JP2009514842A - アジュバントを含むスプリットインフルエンザワクチンにおけるth1/th2バランスの変化 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、インフルエンザウイルス感染を防御するためのワクチン、そして特に、スプリットワクチン(split vaccine)の分野にある。
インフルエンザワクチンは、参考文献1の第17章および第18章において記載される。それらのワクチンは、生ウイルス(live virus)または不活化ウイルスに基づき、そして不活化ワクチンは、全ウイルス(whole virus)、「スプリット」ウイルス(「split」virus)または精製された表面抗原(赤血球凝集素およびノイラミニダーゼを含む)に基づき得る。赤血球凝集素(HA)は、不活化インフルエンザワクチンにおける主要な免疫原であり、そしてワクチン用量は、HAレベルへの参照によって標準化され、そのワクチンは、代表的に、1株あたり約15μgのHAを含む。
Scheifeleら、Clin Infect Dis、2003年、第36巻、p.850〜857
スプリットワクチンとORSとの間の関連の原因説明は存在しないが、ORSの臨床的特徴および疫学的特徴は、過敏症を示すので、そのワクチンは自然なTh1/Th2バランスを撹乱し得、分解されていない微粒子のビリオンはTh2表現型への偏りをもたらすことが、提唱されている。参考文献3において、例えば、スプリットインフルエンザワクチンにおける凝集体の存在は、免疫応答をより大きいTh2サイトカインパターンへと逸脱させることが見出された。しかし、参考文献4において、ORSとTh1/Th2バランスとの間の関連は、確認できなかった。
本発明の組成物は、細胞培養物におけるウイルス増殖によって得られるインフルエンザビリオンを分解することによって得られる抗原を含む。上記スプリットビリオン(split virion)は、代表的に、上記インフルエンザビリオン由来の複数の抗原を含み、それらとしては、赤血球凝集素、ノイラミニダーゼ、マトリックスおよび核タンパク質が挙げられる。本発明は、生ウイルスワクチン(例えば、FLUMISTTM製品)、全ビリオン不活化ワクチン(例えば、INFLEXALTM製品)、精製された表面抗原ワクチン(それは、精製された赤血球凝集素表面糖タンパク質およびノイラミニダーゼ表面糖タンパク質に基づく(例えば、FLUVIRINTM製品、AGRIPPALTM製品およびINFLUVACTM製品))またはビロソームワクチン(virosomal vaccine)(それは、INFLEXAL VTM製品およびINVAVACTM製品のような、核酸を含まないウイルス様リポソーム粒子の形態をとる[6])を包含しない。
アジュバントとインフルエンザワクチンとの使用は、公知である。例えば、精製された表面抗原に基づくFLUADTM製品は、MF59エマルションアジュバントを含む。さらに、参考文献61〜64は、単一のインフルエンザワクチン用量に必要とされる抗原の量を減少させる(したがって、増加した量の用量が固定された量の抗原から産生されることを可能にする)ため、全ビリオン(whole virion)インフルエンザワクチンにアジュバント添加するためのアルミニウム塩の使用を開示する。現在、アジュバント添加(adjuvanted)したスプリットインフルエンザワクチンは、市販されていない。
−免疫刺激性オリゴヌクレオチド(例えば、CpGモチーフ(リン酸結合によってグアノシンに結合された非メチル化シトシンを含むジヌクレオチド配列)または二本鎖RNAを含むもの、あるいはパリンドローム配列を含むオリゴヌクレオチド、あるいはポリ(dG)配列を含むオリゴヌクレオチド)。これらのオリゴヌクレオチドアジュバントは、Th1型応答を誘発するために非常に有用である[67]。
−3−O−脱アシル化モノホスホリルリピドA(「MPLTM」としても公知である「3dMPL」)[68〜71]。3dMPLは、Th1型応答を促す[72]。
−広範な植物種の樹皮、葉、茎、根および花においてさえも見出されるステロールグリコシドおよびトリテルペノイドグリコシドの異種群であるサポニン[参考文献108の第22章]。Quillaia saponaria Molina treeの樹皮由来のサポニンは、アジュバントとして広範に研究されている。サポニンはまた、Smilax ornata(サルサパリラ)、Gypsophilla paniculata(ブライダルベール)、およびSaponaria officianalis(サボンソウ根(soap root))から商業的に得られ得る。サポニンアジュバント処方物としては、精製された処方物(例えば、QS21)、および脂質処方物(例えば、ISCOM)が挙げられる。QS21は、StimulonTMとして市販されている。サポニン組成物は、HPLCおよびRP−HPLCを使用して精製されている。これらの技術を使用した特定の精製された分画が、同定されており、それとしては、QS7、QS17、QS18、QS21、QH−A、QH−BおよびQH−Cが挙げられる。好ましくは、上記サポニンは、QS21である。QS21の産生の方法は、参考文献73に開示される。サポニン処方物はまた、ステロール(例えば、コレステロール)を含み得る[74]。サポニンとコレステロールとの組み合わせは、免疫刺激性複合体(ISCOM)と称される固有の粒子を形成するために使用され得る[参考文献108の第23章]。ISCOMはまた、代表的に、リン脂質(例えば、ホスファチジルエタノールアミンまたはホスファチジルコリン)を含む。任意の公知のサポニンは、ISCOMにおいて使用され得る。好ましくは、ISCOMは、QuilA、QHAおよびQHCのうちの1つ以上を含む。ISCOMは、参考文献74〜76にさらに記載される。必要に応じて、ISCOMSは、さらなる洗浄剤を欠き得る[77]。サポニンベースのアジュバントの開発の概説は、参考文献78および79において見出され得る。ISCOMおよび遊離QS21は両方とも、Th1応答をアップレギュレートすることが報告されている。
−細菌ADPリボシル化毒素(例えば、E.coli熱不安定性エンテロトキシン「LT」、コレラ毒素「CT」、または百日咳毒素「PT」)およびその無毒化された誘導体(例えば、LT−K63として公知である変異体毒素[80])。無毒化されたADPリボシル化毒素の粘膜アジュバントとしての使用は、参考文献81に記載され、そして非経口アジュバントとしての使用は、参考文献82に記載される。いくつかの変異体は、偏向したTh2型応答(例えば、参考文献83におけるLT−R72;しかし、参考文献84)を誘導することが報告されているが、その他の変異体は、混合型のTh1/Th2型応答(例えば、LT−K63)またはTh1型応答(例えば、LT−G192)を誘導することが報告されている。上記Th1/Th2バランスは、選択された経路によってスプリット抗原を用いて与えられる場合、任意の特定の変異体によって達成され、そしてスケジュールは、容易に評価され得る。
−生分解性かつ非毒性である材料(例えば、ポリ(α−ヒドロキシ酸)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリカプロラクトンなど(ポリ(ラクチド−co−グリコシド)が好ましい))から形成された微粒子(すなわち、約100nm〜約150μmの直径(より好ましくは、約200nm〜約30μmの直径、または約500nm〜約10μmの直径)の粒子)(負に荷電した表面(例えば、SDSを用いる)または正に荷電した表面(例えば、カチオン性洗浄剤(例えば、CTAB)を用いる)を有するように必要に応じて処理される)。MF59と比較した場合、PLG微粒子中への抗原の封入は、Th1型応答を促進することが報告されている[85]。
−リポソーム(参考文献108の第13章および第14章)。リポソームは、強力なTh1応答を誘発し得る(特に、ミコバクテリア脂質を含むカチオン性リポソーム)[86]。
−カルシウム塩(例えば、リン酸カルシウム(例えば、参考文献87に開示される「CAP」粒子))。これらの塩への吸着が、好ましい。カルシウム塩は、Th1応答を提供することが報告されている[88]。
−式:
−γイヌリン[90]またはその誘導体(例えば、アルガムリン(algammulin))。これらのアジュバントは、Th1免疫応答およびTh2免疫応答の両方を促進し得る[91]。
−イミダゾキノリン化合物(例えば、イミキモッド(Imiquimod)(「R−837」)[92、93]、レシキモッド(Resiquimod)(「R−848」)[94]、およびそれらのアナログ;ならびにそれらの塩(例えば、塩酸塩)。免疫刺激性イミダゾキノリンについてのさらなる詳細は、参考文献95〜99に見出され得る。これらの化合物は、応答をTh1へと移行させる[97]。
−ロキソリビン(Loxoribine)(7−アリル−8−オキソグアノシン)[100]。
−アミノアルキルグルコサミニドホスフェート誘導体(例えば、RC−529[101、102])。これらの誘導体は、Th1応答を刺激する[103]。
−ビタミンE化合物。ビタミンEは、Th1/Th2バランスに関与する遺伝子の発現に対して顕著な影響を有し、そして免疫細胞のビタミンE刺激は、増大したIL−2産生(すなわち、Th1型応答)を直接的にもたらし得る[104]。獣医学的なウイルスワクチンにおけるアジュバントとしてのその使用は、例えば、ニワトリワクチンにおいて公知である[105]。
−特定の水中油型エマルション(以下参照)。
−TLR4アンタゴニストE5564[106、107]:
免疫刺激性オリゴヌクレオチドは、ヌクレオチド改変/アナログ(例えば、ホスホロチオエート改変)を含み得、そして二本鎖であっても(dsRNAを除いて)一本鎖であってもよい。参考文献111、112および113は、可能なアナログ置換(例えば、2’−デオキシ−7−デアザグアノシンによるグアノシンの置換)を開示する。CpGオリゴヌクレオチドのアジュバント効果は、参考文献114〜119においてさらに考察される。上記CpG配列は、TLR9に関し得る(例えば、モチーフGTCGTTまたはTTCGTT)[120]。上記CpG配列は、Th1免疫応答の誘導について特異的であり得る(例えば、CpG−A ODN(オリゴデオキシヌクレオチド))か、またはその配列は、B細胞応答の誘導について、より特異的であり得る(例えば、CpG−B ODN)。CpG−A ODNおよびCpG−B ODNは、参考文献121〜123において考察される。好ましくは、上記CpGは、CpG−A ODNである。好ましくは、上記CpGオリゴヌクレオチドは、その5’末端がレセプター認識を達成可能であるように構築される。必要に応じて、2つのCpGオリゴヌクレオチド配列は、「イムノマー(immunomer)」を形成するようにそれらの3’末端において結合され得る。例えば、参考文献120および参考文献124〜126を参照のこと。有用なCpGアジュバントは、ProMuneTM(Coley Pharmaceutical Group,Inc.)としても公知であるCpG7909である。
3dMPL(また、3脱−O−アシル化モノホスホリルリピドAまたは3−O−脱アシル−4’−モノホスホリルリピドAとしても公知である)は、モノホスホリルリピドA中の還元末端グルコサミンの3位が脱アシル化されるアジュバントである。3dMPLは、Salmonella minnesotaのヘプトース欠損(heptoseless)変異体から調製され、そして化学的にリピドAに類似しているが、酸に不安定なホスホリル基および塩基に不安定なアシル基を欠いている。それは、単球/マクロファージ系統の細胞を活性化し、そしてIL−1、IL−12、TNF−αおよびGM−CSFを含む数種のサイトカインの放出を刺激する(参考文献103も参照のこと)。3dMPLの調製は、最初に、参考文献129に記載された。
参考文献135は、ビタミンE補充がTh1型応答を増強することを報告する。ビタミンE補充による体液性免疫および細胞性免疫の改良はまた、参考文献136において報告されるが、ワクチンアジュバントとしての投与は、ずっと大きい効果を有することが報告される。さらに、参考文献104は、ビタミンEがTh1/Th2バランスに関与する遺伝子の発現に対して顕著な影響を有することを報告する。例えば、免疫細胞のビタミンE刺激は、増大したIL−2産生(すなわち、Th1型応答)を直接的にもたらし得る。
水中油型エマルションは、インフルエンザウイルスワクチンにアジュバント添加するために適切であることが公知である(例えば、FLUADTM製品は、MF59エマルションアジュバントを含む)。これらのエマルションは、代表的に、少なくとも1種の油および少なくとも1種の界面活性剤を含み、その油および界面活性剤は、生分解性(代謝可能)かつ生体適合性である。上記エマルションの成分は、Th1/Th2バランスに影響を及ぼすので、全てのエマルションは、本発明による使用に適していない。例えば、上記MF59アジュバントは、優勢に、免疫応答をTh2型応答へと偏らせるので、本発明は、上記MF59アジュバントを単独で使用しない(しかし、それは、MF59を免疫増強物質(例えば、免疫刺激性オリゴヌクレオチド)と組み合わせて使用し得る)。対照的に、参考文献138に開示されるトコフェロール含有エマルションは、Th1型応答を誘発するので、本発明によって使用され得る。特定のエマルションのTh1/Th2バランスは、従来のアッセイ(例えば、参考文献139および140の二重色(dual−color)ELISPOTアッセイ、参考文献141のマイクロスフェアベースの多重アッセイ、または参考文献142の急速フローサイトメトリーアッセイ(rapid flow cytometric assay))によって評価され得る。
−スクアレン、トコフェロールおよびTween 80のエマルション。このエマルションは、リン酸緩衝化生理食塩水を含み得る。またSpan 85(例えば、1%で)および/またはレシチンも含み得る。これらのエマルションは、2〜10%スクアレン、2〜10%トコフェロールおよび0.3〜3%Tween 80を有し得、これがより安定なエマルションを提供する場合、スクアレン:トコフェロールの重量比は、1以下が好ましい。スクアレンおよびTween 80は、約5:2の容量比で存在し得る。そのようなエマルションの1つは、2%溶液を与えるためにPBS中にTween 80を溶解し、次いでこの溶液90mlを(5gのDL−α−トコフェロールおよび5mlのスクアレンの)混合物とともに混合し、次いでこの混合物を微細流動化することにより作製され得る。この生じたエマルションは、サブミクロンの油滴(例えば、平均直径が100nmと250nmの間、好ましくは約180nm)を有し得る。
−スクアレン、トコフェロールおよびTriton洗浄剤(例えば、Triton X−100)のエマルション。そのエマルションはまた、3d−MPL(以下参照)を含み得る。そのエマルションは、リン酸緩衝剤を含み得る。
−免疫刺激性オリゴヌクレオチドをまた含む、スクアレン、Tween 80、およびSpan 85のサブミクロンエマルション[143〜145]。容量によるエマルションの組成は、約5%のスクアレン、約0.5%のポリソルベート80および約0.5%のSpan 85であり得る。重量の項目(term)に関して、これらの比は、参考文献146の第10章および参考文献147の第12章により詳細に記載されるように、4.3%のスクアレン、0.5%のポリソルベート80および0.48%のSpan 85になる。エマルションは、有益に、クエン酸イオン(例えば、10mMクエン酸ナトリウム緩衝剤)を含む。
−ポリソルベート(例えば、ポリソルベート80)、Triton洗浄剤(例えば、Triton X−100)およびトコフェロール(例えば、コハク酸α−トコフェロール)を含むエマルション。そのエマルションは、約75:11:10(例えば、750μg/mlのポリソルベート80、110μg/mlのTriton X−100および100μg/mlのコハク酸α−トコフェロール)の質量比でこれら3つの成分を含み得、そしてこれらの濃度は、抗原由来のこれらの成分の任意の寄与を含むべきである。そのエマルションはまた、スクアレンを含み得る。そのエマルションはまた、3d−MPL(以下参照)を含み得る。その水相は、リン酸緩衝剤を含み得る。
本発明の組成物は、薬学的に受容可能である。それらの組成物は、スプリット抗原、およびアジュバントに加えて、成分を含み得る(例えば、それらの組成物は、代表的に、1つ以上の薬学的キャリアおよび/または賦形剤を含有する)。そのような成分の徹底的な考察は、参考文献148において入手可能である。
本発明の組成物は、送達時において即座に調製され得る。したがって、本発明は、混合のために調整された種々の成分を備えるキットを提供する。上記キットは、上記アジュバントおよび上記抗原が使用時まで別々に保持されることを可能にし、そのことは、水中油型エマルションアジュバントを使用する場合に有用であり得る。
本発明の組成物(またはキット成分)に適した容器としては、バイアル、注射器(例えば、使い捨て可能な注射器)、点鼻スプレーなどが挙げられる。これらの容器は、無菌であるべきである。
本発明の組成物は、ヒト患者への投与に適しており、そして本発明は、患者における免疫応答を惹起する方法を提供し、本発明の組成物をその患者に投与する工程を包含する。
用語「含む(comprising)」は、「含有する(including)」および「からなる」を包含し、例えば、Xを「含む」組成物は、専らXからなり得るか、またはさらなる何かを含有し得る(例えば、X+Y)。
(Th1応答を促す水中油型エマルションアジュバント)
2種の市販のアジュバント添加しなかったスプリットビリオン三価インフルエンザワクチン(「SPLIT(A)」および「SPLIT(B)」)を、入手し、そしてマウスを免疫感作するために0.2μgのHAの用量で使用した。ワクチンは、アジュバント添加されなかったか、または(i)水酸化アルミニウム、もしくは(ii)MF59エマルションと10μgの免疫刺激性CpGオリゴヌクレオチドとの混合物を用いてアジュバント添加されたかのいずれかで使用した。8匹の雌Balb/Cマウス(8週齢)の群を、0日目および28日目において、50μl用量の上記ワクチンを用いて筋肉内に免疫感作した。血清を、14日目および42日目に入手し、そしてその血清を、抗HA力価(IgG)、HI力価およびT細胞について分析した。
参考文献167に記載される通り、スプリットインフルエンザワクチンを、2種の油(α−トコフェロールおよびスクアレン)から作製した有機相と、乳化剤としてTween 80を含むリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)の水性相とを有する水中油型エマルションを用いてアジュバント添加した。それは、2.5%のスクアレン(v/v)、2.5%のα−トコフェロール(v/v)、および0.9%のポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート(v/v)(Tween 80)の最終濃度を有する。それを、最初に、インフルエンザ抗原との混合のために2倍濃縮物として調製した。このエマルションは、Th1誘導性アジュバントであることが報告される。
Claims (30)
- スプリットインフルエンザウイルス抗原とTh1アジュバントとを含む免疫原性組成物であって、該抗原は、細胞培養物において増殖されたウイルスから調製され、そしていかなる卵タンパク質も含まない、免疫原性組成物。
- 前記インフルエンザウイルス抗原は、H1、H2、H3、H5、H7またはH9のインフルエンザA型ウイルスサブタイプ由来である、請求項1に記載の方法。
- 前記組成物は、オボアルブミン、オボムコイドおよびニワトリDNAを含まない、請求項1または請求項2の組成物。
- 前記ウイルスは、MDCK;Vero;およびPER.C6からなる群より選択される細胞株の細胞培養物において増殖される、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物は、前記細胞培養物の宿主由来の10ng未満の細胞DNAを含む、請求項1〜4のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物は、100ヌクレオチド以上である10ng未満のDNAを含む、請求項1〜5のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物は、1ウイルス株あたり0.1μgと20μgとの間の赤血球凝集素を含む、請求項1〜6のいずれかに記載の組成物。
- 前記アジュバントは、トコフェロールを含む、請求項1〜7のいずれかに記載の組成物。
- 前記トコフェロールは、DL−α−トコフェロールである、請求項8に記載の組成物。
- 前記アジュバントは、水中油型エマルションの形態である、請求項1〜9のいずれかに記載の組成物。
- 前記エマルションは、サブミクロンの直径を有する小滴を有する、請求項10に記載の組成物。
- 前記インフルエンザウイルス抗原は、A/PR/8/34インフルエンザウイルス由来の1種以上のRNAセグメントを有するインフルエンザウイルスから調製される、請求項1〜11のいずれかに記載の組成物。
- 前記インフルエンザウイルス抗原は、逆方向遺伝学技術によって得られたインフルエンザウイルスから調製される、請求項1〜12のいずれかに記載の組成物。
- 前記細胞培養は、マイクロキャリア培養、付着培養、または懸濁培養である、請求項1〜13のいずれかに記載の組成物。
- 前記細胞培養物は、血清を含まない、請求項1〜14のいずれかに記載の組成物。
- 前記アジュバントは、3−O−脱アシル化モノホスホリルリピドA(3dMPL)を含む、請求項1〜15のいずれかに記載の組成物。
- 前記3dMPLのうち少なくとも10重量%は、ヘキサアシル鎖形態である、請求項16に記載の組成物。
- 前記3dMPLは、150nm未満の直径を有する粒子の形態である、請求項16または請求項17に記載の組成物。
- 水銀物質を実質的に含まない、請求項1〜18のいずれかに記載の組成物。
- 1mg/mlと20mg/mlとの間の塩化ナトリウムを含む、請求項1〜19のいずれかに記載の組成物。
- 200mOsm/kgと400mOsm/kgとの間の浸透圧モル濃度を有する、請求項1〜20のいずれかに記載の組成物。
- 1種以上の緩衝剤を含む、請求項1〜21のいずれかに記載の組成物。
- 前記緩衝剤は、リン酸緩衝剤;Tris緩衝剤;ホウ酸緩衝剤;コハク酸緩衝剤;ヒスチジン緩衝剤;またはクエン酸緩衝剤を含む、請求項22に記載の組成物。
- 5.0と8.1との間のpHを有する、請求項1〜23のいずれかに記載の組成物。
- 1用量あたり1未満のエンドトキシン単位を含む、請求項1〜24のいずれかに記載の組成物。
- グルテンを含まない、請求項1〜25のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物は、2種のインフルエンザA型株および1種のインフルエンザB型株を含む、請求項1〜26のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物は、流行性インフルエンザウイルス株に対する一価ワクチンである、請求項1〜26のいずれか1項に記載の組成物。
- スプリットインフルエンザウイルス抗原と水中油型エマルションとを含む免疫原性組成物であって、(a)該抗原は、細胞培養物において増殖されたウイルスから調製され、かつ(b)該水中油型エマルションは、トコフェロールを含む、免疫原性組成物。
- 前記エマルションは、スクアレン、トコフェロール、およびポリソルベート80を含む、請求項11に記載の組成物。
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