JP2017515863A

JP2017515863A - 脊髄性筋萎縮症を処置するための化合物

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Publication number: JP2017515863A
Application number: JP2016567816A
Authority: JP
Inventors: ラトニ，アサヌ; グリーン，ルーク; ナルイシキン，ニコライ・エー; ウィートール，マーラ・エル
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2014-05-15
Filing date: 2015-05-11
Publication date: 2017-06-15
Anticipated expiration: 2035-05-11
Also published as: EP3663296A1; HRP20230637T1; WO2015173181A1; SG11201609497TA; PH12016502081A1; EA202090486A3; EA035068B1; IL270027B; IL248653B; PL3143025T3; HRP20192159T1; KR20210014219A; UA119670C2; ES2949660T3; US9969754B2; CA2948561C; AU2015261046A1; BR112016026205A8; MX2016014547A; HUS2100037I1

Abstract

本発明は、式（Ｉ）［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書に記載されるとおりである］で示される化合物並びにその薬学的に許容し得る塩を提供する。更に、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製造、それらを含む医薬組成物及び医薬としてのそれらの使用に関する。

Description

諸言
本発明は、ＳＭＮ２遺伝子スプライシングモジュレーターである化合物、それらの製造、それらを含む医薬組成物、及び脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）の処置のための医薬としてのそれらの使用を提供する。

特に、本発明は、式（Ｉ）：

［式中、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、本明細書に記載されるとおりである］
で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩に関する。

背景
脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）は、その最も広い意味において、筋力低下及び筋萎縮を引き起こす脊髄及び脳幹における進行性の運動ニューロン喪失によって特徴付けられる、遺伝性及び後天性の中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の集合を説明するものである。ＳＭＡの最も一般的な型は、生存運動ニューロン（ＳＭＮ）遺伝子における突然変異によって引き起こされ、そして、広範な重症度で現れて、乳児から大人にわたって影響を及ぼす（Crawford and Pardo, Neurobiol. Dis., 1996, 3:97）。

乳児性ＳＭＡは、この神経変性障害の最も重症の型である。症状は、筋力低下、筋緊張低下、弱い泣き声、弱々しさ（limpness）又は倒れる傾向、吸引又は嚥下困難、肺又は咽喉における分泌物の蓄積、採餌困難及び気道感染に対する易罹患性の増加を含む。脚は、腕よりも弱い傾向があり、頭部を持ち上げること又は起き上がること等の発達指標に達し得ない。一般に、症状が現れるのが早いほど、寿命はより短くなる。運動ニューロン細胞が劣化すると、その後間もなく症状が現れる。この疾患の重症型は、致死的であり、すべての型が、公知の治療法を有しない。ＳＭＡの経過は、運動ニューロン細胞の劣化率及び結果として生じる虚弱の重症度と直接関係している。ＳＭＡの重症型を有する乳児は、しばしば、呼吸を支持する筋力低下に起因して呼吸器疾患で死亡する。ＳＭＡの軽症型を有する小児は、はるかに長く生存するが、彼らは、とりわけそのスペクトラムの中でもより重症な末期にある者は、幅広い医療支援を必要とし得る。ＳＭＡ障害の臨床スペクトラムは、以下の５つのグループに分類されている。

（ａ）０型ＳＭＡ（子宮内ＳＭＡ）は、この疾患の最も重症の型であり、出生前に始まる。通常、０型ＳＭＡの最初の症状は、妊娠３０週から３６週の間にまず観察され得る胎児の動きの低下である。出生後、これらの新生児は、ほとんど動かず、嚥下及び呼吸が困難である。

（ｂ）１型ＳＭＡ（乳児性ＳＭＡ又はウェルドニッヒ・ホフマン病）は、０ヶ月から６ヶ月の間に症状を呈する。このＳＭＡの型も非常に重症である。患者は、座る能力を獲得することは決してなく、そして、換気補助がなければ、通常、最初の２年以内に死が訪れる。

（ｃ）２型ＳＭＡ（中間ＳＭＡ）は、７〜１８ヶ月での発症年齢を有する。患者は、支持なく座る能力を獲得するが、助けを受けずに立つ又は歩くことは決してない。このグループにおける予後は、呼吸器障害の程度に大きく依存する。

（ｄ）３型ＳＭＡ（若年性ＳＭＡ又はクーゲルベルグ・ヴェランダー病）は、一般に、１８ヶ月後に診断される。３型ＳＭＡの個人は、その疾患経過の間のある時点では自力で歩くことができるが、青年期又は成人期の間に車椅子に束縛された状態になることが多い。

（ｅ）４型ＳＭＡ（成人発症ＳＭＡ）。虚弱は、通常、青年期後期に舌、手又は足で始まり、その後身体の他の領域に進行する。成人ＳＭＡの経過は、はるかにゆっくりであり、平均余命にほとんど又は全く影響を及ぼさない。

ＳＭＮ遺伝子は、染色体５ｑ内の複合体領域に対する連鎖解析によってマッピングされている。ヒトでは、この領域は、ＳＭＮ遺伝子の２つのほぼ同一のコピーをもたらす、約５００，０００塩基対（ｋｂ）逆位重複を含有する。ＳＭＡは、ＳＭＮ１遺伝子機能の喪失をもたらす、両染色体における遺伝子（ＳＭＮ１）のテロメアコピーの不活性化突然変異又は欠失によって引き起こされる。しかしながら、すべての患者は、遺伝子（ＳＭＮ２）のセントロメアコピーを保持し、ＳＭＡ患者におけるＳＭＮ２遺伝子のコピー数は、一般に、疾患重症度と逆相関する；すなわち、より重症度の低いＳＭＡの患者は、より多くのＳＭＮ２のコピーを有する。それにもかかわらず、ＳＭＮ２は、エクソン７における翻訳サイレントなＣからＴへの突然変異によって引き起こされるエクソン７の選択的スプライシングに起因して、ＳＭＮ１機能の喪失を完全に補うことはできない。結果として、ＳＭＮ２から産生された転写物の大部分は、エクソン７を欠き（Δ７ＳＭＮ２）、そして、機能障害を有し、かつ迅速に分解される切断型ＳＭＮタンパク質をコードする。

ＳＭＮタンパク質は、ＲＮＡプロセシング及び代謝においてある役割を果たすと考えられ、ｓｎＲＮＰと称される特定クラスのＲＮＡタンパク質複合体の構築を媒介する十分に特徴付けられた機能を有する。ＳＭＮは、運動ニューロンにおいて他の機能を有し得るが、運動ニューロンの選択的変性の防止におけるその役割は、十分に確立されていない。

多くの場合、ＳＭＡは、臨床症状に基づいて、かつＳＭＮ１遺伝子検査の少なくとも１個のコピーの存在によって、診断される。しかしながら、ＳＭＡがＳＭＮ１の不活性化以外の遺伝子の突然変異によって引き起こされる約５％の症例では、いくつかは知られているが、その他のものは未だ定義されていない。いくつかの場合には、ＳＭＮ１遺伝子検査が実行可能ではない又はいかなる異常性も示さない場合、筋電図検査（ＥＭＧ）又は筋生検等の他の検査が指示され得る。

現在のＳＭＡ患者のための医学的ケアは、呼吸、栄養及びリハビリテーションケアを含む支持療法に限定されている；この疾患の根本原因に取り組むことが知られている薬物はない。ＳＭＡのための現在の処置は、慢性的な運動単位の喪失の二次的影響の予防及び管理からなる。１型ＳＭＡにおける主要な管理問題は、その症例の大部分における死亡原因である肺疾患の予防及び初期治療である。ＳＭＡに罹患した乳児の中には成長して成人になるものもいるが、１型ＳＭＡを有するものは、２年未満の平均余命を有する。

ＳＭＡのいくつかのマウスモデルが開発されている。特に、ＳＭＮデルタエクソン７（Δ７ＳＭＮ）モデル（Le et al., Hum. Mol. Genet., 2005, 14:845）は、ＳＭＮ２遺伝子とΔ７ＳＭＮ２ｃＤＮＡのいくつかのコピーの両方を保有し、１型ＳＭＡの表現型の特徴の多くを繰り返す。Δ７ＳＭＮモデルは、ＳＭＮ２発現研究並びに運動機能及び生存の評価の両方に使用され得る。Ｃ／Ｃ−対立遺伝子マウスモデル（Jackson Laboratory strain #008714, The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME）は、より重症度の低いＳＭＡ疾患モデルを提供し、マウスは、ＳＭＮ２完全長（ＦＬＳＭＮ２）ｍＲＮＡとＳＭＮタンパク質の両方の低下したレベルを有する。Ｃ／Ｃ−対立遺伝子マウス表現型は、ＳＭＮ２遺伝子及び選択的スプライシングを受けるハイブリッドｍＳＭＮ１−ＳＭＮ２遺伝子を有するが、明らかな筋力低下を有しない。Ｃ／Ｃ−対立遺伝子マウスモデルは、ＳＭＮ２発現研究に使用される。

ＳＭＡの遺伝学的基礎及び病態生理学の理解の向上の結果として、処置のためのいくつかの戦略が調査されているが、クリニックにおいて成功が実証されたものは未だない。

ウイルス送達ベクターを使用したＳＭＮ１の遺伝子置換及び分化型ＳＭＮ１^＋／＋幹細胞を使用した細胞置換は、ＳＭＡの動物モデルにおいて有効性を実証している。安全性及び免疫応答を測定するために、並びにこれらのアプローチがヒトに適用され得る前に新生児期での処置の開始のための必須要件に取り組むために、更なる調査が必要とされる。

また、培養細胞におけるＳＭＮ２の選択的スプライシングの補正は、合成核酸を使用して以下の治療薬として達成されている：（ｉ）ＳＭＮ２プレｍＲＮＡにおける配列因子をターゲットとし、かつスプライシング反応の結果を完全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡの生成に向けてシフトする、アンチセンスオリゴヌクレオチド（Passini et al., Sci. Transl. Med., 2011, 3:72ra18; 及び Hua et al., Nature, 2011, 478:123）及び（ｉｉ）スプライシングの間に突然変異体フラグメントを置換し、かつ完全長ＳＭＮ１ｍＲＮＡを生成する完全に機能的なＲＮＡ配列を提供する、トランス−スプライシングＲＮＡ分子（Coady and Lorson, J Neurosci., 2010, 30:126）。

調査中の他のアプローチは、ＳＭＮレベルを増加させるか、残留ＳＭＮ機能を増大させるか、又はその喪失を補う、薬物を探索することを含む。アミノグリコシドは、異常終止コドンの翻訳リードスルーを促進することによってΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡから産生される安定化ＳＭＮタンパク質の発現を増大させることが示されているが、乏しい中枢神経系透過を有し、反復投与後に毒性を示す。アクラルビシン等の化学療法剤は、細胞培養においてＳＭＮタンパク質を増加させることが示されている；しかしながら、これらの薬物の毒性プロファイルは、ＳＭＡ患者での長期使用を禁止する。ＳＭＡの処置のための臨床研究中のいくつかの薬物は、転写活性化剤、例えばヒストン脱アセチル化酵素（「ＨＤＡＣ」）阻害剤（例えば、酪酸塩、バルプロ酸及びヒドロキシ尿素）及びｍＲＮＡ安定剤（RepligenからのｍＲＮＡデキャッピング阻害剤ＲＧ３０３９）を含み、その目標は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されるトータルＲＮＡ量を増加させることである。しかしながら、ＨＤＡＣ阻害剤又はｍＲＮＡ安定剤の使用は、ＳＭＡの根本原因に取り組んでおらず、ヒトにおいて潜在的な安全性の問題を有する転写及び遺伝子発現の全体的増加をもたらし得る。

代替的アプローチにおいて、オレソキシム（Olesoxime）等の神経保護剤が調査のために選択されている。そのような戦略は、ＳＭＡの処置のためにＳＭＮを対象としておらず、むしろＳＭＮ欠損運動ニューロンを神経変性から保護するために調査されている。

ＳＭＮ２遺伝子から転写されるＲＮＡ中へのＳＭＮのエクソン７の組み込みを増大させる化合物を同定するように設計されたシステム、並びにそれによって同定された特定のベンゾオキサゾール及びベンゾイソオキサゾール化合物が、国際特許出願ＷＯ２００９／１５１５４６Ａ１に記載されている。リボソームのフレームシフトを引き起こしてΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡから安定化ＳＭＮタンパク質を産生する化合物を同定するように設計されたシステム、及びそれによって同定された特定のイソインドリノン化合物が、国際特許出願ＷＯ２０１０／０１９２３６Ａ１及びＷＯ２０１３／１１９９１６Ａ２に記載されている。

ＳＭＡの遺伝学的基礎及び病態生理学の理解が進んでいるにもかかわらず、最も深刻な小児期神経疾患の一つである脊髄性筋萎縮症の経過を変える化合物を同定する必要性が依然として存在する。

発明の詳細な説明
特に明記しない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似の又は等価な方法及び材料を本発明の実施又は試験において使用することができるが、好適な方法及び材料を以下に記載する。

本明細書において言及されるすべての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、参照によってその全体が組み入れられる。

本出願において使用される命名法は、特に指示のない限り、ＩＵＰＡＣ体系的命名法に基づくものである。

本明細書における構造内の炭素、酸素、硫黄又は窒素原子上に現れる任意の空の原子価は、特に指示のない限り、水素の存在を示す。

本明細書に記載される定義は、問題となっている用語が単独で現れるか又は組み合わせで現れるかにかかわらず適用される。本明細書に記載される定義は、化学的に関連する組み合わせ、例えば、「ヘテロシクロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクロアルキル」、又は「アルコキシアルキル」を形成するように追加され得ることが意図される。組み合わせの最後のメンバーは、分子の残部に結合している基である。組み合わせの他のメンバーは、文字配列に関して逆の順序で、結合している基に連結しており、例えばアミノ−Ｃ_１−７−アルキルの組み合わせは、アミノによって置換されているＣ_１−７−アルキルを指し、又は、例えばアリールアルキルヘテロシクロアルキルの組み合わせは、アリールによって置換されているアルキルによって置換されているヘテロシクロアルキル基を指す。

用語「部分」は、別の原子又は分子に１つ以上の化学結合によって連結されて、それによって分子の一部を形成する、ある原子又は化学的に結合された原子群を指す。例えば、式（Ｉ）の可変部Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、式（Ｉ）の核構造に共有結合によって連結された部分を指す。

置換基の数を指す場合、用語「１つ以上」は、１個の置換基から可能な最大数の置換基の範囲、すなわち、置換基による１個の水素の置換からすべての水素の置換までを指す。

用語「場合による」又は「場合により」は、続いて記載される事象又は状況が起こってもよいが起こる必要はなく、その記載がその事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを表す。

用語「置換基」は、親分子上の水素原子と置き換わる原子又は原子群を表す。

用語「置換されている」は、特定の基が１つ以上の置換基を有することを表す。任意の基が複数の置換基を担持することができ、そして、様々な可能な置換基が提供される場合、置換基は、独立して選択され、かつ同じである必要はない。用語「置換されていない」は、特定の基が置換基を有さないことを意味する。用語「場合により置換されている」は、特定の基が、置換されていないか、又は可能な置換基の群より独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されていることを意味する。置換基の数を指す場合、用語「１つ以上」は、１個の置換基から可能な最大数の置換基、すなわち、置換基による１個の水素の置換からすべての水素の置換までを意味する。

用語「本発明の化合物（compound(s) of this invention）」及び「本発明の化合物（compound(s) of the present invention）」は、本明細書に開示されるとおりの化合物並びにその立体異性体、互変異性体、溶媒和物及び塩（例えば、薬学的に許容し得る塩）を指す。

本発明の化合物が固体である場合、当業者によって、これらの化合物、並びにそれらの溶媒和物及び塩が、異なる固体形態、特定すると異なる結晶形態で存在し得、そのすべてが本発明の範囲及び特定の式の範囲内にあることが意図されると理解される。

用語「薬学的に許容し得る塩」は、生物学的にも又はその他の点でも望ましくないことはない塩を表す。薬学的に許容し得る塩は、酸付加塩と塩基付加塩の両方を含む。

用語「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等）及び有機酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びサリチル酸等の有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環、カルボン酸及びスルホン酸クラスから選択される）と形成される薬学的に許容し得る塩を表す。

用語「薬学的に許容し得る塩基付加塩」は、有機塩基又は無機塩基と形成される薬学的に許容し得る塩を表す。許容し得る無機塩基の例は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン及びアルミニウムの塩を含む。薬学的に許容し得る非毒性の有機塩基から誘導される塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン（trimethamine）、ジシクロへキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペリジン（piperizine）、ピペリジン（piperidine）、Ｎ−エチルピペリジン及びポリアミン樹脂等の塩を含む。

本明細書において使用される立体化学の定義及び規則は、一般に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; 及び Eliel, E. and Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994 に従う。光学活性な化合物を記載する際に、接頭文字のＤ及びＬ、又はＲ及びＳが、そのキラル中心の周囲の分子の絶対配置を記述するために使用される。検討中のキラル中心に連結している置換基は、Cahn-Ingold-Prelogの順位則（Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog）に従って順位付けられる（Cahn et al. Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511）。接頭文字Ｄ及びＬ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を指すために用いられ、（−）又はＬは、その化合物が左旋性であることを指す。接頭文字（＋）又はＤが付された化合物は右旋性である。

用語「キラル中心」は、４個の同一でない置換基に結合している炭素原子を表す。用語「キラル」は、その鏡像と重なり合うことができない能力を表し、一方、用語「アキラル」は、その鏡像と重なり合うことができる実施態様を指す。キラル分子は、光学的に活性であり、すなわち、これらは、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。

本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。化学構造内にキラル中心が存在する場合は必ず、そのキラル中心と関連するすべての立体異性体が、本発明に包含されることが意図される。

用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」は、本明細書において互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。ハロゲンの１つの特定の例は、フルオロである。

用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐飽和炭化水素基を表す。特定の実施態様において、アルキルは、１〜７個の炭素原子、より特定の実施態様において、１〜４個の炭素原子を有する。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル又はtert−ブチルを含む。アルキルについての特定の例は、メチル及びエチルである。

用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が同じ又は異なるハロゲン原子、特定するとフルオロ原子に置き換わっている、アルキル基を表す。ハロアルキルの例は、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル、−エチル又は−プロピル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、又はトリフルオロメチル等を含む。用語「ペルハロアルキル」は、アルキル基のすべての水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子に置き換わっている、アルキル基を表す。

用語「二環式環系」は、互いに縮合している２個の環を表し、これは、共通の単結合又は二重結合を介して（縮環した二環式環系）、連続した３個以上の共通の原子を介して（架橋した二環式環系）、又は共通の単一原子を介して（スピロ二環式環系）互いに縮合している。二環式環系は、飽和、部分不飽和、不飽和又は芳香族であり得る。二環式環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含むことができる。

用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子の飽和単環式又は二環式炭化水素基を表す。特定の実施態様において、シクロアルキルは、３〜８個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を表す。二環式は、１つ以上の炭素原子を共有する２個の飽和炭素環からなることを意味する。特定のシクロアルキル基は、単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。シクロアルキルの１つの特定の例は、シクロプロピルである。

用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３〜９個の環原子の飽和又は部分不飽和単環式、二環式又は三環式環系を表す。特定の実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４〜７個の環原子の一価の飽和単環式環系である。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル又はジヒドロピラニルである。ヘテロシクロアルキルの特定の例は、１，４−ジアゼパニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びピロリジニルである。ヘテロシクロアルキルのより特定の例は、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル及びピペラジニルである。

用語「Ｎ−ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１個の窒素環原子を含有するヘテロシクロアルキル基を表し、ここで、分子の残部へのヘテロシクロアルキル基の結合点は、窒素環原子を介する。Ｎ−ヘテロシクロアルキルの特定の例は、１，４−ジアゼパニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びピロリジニルである。Ｎ−ヘテロシクロアルキルのより特定の例は、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル及びピペラジニルである。

用語「塩基性度」は、化合物に関して、本明細書では、共役酸の酸性度定数の負の１０を底とする対数によって表現される（ｐＫａ＝−ｌｏｇＫａ）。共役酸のｐＫａが大きいほど、その塩基は強い（ｐＫａ＋ｐＫｂ＝１４）。本出願において、原子又は官能基は、それがプロトンを受け入れるのに好適である場合及びその共役酸の計算されたｐＫａが少なくとも７である、より特定するとその共役酸の計算されたｐＫａが少なくとも７．８である、最も特定するとその共役酸の計算されたｐＫａが少なくとも８である場合に、「塩基性」と表される。ｐＫａ値は、F. Milletti et al., J. Chem. Inf. Model (2007) 47:2172-2181 に記載されているようにインシリコで計算された。

用語「アルキレン」は、１〜７個の炭素原子の二価の直鎖飽和炭化水素基又は３〜７個の炭素原子の二価の分岐飽和炭化水素基を表す。アルキレン基の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、２−エチルブチレン、ペンチレン、ヘキシレンを含む。アルキレンの特定の例は、エチレン、プロピレン及びブチレンである。

用語「アミノ」は、式−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであるか又は本明細書に記載されるとおりである）で示される基を表す。代替的に、Ｒ’及びＲ”は、それらが連結している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成することができる。用語「第一級アミノ」は、Ｒ’とＲ”の両方が水素である基を表す。用語「第二級アミノ」は、Ｒ’が水素であり、かつＲ”が水素以外の基である基を表す。用語「第三級アミノ」は、Ｒ’とＲ”の両方が水素以外である基を表す。特定の第二級及び第三級アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン及びジイソプロピルアミンである。

用語「医薬品有効成分（active pharmaceutical ingredient）」（又は「ＡＰＩ」）は、特定の生物学的活性を有する医薬組成物中の化合物又は分子を表す。

用語「医薬組成物」及び「医薬製剤」（又は「製剤」）は、互換的に使用され、そして、これは、それを必要とする哺乳動物、例えば、ヒトに投与されるべき、治療有効量の医薬品有効成分を薬学的に許容し得る賦形剤と一緒に含む、混合物又は溶液を表す。

用語「薬学的に許容し得る」は、一般に、安全で、非毒性で、生物学的にも又はその他の点でも望ましくないことはなく、かつ、動物用並びにヒト用の薬学的使用に許容し得る、医薬組成物の調製に有用な材料の特性を表す。

用語「薬学的に許容し得る賦形剤」、「薬学的に許容し得る担体」及び「治療上不活性な賦形剤」は、互換的に使用され得、これは、医薬品の製剤化において使用される、治療活性を有さず、かつ投与される被験体に対して非毒性である医薬組成物中の任意の薬学的に許容し得る成分、例えば、崩壊剤、結合剤、増量剤、溶剤、緩衝剤、等張化剤、安定剤、酸化防止剤、界面活性剤、担体、希釈剤又は潤滑剤を表す。

用語「個体」又は「被験体」は、哺乳動物を指す。哺乳動物は、家畜動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ及びウマ）、霊長類（例えば、ヒト及びヒト以外の霊長類、例えば、サル）、ウサギ及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）を含むが、これらに限定されない。特定の実施態様において、個体又は被験体は、ヒトである。

用語「治療有効量」は、被験体に投与される場合、（ｉ）本明細書に記載される特定の疾患、病態又は障害を治療又は予防する、（ｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患、病態又は障害の１つ以上の症状を減弱、改善又は除去する、あるいは（ｉｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患、病態又は障害の１つ以上の症状の発症を防止又は遅延させる、本発明の化合物又は分子の量を表す。治療有効量は、化合物、処置される疾患状態、処置される疾患の重症度、被検体の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、担当医又は獣医の判断、並びに他の要因に応じて変化するだろう。

疾患状態を「処置する」又は疾患状態の「処置」という用語は、疾患状態を阻害すること、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の発生を抑止すること、又は疾患状態を緩和すること、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の一時的又は永久的な後退を引き起こすことを含む。

用語「脊髄性筋萎縮症」（又はＳＭＡ）は、ＳＭＮ１遺伝子の機能の喪失をもたらす、両方の染色体上のＳＭＮ１遺伝子における不活性化突然変異又は欠失によって引き起こされる疾患に関する。

ＳＭＡの症状は、筋力低下、筋緊張低下、弱い泣き声、弱い咳、弱々しさ又は倒れる傾向、吸引又は嚥下困難、呼吸困難、肺又は咽喉における分泌物の蓄積、汗ばんだ手の握り拳、舌のピクつき／震え、横になっているときでさえ頻繁に片方へ傾く頭部、腕よりも弱い傾向の脚、高頻度に「カエル脚」姿勢をとる脚、採餌困難、気道感染に対する易罹患性の増加、腸／膀胱の虚弱、正常よりも少ない体重、支持なしで座ることができないこと、歩行できないこと、這って進めないこと、並びに、低血圧、無反射及び前角細胞（anterior hom cells）の喪失に関連する多発性先天性拘縮（multiple congenital contractures）（関節拘縮）を含む。

用語「脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を処置する」又は「脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）の処置」は、以下の効果の１つ以上を含む：（ｉ）ＳＭＡの重症度の低下又は改善；（ｉｉ）ＳＭＡの発症の遅延；（ｉｉｉ）ＳＭＡの進行の阻害；（ｉｖ）被験体の入院加療の減少；（ｖ）被験体の入院期間の短縮；（ｖｉ）被験体の生存期間の増加；（ｖｉｉ）被験体の生活の質の向上；（ｖｉｉｉ）ＳＭＡに関連する症状の数の減少；（ｉｘ）ＳＭＡに関連する１つ以上の症状の重症度の低下又は改善；（ｘ）ＳＭＡに関連する症状の持続期間の短縮；（ｘｉ）ＳＭＡに関連する症状の再発の防止；（ｘｉｉ）ＳＭＡの症状の発生又は発症の阻害；及び／又は（ｘｉｉｉ）ＳＭＡに関連する症状の進行の阻害。

より特定すると、用語「ＳＭＡを処置する」は、以下の有益な効果の１つ以上を表す：（ｉ）筋力の喪失の減少；（ｉｉ）筋力の増加；（ｉｉｉ）筋萎縮の減少；（ｉｖ）運動機能の喪失の減少；（ｖ）運動ニューロンの増加；（ｖｉｉ）運動ニューロンの喪失の減少；（ｖｉｉｉ）ＳＭＮ欠損運動ニューロンの変性からの保護；（ｉｘ）運動機能の上昇；（ｘ）肺機能の上昇；及び／又は（ｘｉ）肺機能の喪失の減少。

より詳細には、用語「ＳＭＡを処置する」は、ヒト乳児若しくはヒト幼児が助けなしで起き上がる、又はヒト乳児、ヒト幼児、ヒト小児若しくはヒト成人が助けなしで立ち上がる、助けなしで歩く、助けなしで走る、助けなしで呼吸する、助けなしで寝ている間に寝返りをうつ、若しくは助けなしで嚥下する、機能的能力又は機能的能力の保持を指す。

用語「完全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子ｍＲＮＡの産生のためのＥＣ_１．５ｘ濃度」（又は「ＥＣ_１．５ｘミニ遺伝子」）は、完全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子ｍＲＮＡの量を、ビヒクル処理細胞中のその量に対して１．５倍多いレベルまで増加させるのに効果的な、試験化合物の濃度として定義される。

用語「ＳＭＮタンパク質発現のためのＥＣ_１．５ｘ濃度」（又は「ＥＣ_１．５ｘＳＭＮタンパク質」）は、ビヒクル対照から産生された量と比較して１．５倍のＳＭＡ患者の線維芽細胞中のＳＭＮタンパク質の量を産生するのに効果的な、試験化合物の濃度として定義される。

詳細には、本発明は、式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１は、水素又はＣ_１−７−アルキルであり；
Ｒ^２は、水素、シアノ、Ｃ_１−７−アルキル、Ｃ_１−７−ハロアルキル又はＣ_３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−７−アルキル、又はＣ_３−８−シクロアルキルであり；
Ａは、Ｎ−ヘテロシクロアルキル又はＮＲ^１２Ｒ^１３であり、ここで、Ｎ−ヘテロシクロアルキルは、１又は２個の窒素環原子を含み、かつ、Ｒ^１４から選択される１、２、３又は４個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ^１２は、１個の窒素環原子を含むヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、Ｒ^１４から選択される１、２、３又は４個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ^１３は、水素、Ｃ_１−７−アルキル又はＣ_３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ^１４は、水素、Ｃ_１−７−アルキル、アミノ、アミノ−Ｃ_１−７−アルキル、Ｃ_３−８−シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか、又は、２個のＲ^１４は、一緒になって、Ｃ_１−７−アルキレンを形成するが；
但し、Ａが窒素環原子を１個だけ含むＮ−ヘテロシクロアルキルである場合、少なくとも１個のＲ^１４置換基は、アミノ又はアミノ−Ｃ_１−７−アルキルである］
で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩に関する。

本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩である。

更に、本明細書に開示されるとおりの特定のＡ、Ｒ^１、Ｒ^２又はＲ^３に関連するすべての実施態様が、本明細書に開示されるとおりの別のＡ、Ｒ^１、Ｒ^２又はＲ^３に関連する任意の他の実施態様と組み合わせられ得ることが理解されるべきである。

本発明の特定の実施態様は、
Ｒ^１が、水素又はＣ_１−７−アルキルであり；
Ｒ^２が、水素、シアノ、Ｃ_１−７−アルキル、Ｃ_１−７−ハロアルキル又はＣ_３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ^３が、水素、Ｃ_１−７−アルキル、又はＣ_３−８−シクロアルキルであり；
Ａが、１又は２個の窒素環原子を含むＮ−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｎ−ヘテロシクロアルキルが、Ｒ^１４から選択される１、２、３又は４個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ^１４が、水素、Ｃ_１−７−アルキル、アミノ、アミノ−Ｃ_１−７−アルキル、Ｃ_３−８−シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか、又は、２個のＲ^１４が、一緒になって、Ｃ_１−７−アルキレンを形成するが；
但し、Ａが窒素環原子を１個だけ含むＮ−ヘテロシクロアルキルである場合、少なくとも１個のＲ^１４置換基が、アミノ又はアミノ−Ｃ_１−７−アルキルである；
式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩に関する。

本発明の特定の実施態様は、Ｒ^１が、Ｃ_１−７−アルキル、特定するとメチルである、式（Ｉ）で示される化合物に関する。

本発明の特定の実施態様は、Ｒ^２が、水素又はＣ_１−７−アルキル、特定すると水素又はメチルである、式（Ｉ）で示される化合物に関する。

本発明の特定の実施態様は、Ｒ^３が、水素又はＣ_１−７−アルキル、特定すると水素又はメチルである、式（Ｉ）で示される化合物に関する。

本発明の特定の実施態様は、Ｒ^１２が、Ｒ^１４から選択される１、２、３又は４個の置換基で場合により置換されているピペリジニルである、式（Ｉ）で示される化合物に関する。

本発明の特定の実施態様は、Ｒ^１３が、水素又はＣ_１−７−アルキル、特定すると水素又はメチルである、式（Ｉ）で示される化合物に関する。

本発明の特定の実施態様は、Ｒ^１４が、Ｃ_１−７−アルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか、又は、２個のＲ^１４が、一緒になって、Ｃ_１−７−アルキレンを形成する、式（Ｉ）で示される化合物に関する。

本発明の特定の実施態様は、Ｒ^１４が、メチル、エチル及びピロリジニルから独立して選択されるか、又は、２個のＲ^１４が、一緒になって、エチレンを形成する、式（Ｉ）で示される化合物に関する。

本発明の特定の実施態様は、Ａが、１又は２個の窒素原子を含む飽和単環式又は二環式Ｎ−ヘテロシクロアルキルであり、かつ、Ｒ^１４から選択される１、２、３又は４個の置換基で場合により置換されている、式（Ｉ）で示される化合物に関する。

本発明の特定の実施態様は、本明細書に定義されるとおりのＡ中のＮ−ヘテロシクロアルキル又はＲ^１２中のヘテロシクロアルキルが、Ｒ^１４から選択される１又は２個の置換基で置換されている、式（Ｉ）で示される化合物に関する。

本発明の特定の実施態様は、本明細書に定義されるとおりのＡ中のＮ−ヘテロシクロアルキルが、１個の環窒素原子が塩基性であることによって更に特徴付けられる、式（Ｉ）で示される化合物に関する。

本発明の特定の実施態様は、
Ａが、

であり、ここで、
Ｘが、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ^４が、水素、Ｃ_１−７−アルキル又は−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^９Ｒ^１０であり；
Ｒ^５が、水素又はＣ_１−７−アルキルであり；
Ｒ^６が、水素又はＣ_１−７−アルキルであり；
Ｒ^７が、水素又はＣ_１−７−アルキルであり；
Ｒ^８が、水素又はＣ_１−７−アルキルであり；
Ｒ^９及びＲ^１０が、水素、Ｃ_１−７−アルキル及びＣ_３−８−シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ^１３が、水素、Ｃ_１−７−アルキル又はＣ_３−８−シクロアルキルであり；
ｎが、０、１又は２であり；
ｍが、０、１、２又は３であるか；
又はＲ^４及びＲ^５が、一緒になって、Ｃ_１−７−アルキレンを形成するか；
又はＲ^４及びＲ^７が、一緒になって、Ｃ_１−７−アルキレンを形成するか；
又はＲ^５及びＲ^６が、一緒になって、Ｃ_２−７−アルキレンを形成するか；
又はＲ^５及びＲ^７が、一緒になって、Ｃ_１−７−アルキレンを形成するか；
又はＲ^５及びＲ^９が、一緒になって、Ｃ_１−７−アルキレンを形成するか；
又はＲ^７及びＲ^８が、一緒になって、Ｃ_２−７−アルキレンを形成するか；
又はＲ^７及びＲ^９が、一緒になって、Ｃ_１−７−アルキレンを形成するか；
又はＲ^９及びＲ^１０が、一緒になって、Ｃ_２−７−アルキレンを形成するが；
但し、ＸがＣＨである場合、Ｒ^４は−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^９Ｒ^１０であり；そして
但し、ＸがＮであり、かつ、Ｒ^４が−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^９Ｒ^１０である場合、ｍは２又は３である、式（Ｉ）で示される化合物に関する。

本発明の特定の実施態様は、
Ａが、

であり、ここで、
Ｘが、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ^４が、水素、Ｃ_１−７−アルキル又は−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^９Ｒ^１０であり；
Ｒ^５が、水素又はＣ_１−７−アルキルであり；
Ｒ^６が、水素又はＣ_１−７−アルキルであり；
Ｒ^７が、水素又はＣ_１−７−アルキルであり；
Ｒ^８が、水素又はＣ_１−７−アルキルであり；
Ｒ^９及びＲ^１０が、水素、Ｃ_１−７−アルキル及びＣ_３−８−シクロアルキルから独立して選択され；
ｎが、０、１又は２であり；
ｍが、０、１、２又は３であるか；
又はＲ^４及びＲ^５が、一緒になって、Ｃ_１−７−アルキレンを形成するか；
又はＲ^４及びＲ^７が、一緒になって、Ｃ_１−７−アルキレンを形成するか；
又はＲ^５及びＲ^６が、一緒になって、Ｃ_２−７−アルキレンを形成するか；
又はＲ^５及びＲ^７が、一緒になって、Ｃ_１−７−アルキレンを形成するか；
又はＲ^５及びＲ^９が、一緒になって、Ｃ_１−７−アルキレンを形成するか；
又はＲ^７及びＲ^８が、一緒になって、Ｃ_２−７−アルキレンを形成するか；
又はＲ^７及びＲ^９が、一緒になって、Ｃ_１−７−アルキレンを形成するか；
又はＲ^９及びＲ^１０が、一緒になって、Ｃ_２−７−アルキレンを形成するが；
但し、ＸがＣＨである場合、Ｒ^４は−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^９Ｒ^１０であり；そして
但し、ＸがＮであり、かつ、Ｒ^４が−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^９Ｒ^１０である場合、ｍは２又は３である、式（Ｉ）で示される化合物に関する。

Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８の少なくとも１つが水素ではない場合に脳透過が改善されることが見出された。

本発明の特定の実施態様において、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８の少なくとも１つは、水素以外である。

本発明の特定の実施態様は、Ｘが、Ｎである、式（Ｉ）で示される化合物に関する。

本発明の特定の実施態様は、ｎが、１である、式（Ｉ）で示される化合物に関する。

本発明の特定の実施態様は、Ｒ^４が、水素、メチル又は−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^９Ｒ^１０、より特定すると水素である、式（Ｉ）で示される化合物に関する。

本発明の特定の実施態様は、Ｒ^５が、水素、メチル又はエチル、より特定するとメチルである、式（Ｉ）で示される化合物に関する。

本発明の特定の実施態様は、Ｒ^６が、水素又はメチル、より特定すると水素である、式（Ｉ）で示される化合物に関する。

本発明の特定の実施態様は、Ｒ^７が、水素又はメチルである、式（Ｉ）で示される化合物に関する。

本発明の特定の実施態様は、Ｒ^８が、水素である、式（Ｉ）で示される化合物に関する。

本発明の特定の実施態様は、ｍが、０である、式（Ｉ）で示される化合物に関する。

本発明の特定の実施態様は、Ｒ^４及びＲ^５が、一緒になって、プロピレンを形成する、式（Ｉ）で示される化合物に関する。

本発明の特定の実施態様は、Ｒ^５及びＲ^６が、一緒になって、エチレンを形成する、式（Ｉ）で示される化合物に関する；

本発明の特定の実施態様は、Ｒ^９及びＲ^１０が、一緒になって、ブチレンを形成する、式（Ｉ）で示される化合物に関する。

本発明の特定の実施態様は、Ａが、以下の群から選択される、式（Ｉ）で示される化合物に関する：

［式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^１３は、本明細書に定義されるとおりであり、そして、式中、Ｒ^１１は、水素又はＣ_１−７−アルキルである］。

［式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、本明細書に定義されるとおりであり、そして、式中、Ｒ^１１は、水素又はＣ_１−７−アルキルである］。

本発明の特定の実施態様は、Ａが、ピペラジニル、ジアゼパニル、ピロリジニル及びヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニルの群から選択され、各々が、本明細書に定義されるとおりのＲ^１４から選択される１、２、３又は４個の置換基で場合により置換されている、式（Ｉ）で示される化合物に関する。

本発明の特定の実施態様は、Ａが、ピペラジン−１−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、ピロリジン−１−イル及びヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルの群から選択され、各々が、本明細書に定義されるとおりのＲ^１４から選択される１又は２個の置換基で場合により置換されている、式（Ｉ）で示される化合物に関する。

本発明の特定の実施態様は、Ａが、ＮＲ^１２Ｒ^１３であり、ここで、Ｒ^１２及びＲ^１３が本明細書に記載されるとおりである、式（Ｉ）で示される化合物に関する。

本発明の特定の実施態様は、
Ａが、以下である、式（Ｉ）で示される化合物に関する：

［式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^１３は、本明細書に記載されるとおりである］。

本発明の特定の実施態様は、Ａが、以下である、式（Ｉ）で示される化合物に関する：

［式中、Ｒ^１３は、水素又はメチルである］。

本発明の特定の実施態様は、Ｒ^１が、メチルであり、Ｒ^２が、水素又はメチルであり、Ｒ^３が、水素であり、そして、Ａが、以下である、式（Ｉ）で示される化合物に関する：

本発明の式（Ｉ）で示される特定の化合物は、以下からなる群より選択される化合物である：
２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＲ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＳ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＲ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＳ）−８ａ−メチル−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＲ）−８ａ−メチル−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＳ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＳ）−８ａ−メチル−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＲ）−８ａ−メチル−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｒ）−３−ピロリジン−１−イルピロリジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｒ）−３−ピロリジン−１−イルピロリジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−９−メチル−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−９−メチル−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｓ）−３−ピロリジン−１−イルピロリジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｓ）−３−ピロリジン−１−イルピロリジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｒ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
及びその薬学的に許容し得る塩。

本発明の式（Ｉ）で示される特定の化合物は、以下からなる群より選択される化合物である：
７−［（８ａＲ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＳ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＲ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＳ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−９−メチル−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
及びその薬学的に許容し得る塩。

式（ＶＩ）で示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物の製造における中間体として好適である。

本発明の別の実施態様は、式（ＶＩ）で示される化合物及びその塩に関する：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、本明細書に記載されるとおりであり；
Ｙは、ハロゲン又はトリフルオロメタンスルホナートである］。

本発明の特定の実施態様は、Ｙが、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード又はトリフルオロメタンスルホナート、特定するとフルオロである、式（ＶＩ）で示される化合物に関する。

本発明の式（ＶＩ）で示される特定の化合物は、以下からなる群より選択される化合物である：
７−フルオロ−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−フルオロ−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
及びその塩。

製造プロセス
上に定義されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、当技術分野において公知の標準的な方法に従い調製され得る。

スキーム１に説明するとおり、式（ＩＩ）で示される市販のアミノ−ピリジンをマロン酸エステルと反応させて、式（ＩＩＩ）（式中、Ｙ及びＲ^３は、本明細書に記載されるとおりであり、そして、Ｒは、Ｃ_１−２−アルキル、特定するとメチルである）で示される中間体を与えることができる。次いで、式（ＩＩＩ）で示される化合物を、塩素化試薬（例えば、ＰＯＣｌ_３等）で処理して、式（ＩＶ）で示される化合物を提供する。次いで、式（ＩＶ）で示される化合物を、式（Ｖ）（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、本明細書に記載されるとおりであり、そして、Ｚは、Ｂ（ＯＨ）_２又はＣ_１−７−アルキルボロン酸エステル、例えば、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルである）で示される化合物と、触媒（例えば、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２）等）及び塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３等）の存在下、好適な溶媒（例えば、ＤＭＦ等）中で、鈴木（Suzuki）クロスカップリング反応で反応させて、式（ＶＩ）で示される化合物を与える。最後に、式（ＶＩ）で示される化合物を、化合物Ｍ−Ａと、溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））中、以下のいずれかで反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を与える（式中、Ａは、本明細書に定義されるとおりであり、Ｍは、水素、ナトリウム又はカリウム、特定すると水素であり、そして、ここで、Ｍは、Ａの窒素原子を介してＡに結合している）：
ａ）８０℃〜２００℃の温度で加熱することによる、芳香族求核置換反応（特定すると、Ｙがフルオロである場合）；又は
ｂ）パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）又はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（Ｐｄ（ｄｂａ）_２）の存在下、２０℃〜１００℃の温度で加熱することによる、ブッフバルト・ハートウィッグ（Buchwald-Hartwig）アミノ化反応。

スキーム１
１つの実施態様において、本発明は、上に定義されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩の製造のためのプロセスであって、式（ＶＩ）で示される化合物を、化合物Ｍ−Ａと、溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））中、以下のいずれかで反応させることを含むプロセスに関する（式中、Ａ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、本明細書に定義されるとおりであり、Ｍは、水素、ナトリウム又はカリウム、特定すると水素であり、そして、ここで、Ｍは、Ａの窒素原子を介してＡに結合している）：
ａ）８０℃〜２００℃の温度で加熱することによる、芳香族求核置換反応（特定すると、Ｙがフルオロである場合）；又は
ｂ）パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）又はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（Ｐｄ（ｄｂａ）_２）の存在下、２０℃〜１００℃の温度で加熱することによる、ブッフバルト・ハートウィッグアミノ化反応。

本発明の特定の実施態様は、上に定義されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩の調製のためのプロセスであって、溶媒中で加熱することによる、上に定義されるとおりの式（ＶＩ）で示される化合物と式Ｍ−Ａで示される化合物との間の芳香族求核置換反応を含むプロセスに関する（式中、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＹは、上に定義されるとおりであり、Ｍは、水素、ナトリウム又はカリウムであり、そして、ここで、Ｍは、Ａの窒素原子を介してＡに結合している）。

本発明の特定の実施態様は、芳香族求核置換反応が、８０℃〜２００℃の温度で実施される、上に定義されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩の調製のためのプロセスに関する。

本発明の特定の実施態様は、芳香族求核置換反応の溶媒が、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）から選択される、上に定義されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩の調製のためのプロセスに関する。

本発明の特定の実施態様は、Ｍが、水素である、上に定義されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩の調製のためのプロセスに関する。

特定すると、式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、本明細書の実施例に記載する方法に従って調製され得る。

医薬組成物
別の実施態様は、本発明の化合物と治療上不活性な担体、希釈剤又は薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物又は医薬、並びにそのような組成物及び医薬を調製するための本発明の化合物を使用する方法を提供する。

組成物は、適正な医療行為（good medical practice）に合致するように製剤化、投薬及び投与される。この状況において考慮される要因は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画及び医師に公知の他の要因を含む。

本発明の化合物は、経口、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内、並びに病巣内（局所処置が望まれる場合）投与を含む、任意の好適な手段によって投与され得る。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与を含む。

本発明の化合物は、任意の簡便な投与剤形、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等で投与され得る。そのような組成物は、医薬品で慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香味料、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、酸化防止剤及び更なる活性剤を含み得る。これらはまた、更に他の治療有用物質を含むことができる。

典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤とを混合することによって調製される。好適な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ansel H.C. et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (2004) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; Gennaro A.R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2000) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; 及び Rowe R.C, Handbook of Pharmaceutical Excipients (2005) Pharmaceutical Press, Chicago に詳述されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の洗練された体裁を提供するために又は医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、酸化防止剤、不透明化剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味料、希釈剤及び他の公知の添加剤を含み得る。

本発明の化合物が投与され得る投薬量は、広い範囲内で変えることができ、そして当然ながら、各々特定の症例における個々の要求に適合されるだろう。一般に、経口投与の場合、一般式（Ｉ）で示される化合物の１人当たり約０．０１〜１０００mgの１日投薬量が適切であるはずだが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。

好適な経口剤形の一例は、約３０〜９０mgの無水ラクトース、約５〜４０mgのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０mgのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０及び約１〜１０mgのステアリン酸マグネシウムを配合した、約１００mg〜５００mgの本発明の化合物を含む錠剤である。粉末成分を、最初に一緒に混合し、そして、次にＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を、従来機器を使用して、乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして、錠剤形態に圧縮することができる。

エアゾール製剤の一例は、本発明の化合物、例えば１０〜１００mgを、好適な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝液に溶解し、所望であれば、等張剤（tonicifier）、例えば塩化ナトリウム等の塩を加えることによって調製され得る。この溶液を、例えば、０．２μmフィルターを使用して濾過して、不純物及び汚染物質を除去してもよい。

用途
上に記載したように、式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、有益な薬理学的特性を有し、そして、ＳＭＮ１及び／又はＳＭＮ２遺伝子から転写されるｍＲＮＡ中へのＳＭＮ１及び／又はＳＭＮ２のエクソン７の組み込みを増大させ、それによって、それを必要とするヒト被験体におけるＳＭＮタンパク質の発現を増加させることが見出された。

本発明の化合物は、ＳＭＮ１遺伝子における不活性化突然変異若しくは欠失によって引き起こされる疾患及び／又はＳＭＮ１遺伝子機能の喪失若しくは欠陥に関連する疾患の治療又は予防のために、単独で又は他の薬物との組み合わせのいずれかで使用され得る。これらの疾患は、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を含むが、これに限定されない。

本発明の特定の実施態様は、上に定義されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物又は上に定義されるとおりのそれらの薬学的に許容し得る塩と１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物に関する。

本発明の特定の実施態様は、ＳＭＮ１遺伝子における不活性化突然変異若しくは欠失によって引き起こされる疾患及び／又はＳＭＮ１遺伝子機能の喪失若しくは欠陥に関連する疾患の治療又は予防のための、特定するとＳＭＡの治療又は予防のための、上に定義されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩と１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物に関する。

本発明の特定の実施態様は、治療活性物質としての使用のための、とりわけ、ＳＭＮ１遺伝子における不活性化突然変異若しくは欠失によって引き起こされる疾患及び／又はＳＭＮ１遺伝子機能の喪失若しくは欠陥に関連する疾患の治療又は予防のための、特定すると脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）の治療又は予防のための治療活性物質としての使用のための、上に定義されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩に関する。

本発明の特定の実施態様は、ＳＭＮ１遺伝子における不活性化突然変異若しくは欠失によって引き起こされる疾患及び／又はＳＭＮ１遺伝子機能の喪失若しくは欠陥に関連する疾患の治療又は予防における使用のための、特定すると脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）の治療又は予防における使用のための、上に定義されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩に関する。

本発明の特定の実施態様は、ＳＭＮ１遺伝子における不活性化突然変異若しくは欠失によって引き起こされる疾患及び／又はＳＭＮ１遺伝子機能の喪失若しくは欠陥に関連する疾患の治療又は予防のための、特定すると脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）の治療又は予防のための方法であって、上に定義されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩を被験体に投与することを含む方法に関する。

本発明の特定の実施態様は、ＳＭＮ１遺伝子における不活性化突然変異若しくは欠失によって引き起こされる疾患及び／又はＳＭＮ１遺伝子機能の喪失若しくは欠陥に関連する疾患の治療又は予防のための、特定すると脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）の治療又は予防のための、上に定義されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩の使用に関する。

本発明の特定の実施態様は、ＳＭＮ１遺伝子における不活性化突然変異若しくは欠失によって引き起こされる疾患及び／又はＳＭＮ１遺伝子機能の喪失若しくは欠陥に関連する疾患の治療又は予防のための、特定すると脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）の治療又は予防のための医薬の調製のための、上に定義されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩の使用に関する。そのような医薬は、上に定義されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩を含む。

本発明は、以下の実施例を参照することによって更に十分に理解されよう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

使用される略語
ＡＣＮ：アセトニトリル；ＣＨ_２Ｃｌ_２：ジクロロメタン（ＤＣＭ）；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＲＴ：室温；Ｂ_２（ｐｉｎ）_２：ビス（ピナコラト）ジボロン；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２：（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド；ＰＰＴＳ：ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム

中間体１
７−フルオロ−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
ａ）２−クロロ−７−フルオロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

２−アミノ−５−フルオロピリジン（１１．２０ｇ、０．１０mol）及びマロン酸ジメチル（５７．０mL、０．５０mol）の混合物を２３０℃で１．５時間加熱した。室温まで冷ました後、沈殿物を濾過し、ＡＣＮ（３×）で洗浄して、７−フルオロ−２−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを暗色の固体（１４ｇ）として与え、これを次の工程にそのまま使用した。MS m/z 181.3 [M+H]⁺。

ＰＯＣｌ_３（５０mL）及びＤＩＰＥＡ（１３．３mL、７７mmol）中の粗７−フルオロ−２−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１４ｇ、約７７mmol）の暗色の混合物を１１０℃で１５時間加熱した。溶媒を除去し、暗色の残留物を氷水で処理し、水（３×）で洗浄し、乾燥させて、褐色の固体を与えた。褐色の粗固体をクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％ＭｅＯＨ）にかけて、２−クロロ−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを黄色の固体（９．８４ｇ、５０％、２工程）として与えた。MS m/z 199.2 [M+H]⁺。

ｂ）２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

ジオキサン（５０mL）中の６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（９００mg、５．３７mmol）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．３６ｇ、５．３７mmol、１．０当量）、ＫＯＡｃ（１．０５ｇ、１０．７mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（３９３mg、０．５４mmol）の混合物を脱気し、Ｎ_２下９５℃で加熱した。１５時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過し、真空下で濃縮して、２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを与え、これを次の工程にそのまま使用した。

ｃ）７−フルオロ−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

ＡＣＮ（３６mL）中の２−クロロ−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（７５０mg、３．７８mmol）の溶液に、２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．１７ｇ、４．５３mmol、Ｅｑ：１．２）、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（２１８mg、０．１８９mmol、０．０５当量）及びＫ_２ＣＯ_３の水溶液（３．７８mL、７．５５mmol、２．０当量）を加えた。混合物を脱気し、アルゴン下１０５℃で一晩加熱した。反応物をＲＴまで冷まし、濾過した。沈殿物をＥｔ_２Ｏ、次いで水で洗浄し、真空下で乾燥させて、７−フルオロ−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン２５０mg（２２％）を明褐色の固体として与えた。MS m/z 296.1 [M+H]⁺。

中間体２
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
ａ）２，８−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

密閉フラスコ中、３，６−ジクロロ−４−メチルピリダジン（２７ｇ、１６１mmol）をアンモニア水（２５％、３００mL）中に懸濁した。反応混合物を１１０℃で４８時間加熱した（１時間後、溶液に変化した）。室温まで冷ました後、反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２中に注ぎ、有機相を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、６−クロロ−４−メチル−ピリダジン−３−アミン及び６−クロロ−５−メチル−ピリダジン−３−アミン２２．４ｇを位置異性体の混合物として与え、これを次の工程にそのまま使用した。

位置異性体６−クロロ−４−メチル−ピリダジン−３−アミン及び６−クロロ−５−メチル−ピリダジン−３−アミンの混合物（２２．４ｇ）を２−プロパノール（３００mL）中に懸濁した。１−ブロモ−２，２−ジメトキシプロパン（３６．０ｇ、２６．６mL、１９３mmol、１．２当量）及びＰＰＴＳ（２．９６ｇ、１１．６mmol、０．０７２５当量）を加え、得られた溶液を１０５℃で一晩加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮し、明褐色の粗固体をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／へプタン１／２〜１／１）にかけて、６−クロロ−２，８−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン６．１ｇ MS m/z 182.1 [M+H]⁺（２１％）を白色の固体として、そして、６−クロロ−２，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン５．９ｇ MS m/z182.1 [M+H]⁺（２０％）を白色の固体として別々に与えた。

ジオキサン（５０mL）中の６−クロロ−２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．９ｇ、４．９６mmol）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．２６ｇ、４．９６mmol、１．０当量）、ＫＯＡｃ（０．９７ｇ、９．９１mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（３６３mg、０．４９mmol）の混合物を脱気し、Ｎ_２下１１０℃で加熱した。１５時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過し、真空下で濃縮して、２，８−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを与え、これを次の工程にそのまま使用した。

ｂ）２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

ＡＣＮ（３６mL）中の２−クロロ−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（７５０mg、３．７８mmol、本明細書に上述）の溶液に、２，８−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．２４ｇ、４．５３mmol、１．２当量）、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（２１８mg、０．１８９mmol、０．０５当量）及びＫ_２ＣＯ_３の水溶液（３．７８mL、７．５５mmol、２．０当量）を加えた。混合物を脱気し、アルゴン下１００℃で６時間加熱した。反応物をＲＴまで冷まし、濾過した。沈殿物をＥｔ_２Ｏ、次いで水で洗浄し、真空下で乾燥させて、２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン７００mg（６０％）を明褐色の固体として与えた。MS m/z 310.1 [M+H]⁺。

中間体３
７−フルオロ−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
ａ）２−クロロ−７−フルオロ−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−アミン（３．３ｇ、２６．２mmol）及びマロン酸ジメチル（１５．０mL、０．１３mol、５．０当量）の混合物を２１０℃で１．５時間加熱した。室温まで冷ました後、沈殿物を濾過し、ＡＣＮ（３×）で洗浄して、７−フルオロ−２−ヒドロキシ−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを暗色の固体（２．３ｇ）として与え、これを次の工程にそのまま使用した。MS m/z 195.1 [M+H]⁺。

ＰＯＣｌ_３（７．７mL、８２．９mmol）及びＤＩＥＡ（２．０７mL、１１．８mmol）中の粗７−フルオロ−２−ヒドロキシ−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２．３ｇ、１１．８mmol）の混合物を１１０℃で１５時間加熱した。溶媒を除去し、残留物を氷水で処理し、水（３×）で洗浄し、乾燥させて、褐色の固体を与えた。褐色の粗固体をクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％ＭｅＯＨ）にかけて、２−クロロ−７−フルオロ−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを黄色の固体（１．７７ｇ、２工程で７０％）として与えた。MS m/z 213.1 [M+H]⁺。

ｂ）７−フルオロ−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

ＡＣＮ（８０mL）中の２−クロロ−７−フルオロ−９−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２．２ｇ、１０．３mmol）の溶液に、２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３．２２ｇ、１２．４mmol、１．２当量、本明細書に上述）、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（１．２０ｇ、１．０３mmol、０．１当量）及びＫ_２ＣＯ_３の水溶液（１０．３mL、２０．７mmol、２．０当量）を加えた。混合物を脱気し、アルゴン下１００℃で６時間加熱した。反応物をＲＴまで冷まし、濾過した。沈殿物をＥｔ_２Ｏ、次いで水で洗浄し、真空下で乾燥させて、７−フルオロ−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１．８０ｇ（５６％）を明褐色の固体として与えた。MS m/z 310.1 [M+H]⁺。

中間体４
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

ＡＣＮ（５０mL）中の２−クロロ−７−フルオロ−９−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．９８ｇ、４．６１mmol、本明細書に上述）の溶液に、２，８−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．５１ｇ、５．５３mmol、１．２当量、本明細書に上述）、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（０．３２ｇ、０．２７７mmol、０．０６当量）及びＫ_２ＣＯ_３の水溶液（４．６１mL、９．２２mmol、２．０当量）を加えた。混合物を脱気し、アルゴン下１００℃で６時間加熱した。反応物をＲＴまで冷まし、濾過した。沈殿物をＥｔ_２Ｏ及び水で洗浄し、次いで、真空下で乾燥させて、２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン０．８９ｇ（６０％）を明褐色の固体として与えた。MS m/z 324.4 [M+H]⁺。

実施例１
２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

密閉したチューブ内において、７−フルオロ−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体１；３５mg、０．１１９mmol）及び１−メチルピペラジン（４７．５mg、０．４７４mmol、４当量）を、１２０℃で一晩、ＤＭＳＯ（１mL）中で撹拌した。ＬＣ−ＭＳは全体の変換を示した。溶媒を高真空下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９／１）により精製して、標記生成物（２５mg、５６％）を明黄色の固体として与えた。MS m/z 376.3 [M+H⁺]。

実施例２
７−［（８ａＲ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

密閉したチューブ内において、７−フルオロ−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体１；１２５mg、０．４２６mmol）及び（Ｒ）−オクタヒドロピロロ−［１，２−ａ］ピラジン（１６０mg、１．２７mmol、３当量）を、１２５℃で一晩、ＤＭＳＯ（５mL）中で撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９８／２〜９５／５）により精製して、標記生成物（６５mg、３８％）を明黄色の固体として与えた。MS m/z 402.5 [M+H⁺]。

実施例３
７−［（８ａＳ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

密閉したチューブ内において、２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体２；２００mg、０．６４７mmol）及び（Ｓ）−オクタヒドロピロロ−［１，２−ａ］ピラジン（２８６mg、２．２６mmol、３．５当量）を、１２５℃で一晩、ＤＭＳＯ（５mL）中で撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９８／２〜９５／５）により精製して、標記生成物（１１５mg、４３％）を明黄色の固体として与えた。MS m/z 416.3 [M+H⁺]。

実施例４
７−［（８ａＲ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

密閉したチューブ内において、２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体２；２００mg、０．６４７mmol）、ＤＩＰＥＡ（０．１１３mL、０．６７mmol、１当量）及び（Ｒ）−オクタヒドロピロロ−［１，２−ａ］ピラジン（２４５mg、１．９５mmol、３．０当量）を、１２５℃で一晩、ＤＭＳＯ（２．５mL）中で撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９８／２〜９５／５）により精製して、標記生成物（１３２mg、４９％）を明黄色の固体として与えた。MS m/z 416.3 [M+H⁺]。

実施例５
７−［（８ａＳ）−８ａ−メチル−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

密閉したチューブ内において、２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体２；９０mg、０．２９１mmol）、ＤＩＰＥＡ（０．０５mL、０．２９mmol、１当量）及び（Ｓ）−８ａ−メチルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（８１mg、０．５８mmol、２．０当量）を、１２５℃で一晩、ＤＭＳＯ（２．５mL）中で撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）により精製して、標記生成物（５５mg、４４％）を明黄色の固体として与えた。MS m/z 430.3 [M+H⁺]。

実施例６
７−［（８ａＲ）−８ａ−メチル−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

密閉したチューブ内において、２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体２；９０mg、０．２９１mmol）、ＤＩＰＥＡ（０．０５mL、０．２９mmol、１当量）及び（Ｒ）−８ａ−メチルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（８１mg、０．５８mmol、２．０当量）を、１２５℃で一晩、ＤＭＳＯ（２．５mL）中で撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）により精製して、標記生成物（５０mg、４０％）を明黄色の固体として与えた。MS m/z 430.4 [M+H⁺]。

実施例７
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

密閉したチューブ内において、２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体２；５０mg、０．１６２mmol）、及びcis−２，６−ジメチルピペラジン（７４mg、０．６４７mmol、４．０当量）を、１１０℃で一晩、ＤＭＳＯ（１．５mL）中で撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）により精製して、標記生成物（３２mg、４９％）を明黄色の固体として与えた。MS m/z 404.4 [M+H⁺]。

実施例８
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

密閉したチューブ内において、２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体２；３３mg、０．１０７mmol）、及び（Ｓ）−２−メチルピペラジン（４３mg、０．４２７mmol、４．０当量）を、１２０℃で一晩、ＤＭＳＯ（２mL）中で撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）により精製して、標記生成物（１８mg、４３％）を明黄色の固体として与えた。MS m/z 390.3 [M+H⁺]。

実施例９
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

密閉したチューブ内において、２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体２；８５mg、０．２７５mmol）、及び（Ｒ）−２−メチルピペラジン（１１０mg、１．１０mmol、４．０当量）を、１２０℃で一晩、ＤＭＳＯ（５mL）中で撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）により精製して、標記生成物（３５mg、３３％）を明黄色の固体として与えた。MS m/z 390.3 [M+H⁺]。

実施例１０
７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

密閉したチューブ内において、２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体２；３３mg、０．１０７mmol）、及び１，４−ジアゼパン（３２mg、０．３２０mmol、３．０当量）を、１２０℃で一晩、ＤＭＳＯ（２mL）中で撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）により精製して、標記生成物（２０mg、４８％）を明黄色の固体として与えた。MS m/z 390.3 [M+H⁺]。

実施例１１
２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

密閉したチューブ内において、７−フルオロ−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体１；５０mg、０．１６９mmol）、及び（Ｓ）−２−メチルピペラジン（６８mg、０．６７７mmol、４．０当量）を、１１０℃で一晩、ＤＭＳＯ（２mL）中で撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）により精製して、標記生成物（４０mg、６３％）を明黄色の固体として与えた。MS m/z 376.2 [M+H⁺]。

実施例１２
２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

密閉したチューブ内において、７−フルオロ−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体１；５０mg、０．１６９mmol）、及び（Ｒ）−２−メチルピペラジン（６８mg、０．６７７mmol、４．０当量）を、１１０℃で一晩、ＤＭＳＯ（２mL）中で撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）により精製して、標記生成物（４８mg、７５％）を明黄色の固体として与えた。MS m/z 376.3 [M+H⁺]。

実施例１３
７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

密閉したチューブ内において、７−フルオロ−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体１；５０mg、０．１６９mmol）、及び１，４−ジアゼパン（６８mg、０．６７７mmol、４．０当量）を、１１０℃で一晩、ＤＭＳＯ（２mL）中で撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）により精製して、標記生成物（４１mg、６５％）を明黄色の固体として与えた。MS m/z 376.2 [M+H⁺]。

実施例１４
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

密閉したチューブ内において、７−フルオロ−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体１；５０mg、０．１６９mmol）、及びcis−２，６−ジメチルピペラジン（７７mg、０．６７７mmol、４．０当量）を、１１０℃で一晩、ＤＭＳＯ（２mL）中で撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）により精製して、標記生成物（４１mg、６２％）を明黄色の固体として与えた。MS m/z 390.3 [M+H⁺]。

実施例１５
７−［（８ａＳ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

密閉したチューブ内において、７−フルオロ−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体１；５０mg、０．１６９mmol）、及び（Ｓ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（８５mg、０．６７７mmol、４．０当量）を、１２５℃で一晩、ＤＭＳＯ（２mL）中で撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）により精製して、標記生成物（３６mg、５３％）を明黄色の固体として与えた。MS m/z 402.3 [M+H⁺]。

実施例１６
７−［（８ａＳ）−８ａ−メチル−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

密閉したチューブ内において、７−フルオロ−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体１；５０mg、０．１６９mmol）及び（Ｓ）−８ａ−メチルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（９５mg、０．６７７mmol、４．０当量）を、１２５℃で一晩、ＤＭＳＯ（２mL）中で撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）により精製して、標記生成物（４５mg、６４％）を明黄色の固体として与えた。MS m/z 416.3 [M+H⁺]。

実施例１７
７−［（８ａＲ）−８ａ−メチル−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

密閉したチューブ内において、７−フルオロ−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体１；１００mg、０．３３９mmol）及び（Ｒ）−８ａ−メチルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（１９０mg、１．３５mmol、４．０当量）を、１２５℃で一晩、ＤＭＳＯ（４mL）中で撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）により精製して、標記生成物（４５mg、６４％）を明黄色の固体として与えた。MS m/z 416.3 [M+H⁺]。

実施例１８
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｒ）−３−ピロリジン−１−イルピロリジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

マイクロ波反応器内において、２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体２；４５mg、０．１４５mmol）、（Ｒ）−１，３’−ビピロリジン二塩酸塩（６２mg、０．２９１mmol、２．０当量）及びＤＩＰＥＡ（０．２０mL、１．１６mmol、８当量）を、２２０℃で１時間、ＮＭＰ（３mL）中で撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を分離して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９８／２〜９０／１０）により精製して、標記生成物（２５mg、４０％）を明黄色の固体として与えた。MS m/z 430.3 [M+H⁺]。

実施例１９
７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

密閉したチューブ内において、７−フルオロ−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体１；５０mg、０．１６９mmol）、ＤＩＰＥＡ（０．２４mL、１．３５mmol、８当量）及び４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン二塩酸塩（６２．７mg、０．３３９mmol、２．０当量）を、１２５℃で２日間、ＤＭＳＯ（２mL）中で撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）により精製して、標記生成物（２２mg、３３％）を明黄色の固体として与えた。MS m/z 388.3 [M+H⁺]。

実施例２０
７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

密閉したチューブ内において、２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体２；５０mg、０．１６２mmol）、ＤＩＰＥＡ（０．２２mL、１．２９mmol、４当量）及び４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン二塩酸塩（３２mg、０．３２０mmol、３．０当量）を、１３０℃で４８時間、ＤＭＳＯ（２mL）中で撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９８／２〜９５／５）により精製して、標記生成物（１２mg、１８％）を明黄色の固体として与えた。MS m/z 402.3 [M+H⁺]。

実施例２１
２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｒ）−３−ピロリジン−１−イルピロリジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

密閉したチューブ内において、７−フルオロ−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体１；４０mg、０．１３５mmol）、ＤＩＰＥＡ（０．１９mL、１．０８mmol、８当量）及び（Ｒ）−１，３’−ビピロリジン二塩酸塩（５８mg、０．２７１mmol、２．０当量）を、ＤＭＳＯ（４mL）中で撹拌し、マイクロ波中、２２０℃で４０分間加熱した。溶媒を高真空下で除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９８／２〜９０／１０）により精製して、標記生成物（３０mg、５３％）を明黄色の固体として与えた。MS m/z 416.3 [M+H⁺]。

実施例２２
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

密閉したチューブ内において、２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体２；４０mg、０．１２９mmol）及び２，２−ジメチルピペラジン（５９mg、０．５１７mmol、４．０当量）を、１３０℃で一晩、ＤＭＳＯ（１．６mL）中で撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９／１）により精製して、標記生成物（２９mg、５５％）を明黄色の固体として与えた。MS m/z 404.3 [M+H⁺]。

実施例２３
７−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

密閉したチューブ内において、７−フルオロ−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体１；４０mg、０．１３５mmol）及び２，２−ジメチルピペラジン（６２mg、０．５４２mmol、４．０当量）を、１３０℃で一晩、ＤＭＳＯ（２mL）中で撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）により精製して、標記生成物（２６mg、４９％）を明黄色の固体として与えた。MS m/z 390.3 [M+H⁺]。

実施例２４
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−９−メチル−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

密閉したチューブ内において、２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体４；５０mg、０．１５５mmol）及び（Ｓ）−２−メチルピペラジン（６２mg、０．６１９mmol、４．０当量）を、１２５℃で一晩、ＤＭＳＯ（２mL）中で撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）により精製して、標記生成物（４５mg、７２％）を明黄色の固体として与えた。MS m/z 404.3 [M+H⁺]。

実施例２５
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−９−メチル−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

密閉したチューブ内において、２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体４；５０mg、０．１５５mmol）及び（Ｒ）−２−メチルピペラジン（６２mg、０．６１９mmol、４．０当量）を、１２５℃で一晩、ＤＭＳＯ（２mL）中で撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）により精製して、標記生成物（４０mg、７０％）を明黄色の固体として与えた。MS m/z 404.3 [M+H⁺]。

実施例２６
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

密閉したチューブ内において、２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体４；５０mg、０．１５５mmol）及びcis−２，６−ジメチルピペラジン（７０mg、０．６１９mmol、４．０当量）を、１２５℃で一晩、ＤＭＳＯ（２mL）中で撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）により精製して、標記生成物（２６mg、４０％）を明黄色の固体として与えた。MS m/z 418.3 [M+H⁺]。

実施例２７
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

密閉したチューブ内において、２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体４；５０mg、０．１５５mmol）及び２，２−ジメチルピペラジン（３５mg、０．３０９mmol、２．０当量）を、１２５℃で一晩、ＤＭＳＯ（２mL）中で撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）により精製して、標記生成物（３６mg、５６％）を明黄色の固体として与えた。MS m/z 418.3 [M+H⁺]。

実施例２８
７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

密閉したチューブ内において、２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体４；５０mg、０．１５５mmol）、ＤＩＰＥＡ（０．２１mL、１．２４mmol、８当量）及び４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン二塩酸塩（５７mg、０．３０９mmol、２．０当量）を、１２５℃で２日間、ＤＭＳＯ（２mL）中で撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）により精製して、標記生成物（１７mg、２６％）を明黄色の固体として与えた。MS m/z 416.3 [M+H⁺]。

実施例２９
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

密閉したチューブ内において、２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体２；５０mg、０．１６２mmol）、ＴＥＡ（０．１８mL、１．２９mmol、８当量）及び（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン二塩酸塩（９０mg、０．４８５mmol、３．０当量）を、１４０℃で一晩、ＤＭＳＯ（２mL）中で撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９／１）により精製して、標記生成物（２０mg、３０％）を明黄色の固体として与えた。MS m/z 404.3 [M+H⁺]。

実施例３０
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｓ）−３−ピロリジン−１−イルピロリジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

密閉したチューブ内において、２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体２；５０mg、０．１６２mmol）、ＤＩＰＥＡ（０．２２mL、１．２９mmol、８当量）及び（Ｓ）−１，３’−ビピロリジン二塩酸塩（１０３mg、０．４８５mmol、３．０当量）を、１４０℃で一晩、ＮＭＰ（２mL）中で撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９／１）により精製して、標記生成物（２２mg、３２％）を明黄色の固体として与えた。MS m/z 430.3 [M+H⁺]。

実施例３１
２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｓ）−３−ピロリジン−１−イルピロリジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

密閉したチューブ内において、７−フルオロ−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体１；７５mg、０．２５４mmol）、ＴＥＡ（０．２８mL、２．０３mmol、８当量）及び（Ｓ）−１，３’−ビピロリジン二塩酸塩（１６２mg、０．７６２mmol、３．０当量）を、ＮＭＰ（４mL）中で撹拌し、マイクロ波中、２２０℃で１時間加熱した。溶媒を高真空下で除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）により精製して、標記生成物（１２mg、１１％）を明黄色の固体として与えた。MS m/z 416.2 [M+H⁺]。

実施例３２
７−［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

密閉したチューブ内において、７−フルオロ−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体１；７５mg、０．２５４mmol）、ＴＥＡ（０．２８mL、２．０３mmol、８当量）及び（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン二塩酸塩（１４３mg、０．７６２mmol、３．０当量）を、ＤＭＳＯ（３mL）中で撹拌し、１４０℃で一晩加熱した。溶媒を高真空下で除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）により精製して、標記生成物（１０mg、１０％）を明黄色の固体として与えた。MS m/z 390.3 [M+H⁺]。

実施例３３
９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

密閉したチューブ内において、７−フルオロ−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体３；２５０mg、０．８０８mmol）、及び（Ｓ）−２−メチルピペラジン（４０５mg、４．０４mmol、５．０当量）を、ＤＭＳＯ（６mL）中で撹拌し、１３０℃で一晩加熱した。溶媒を高真空下で除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜８５／１５）により精製して、標記生成物（１３５mg、４３％）を明黄色の固体として与えた。MS m/z 390.3 [M+H⁺]。

実施例３４
９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

密閉したチューブ内において、７−フルオロ−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体３；２５０mg、０．８０８mmol）、及び（Ｒ）−２−メチルピペラジン（４０５mg、４．０４mmol、５．０当量）を、ＤＭＳＯ（６mL）中で撹拌し、１３０℃で一晩加熱した。溶媒を高真空下で除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜８５／１５）により精製して、標記生成物（１００mg、３２％）を明黄色の固体として与えた。MS m/z 390.3 [M+H⁺]。

実施例３５
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

密閉したチューブ内において、７−フルオロ−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体３；２５０mg、０．８０８mmol）、及び（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン（４６１mg、４．０４mmol、５．０当量）を、ＤＭＳＯ（６mL）中で撹拌し、１３０℃で一晩加熱した。溶媒を高真空下で除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜８５／１５）により精製して、標記生成物（１０１mg、３１％）を明黄色の固体として与えた。MS m/z 404.3 [M+H⁺]。

実施例３６
７−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

密閉したチューブ内において、７−フルオロ−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体３；２５０mg、０．８０８mmol）、及び２，２−ジメチルピペラジン（４６１mg、４．０４mmol、５．０当量）を、ＤＭＳＯ（６mL）中で撹拌し、１３０℃で一晩加熱した。溶媒を高真空下で除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜８５／１５）により精製して、標記生成物（１２０mg、３６％）を明黄色の固体として与えた。MS m/z 404.3 [M+H⁺]。

実施例３７
７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

密閉したチューブ内において、７−フルオロ−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体３；１２５mg、０．４０４mmol）、Ｋ_２ＣＯ_３（２２３mg、１．６２mmol、４当量）及び４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン二塩酸塩（１１２mg、０．６０６mmol、１．５当量）を、ＤＭＡ（２mL）中で撹拌し、１３０℃で一晩加熱した。溶媒を高真空下で除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）により精製して、標記生成物（７５mg、４６％）を明黄色の固体として与えた。MS m/z 402.2 [M+H⁺]。

実施例３８
７−［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

密閉したチューブ内において、７−フルオロ−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体３；１２５mg、０．４０４mmol）、Ｋ_２ＣＯ_３（２２３mg、１．６２mmol、４当量）及び（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン二塩酸塩（１１３mg、０．６０６mmol、１．５当量）を、ＤＭＡ（２mL）中で撹拌し、１３０℃で一晩加熱した。溶媒を高真空下で除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）により精製して、標記生成物（５０mg、３１％）を明黄色の固体として与えた。MS m/z 404.3 [M+H⁺]。

実施例３９
７−［（３Ｒ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

密閉したチューブ内において、７−フルオロ−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体１；２００mg、０．６７７mmol）、Ｋ_２ＣＯ_３（３７４mg、２．７１mmol、４当量）及び（Ｒ）−２−エチルピペラジン二塩酸塩（２３８mg、０．６０６mmol、１．５当量）を、１００℃で４日間、ＤＭＡ（３mL）中で撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜８／２）により精製して、標記生成物（１６８mg、６４％）を明黄色の固体として与えた。MS m/z 390.2 [M+H⁺]。

生物学的アッセイ
より詳細に説明し、かつ本説明の理解を助けるために、以下の非限定的な生物学的実施例が本説明の範囲をより完全に例示するために提供されるが、これはその範囲を具体的に限定するものとして解釈されるべきではない。当業者の理解の範囲内であろう、現在公知であるか又は後に開発され得る本説明のこうような変形は、本説明の範囲内に入り、以下で特許請求されるとおりであるとみなされる。これらの実施例は、本明細書に記載される特定の化合物のインビトロ及び／又はインビボでの試験を例示し、ＳＭＮ２遺伝子から転写されるｍＲＮＡ中へのＳＭＮ２のエクソン７の組み込みを増大させることによるＳＭＡの処置のための、本化合物の有用性を実証する。式（Ｉ）で示される化合物は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されるｍＲＮＡ中へのＳＭＮ２のエクソン７の組み込みを増大させ、そしてＳＭＮ２遺伝子から産生されるＳＭＮタンパク質のレベルを増加させ、したがって、それを必要とするヒト被験体においてＳＭＡを処置するために使用され得る。これらの実施例は、本明細書に記載される特定の化合物のインビトロ及び／又はインビボでの試験を更に例示し、ＳＭＮ１遺伝子から転写されるｍＲＮＡ中へのＳＭＮＩのエクソン７の組み込みを増大させるための化合物の有用性を実証する。したがって、式（Ｉ）で示される化合物はまた、ＳＭＮ１遺伝子から転写されるｍＲＮＡ中へのＳＭＮ１のエクソン７の組み込みを増大させ、ＳＭＮ１遺伝子から産生されるＳＭＮタンパク質のレベルを増加させる。

アッセイ１
培養細胞におけるＳＭＮ２ミニ遺伝子ｍＲＮＡスプライシングＲＴ−ｑＰＣＲアッセイ
逆転写−定量ＰＣＲベース（ＲＴ―ｑＰＣＲ）アッセイを使用して、ＳＭＮ２エクソン７を含有する完全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子（本明細書において、用語「ＦＬＳＭＮ２ミニ」と呼ばれる）ｍＲＮＡのレベルを、前記ミニ遺伝子で安定的にトランスフェクトし、かつ試験化合物で処理したＨＥＫ２９３Ｈ細胞株中において、定量化する。使用する材料及びそれぞれの供給源を以下の表１に列挙する。

ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子構築物は、国際特許出願ＷＯ２００９／１５１５４６Ａ１、１４５頁段落［００４００］〜１４７頁段落［００４１２］（該出願における図１及び図３を含む）に記載されているように調製した。

ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子構築物で安定的にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３Ｈ細胞（１０，０００個の細胞／ウェル）を、９６ウェル平底プレート内、細胞培養培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ、２００μg／mLヒグロマイシンを含む）２００μL中に播種し、プレートをすぐに回転させて、細胞の適切な分散及び細胞の均一単層の形成を確実にする。細胞を６時間付着させる。試験化合物を、１００％ＤＭＳＯ中に３．１６倍段階希釈して、７点濃度曲線を生成する。試験化合物の溶液（１μL、ＤＭＳＯ中２００×）を各細胞含有ウェルに加え、プレートを細胞培養インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ_２、１００％相対湿度）内で２４時間インキュベートする。各試験化合物濃度について、２つのリプリケートを調製する。次に、細胞をCells-To-Ct溶解緩衝液に溶解して、溶解物を−８０℃で保管する。

完全長ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子及びＧＡＰＤＨｍＲＮＡを、表２に言及するプライマー及びプローブを使用して定量化する。プライマーＳＭＮフォワードＡ（配列番号１）は、エクソン７中のヌクレオチド配列（ヌクレオチド２２〜ヌクレオチド４０）にハイブリダイズし、プライマーＳＭＮリバースＡ（配列番号２）は、ホタルルシフェラーゼのコード配列内のヌクレオチド配列にハイブリダイズし、ＳＭＮプローブＡ（配列番号３）は、エクソン７中のヌクレオチド配列（ヌクレオチド５０〜ヌクレオチド５４）及びエクソン８中のヌクレオチド配列（ヌクレオチド１〜ヌクレオチド２１）にハイブリダイズする。これら３つのオリゴヌクレオチドの組み合わせは、ＳＭＮ１又はＳＭＮ２ミニ遺伝子のみを検出し（ＲＴ−ｑＰＣＲ）、内在性ＳＭＮ１又はＳＭＮ２遺伝子を検出しないであろう。

ＳＭＮフォワード及びリバースプライマーを、０．４μMの最終濃度で使用する。ＳＭＮプローブを、０．１５μMの最終濃度で使用する。ＧＡＰＤＨプライマーを、０．２μMの最終濃度で、そして、プローブを０．１５μMで使用する。

ＳＭＮ２−ミニ遺伝子ＧＡＰＤＨミックス（総容量１５μL）を、２×ＲＴ−ＰＣＲ緩衝液７．５μL、２５×ＲＴ−ＰＣＲ酵素ミックス０．４μL、２０×ＧＡＰＤＨプライマー−プローブミックス０．７５μL、水４．００７５μL、１０倍希釈した細胞溶解物２μL、１００μM ＳＭＮフォワードプライマー０．０６μL、１００μM ＳＭＮリバースプライマー０．０６μL、及び１００μM ＳＭＮプローブ０．２２５μLを混ぜ合わせることによって調製する。

ＰＣＲを以下の温度にて表示した時間で実施する：工程１：４８℃（１５分）；工程２：９５℃（１０分）；工程３：９５℃（１５秒）；工程４：６０℃（１分）；次に、工程３及び４を合計４０サイクル繰り返す。

各反応混合物は、ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子及びＧＡＰＤＨプライマー／プローブセットの両方を含有し（多重デザイン）、２つの転写物のレベルの同時測定を可能にする。

ビヒクル対照で処理した細胞の存在量と比較したＦＬＳＭＮ２ミニｍＲＮＡの存在量の増加を、改変ΔΔＣｔ法（Livak and Schmittgen, Methods, 2001, 25:402-8 に記載されているとおり）を使用して、リアルタイムＰＣＲデータから決定する。増幅効率Ｅを、ＦＬＳＭＮ２ミニ及びＧＡＰＤＨの個々について、増幅曲線の傾きから計算する。次に、ＦＬＳＭＮ２ミニ及びＧＡＰＤＨｍＲＮＡの存在量を、（１＋Ｅ）^−Ｃｔ［式中、Ｃｔは、各アンプリコンについての閾値である］として計算する。ＦＬＳＭＮ２ミニｍＲＮＡの存在量を、ＧＡＰＤＨｍＲＮＡ存在量に対して正規化する。次に、試験化合物で処理したサンプルからの正規化したＦＬＳＭＮ２ミニｍＲＮＡ存在量を、ビヒクル処理した細胞からの正規化したＦＬＳＭＮ２ミニｍＲＮＡ存在量で割って、ビヒクル対照に対するＦＬＳＭＮ２ミニｍＲＮＡのレベルを決定する。

表３は、本発明の特定の化合物について、上記手順に従って生成された７点濃度データから得られた、完全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子ｍＲＮＡの産生のためのＥＣ_１．５ｘ濃度を提供する。

本発明の特定の化合物は、完全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子ｍＲＮＡの産生のためのＥＣ_１．５ｘ濃度≦１μMを示す。

本発明のより特定の化合物は、完全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子ｍＲＮＡの産生のためのＥＣ_１．５ｘ濃度≦０．１μMを示す。

本発明の最も特定の化合物は、完全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子ｍＲＮＡの産生のためのＥＣ_１．５ｘ濃度≦０．０２μMを示す。

アッセイ２
培養細胞におけるＳＭＮタンパク質アッセイ
ＳＭＮＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光（homogeneous time resolved fluorescence））アッセイを使用して、試験化合物で処理したＳＭＡ患者の線維芽細胞中のＳＭＮタンパク質のレベルを定量化する。使用する材料及びそれぞれの供給源を以下の表４に列挙する。

細胞を解凍し、ＤＭＥＭ−１０％ＦＢＳ中で７２時間培養する。細胞をトリプシン処理して、計数し、そして、ＤＭＥＭ−１０％ＦＢＳ中、２５，０００細胞／mLの濃度に再懸濁する。細胞懸濁液を、９６ウェルマイクロタイタープレート内に１ウェル当たり５，０００細胞で蒔き、３〜５時間インキュベートする。試験化合物を、１００％ＤＭＳＯ中に３．１６倍段階希釈して、７点濃度曲線を生成する。試験化合物溶液１μLを、細胞含有ウェルに移し、細胞を細胞培養インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ_２、１００％相対湿度）内で４８時間インキュベートする。トリプリケートサンプルを各試験化合物濃度について用意する。４８時間後、上清をウェルから取り除き、プロテアーゼ阻害剤を含有するＲＩＰＡ溶解緩衝液２５μLをウェルに加え、そして室温で１時間振盪しながらインキュベートする。希釈液２５μLを加え、次に、得られた溶解物３５μLを３８４ウェルプレートに移し、そこで、各ウェルは、抗体溶液５μLを含有する（ＳＭＮ再構成緩衝液中、抗ＳＭＮｄ２及び抗ＳＭＮクリプタートの１：１００希釈）。プレートを１分間遠心分離して、溶液をウェルの底に落とし、次に室温で一晩インキュベートする。プレートの各ウェルについての６６５nm及び６２０nmでの蛍光を、EnVisionマルチラベルプレートリーダー（Perkin-Elmer）で測定する。

各サンプル、ブランク及びビヒクル対照ウェルについて、６６５nmでのシグナルを６２０nmでのシグナルで割ることによって、正規化された蛍光シグナルを計算する。シグナルを正規化することは、溶解物のマトリクス効果に起因した起こり得る蛍光消光を説明する。各サンプルウェルについてのΔＦ値（パーセント値としてのＳＭＮタンパク質存在量の測定値）を、各サンプルウェルについての正規化蛍光からブランク対照ウェルについての正規化平均蛍光を引き、次にこの差をブランク対照ウェルについての正規化平均蛍光で割り、そして得られた値を１００倍することによって計算する。各サンプルウェルについてのΔＦ値は、試験化合物で処理したサンプルからのＳＭＮタンパク質存在量を表す。各サンプルウェルについてのΔＦ値を、ビヒクル対照ウェルについてのΔＦ値で割って、ビヒクル対照に対するＳＭＮタンパク質存在量の増加倍率を計算する。表５は、本発明の特定の化合物について、上記手順に従って生成された７点濃度データから得られたＳＭＮタンパク質発現のためのＥＣ_１．５ｘ濃度を提供する。

本発明の特定の化合物は、ＳＭＮタンパク質発現のためのＥＣ_１．５ｘ濃度≦１μMを示す。

本発明のより特定の化合物は、ＳＭＮタンパク質発現のためのＥＣ_１．５ｘ濃度≦１００nMを示す。

本発明の最も特定の化合物は、ＳＭＮタンパク質発現のためのＥＣ_１．５ｘ濃度≦３０nMを示す。

表６は、本発明の特定の化合物について、上記手順に従って生成された７点濃度データから得られたＳＭＮタンパク質の最大増加倍率を提供する。

本発明の特定の化合物は、＞１．５の最大増加倍率を示す。

本発明のより特定の化合物は、＞１．７の最大増加倍率を示す。

本発明の最も特定の化合物は、＞１．８の最大増加倍率を示す。

Claims

式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１は、水素又はＣ_１−７−アルキルであり；
Ｒ^２は、水素、シアノ、Ｃ_１−７−アルキル、Ｃ_１−７−ハロアルキル又はＣ_３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−７−アルキル、又はＣ_３−８−シクロアルキルであり；
Ａは、Ｎ−ヘテロシクロアルキル又はＮＲ^１２Ｒ^１３であり、ここで、Ｎ−ヘテロシクロアルキルは、１又は２個の窒素環原子を含み、かつ、Ｒ^１４から選択される１、２、３又は４個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ^１２は、１個の窒素環原子を含むヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、Ｒ^１４から選択される１、２、３又は４個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ^１３は、水素、Ｃ_１−７−アルキル又はＣ_３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ^１４は、水素、Ｃ_１−７−アルキル、アミノ、アミノ−Ｃ_１−７−アルキル、Ｃ_３−８−シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか、又は、２個のＲ^１４は、一緒になって、Ｃ_１−７−アルキレンを形成するが；
但し、Ａが窒素環原子を１個だけ含むＮ−ヘテロシクロアルキルである場合、少なくとも１個のＲ^１４置換基は、アミノ又はアミノ−Ｃ_１−７−アルキルである］
で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩。
Ｒ^１が、水素又はＣ_１−７−アルキルであり；
Ｒ^２が、水素、シアノ、Ｃ_１−７−アルキル、Ｃ_１−７−ハロアルキル又はＣ_３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ^３が、水素、Ｃ_１−７−アルキル、又はＣ_３−８−シクロアルキルであり；
Ａが、１又は２個の窒素環原子を含むＮ−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｎ−ヘテロシクロアルキルが、Ｒ^１４から選択される１、２、３又は４個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ^１４が、水素、Ｃ_１−７−アルキル、アミノ、アミノ−Ｃ_１−７−アルキル、Ｃ_３−８−シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか、又は、２個のＲ^１４が、一緒になって、Ｃ_１−７−アルキレンを形成するが；
但し、Ａが窒素環原子を１個だけ含むＮ−ヘテロシクロアルキルである場合、少なくとも１個のＲ^１４置換基が、アミノ又はアミノ−Ｃ_１−７−アルキルである；
請求項１に記載の化合物及びその薬学的に許容し得る塩。
Ｒ^１が、Ｃ_１−７−アルキルである、請求項１又は２のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^１が、メチルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^２が、水素又はＣ_１−７−アルキルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^２が、水素又はメチルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^３が、水素又はＣ_１−７−アルキルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^３が、水素又はメチルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^１２が、Ｒ^１４から選択される１、２、３又は４個の置換基で場合により置換されているピペリジニルである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^１３が、水素又はＣ_１−７−アルキルである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^１３が、水素又はメチルである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^１４が、Ｃ_１−７−アルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか、又は、２個のＲ^１４が、一緒になって、Ｃ_１−７−アルキレンを形成する、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^１４が、メチル、エチル及びピロリジニルから独立して選択されるか、又は、２個のＲ^１４が、一緒になって、エチレンを形成する、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
請求項１に定義されるとおりのＡ中のＮ−ヘテロシクロアルキル又はＲ^１２中のヘテロシクロアルキルが、１個の環窒素原子が塩基性であることによって更に特徴付けられる、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
Ａが、

であり、ここで、
Ｘが、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ^４が、水素、Ｃ_１−７−アルキル又は−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^９Ｒ^１０であり；
Ｒ^５が、水素又はＣ_１−７−アルキルであり；
Ｒ^６が、水素又はＣ_１−７−アルキルであり；
Ｒ^７が、水素又はＣ_１−７−アルキルであり；
Ｒ^８が、水素又はＣ_１−７−アルキルであり；
Ｒ^９及びＲ^１０が、水素、Ｃ_１−７−アルキル及びＣ_３−８−シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ^１３が、水素、Ｃ_１−７−アルキル又はＣ_３−８−シクロアルキルであり；
ｎが、０、１又は２であり；
ｍが、０、１、２又は３であるか；
又はＲ^４及びＲ^５が、一緒になって、Ｃ_１−７−アルキレンを形成するか；
又はＲ^４及びＲ^７が、一緒になって、Ｃ_１−７−アルキレンを形成するか；
又はＲ^５及びＲ^６が、一緒になって、Ｃ_２−７−アルキレンを形成するか；
又はＲ^５及びＲ^７が、一緒になって、Ｃ_１−７−アルキレンを形成するか；
又はＲ^５及びＲ^９が、一緒になって、Ｃ_１−７−アルキレンを形成するか；
又はＲ^７及びＲ^８が、一緒になって、Ｃ_２−７−アルキレンを形成するか；
又はＲ^７及びＲ^９が、一緒になって、Ｃ_１−７−アルキレンを形成するか；
又はＲ^９及びＲ^１０が、一緒になって、Ｃ_２−７−アルキレンを形成するが；
但し、ＸがＣＨである場合、Ｒ^４は−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^９Ｒ^１０であり；そして
但し、ＸがＮであり、かつ、Ｒ^４が−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^９Ｒ^１０である場合、ｍは２又は３である、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
Ａが、

であり、ここで、
Ｘが、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ^４が、水素、Ｃ_１−７−アルキル又は−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^９Ｒ^１０であり；
Ｒ^５が、水素又はＣ_１−７−アルキルであり；
Ｒ^６が、水素又はＣ_１−７−アルキルであり；
Ｒ^７が、水素又はＣ_１−７−アルキルであり；
Ｒ^８が、水素又はＣ_１−７−アルキルであり；
Ｒ^９及びＲ^１０が、水素、Ｃ_１−７−アルキル及びＣ_３−８−シクロアルキルから独立して選択され；
ｎが、０、１又は２であり；
ｍが、０、１、２又は３であるか；
又はＲ^４及びＲ^５が、一緒になって、Ｃ_１−７−アルキレンを形成するか；
又はＲ^４及びＲ^７が、一緒になって、Ｃ_１−７−アルキレンを形成するか；
又はＲ^５及びＲ^６が、一緒になって、Ｃ_２−７−アルキレンを形成するか；
又はＲ^５及びＲ^７が、一緒になって、Ｃ_１−７−アルキレンを形成するか；
又はＲ^５及びＲ^９が、一緒になって、Ｃ_１−７−アルキレンを形成するか；
又はＲ^７及びＲ^８が、一緒になって、Ｃ_２−７−アルキレンを形成するか；
又はＲ^７及びＲ^９が、一緒になって、Ｃ_１−７−アルキレンを形成するか；
又はＲ^９及びＲ^１０が、一緒になって、Ｃ_２−７−アルキレンを形成するが；
但し、ＸがＣＨである場合、Ｒ^４は−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^９Ｒ^１０であり；そして
但し、ＸがＮであり、かつ、Ｒ^４が−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^９Ｒ^１０である場合、ｍは２又は３である、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
Ｘが、Ｎである、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
ｎが、１である、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^４が、水素、メチル又は−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^９Ｒ^１０である、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^４が、水素である、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^５が、水素、メチル又はエチルである、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^５が、メチルである、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^６が、水素又はメチルである、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^６が、水素である、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^７が、水素又はメチルである、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^８が、水素である、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物。
ｍが、０である、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^４及びＲ^５が、一緒になって、プロピレンを形成する、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^５及びＲ^６が、一緒になって、エチレンを形成する、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^９及びＲ^１０が、一緒になって、ブチレンを形成する、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
Ａが、以下の群から選択される、請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物：

［式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^１３は、請求項１〜３０のいずれかに定義されるとおりであり、そして、式中、Ｒ^１１は、水素又はＣ_１−７−アルキルである］。
Ａが、以下の群から選択される、請求項１〜３１のいずれかに記載の化合物：

［式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、請求項１〜３１のいずれかに定義されるとおりであり、そして、式中、Ｒ^１１は、水素又はＣ_１−７−アルキルである］。
Ａが、ピペラジニル、ジアゼパニル、ピロリジニル及びヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニルの群から選択され、各々が、請求項１〜３２のいずれかに定義されるとおりのＲ^１４から選択される１、２、３又は４個の置換基で場合により置換されている、請求項１〜３２のいずれかに記載の化合物。
Ａが、ピペラジン−１−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、ピロリジン−１−イル及びヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルの群から選択され、各々が、請求項１〜３３のいずれかに定義されるとおりのＲ^１４から選択される１又は２個の置換基で場合により置換されている、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物。
Ａが、ＮＲ^１２Ｒ^１３であり、ここで、Ｒ^１２及びＲ^１３が、請求項１〜３１のいずれかに記載されるとおりである、請求項１〜３１のいずれかに記載の化合物。
Ａが、以下である、請求項１〜３１のいずれかに記載の化合物：

［式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^１３は、請求項１〜３１のいずれかに定義されるとおりである］。
Ａが、以下の群から選択される、請求項１〜３４のいずれかに記載の化合物：
Ａが、以下の群から選択される、請求項１〜３４のいずれかに記載の化合物：
以下からなる群より選択される、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物：
２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＲ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＳ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＲ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＳ）−８ａ−メチル−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＲ）−８ａ−メチル−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＳ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＳ）−８ａ−メチル−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＲ）−８ａ−メチル−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｒ）−３−ピロリジン−１−イルピロリジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｒ）−３−ピロリジン−１−イルピロリジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−９−メチル−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−９−メチル−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｓ）−３−ピロリジン−１−イルピロリジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｓ）−３−ピロリジン−１−イルピロリジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｒ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
及びその薬学的に許容し得る塩。
以下からなる群より選択される、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物：
７−［（８ａＲ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＳ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＲ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＳ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−９−メチル−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
及びその薬学的に許容し得る塩。
式（ＶＩ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、請求項１〜７のいずれかに記載されるとおりであり；
Ｙは、ハロゲン又はトリフルオロメタンスルホナートである］
で示される化合物及びその塩。
Ｙが、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード又はトリフルオロメタンスルホナートである、請求項４１に記載の式（ＶＩ）で示される化合物。
Ｙが、フルオロである、請求項４１に記載の式（ＶＩ）で示される化合物。
以下からなる群より選択される、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の式（ＶＩ）で示される化合物：
７−フルオロ−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−フルオロ−９−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−フルオロ−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
及びその塩。
請求項１〜４０のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物の調製のためのプロセスであって、溶媒中で加熱することによる、請求項４１〜４４のいずれかに記載されるとおりの式（ＶＩ）で示される化合物と式Ｍ−Ａで示される化合物との間の芳香族求核置換反応を含むプロセス（式中、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、請求項１〜４０のいずれかに定義されるとおりであり、Ｙは、請求項４１〜４４のいずれかに定義されるとおりであり、Ｍは、水素、ナトリウム又はカリウムであり、そして、ここで、Ｍは、Ａの窒素原子を介してＡに結合している）。
芳香族求核置換反応が、８０℃〜２００℃の温度で実施される、請求項４５に記載のプロセス。
芳香族求核置換反応の溶媒が、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン及びジメチルホルムアミドから選択される、請求項４５又は４６のいずれかに記載のプロセス。
Ｍが、水素である、請求項４５〜４７のいずれかに記載のプロセス。
請求項４５〜４８のいずれかに記載のプロセスによって得ることができる、請求項１〜４０のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物。
請求項１〜４０のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩と１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤とを含む、医薬組成物。
治療活性物質としての使用のための、上記の請求項１〜４０のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。
脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）の治療又は予防における使用のための、請求項１〜４０のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。
脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）の治療又は予防のための方法であって、上に定義されるとおりの請求項１〜４０のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩を被験体に投与することを含む、方法。
脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）の治療又は予防のための、請求項１〜４０のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩の使用。
脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜４０のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩の使用。
本明細書において上述したとおりの発明。