JP2008534582A - リグナン系化合物の新規な用途 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図9
Description
ミリスチカフラグランスからリグナン系化合物の分離及び精製
<1-1>リグナン系化合物の分離及び精製
乾燥粉砕したニクズク100g(乾燥重量)に75容量%メタノール400mlを加えて常温で2日間放置した。前記溶液をワットマン(Whatman)濾過紙の第2番を利用して濾過した。前記過程を2回繰返した。メタノール濾過液を真空濃縮して凍結乾燥し、ニクズクのメタノール粗抽出物(7g)を製造した。メタノール粗抽出物はエチルアセテート、ブタノール、水で順次分画してエチルアセテート分画物(4.2g)を得た。エチルアセテート分画物をシリカゲルコラムクロマトグラフィー(Merck Kieselgel 66; 70-230 mesh)を利用してヘキサンとエチルアセテートを10:1(v/v)の比率で混合した溶媒で溶出させ、分画物III(1.0g)を得た。真空回転濃縮器で溶媒を完全に除去してニクズクの粗抽出物を製造した。以降、分画物IIIをシリカゲルコラムクロマトグラフィー(Merck Kieselgel 66; 70-230 mesh)を利用して、ヘキサンとエチルアセテートを20:1(v/v)の比率で混合した溶媒で溶出させ、分画物III-B(0.52g)を得た。分画物III-BをRp-18コラムクロマトグラフィー(Merck LiChroprep;25-40μm)を利用して80%メタノールで溶出させ、単一物質分画III-B-2(0.5g)を得た。このような分離工程図を図1に示した。
前記分離された単一物質III-B-2の構造を決定する為に、1H-NMRスペクトルと13C-NMRスペクトルをそれぞれ600MHzと150MHz(溶媒:DMSO)で測定した。その結果を図2と図3にそれぞれ示した。13C-NMRスペクトルと1H NMRスペクトルの結果を基に1H-1Hの相関関係と1H-13Cの相関関係を測定する為に、1H-1H COSYスペクトルと1H-13C HMBCスペクトルを測定した。その結果を図4と図5にそれぞれ示した。1H-NMR、13C-NMR、1H-1H COSY、1H-13C HMBCの結果を総合的に分析して表1に表した。
前記分離された単一物質III-B-2の質量分析の為、測定したEI/MSの結果を図6に示した。本化合物はEI/MSより[M]+がm/z 328より観測され、分子量が328に判明され、分子式はC20H2404であった。
前記分離された単一物質III-B-2 20mgをクロロホルム(CHCl3)2mlに溶解させ、自動偏光機(Automatic Polarimeter, APIII-589, Rodulph, NJ, USA)で比旋光度([α]D )値を測定した結果、[α]D =+4.0(CHCI3、C=1.0)で表れた。
活性酸素種の生成抑制効果
脳の記憶を担当する海馬由来の細胞株であるHT-22(デビッドシューベルト博士(Dr. David Schubert)より得た)に5mMグルタメート(glutamate)と、本発明のリグナン系化合物(5μM)を8時間かけて同時に処理した。対照群には本発明のリグナン系化合物を処理しなかった。以降、CM-H2DCFDA(chloromethyl derivative of dichlorodihydrofluorescein diacetate, Molecular Probes)で染色して活性酸素種の生成程度を調査した。その結果、図7に示した通り、本発明のリグナン系化合物がグルタメートにより誘導された活性酸素種の生成を抑制した。さらに、本発明のリグナン系化合物は、グルタメートを処理しない対照群より細胞内自然的な活性酸素種の生成も有意的に抑制した。
脂質過酸化の抑制効果
ラットを麻酔させ、EDTAが含まれた0.9%食塩水でラットの組織を還流した。以降、脳を摘出してアイスコールド(ice-cold)20mM Tris-HCl(pH7.4)で洗浄した。水気を除去し、脳の重さを測定した。脳にアイスコールド20mM Tris-HCl(pH7.4)を0.1g/mlの容量で混合して均質化した。遠心分離して上澄液を収得した。前記上澄液400μlに過酸化水素40mMを添加して脂質過酸化を誘発した。同時に、前記実施例1で分離されたリグナン系化合物を濃度別(0.5、1、5及び10μM)にそれぞれ添加した。37℃の水で30-60分間培養後、162.5μlのR1溶液(lipid peroxidation Assay Kit, Cat. No. 437634, Calbiochem)と37.5μlのR2溶液(lipid peroxidation Assay Kit, Cat. No. 437634, Calbiochem)を添加して45℃で40分間さらに培養した。以降、培養液の吸光度を586nmで測定して脂質過酸化程度を数量化した。
細胞毒性効果
本発明のメイスリグナン自体の細胞毒性効果を測定する為に、前記メイスリグナンを海馬由来の細胞株であるHT-22に各濃度別(1、5及び10μM)に24時間かけて処理した。その結果、図10に示した通り、本発明のメイスリグナンは10μMにおいても細胞毒性を誘発しないものとして表れた。
脳細胞のアポプトシスの抑制効果
海馬由来の細胞株であるHT-22に5mMグルタメイト(glutamate)を24時間かけて処理してアポプトシスを誘発した。対照群にはグルタメイトを処理しなかった。以降、本発明のリグナン系化合物を濃度別(1、2、5及び10μM)に24時間かけて処理した。WST-1(Roche)を利用して細胞死滅程度を観察した。その結果、図11に示した通り、本発明のリグナン系化合物がグルタメイトにより誘導された脳細胞のアポプトシスを濃度依存的に抑制することを確認した。
抗炎症効果
<6-1>伝染症性サイトカインの抑制効果
小膠細胞は中枢神経系では唯一に中胚葉から起源される細胞にして、脳組織に炎症反応がある場合には、多く増える(Streit, W. J. Prog. Neurobiol., 57:563-581, 1999)。小膠細胞がLPS等により活性化されると、IL-1、IL-6及びTNF-αのような種々の伝染症性サイトカイン等を合成及び分泌する(Chen, S. Neurobiol. Aging, 17:781-787, 1996)。従って、本発明のリグナン系化合物の抗炎症効果を確認する為に、本発明のリグナン系化合物が活性化された小膠細胞において、IL-6及びTNF-αの生成に及ぼす効果を調査した。先ず、生後1日目の鼠の脳から新皮質のみを分離した。以降、小膠細胞-星状膠細胞混合体を当業界に公知された方法(Kim, H. Y. et al., J. Immunol., 171:6072-6079, 2003)により製造した。前記小膠細胞-星状膠細胞混合体を10% FBSが含まれたMEM培地で、1head当たり4フラスコ(flask)比率で分けて75cm2フラスコで2週間培養した。培養された細胞の中で小膠細胞のみを切り離して5% FBSが含まれたMEM培地で24時間培養した。培養された小膠細胞を無血清培地で2回洗浄後、LPS(1μg/ml)と本発明のリグナン系化合物(2.5及び10μM)を24時間かけて一緒に処理した。以降、細胞培養液で分泌されたIL-6及びTNF-αの量を固体状ELISAシステム(solid-phase ELISA system, RPN2742 for IL-6, RPN2744 for TNF-α, Amersham Bioscience)を利用して測定した。この為、先ず、鼠IL-6及びTNF-α特異的抗体でコーティングされている96-ウェルプレートに、小膠細胞の培養上澄液及び各物質のstandard(純粋分離及び定量されたIL-6又はTNF-α)を50μlずつ添加した。常温で2時間反応させ、各ウェルを洗浄バッファー(Amersham Bioscience)で3回洗浄した。バイオチンが処理されたIL-6及びTNF-α特異的抗体を、100μMずつ添加して常温で1時間反応させた。各ウェルを再度洗浄バッファーで3回洗浄後、HPRが結合されたストレプトピジン溶液(Amersham Bioscience)100μlずつ添加して常温で30分間反応させた。各ウェルを洗浄バッファーで3回洗浄後、TMB-基質溶液(Amersham Bioscience)100μlずつを添加して暗条件の常温で30分間反応させた。以降、停止溶液(Amersham Bioscience)を100μlずつを添加して反応を終了させ、マイクロリーダ(microreader)を利用して450nmで吸光度を測定した。その結果、図12及び図13に示した通り、LPSにより誘導された伝染症性サイトカイン(IL-6及びTNF-α)の生成が、本発明のリグナン系化合物により濃度依存的に抑制された。特に、TNF-α生成に対する抑制効果がより大きいものと表れた。
小膠細胞が活性化されると、神経伝達及び免疫反応の媒体であるNOの発現が誘導される(Liu, B. et al., Ann. N. Y. Acad. Sci., 962:318-331, 2002)。従って、小膠細胞でNOの生成に対する本発明のリグナン系化合物の効果を調べてみた。先ず、生後1日目のマウスの脳から新皮質のみを分離した。以降、小膠細胞-星状膠細胞混合体を当業界に公知された方法(Kim, H. Y. et al., J. Immunol., 171:6072-6079, 2003)により製造した。前記小膠細胞-星状膠細胞混合体を10%FBSが含まれたMEM培地で、1head当たり4フラスコ(flask)比率で分けて75cm2フラスコで2週間培養した。培養された細胞の中で小膠細胞のみを切り離して5%FBSが含まれたMEM培地で24時間培養した。このように組織培養された小膠細胞を5%FBSが含まれたMEM培地で、1.5×104 cells/wellの濃度で接種して96-ウェルプレートで培養した。1日後 LPS(1μg/ml,Sigma)を処理して小膠細胞の活性化を誘導した。この際、本発明のリグナン系化合物(2.5及び10μM)をLPSと共に処理し、16時間又は24時間反応させた。以降、細胞培養液を採りNO生成量を測定した。NO生成量はグリエス試薬キット(Griess reagent kit, Molecular Probe)を用い、細胞培養液内でNOの安定した代謝産物である亜硝酸塩(nitrite)量を測定することにより確認した。測定方法は下記の通りである:細胞培養液を150μlずつ採り、グリエス試薬20μl及び水130μlと混合して、マイクロプレートで30分間常温反応させた。以降、マイクロプレートリーダを利用して548nmで吸光度を測定した。
前記実施例<6-2>を通じて組織培養されたマウスの小膠細胞から、LPSにより誘導されたNOの生成が本発明のリグナン系化合物により、抑制されることを確認した。NOは小膠細胞が活性化されると、発現が誘導されるiNOS酵素により生成されるので、NO生成の減少がiNOS発現抑制と関連性があるか否かを調査した。さらに、炎症媒介物質の生成に関与するCOX-2蛋白質の変化量も含めて観察した。ウェスタンブロット分析の為、組織培養された小膠細胞を60mm細胞培養皿で7.5×105 cellの濃度で培養した。1日後LPS(1μg/ml、Sigma)を処理して小膠細胞の活性化を誘導した。この際、本発明のリグナン系化合物(2.5及び10μM)をLPSと共に処理し、16時間又は24時間反応させた。培養された細胞を冷たいPBSで2洗浄後、冷たい溶解バッファー(1% SDS, 1mM Na3VO4, 10mM NaF, 10mM Tris-Cl, pH7.4 containing 1 X protease inhibitors cocktail)を利用して細胞を溶解させた。細胞溶解物(lysate)を4℃、12,000gにおいて10分間遠心分離して上澄液を採った。以降、BCA方法により蛋白質の量を定量した。同一な量の蛋白質をSDS-PAGEを通じて分離し、PVDF膜に移した。各膜を3% BSA溶液でブロッキングし、TBS-T溶液(10mM Tris-Cl, pH7.5, 150mM NaCl containing 0.1% Tween 20)で3回洗浄した。以降、前記膜にiNOS(rabbit polyclonal Ab, Upstate, 06-573)及びCOX-2(rabbit polyclonal Ab, Santa Cruz Biotechnology, sc-7951)に特異的な1次抗体をそれぞれ添加して常温で1時間反応させた。前記膜をTBS-T溶液で3回洗浄後、HRPが結合された特異的2次抗体を添加して常温で1時間反応させた。さらに、前記膜をTBS-T溶液で3回洗浄後、ECLシステム(Sigma)を利用して各バンドを確認した。
脳への移行実験
本発明のリグナン系化合物が脳へ容易に移行するか否かを調査した。
250gの雄SDラットの大腿静脈(femoral vein)と大腿動脈(femoral artery)にそれぞれPE50チューブを挿入し、それぞれに生理食塩水とヘパリン(25 I.U.)を含むシリンジを連結した。前記実施例1で分離及び精製されたメイスリグナンをDMSOに溶解させ、前記ラットに1mg/kgの量で静脈投与した。投与後時間別(30秒、1分、1分30秒及び2分)にそれぞれ動脈から血液400μlをそれぞれ採った。最終サンプリング完了後、ラットを即時断頭して脳組織を取り出し、生理食塩水で軽く洗浄した。
a.血液サンプル処理
前記実施例<7-1>で準備された血液サンプルを3,000rpmで5分間遠心分離して血漿100μlを採った。前記血漿に500μlのエチルアセテートを添加して10分間撹拌グした。以降、3,000rpmで5分間遠心分離して上澄液400μlを採った。前記上澄液を窒素ストリーム(nitrogen stream)で蒸発乾燥させ、移動相100μlで再組成した。
前記実施例<7-1>で準備された脳組織サンプルの重さを測定し、脳組織の重さの2倍に該当する量のサリン(saline)を添加して均質化した。これを5分間撹拌後、3,000rpmで5分間遠心分離した。遠心分離で得た上澄液1mlにエチルアセテート5mlを添加し、10分間ボルテキシングした。以降、3,000rpmで5分間遠心分離して上澄液を採った。前記上澄液4mlを窒素ストリーム(nitrogen stream)で蒸発乾燥させ、移動相100μlで再組成した。
前記実施例1で分離したメイスリグナンをメタノールに溶解させた1mg/mlのストック溶液(stock solution)を段階的に希釈(serial dilution)した。ラットのブランク(blank)血漿90μl又はブランク脳均質液(homogenate)90μlに、前記メイスリグナン溶液10μlを添加して目的とする濃度の血漿サンプルと脳組織サンプルを製造した。以降、前記実施例<7-2>と同一な方法で各サンプルを処理した。移動相100μlに再組成したサンプルの中で10μlをLC/MSシステム(Agilent 1100 Series, Agilent Technologies, Santa Clara, USA)に注入した。LC/MS分析は3.0mm×150mm C18ルナコラム(Luna column; Phenomenex, Torrance, CA, USA)を利用してアセトニトリル(acetonitrile):メタノール(methanol):3次蒸留水(DDW)=40:40:20の移動相条件で行なった。
前記実施例<7-2>でサンプル処理を終えた血液サンプルと脳組織サンプルをLC/MSシステムに注入した後、前記実施例<7-3>と同一な方法でLC/MS分析を行ないクロマトグラフ上で、メイスリグナンピークの面積を求めた。前記面積を前記実施例<7-3>で作成された標準曲線を利用して濃度を求めた。
前記実施例<7-4>を通じて血液サンプルで求めたメイスリグナンの時間-濃度のグラフから、最終サンプリング時間であるtlastまでのAUCOt(Area Under Curve;AUC)を梯形状方法(trapezoidal method)(Schaum's Outline of Mathematica, MaGraw-Hill, 2000)により求めた。さらに、脳組織サンプルの濃度を利用し、メイスリグナンの量(Xb)を計算した。メイスリグナンのAUCは下記数式1で求められる。
本発明に伴う脳神経疾患の治療又は予防用薬学的組成物を含む薬剤の製造
<1-1>錠剤の製造
本発明のリグナン系化合物又はミリスチカフラグランス抽出物25mgを賦形剤直打用ラクトース26mgと、アビセル(未結晶セルロース)3.5mg、崩解補助剤であるナトリウム澱粉グリコネート1.5mg、さらに、結合剤である直打用L-HPC(low-hydrosyprophylcellulose)8mgと共に、U型混合機に入れて20分間混合した。混合完了後、崩壊剤としてマグネシウムステアレート1mgを追加添加して3分間混合した。定量試験と含水量試験を経て打錠し、フィルムコーティングして錠剤を製造した。
本発明のメイスリグナン又はその薬学的に許容される塩を有効成分2%(w/v)で含むシロップは下記の方法で製造した:本発明のメイスリグナンの酸附加塩2g、サッカリン0.8g及び糖25.4gを温水80gに溶解させた。前記溶液を冷却させ、これにグリセリン8.0g、香味料0.04g、エタノール4.0g、ソルブ酸0.4g及び適量の蒸留水を混合した。前記混合物に水を添加して100mlになるようにした。
本発明のリグナン系化合物又はミリスチカフラグランス抽出物50mg、乳糖50mg、澱粉46.5mg、タルク1mg及び適量のステアリン酸マグネシウムを混合し、これを硬質ゼラチンカプセルに充填することによりカプセル剤を製造した。
有効成分10mgを含む注射液剤は次のような方法により製造した:本発明のメイスリグナンの塩酸塩1g、塩化ナトリウム0.6g及びアスコルビン酸0.1gを蒸留水に溶解させ、100mlを製造した。前記溶液を瓶に入れ、20℃で30分間加熱して滅菌させた。
パーキンソン病
パーキンスン病は老年層に多発する中枢神経系退行性脳疾患にして、振せん、筋肉強直、運動開始困難等の症状が現れ精神的には憂鬱症を伴う。パーキンスン病の原因は中脳黒色質ドパーミン性神経細胞の死滅が直接的な原因として知られている(Fahn S., Parkinsons disease in: Diseases of the nervous system, (ED) by A. Asbury, G. Mckhann, pp.1217-1238, Saunders, 1986)。パーキンスン病に伴う神経細胞の死滅に対する原因として、酸化ストレス、エネルギー代謝異常、ミトコンドリア遺伝子の突然変異、興奮性アミノ酸毒性等が報告されているものの、酸化的ストレスが最も重要な原因であるとの報告が多い(Fahn S. and Cohen, G., Ann. neurol. 32(6):804-812, 1992; Foley P. and Riederer P., J. Neurol., 247 [Sppl.2] II/82-II/94, 2000)。酸化的ストレスに対して脳細胞を保護し、アポプトシスによる脳細胞の死滅を抑制する活性を有する本発明の薬学的組成物はパーキンスン病を治療又は予防に極めて有用に使用できる。
アルツハイマー性痴呆
アルツハイマー疾患は深刻な記憶障害と精神疾患を同伴する退行性神経疾患にして、発病率は10-15%/年程度である。アルツハイマー患者等の剖検所見を見れば、老人性斑(Senile Plaque)と神経繊維の多発性病変(Neurofibrillary tangle)を呈する。酸化的損傷は老人性斑誘発に関与し、老人性斑自体は炎症反応を引起す。イブプロフェンのような抗炎症剤がアルツハイマー疾患の進行を遅延させると言う疫学的証拠が報告された(McGeer and McGeer, Exp. Gerontol., 33:371-378, 1998)。アルツハイマー疾患を模倣したマウスにおいて、イブプロフェンの処理は病気の進行を遅延させた(Lim et al, J. Neurosci., 20:5709-5714, 2000)。従って、酸化的ストレスに対して脳細胞を保護し、抗炎症作用をする本発明の薬学的組成物はアルツハイマー性痴呆を治療又は予防に極めて有用に使用できる。
脳卒中
脳卒中は脳に血液を供給している血管が塞がれたり、破裂することにより、その部分の脳が損傷されて表れる神経学的症状を言う。脳は数多くの機能を行っているものの、損傷された部分の脳はその機能ができないので、運動障害と記憶障害の症状を呈する。脳卒中は主に老年層において発生するものの、20代又は30代においても発生することもあって、過去10年間脳卒中の発生率は減っていない。脳卒中の発病原因としては過分泌されたグルタメイトがNMDA(N-methyl-D-aspartate)受容体を過興奮させることにより、細胞死滅を誘導する為のものと知られた。小膠細胞の活性はNMDA毒性に寄与する(Tikka and Koistinaho, J immunol., 166(12):7527-33, 2001)。さらに、酸化的ストレスも脳卒中の一つの原因である。従って、酸化的ストレスに対して脳細胞を保護し、抗炎症作用をする本発明の薬学的組成物は脳卒中を治療又は予防に極めて有用に使用できる。
軽度認知障害
相当数の老人等は多少の記憶障害を呈するのみ、正常的な日常生活に深刻な難しさはない。このような段階を軽度認知障害(mild cognitive impairment:MCI)と言い、軽度認知障害の診断を受けた老人が数年後に、アルツハイマー疾患のような退行性神経疾患に進行される確立は高い(10-15%/年)。このような軽度認知障害は正常的老化と初期アルツハイマー疾患間の転換段階(transitional stage)であり、退行性神経疾患の前駆症状(predromal)である。軽度認知障害患者等の剖検所見を見れば、アルツハイマー疾患の病理所見である老人性斑と神経繊維の多発性病変を呈する。酸化的損傷は老人性斑誘発に関与し、老人性斑自体は炎症反応を引起す。従って、酸化的ストレスに対し、脳細胞を保護して抗炎症作用をする本発明の薬学的組成物は軽度認知障害を治療又は予防に極めて有用に使用できる。
B:iNOS及びCOX-2の発現にリグナン系化合物の抑制効果を数量化したグラフ。
Claims (14)
- ミリスチカフラグランス(Myristica fragrans)を水又はC1-C6の有機溶媒で抽出した抽出物を有効成分として含む脳神経疾患の治療又は予防用薬学的組成物。
- 前記脳神経疾患は痴呆、パーキンソン病、脳卒中、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ピック病、筋萎縮性側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、パーキンソ-ALS-痴呆複合症、ウィルソン病、進行性核上神経麻痺(progressive supranuclear palsy)、軽度認知障害及び癲癇からなる群より選ばれるいずれか1つであることを特徴とする第1項又は第3項に記載の組成物。
- 前記一般式Iで表示されるリグナン(lignan)系化合物の有効量をこれらを必要とする個体に投与することを含む脳神経疾患を治療又は予防する方法。
- 前記一般式Iで表示されるリグナン(lignan)系化合物の有効量をこれらを必要とする個体に投与することを含む脳細胞死滅を抑制する方法。
- ミリスチカフラグランス(Myristica fragrans)を水又はC1-C6の有機溶媒で抽出した抽出物の有効量を、これらを必要とする個体に投与することを含む脳神経疾患を治療又は予防する方法。
- ミリスチカフラグランス(Myristica fragrans)を水又はC1-C6の有機溶媒で抽出した抽出物の有効量を、これらを必要とする個体に投与することを含む脳細胞死滅を抑制する方法。
- 脳神経疾患の治療剤を製造する為の前記一般式Iで表示される、リグナン(lignan)系化合物の用途。
- 脳細胞死滅抑制剤を製造する為の前記一般式Iで表示される、リグナン(lignan)系化合物の用途。
- 脳神経疾患の治療剤を製造する為の、ミリスチカフラグランス(Myristica fragrans)を水又はC1-C6の有機溶媒で抽出した抽出物の用途。
- 脳細胞死滅抑制剤を製造する為のミリスチカフラグランス(Myristica fragrans)を水又はC1-C6の有機溶媒で抽出した抽出物の用途。
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