中並用NaHCO3飽和水溶液洗滌。分離有機層並經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,CH2Cl2/MeOH=95/5至90/10)純化粗製物，以 得到淺黃色固體狀標題產物(40mg,70%)。MS m/z 404.3[M+H+]。
實例26
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-[(3R,5S)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]-9-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在密封管中，將2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-氟-9-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中間體4；50mg,0.155mmol)及順式-2,6-二甲基六氫吡嗪(70mg,0.619mmol,4.0當量)於DMSO(2mL)中於125℃下攪拌過夜。在高真空下移除溶劑。將殘餘物吸收於CH2Cl2中並用NaHCO3飽和水溶液洗滌。分離有機層並經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,CH2Cl2/MeOH=95/5至90/10)純化粗製物，以得到淺黃色固體狀標題產物(26mg,40%)。MS m/z 418.3[M+H+]。
實例27
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-(3,3-二甲基六氫吡嗪-1-基)-9-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在密封管中，將2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-氟-9-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中間體4；50mg,0.155mmol)及2,2-二甲基六氫吡嗪(35mg,0.309mmol,2.0當量)於DMSO(2mL)中於125℃下 攪拌過夜。在高真空下移除溶劑。將殘餘物吸收於CH2Cl2中並用NaHCO3飽和水溶液洗滌。分離有機層並經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,CH2Cl2/MeOH=95/5至90/10)純化粗製物，以得到淺黃色固體狀標題產物(36mg,56%)。MS m/z 418.3[M+H+]。
實例28
7-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-9-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在密封管中，將2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-氟-9-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中間體4；50mg,0.155mmol),DIPEA(0.21mL,1.24mmol,8當量)及4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷二鹽酸鹽(57mg,0.309mmol,2.0當量)於DMSO(2mL)中於125℃下攪拌2天。在高真空下移除溶劑。將殘餘物吸收於CH2Cl2中並用NaHCO3飽和水溶液洗滌。分離有機層並經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,CH2Cl2/MeOH=95/5至90/10)純化粗製物，以得到淺黃色固體狀標題產物(17mg,26%)。MS m/z 416.3[M+H+]。
實例29
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-[(3S,5S)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在密封管中，將2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-氟-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中間體2；50mg,0.162mmol)、TEA(0.18mL,1.29mmol,8當量)及(2S,6S)-2,6-二甲基六氫吡嗪二鹽酸鹽(90mg,0.485mmol,3.0當量)於DMSO(2mL)中於140℃下攪拌過夜。在高真空下移除溶劑。將殘餘物吸收於CH2Cl2中並用NaHCO3飽和水溶液洗滌。分離有機層並經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,CH2Cl2/MeOH=95/5至9/1)純化粗製物，以得到淺黃色固體狀標題產物(20mg,30%)。MS m/z 404.3[M+H+]。
實例30
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-[(3S)-3-吡咯啶-1-基吡咯啶-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在密封管中，將2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-氟-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中間體2；50mg,0.162mmol),DIPEA(0.22mL,1.29mmol,8當量)及(S)-1,3'-二吡咯啶二鹽酸鹽(103mg,0.485mmol,3.0當量)於NMP(2mL)中於140℃下攪拌過夜。在高真空下移除溶劑。將殘餘物吸收於CH2Cl2中並用NaHCO3飽和水溶液洗滌。分離有 機層並經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,CH2Cl2/MeOH=95/5至9/1)純化粗製物，以得到淺黃色固體狀標題產物(22mg,32%)。MS m/z 430.3[M+H+]。
實例31
2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-[(3S)-3-吡咯啶-1-基吡咯啶-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在密封管中，將7-氟-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中間體1；75mg,0.254mmol)、TEA(0.28mL,2.03mmol,8當量)及(S)-1,3'-二吡咯啶二鹽酸鹽(162mg,0.762mmol,3.0當量)於NMP(4mL)中攪拌並於220℃下在微波中加熱1小時。在高真空下移除溶劑。將殘餘物吸收於CH2Cl2中並用NaHCO3飽和水溶液洗滌。分離有機層並經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,CH2Cl2/MeOH=95/5至90/10)純化粗製物，以得到淺黃色固體狀標題產物(12mg,11%)。MS m/z 416.2[M+H+]。
實例32
7-[(3S,5S)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在密封管中，將7-氟-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中間體1；75mg,0.254mmol)、TEA(0.28mL,2.03mmol,8當量)及(2S,6S)-2,6-二甲基六氫吡嗪二鹽酸鹽(143mg,0.762mmol,3.0當量)於DMSO(3mL)中攪拌並於140℃下加熱過夜。在高真空下移除溶劑。將殘餘物吸收於CH2Cl2中並用NaHCO3飽和水溶液洗滌。分離有機層並經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,CH2Cl2/MeOH=95/5至90/10)純化粗製物，以得到淺黃色固體狀標題產物(10mg,10%)。MS m/z 390.3[M+H+]。
實例33
9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-[(3S)-3-甲基六氫吡嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在密封管中，將7-氟-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中間體3；250mg,0.808mmol)及(S)-2-甲基六氫吡嗪(405mg,4.04mmol,5.0當量)於DMSO(6mL)中攪拌並於130℃下加熱過夜。在高真空下移除溶劑。將殘餘物吸收於CH2Cl2中並用NaHCO3飽和水溶液洗滌。分離有機層並經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,CH2Cl2/MeOH=95/5至85/15)純化粗製物，以得到淺黃色固體狀標題產物(135mg,43%)。MS m/z 390.3[M+H+]。
實例34
9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-[(3R)-3-甲基六氫吡嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在密封管中，將7-氟-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中間體3；250mg,0.808mmol)及(R)-2-甲基六氫吡嗪(405mg,4.04mmol,5.0當量)於DMSO(6mL)中攪拌並於130℃下加熱過夜。在高真空下移除溶劑。將殘餘物吸收於CH2Cl2中並用NaHCO3飽和水溶液洗滌。分離有機層並經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,CH2Cl2/MeOH=95/5至85/15)純化粗製物，以得到淺黃色固體狀標題產物(100mg,32%)。MS m/z 390.3[M+H+]。
實例35
7-[(3R,5S)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在密封管中，將7-氟-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中間體3；250mg,0.808mmol)及(2S,6R)-2,6-二甲基六氫吡嗪(461mg,4.04mmol,5.0當量)於DMSO(6mL)中攪拌並於130℃下加熱過夜。在高真空下移除溶劑。將殘餘物吸收於CH2Cl2中並用NaHCO3飽和水溶液洗滌。分離有機層並經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,CH2Cl2/MeOH=95/5至85/15)純化粗製物，以得到淺黃色固體狀標題產物(101mg,31%)。MS m/z 404.3[M+H+]。
實例36
7-(3,3-二甲基六氫吡嗪-1-基)-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在密封管中，將7-氟-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中間體3；250mg,0.808mmol)及2,2-二甲基六氫吡嗪(461mg,4.04mmol,5.0當量)於DMSO(6mL)中攪拌並於130℃下加熱過夜。在高真空下移除溶劑。將殘餘物吸收於CH2Cl2中並用NaHCO3飽和水溶液洗滌。分離有機層並經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,CH2Cl2/MeOH=95/5至85/15)純化粗製物，以得到淺黃色固體狀標題產物(120mg,36%)。MS m/z 404.3[M+H+]。
實例37
7-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在密封管中，將7-氟-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中間體3；125mg,0.404mmol),K2CO3(223mg,1.62mmol,4當量)及4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷二鹽酸鹽(112mg,0.606mmol,1.5當量)於DMA(2mL)中攪拌並於130℃下加熱過夜。在高真空下移除溶劑。將殘餘物吸收於CH2Cl2中並用NaHCO3飽和水溶液洗滌。分離有機層並經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析 (SiO2,CH2Cl2/MeOH=95/5至90/10)純化粗製物，以得到淺黃色固體狀標題產物(75mg,46%)。MS m/z 402.2[M+H+]。
實例38
7-[(3S,5S)-3，5-二甲基六氫吡嗪-1-基]-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在密封管中，將7-氟-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中間體3；125mg,0.404mmol)、K2CO3(223mg,1.62mmol,4當量)及(2S,6S)-2,6-二甲基六氫吡嗪二鹽酸鹽(113mg,0.606mmol,1.5當量)於DMA(2mL)中攪拌並於130℃下加熱過夜。在高真空下移除溶劑。將殘餘物吸收於CH2Cl2中並用NaHCO3飽和水溶液洗滌。分離有機層並經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,CH2Cl2/MeOH=95/5至90/10)純化粗製物，以得到淺黃色固體狀標題產物(50mg,31%)。MS m/z 404.3[M+H+]。
實例39
7-[(3R)-3-乙基六氫吡嗪-1-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在密封管中，將7-氟-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(中間體1；200mg,0.677mmol)、K2CO3(374mg, 2.71mmol,4當量)及(R)-2-乙基六氫吡嗪二鹽酸鹽(238mg,0.606mmol,1.5當量)於DMA(3mL)中於100℃下攪拌4天。在高真空下移除溶劑。藉由管柱層析(SiO2,CH2Cl2/MeOH=95/5至8/2)純化粗製物，以得到淺黃色固體狀標題產物(168mg,64%)。MS m/z 390.2[M+H+]。
生物分析
為更詳細地闡述並幫助理解本說明，提供以下非限制性生物實例以更全面地闡釋說明之範疇，而不應理解為明確限制其範疇。將可為現已知或隨後研發之本說明之該等變化形式(其可在熟習此項技術者確定之範圍內)視為在本說明且如下文所主張之範疇內。該等實例闡釋本文所述某些化合物係在活體外及/或活體內之測試且展示該等化合物藉由增強SMN2之外顯子7至自SMN2基因轉錄之mRNA中之納入用於治療SMA之可用性。式(I)化合物會增強SMN2之外顯子7至自SMN2基因轉錄之mRNA中之納入且會增加自SMN2基因產生之SMN蛋白之含量，且因此可用於治療有需要之人類個體之SMA。該等實例進一步闡釋本文所述某些化合物在活體外及/或活體內之測試且展示該等化合物增強SMN1之外顯子7至自SMN1基因轉錄之mRNA中之納入的可用性。因此，式(I)化合物亦會增強SMN1之外顯子7至自SMN1基因轉錄之mRNA中之納入且會增加自SMN1基因產生之SMN蛋白之含量。
分析1 培養細胞中之SMN2小基因mRNA剪接RT-qPCR分析
使用基於反轉錄定量PCR(RT-qPCR)之分析以定量HEK293H細胞系中含有SMN2外顯子7之全長SMN2小基因(在本文中由術語「FL SMN2mini」)mRNA的含量，該細胞系經該小基因穩定轉染且用測試化合物處理。所用材料及各別來源列舉於下表1中。
SMN2-A小基因構築體係如國際專利申請案WO2009/151546A1第145頁第[00400]段至第147頁第[00412]段(包括其中之圖1及圖3)中所述製備。
將經SMN2-A小基因構築體穩定轉染之HEK293H細胞(10,000個細胞/孔)接種於96孔平底板中之200μL細胞培養基(DMEM加上10% FBS，具有200μg/mL潮黴素)中並立刻旋動板以確保細胞適當及細胞之均勻單層之形成。使細胞黏附6小時。將測試化合物在100% DMSO中連續稀釋3.16倍以生成7點濃度曲線。向每一含有細胞之孔中添加測試化合物之溶液(1μL，200×，於DMSO中)並將板在細胞培養培育箱(37℃、5% CO2、100%相對濕度)中培育24小時。針對每一測試化合物濃度製備2個重複樣品。隨後使細胞在Cells-To-Ct裂解緩衝劑中裂解並將裂解物儲存於-80℃下。
使用表2中所提及之引子及探針定量全長SMN2-A小基因及 GAPDH mRNA。引子SMN正向A(SEQ ID NO.1)與外顯子7中之核苷酸序列(核苷酸22至核苷酸40)雜交，引子SMN反向A(SEQ ID NO.2)與螢火蟲螢光素酶之編碼序列中之核苷酸序列雜交，SMN探針A(SEQ ID NO.3)與外顯子7中之核苷酸序列(核苷酸50至核苷酸54)及外顯子8中之核苷酸序列(核苷酸1至核苷酸21)雜交。該三個寡核苷酸之組合僅檢測SMN1或SMN2小基因(RT-qPCR)且將不檢測內源SMN1或SMN2基因。
SMN正向及反向引子係以0.4μM之最終濃度使用。SMN探針係以0.15μM之最終濃度使用。GAPDH引子係以0.2μM之最終濃度使用且探針係以0.15μM之最終濃度使用。
藉由組合7.5μL 2×RT-PCR緩衝劑、0.4μL 25×RT-PCR酶混合物、0.75μL 20×GAPDH引子-探針混合物、4.0075μL水、2μL 10倍稀釋之細胞裂解物、0.06μL 100μM SMN正向引子、0.06μL 100μM SMN反向引子及0.225μL 100μM SMN探針製備SMN2-小基因GAPDH混合物(15μL總體積)。
PCR係於以下溫度下實施指示時間：步驟1：48℃(15min)；步驟2：95℃(10min)；步驟3：95℃(15sec)；步驟4：60℃(1min)；隨後重複步驟3及4達總共40個循環。
每一反應混合物皆含有SMN2-A小基因及GAPDH引子/探針組(多工設計)，從而容許同時量測兩種轉錄物之含量。
自即時PCR數據使用經改良△△Ct方法(如Livak及Schmittgen,Methods,2001,25：402-8)測定FL SMN2mini mRNA之豐度相對於用媒劑對照處理之細胞中之增加。自個別地FL SMN2mini及GAPDH之擴增曲線之斜率計算擴增效率E。隨後將FL SMN2mini及GAPDH mRNA之豐度計算為(1+E)-Ct，其中Ct係每一擴增子之臨限值。將SMN2mini mRNA之豐度正規化至GAPDH mRNA豐度。隨後用來自測試化合物處理之試樣之正規化FL SMN2mini mRNA豐度除以來自媒劑處理之細胞之正規化FL SMN2mini mRNA豐度以測定相對於媒劑對照之FL SMN2mini mRNA之含量。
表3提供用於產生全長SMN2小基因mRNA之EC1.5x濃度，其係自根據上文針對本發明特定化合物之程序生成之7點濃度數據獲得。
本發明之特定化合物展現用於產生全長SMN2小基因mRNA之EC1.5x濃度1μM。
本發明之更特定化合物展現用於產生全長SMN2小基因mRNA之EC1.5x濃度0.1μM。
本發明之更特定化合物展現用於產生全長SMN2小基因mRNA之EC1.5x濃度0.02μM。
分析2 培養細胞中之SMN蛋白分析
使用SMN HTRF(均相時間解析螢光)分析以定量用測試化合物處理之SMA患者纖維母細胞中SMN蛋白之含量。所用材料及各別來源列舉於下表4中。
將細胞解凍並在DMEM-10% FBS中培養72小時。將細胞經胰蛋白酶消化，計數並再懸浮至DMEM-10% FBS中之25,000個細胞/mL之濃度。將細胞懸浮液以5,000個細胞/孔平鋪於96孔微量滴定板中並培育3至5小時。將測試化合物在100% DMSO中連續稀釋3.16倍以生成7點濃度曲線。將1μL測試化合物溶液轉移至含有細胞之孔並將細胞於細胞培養培育箱(37℃、5% CO2、100%相對濕度)中培育48小時。針對每一測試化合物濃度設置一式三份試樣。48小時後，自孔移出上清液並向孔中添加25μL含有蛋白酶抑制劑之RIPA裂解緩衝劑，並於室溫下在振盪下培育1小時。添加25μL稀釋劑且隨後將35μL所得裂解物轉移至384孔板，其中每一孔含有5μL抗體溶液(抗SMN d2及抗SMN氪酸鹽於SMN重構緩衝劑中1：100稀釋)。將板離心1分鐘以將溶液帶到孔之底部，隨後於室溫下培育過夜。利用EnVision多標記板讀數器(Perkin-Elmer)量測於665nm及620nm下板之每一孔之螢光。
針對每一試樣、空白及媒劑對照孔藉由用665nm下之信號除以620nm下之信號來計算正規化螢光信號。由於裂解物之基質效應，正規化信號慮及可能螢光淬滅。藉由自每一試樣孔之正規化螢光減去空白對照孔之正規化平均螢光、隨後用此差值除以空白對照孔之正規化平均螢光並將所得值乘以100來計算每一試樣孔之△F值(呈值%形式之SMN蛋白豐度之量測)。每一試樣孔之△F值代表測試化合物處理試樣 之SMN蛋白豐度。用每一試樣孔之△F值除以媒劑對照孔之△F值以計算相對於媒劑對照之SMN蛋白豐度之增加倍數。表5提供SMN蛋白表現之EC1.5x濃度，其係自根據上文針對本發明特定化合物之程序生成之7點濃度數據獲得。
本發明之特定化合物展現SMN蛋白表現之EC1.5x濃度1μM。
本發明之更特定化合物展現SMN蛋白表現之EC1.5x濃度100nM。
本發明之更特定化合物展現SMN蛋白表現之EC1.5x濃度30nM。
表6提供SMN蛋白最大增加倍數，其係自根據上文針對本發明特定化合物之程序生成之7點濃度數據獲得。
本發明之特定化合物展現最大增加倍數>1.5。
本發明之更特定化合物展現最大增加倍數>1.7。
本發明之更特定化合物展現最大增加倍數>1.8。

Claims (46)

  1. 一種式(I)化合物，
    Figure TWI667239B_C0001
    其中R1 係氫或C1-7-烷基；R2 係氫、氰基、C1-7-烷基、C1-7-鹵烷基或C3-8-環烷基；R3 係氫、C1-7-烷基或C3-8-環烷基；A係
    Figure TWI667239B_C0002
    ，其中X 係N或CH；R4 係氫、C1-7-烷基或-(CH2)m-NR9R10；R5 係氫或C1-7-烷基；R6 係氫或C1-7-烷基；R7 係氫或C1-7-烷基；R8 係氫或C1-7-烷基；R9及R10係獨立地選自氫、C1-7-烷基及C3-8-環烷基；n 係0、1或2；m係0、1、2或3；或R4與R5一起形成C1-7-伸烷基；或R4與R7一起形成C1-7-伸烷基；或R5與R6一起形成C2-7-伸烷基；或R5與R7一起形成C1-7-伸烷基；或R5與R9一起形成C1-7-伸烷基；或R7與R8一起形成C2-7-伸烷基；或R7與R9一起形成C1-7-伸烷基；或R9與R10一起形成C2-7-伸烷基；前提係若X係CH，則R4係-(CH2)m-NR9R10；且前提係若X係N且R4係-(CH2)m-NR9R10，則m係2或3；及其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1係C1-7-烷基。
  3. 如請求項1或2中任一項之化合物，其中R1係甲基。
  4. 如請求項1或2中任一項之化合物，其中R2係氫或C1-7-烷基。
  5. 如請求項1或2中任一項之化合物，其中R2係氫或甲基。
  6. 如請求項1或2中任一項之化合物，其中R3係氫或C1-7-烷基。
  7. 如請求項1或2中任一項之化合物，其中R3係氫或甲基。
  8. 如請求項1或2中任一項之化合物，其中X係N。
  9. 如請求項1或2中任一項之化合物，其中n係1。
  10. 如請求項1或2中任一項之化合物，其中R4係氫、甲基或-(CH2)m-NR9R10。
  11. 如請求項1或2中任一項之化合物，其中R4係氫。
  12. 如請求項1或2中任一項之化合物，其中R5係氫、甲基或乙基。
  13. 如請求項1或2中任一項之化合物，其中R5係甲基。
  14. 如請求項1或2中任一項之化合物，其中R6係氫或甲基。
  15. 如請求項1或2中任一項之化合物，其中R6係氫。
  16. 如請求項1或2中任一項之化合物，其中R7係氫或甲基。
  17. 如請求項1或2中任一項之化合物，其中R8係氫。
  18. 如請求項1或2中任一項之化合物，其中m係0。
  19. 如請求項1或2中任一項之化合物，其中R4與R5一起形成伸丙基。
  20. 如請求項1或2中任一項之化合物，其中R5與R6一起形成伸乙基。
  21. 如請求項1或2中任一項之化合物，其中R9與R10一起形成伸丁基。
  22. 如請求項1或2中任一項之化合物，其中A係選自以下之群：
    Figure TWI667239B_C0003
    Figure TWI667239B_C0004
    其中R4、R5、R6、R7、R8及R13係如請求項1至2中任一項中所定義且其中R11係氫或C1-7-烷基。
  23. 如請求項1或2中任一項之化合物，其中A係選自以下之群：
    Figure TWI667239B_C0005
    其中R4、R5、R6、R7及R8係如請求項1至2中任一項中所定義且其中R11係氫或C1-7-烷基。
  24. 如請求項1或2中任一項之化合物，其中A係選自以下之群：
    Figure TWI667239B_C0006
  25. 如請求項1或2中任一項之化合物，其中A係選自以下之群：
    Figure TWI667239B_C0007
  26. 如請求項1或2中任一項之化合物，其係選自由以下組成之群：2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-[(8aS)-8a-甲基-1,3,4,6,7,8-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-[(8aR)-8a-甲基-1,3,4,6,7,8-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-[(3S,5R)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-[(3S)-3-甲基六氫吡嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-[(3R)-3-甲基六氫吡嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-[(3S)-3-甲基六氫吡嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-[(3R)-3-甲基六氫吡嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-[(3R,5S)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-[(8aS)-8a-甲基-1,3,4,6,7,8-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-[(8aR)-8a-甲基-1,3,4,6,7,8-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-[(3R)-3-吡咯啶-1-基吡咯啶-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-[(3R)-3-吡咯啶-1-基吡咯啶-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-(3,3-二甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-(3,3-二甲基六氫吡嗪-1-基)-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-9-甲基-7-[(3S)-3-甲基六氫吡嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-9-甲基-7-[(3R)-3-甲基六氫吡嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-[(3R,5S)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]-9-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-(3,3-二甲基六氫吡嗪-1-基)-9-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-9-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-[(3S,5S)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-[(3S)-3-吡咯啶-1-基吡咯啶-1-基]吡啶并[1,2-3]嘧啶-4-酮；2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-[(3S)-3-吡咯啶-1-基吡咯啶-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-[(3S,5S)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-[(3S)-3-甲基六氫吡嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-[(3R)-3-甲基六氫吡嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-[(3R,5S)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-(3,3-二甲基六氫吡嗪-1-基)-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-[(3S,5S)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-[(3R)-3-乙基六氫吡嗪-1-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；及其醫藥上可接受之鹽。
  27. 如請求項1或2中任一項之化合物，其係選自由以下組成之群：7-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-[(3S,5R)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-[(3R,5S)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-9-甲基-7-[(3S)-3-甲基六氫吡嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-9-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-[(3R,5S)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；及其醫藥上可接受之鹽。
  28. 如請求項1或2中任一項之化合物，其係7-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，及其醫藥上可接受之鹽。
  29. 如請求項1或2中任一項之化合物，其係7-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，及其醫藥上可接受之鹽。
  30. 如請求項1或2中任一項之化合物，其係7-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，及其醫藥上可接受之鹽。
  31. 如請求項1或2中任一項之化合物，其係7-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-9-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，及其醫藥上可接受之鹽。
  32. 如請求項1或2中任一項之化合物，其係7-[(3R,5S)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，及其醫藥上可接受之鹽。
  33. 如請求項1或2中任一項之化合物，其係
    Figure TWI667239B_C0008
  34. 一種式(VI)化合物，
    Figure TWI667239B_C0009
    其中R1、R2及R3係如請求項1至6中任一項中所闡述；Y係鹵素；及其鹽。
  35. 如請求項34之式(VI)化合物，其中Y係氟、氯、溴或碘。
  36. 如請求項34之式(VI)化合物，其中Y係氟。
  37. 如請求項34至36中任一項之式(VI)化合物，其係選自由以下組成之群：7-氟-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-氟-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-氟-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)-7-氟-9-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；及其鹽。
  38. 一種製備如請求項1至33中任一項之式(I)化合物之方法，其包含如請求項34至37中任一項之式(VI)化合物與式M-A化合物藉由在溶劑中加熱進行之芳香族親核取代反應，其中A、R1、R2及R3係如請求項1至33中任一項中所定義，Y係如請求項34至37中任一項中所定義，M係氫、鈉或鉀，且其中M經由A之氮原子連接至A。
  39. 如請求項38之方法，其中該芳香族親核取代反應係於80℃至200℃之溫度下實施。
  40. 如請求項38或39中任一項之方法，其中該芳香族親核取代反應之該溶劑係選自二甲基亞碸、N-甲基吡咯啶酮及二甲基甲醯胺。
  41. 如請求項38或39中任一項之方法，其中M係氫。
  42. 如請求項1或2中任一項之式(I)化合物，其可藉由如請求項38至41中任一項之方法獲得。
  43. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至33中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
  44. 如請求項1或2中任一項之式(I)化合物，及其醫藥上可接受之鹽，其用作治療活性物質。
  45. 如請求項1或2中任一項之式(I)化合物，及其醫藥上可接受之鹽，其用於治療或預防脊髓性肌肉萎縮(spinal muscular atrophy；SMA)。
  46. 一種如請求項1至33中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製備用於治療或預防脊髓性肌肉萎縮(SMA)之藥劑。
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