KR102573994B1 - 침향 추출물의 분획물을 유효성분으로 포함하는 뇌 신경정신장애에 대한 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents
침향 추출물의 분획물을 유효성분으로 포함하는 뇌 신경정신장애에 대한 예방, 개선 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 침향 추출물의 분획물을 유효성분으로 포함하는 뇌 신경정신장애에 대한 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 침향 추출물의 분획물을 유효성분으로 포함하는 조성물은 비임상학적인 실험인, 설치류를 이용한 동물실험에서 신뢰도 95% 이상의 유의적인 효과가 확인되었고, 또한 임상학적으로도 보고된 우울증 및 불안증을 주요 증상으로 하는 뇌신경정신 장애에 관련한 약학적 기전인, 일산화 질소(NO), NLRP3 인플라마솜(inflammasome), ASC 및 IL-1β를 신뢰도 95% 이상의 유의적으로 억제감소 등의 개선효과가 검증 및 확인되어, 뇌 신경정신장애에 대한 예방, 개선 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 침향 추출물의 분획물을 유효성분으로 포함하는 조성물은 비임상학적인 실험인, 설치류를 이용한 동물실험에서 신뢰도 95% 이상의 유의적인 효과가 확인되었고, 또한 임상학적으로도 보고된 우울증 및 불안증을 주요 증상으로 하는 뇌신경정신 장애에 관련한 약학적 기전인, 일산화 질소(NO), NLRP3 인플라마솜(inflammasome), ASC 및 IL-1β를 신뢰도 95% 이상의 유의적으로 억제감소 등의 개선효과가 검증 및 확인되어, 뇌 신경정신장애에 대한 예방, 개선 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 침향 추출물의 분획물을 유효성분으로 포함하는 뇌 신경정신장애에 대한 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
우울 및 불안장애를 주 증상으로 하는 주요우울장애, 양극성 장애, 정신분열증 등의 뇌 신경정신장애는 현대사회에 이르러 그 발병률과 유병률이 매년 급증하고 있다. 이는 일상생활에 지대한 영향을 초래함으로써 삶의 질 저하를 유도하고 높은 자살률로 이어진다.
이와 관련하여, 국민건강보험공단이 발표한 최근 5년간 우울증 진료를 받은 환자수는 2016년 64만3105명에서 2019년 79만 8427명으로 약 15만 5322 명이 증가한 것으로 보고되었으며, 2019년 상반기 대비 2020년 상반기 여성 자살률이 43% 더 급증한 것으로 나타났다. 또한 통계청 사망원인통계에 따르면 2015년부터 매년 10대20대 30대의 사망원인 1위가 우울증으로 인한 자살로 나타났으며, 그 중에서도 10대 20대 여성에서 우울증, 불안장애 및 공황장애 증가율이 1위로 나타났다.
우울 및 불안장애의 발병원인은 다양하나 스트레스가 중요한 원인으로 간주된다. 상기 우울증 및 불안장애는 크게 유전적 요인과 스트레스 등의 환경적 요인에 의해 발생될 수 있다. 이러한 원인에 수반되는 세부기전으로는 도파민, 세로토닌 등의 신경전달물질의 감소, 신경영양인자 발현의 감소 및 이와 관련된 새로운 신경세포 생성의 저하, 후생유전학적 기전의 영향으로 장기적으로 신경계 핵심 유전자들의 발현이 억제되거나 증가, 신경세포의 에너지 대사의 변화, 산화성 스트레스의 축적으로 인한 신경세포의 손상 등이 제시되고 있다. 최근에는 뇌 미세아교세포의 활성이 주요우울장애의 발병기전에 깊게 관여하는 것으로 제안되고 있고, 이에 해당하는 연구 근거가 축적되고 있다.
현재 임상에서 사용되는 우울 증상 치료제는 대체로 우울 증상 동물 모델을 통해 개발되고 검정되고 있다. 우울증상 치료제는 모두 뇌 신경세포 간의 신경전달물질인 도파민, 세로토닌, 노에피네프린 등의 모노아민의 분해,재흡수 등을 억제하여 시냅스에서 약물 작용을 강화하는 약물 작용을 갖는 것으로 이해되고 있다. 다만, 상기 약물은 환자에 따라 약효의 차이가 커서 이러한 문제를 보완하거나 대체하는 새로운 안전하고 부작용이 없으며 효과적인 새로운 항우울제의 개발을 필요로 하고 있다.
또한 복약 중단 후 높은 재발률, 그리고 낮은 순응도와 같은 문제로 새로운 약학적인 접근이 요구된다.
따라서, 우울증 및 불안장애를 신속하게 개선, 예방 또는 치료할 수 있으며, 안정하고 부작용이 없는 천연 한약재로부터의 추출물이 요구되고 있다.
한편, 인체에 안전하며 부작용이 없으면서도 우울 및 불안증을 주요 증상으로 하는 뇌 신경정신 장애에 대한 천연물에 대한 연구가 진행되고 있으나, 여전히 보다 효과적이며, 비임상 및 임상적으로도 유의한 효과를 보일 수 있는 치료제의 개발 필요성이 대두되고 있다.
이에 본 발명자들은 우울 및 불안장애와 관련하여, 화학적 합성 의약보다 인체에 대한 부작용이 적고, 용이하게 제조 및 섭취할 수 있는 천연물 유래의 유효성분을 포함하는 뇌 신경정신장애의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 개발하고자 노력하였다.
이와 관련하여 세포 및 동물실험을 통해, 침향 추출물의 분회물의 뇌 신경정신장애에 대한 효과를 객관적으로 검증함으로써, 본 발명을 완성하였다.
종래에 침향 에탄올 추출물을 이용한 뇌의 스트레스성 산화적 손상 억제효과가 증명되었고, 침향 추출물의 분획물의 뇌 신경세포흥분독성에 대한 보호 효과가 연구되었으나, 우울 및 불안장애에 관한 응용연구는 전무한 실정이다.
본 발명은 침향 추출물의 분획물을 유효성분으로 포함하는 뇌 신경정신장애에 대한 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하는 것을 주된 목적으로 한다.
구체적으로 본 발명의 목적은 인체에 무해하고 뇌신경정신 장애에 관련한 약학적 기전인, 일산화 질소(NO), NLRP3 인플라마솜(inflammasome), ASC 및 IL-1β 및 염증성 작용기전을 통한, 뇌 신경정신장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 인체에 무해하고 뇌신경정신 장애에 관련한 약학적 기전인, 일산화 질소(NO), NLRP3 인플라마솜(inflammasome), ASC 및 IL-1β 및 염증성 작용기전을 통한 뇌 신경정신장애의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 해결하기 위해, 본 발명은
침향 추출물의 분획물을 유효성분으로 포함하는 뇌 신경정신장애에 대한 예방 또는 치료용 약학 조성물로서,
상기 침향 추출물의 분획물은 침향 추출물을 비극성 칼럼을 갖는 고속액체크로마토그래피(HPLC)의 UV 280nm 파장에서, 변동계수 0.024%로, 머무름시간(Retention time) 28.52 분에 피크를 나타내는 친유성의 분획물을 Prep.LC(Recycling Preparative Liquid Chromatograph)로 분리 및 정제하여 수득된 것인, 뇌 신경정신장애에 대한 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 침향 추출물의 분획물은 상기 침향 추출물 총 중량% 대하여 0.1 내지 1 중량%로 포함하는 것이다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 뇌 신경정신장애는 주요우울장애(Major depressive disorder), 양극성 장애(Bipolar disorder), 정신분열증(Schizophrenia), 공황장애(Panic disorder), 자폐증(Autism), 강박 신경장애(Obsessive-compulsive disorder), 식이장애(Eating disorder), 환시ㆍ환청장애(Visual or auditory hallucination), 기분부전장애(Dysthymia) 및 불안장애(anxiety disorders) 으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 침향은 아퀼라리아(Aquilaria) 속 식물로부터 유래된 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 아퀼라리아(Aquilaria) 속 식물은 아퀼라리아 리그늠(A. Lignum), 아퀼라리아 카시아나(A. khasiana), 아퀼라리아 아피쿠리나(A. apiculina), 아퀼라리아 블리로닐(A. blillonil), 아퀼라리아 바네온시스(A. baneonsis), 아퀼라리아 브라키안타(A. brachyantha), 아퀼라리아 컨밍이아나(A. cunmingiana), 아퀼라리아 필라리아(A. filaria), 아퀼라리아 그란디플로라(A. grandiflora), 아퀼라리아 힐라타(A. hilata), 아퀼라리아 마이크로카파(A. microcapa), 아퀼라리아 로스트라타(A. rostrata), 아퀼라리아 아갈로차(A. agallocha), 아퀼라리아 말라센시스(A. malaccensis), 아퀼라리아 시넨시스(A. sinensis) 및 아퀼라리아 크라사나(A. crassna)로, 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 침향 추출물은 침향을 물, C1 내지 C3 알코올 또는 이들의 혼합물을 용매로 하여 1차 추출한 추출물을 클로로포름, 에테르 또는 메틸렌클로라이드로부터 선택되는 하나이상의 용매로 하여 2차 추출한 추출물인 것일 수 있다.
본 발명은 침향 추출물의 분획물을 유효성분으로 포함하는 포함하는 뇌 신경정신장애에 대한 예방 또는 개선용 건강 기능식품 조성물로서,
상기 침향 추출물의 분획물은 침향 추출물을 비극성 칼럼을 갖는 고속액체크로마토그래피(HPLC)의 UV 280nm 파장에서, 변동계수 0.024%로, 머무름시간(Retention time) 28.52 분에 피크를 나타내는 친유성의 분획물을 Prep.LC로 분리 및 정제하여 수득된 것인, 뇌 신경정신장애에 대한 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 침향 추출물의 분획물을 유효성분으로 포함하는 뇌 신경정신장애에 대한 예방, 개선 또는 치료용 조성물은 세포독성에서 독성을 전혀 나타내지 않으면서, 항 우울증 및 불안증에 대한 효과를 나타내어, 상기 침향 추출물의 분획물은 우울증 및 불안증을 주요 증상으로 하는 뇌 신경정신장애에 대한 예방, 개선 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
더욱 구체적으로는 본 발명에 따른 침향 추출물의 분획물을 유효성분으로 포함하는 뇌 신경정신장애에 대한 예방, 개선 또는 치료용 조성물은 비임상학적인 실험인, 설치류를 이용한 동물실험에서 신뢰도 95% 이상의 유의적인 효과가 확인되었고, 또한 임상학적으로도 보고된 우울증 및 불안증을 주요 증상으로 하는 뇌신경정신 장애에 관련한 약학적 기전인, 일산화 질소(NO), NLRP3 인플라마솜(inflammasome), ASC 및 IL-1β를 신뢰도 95% 이상의 유의적으로 억제감소 등의 개선효과가 검증 및 확인되어, 뇌 신경정신장애에 대한 예방, 개선 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 침향 추출물을 비극성 칼럼을 갖는 고속액체크로마토그래피(HPLC)의 UV 280nm 파장에서 분리한 5가지 분획물(A,B,C,D,E)에 대한 피크(Peak)를 나타낸 것이다.
도 2는 뇌 신경정신장애와 관련하여, 예측불가 만성스트레스(unpredictable chronic mild stress, UCMS)로 유도된 우울 및 불안장애 설치류 모델에서 실시예 1에 따른 침향 추출물의 E 분획물의 개선효과를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 2의 결과에서, ##는 정상군(vehicle) 대비 만성스트레스가 p<0.01, 신뢰도 99%로 유의적으로 증가한 것을 의미하는 것이고, *는 대조군 대비 우울증 또는 불안증이 p<0.05, 신뢰도 95%로 유의수준 5%로 유의적으로 감소한 것을 의미하며, **는 대조군 대비 우울증 또는 불안증이 p<0.01, 신뢰도 99%로 유의적으로 감소한 것을 의미한다.
더욱 구체적으로는 도 2A와 2B는 꼬리현수법(tail suspention test, TST), 도 2C와 2D는 강제수영법(forced swimming test, FST), 그리고 도 2E와 2F는 개방공간법(open field test, OFT)를 분석한 결과를 나타낸 것이다. 더욱 구체적으로는 도 2A는 꼬리현수법에서 부동상태 시간(Immobility duration), 도 2B는 꼬리현수법에서 활동상태의 시간 (Activity duration)의 결과, 도 2C는 강제수영법에서의 부동상태의 시간, 도 2D는 강제수영법에서 활동상태 시간, 도 2E는 개방공간법에서 열린가지 이동거리, 도 2F는 개방공간법에서 열린가지 내의 머문시간으로 도 2A 내지 도 2D는 우울증 개선 효과에 대한 결과를 나타낸 것이며, 도 2D와 도 2E는 불안장애 개선 효과를 나타낸 것이다.
도 3A는 발명의 일 실시예 1에 따른 침향 추출물의 E 분획물이 마우스 미세아교세포주(BV2 cell)의 세포독성 결과를 그래프로 나타낸 것이다. 도 3B는 발명의 일 실시예 1에 따른 침향 E 분획물이 내독소(lipopolysaccharide, LPS)로 유도된 마우스 미세아교세포주의 일산화질소(nitric oxide, NO) 생성 억제효과 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 4는 발명의 제조예에 의한 침향 분획물 (A, B, C, D, E)에 따른 내독소(lipopolysaccharide, LPS)로 유도된 마우스 미세아교세포주의 일산화질소(nitric oxide, NO) 생성 억제효과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 5A는 실시예 1에 따른 침향 추출물 E 분획물의 프로스타글란딘 E2(prostaglandin, PGE2)의 분비 및 생성 억제효과 결과를 그래프로 나타낸 것이고, 도 5B는 실시예 1에 따른 침향 추출물 E 분획물의 뇌 염증 매개 부산물(NO, PGE2) 생성에 관여하는 효소(inducible nitric oxide synthase, iNOS와 cyclooxygenase, COX2)의 단백질 분비 억제 효과를 웨스턴 블랏으로 측정한 결과를 나타낸 것이다. 도 5C는 실시예 1에 따른 침향 추출물 E 분획물의 iNOS와 COX2의 유전자 활성 억제효과를 qPCR로 확인한 결과를 나타낸 것이며 도 5D는 실시예 1에 따른 침향 추출물 E 분획물의 iNOS와 COX2 단백질 저해 효과에 대한 웨스턴 블랏 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 6는 실시예 1에 따른 침향 추출물 E 분획물의 염증성 작용기전인 NF-κB(nuclear factor-κB) 활성 억제효과의 결과를 나타낸 것이다. 도 6A는 NF-κB의 활성을 면역형광염색으로 측정한 결과이며, 도 6B는 NF-κB의 전사 촉진자인 P65와 P-P65 활성을 웨스턴 블랏로 측정한 결과이며, 도 6C는 NF-κB 시그널(signal)을 웨스턴 블랏으로 측정한 결과를 그래프로 나타낸 것이고 도 6D는 NF-κB의 전사 촉진자인 P65 활성을 웨스턴 블랏에 대한 결과를 그래프로 나타낸 것이며 도 6E는 NF-κB 활성을 P-P65/P65 그래프화하여 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 실시예 1에 따른 침향 추출물 E 분획물의 염증성 사이토카인(tumor necrosis factor-α, TNF-α와 interleukin-1β, IL-1β) 단백질 및 유전자 분비에 대한 억제효과를 그래프로 나타낸 것이다. 도 7A는 TNF-α의 ELISA assay, 도 7B는 IL-1β의 ELISA assay, 도 7C는 TNF-α와 IL-1β의 유전자 활성을 qPCR로 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 실시예 1에 따른 침향 추출물 E 분획물의 염증조절복합체 (Nod-like receptor family pyrin domain containing 3, NLRP 3, ASC 및 caspase-1) 활성 억제에 대한 결과를 나타낸 것이다. 도 8A는 염증조절복합체 활성 억제효과를 웨스턴 블랏으로 측정한 결과를 나타낸 것이고 도 8B는 염증조절복합체 중 caspase-1을 ELISA assay로 측정한 결과를 나타낸 것이며 도 8C는 염증조절복합체 활성 억제 효과를 측정한 웨스턴 블랏 결과를 그래프화 한 것이다.
도 2는 뇌 신경정신장애와 관련하여, 예측불가 만성스트레스(unpredictable chronic mild stress, UCMS)로 유도된 우울 및 불안장애 설치류 모델에서 실시예 1에 따른 침향 추출물의 E 분획물의 개선효과를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 2의 결과에서, ##는 정상군(vehicle) 대비 만성스트레스가 p<0.01, 신뢰도 99%로 유의적으로 증가한 것을 의미하는 것이고, *는 대조군 대비 우울증 또는 불안증이 p<0.05, 신뢰도 95%로 유의수준 5%로 유의적으로 감소한 것을 의미하며, **는 대조군 대비 우울증 또는 불안증이 p<0.01, 신뢰도 99%로 유의적으로 감소한 것을 의미한다.
더욱 구체적으로는 도 2A와 2B는 꼬리현수법(tail suspention test, TST), 도 2C와 2D는 강제수영법(forced swimming test, FST), 그리고 도 2E와 2F는 개방공간법(open field test, OFT)를 분석한 결과를 나타낸 것이다. 더욱 구체적으로는 도 2A는 꼬리현수법에서 부동상태 시간(Immobility duration), 도 2B는 꼬리현수법에서 활동상태의 시간 (Activity duration)의 결과, 도 2C는 강제수영법에서의 부동상태의 시간, 도 2D는 강제수영법에서 활동상태 시간, 도 2E는 개방공간법에서 열린가지 이동거리, 도 2F는 개방공간법에서 열린가지 내의 머문시간으로 도 2A 내지 도 2D는 우울증 개선 효과에 대한 결과를 나타낸 것이며, 도 2D와 도 2E는 불안장애 개선 효과를 나타낸 것이다.
도 3A는 발명의 일 실시예 1에 따른 침향 추출물의 E 분획물이 마우스 미세아교세포주(BV2 cell)의 세포독성 결과를 그래프로 나타낸 것이다. 도 3B는 발명의 일 실시예 1에 따른 침향 E 분획물이 내독소(lipopolysaccharide, LPS)로 유도된 마우스 미세아교세포주의 일산화질소(nitric oxide, NO) 생성 억제효과 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 4는 발명의 제조예에 의한 침향 분획물 (A, B, C, D, E)에 따른 내독소(lipopolysaccharide, LPS)로 유도된 마우스 미세아교세포주의 일산화질소(nitric oxide, NO) 생성 억제효과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 5A는 실시예 1에 따른 침향 추출물 E 분획물의 프로스타글란딘 E2(prostaglandin, PGE2)의 분비 및 생성 억제효과 결과를 그래프로 나타낸 것이고, 도 5B는 실시예 1에 따른 침향 추출물 E 분획물의 뇌 염증 매개 부산물(NO, PGE2) 생성에 관여하는 효소(inducible nitric oxide synthase, iNOS와 cyclooxygenase, COX2)의 단백질 분비 억제 효과를 웨스턴 블랏으로 측정한 결과를 나타낸 것이다. 도 5C는 실시예 1에 따른 침향 추출물 E 분획물의 iNOS와 COX2의 유전자 활성 억제효과를 qPCR로 확인한 결과를 나타낸 것이며 도 5D는 실시예 1에 따른 침향 추출물 E 분획물의 iNOS와 COX2 단백질 저해 효과에 대한 웨스턴 블랏 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 6는 실시예 1에 따른 침향 추출물 E 분획물의 염증성 작용기전인 NF-κB(nuclear factor-κB) 활성 억제효과의 결과를 나타낸 것이다. 도 6A는 NF-κB의 활성을 면역형광염색으로 측정한 결과이며, 도 6B는 NF-κB의 전사 촉진자인 P65와 P-P65 활성을 웨스턴 블랏로 측정한 결과이며, 도 6C는 NF-κB 시그널(signal)을 웨스턴 블랏으로 측정한 결과를 그래프로 나타낸 것이고 도 6D는 NF-κB의 전사 촉진자인 P65 활성을 웨스턴 블랏에 대한 결과를 그래프로 나타낸 것이며 도 6E는 NF-κB 활성을 P-P65/P65 그래프화하여 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 실시예 1에 따른 침향 추출물 E 분획물의 염증성 사이토카인(tumor necrosis factor-α, TNF-α와 interleukin-1β, IL-1β) 단백질 및 유전자 분비에 대한 억제효과를 그래프로 나타낸 것이다. 도 7A는 TNF-α의 ELISA assay, 도 7B는 IL-1β의 ELISA assay, 도 7C는 TNF-α와 IL-1β의 유전자 활성을 qPCR로 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 실시예 1에 따른 침향 추출물 E 분획물의 염증조절복합체 (Nod-like receptor family pyrin domain containing 3, NLRP 3, ASC 및 caspase-1) 활성 억제에 대한 결과를 나타낸 것이다. 도 8A는 염증조절복합체 활성 억제효과를 웨스턴 블랏으로 측정한 결과를 나타낸 것이고 도 8B는 염증조절복합체 중 caspase-1을 ELISA assay로 측정한 결과를 나타낸 것이며 도 8C는 염증조절복합체 활성 억제 효과를 측정한 웨스턴 블랏 결과를 그래프화 한 것이다.
이하 첨부된 도면들을 포함한 제조예, 실시예 또는 시험예 등을 통해 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 다만 하기 제조예, 실시예 또는 시험예는 본 발명을 상세히 설명하기 위한 하나의 참조일 뿐 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니며, 여러 형태로 구현될 수 있다.
또한 달리 정의되지 않는 한, 모든 기술적 용어 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당업자 중 하나에 의해 일반적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 갖는다. 본 발명에서 설명에 사용되는 용어는 단지 특정 실시예를 효과적으로 기술하기 위함이고 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
또한 명세서 및 첨부된 특허 청구범위에서 사용되는 단수 형태는 문맥에서 특별한 지시가 없는 한 복수 형태도 포함하는 것으로 의도할 수 있다.
또한 본 발명에서 사용되는 용어의 단수 형태는 특별한 지시가 없는 한 복수 형태도 포함하는 것으로 해석될 수 있다.
또한 본 발명에서 특별한 언급 없이 불분명하게 사용된 %의 단위는 중량%를 의미한다
본 발명은 침향 추출물의 분획물을 유효성분으로 포함하는 뇌 신경정신장애에 대한 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 천연식물재료인 침향의 추출물로부터 분리한 분획물을 유효성분으로 포함하는 것이므로 과량 투여하여도 인체에 부작용이 없다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
침향 추출물의 분획물을 유효성분으로 포함하는 뇌 신경정신장애에 대한 예방 또는 치료용 약학 조성물로서,
상기 침향 추출물의 분획물은 침향 추출물을 비극성 칼럼을 갖는 고속액체크로마토그래피(HPLC)의 UV 280nm 파장에서, 변동계수 0.024%로, 머무름시간(Retention time) 28.52 분에 피크를 나타내는 친유성의 분획물을 Prep.LC(Recycling Preparative Liquid Chromatograph)로 분리 및 정제하여 수득된 것인, 뇌 신경정신장애에 대한 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 침향 추출물의 분획물은 상기 침향 추출물 총 중량% 대하여 0.1 내지 1 중량%로 포함하는 것 일수 있으며, 바람직하게는 0.1 내지 0.5 중량%로 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 '분획물'은 여러 다양한 구성 성분들을 포함하는 혼합물, 추출물로부터 특정 성분 또는 특정 성분 그룹을 분리하기 위하여 분획을 수행하여 얻어진 결과물을 의미하는 것으로, 침향 추출물의 분획물은 침향 추출물을 비극성 칼럼을 갖는 고속액체크로마토그래피(HPLC)의 UV 280nm 파장에서, 변동계수 0.024%로, 머무름시간(Retention time) 28.52 분에 피크를 나타내는 친유성의 분획물을 Prep.LC로 분리 및 정제하여 수득된, 분획물 의미할 수 있으며, 상기 침향 추출물 총 중량% 대하여 0.1 내지 1 중량%로 포함하는 것인, 친유성의 물질, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 0.5 중량%로 포함하는 것인, 친유성의 물질을 의미할 수 있다.
상기 침향은 아퀼라리아(Aquilaria) 속 식물로부터 유래된 것이며, 상기 아퀼라리아(Aquilaria) 속 식물은 아퀼라리아 리그늠(A. Lignum), 아퀼라리아 카시아나(A. khasiana), 아퀼라리아 아피쿠리나(A. apiculina), 아퀼라리아 블리로닐(A. blillonil), 아퀼라리아 바네온시스(A. baneonsis), 아퀼라리아 브라키안타(A. brachyantha), 아퀼라리아 컨밍이아나(A. cunmingiana), 아퀼라리아 필라리아(A. filaria), 아퀼라리아 그란디플로라(A. grandiflora), 아퀼라리아 힐라타(A. hilata), 아퀼라리아 마이크로카파(A. microcapa), 아퀼라리아 로스트라타(A. rostrata), 아퀼라리아 아갈로차(A. agallocha), 아퀼라리아 말라센시스(A. malaccensis), 아퀼라리아 시넨시스(A. sinensis) 및 아퀼라리아 크라사나(A. crassna)로, 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
상기 침향(Aquilaria Lignum)은 팥꽃나무과(Thymelaeaceae)에 속하는 침향나무의 심재부위에 수지가 침착된 것으로, 과거 한의학에서 기(氣)를 행(行)하게 하고 수승화강(水昇火降)하는 약리적 효능으로 정신을 맑게 해주고 화를 가라앉힘으로써 정신을 안정시키며 정기를 보하기 위해 처방됐다.
상기 침향 추출물은 침향을 물, C1 내지 C3 알코올 또는 이들의 혼합물을 용매로 하여 1차 추출한 추출물을 클로로포름, 에테르 또는 메틸렌클로라이드로부터 선택되는 하나이상의 용매로 하여 2차 추출한 추출물인 것 일 수 있으며 바람직하게는 메틸렌클로라이드 일 수 있다. 바람직하게는 침향을 30% 에탄올 추출물로 1차 추출하여, 99% 메틸렌클로라이드를 2차로 추출한 것 일 수 있다.
상기 뇌 신경정신장애는 주요우울장애(Major depressive disorder), 양극성 장애(Bipolar disorder), 정신분열증(Schizophrenia), 공황장애(Panic disorder), 자폐증(Autism), 강박 신경장애(Obsessive-compulsive disorder), 식이장애(Eating disorder), 환시·환청장애(Visual or auditory hallucination), 기분부전장애(Dysthymia) 및 불안장애(anxiety disorders) 으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 뇌 신경정신장애는 우울증 및 불안증을 주 증상으로 하는 것이 특징이며, 이와 같이 우울증 및 불안증을 주요 증상으로 하는 질환이면 제한되지 않는다.
본 발명에서 '예방'이란, 뇌 신경정신장애에 대해 진단된 적은 없으나, 이러한 뇌 신경정신장애에 걸리기 쉬운 경향이 있는 개체에서 질환 또는 질병의 발생을 억제하는 것을 의미한다
본 발명에서 '치료'란 본 발명의 조성물의 투여에 의해 뇌 신경정신장애에 대한 증세가 호전, 억제 경감 또는 감소되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 유효 성분 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등을 사용할 수 있다.
상기 약학 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효 성분 이외에 추가로 약학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 약제학적 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적 허용 가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합 뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
상기 약학 조성물의 제제 형태는 과립제, 산제, 정제, 피복정, 캡슐제, 좌제, 액제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 주사 가능한 액제 등이 될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로의 제제화를 위해, 유효 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 불활성 담체와 결합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 발색제 또한 혼합물로 포함될 수 있다. 적합한 결합제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트래커캔스 또는 소듐올레이트와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토니트, 잔탄 검 등을 포함한다.
액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용 가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.
더 나아가 해당분야의 적절한 방법으로 Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여이다.
본 발명의 약학 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 분획물은 1일 0.0001 내지 100 mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/kg으로 투여하는 것이 좋다. 가장 바람직하게는 50 내지 100 mg/kg으로 투여하는 것이다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명은 침향 추출물의 분획물을 유효성분으로 포함하는 뇌 신경정신장애에 대한 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로서,
상기 침향 추출물의 분획물은 침향 추출물을 비극성 칼럼을 갖는 고속액체크로마토그래피(HPLC)의 UV 280nm 파장에서, 변동계수 0.024%로, 머무름시간(Retention time) 28.52 분에 피크를 나타내는 친유성의 분획물을 Prep.LC로 분리 및 정제하여 수득된 것인, 뇌 신경정신장애에 대한 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에서 '건강기능식품'은 건강보조의 목적으로 특정성분을 원료로 하거나 식품 원료에 들어있는 특정성분을 추출, 농축, 정제, 혼합 등의 방법으로 제조, 가공한 식품을 말하며, 상기 성분에 의해 생체방어, 생체리듬의 조절, 질병의 방지와 회복 등 생체조절기능을 생체에 대하여 충분히 발휘할 수 있도록 설계되고 가공된 식품을 말하는 것으로서, 상기 건강식품용 조성물은 질병의 예방 및 질병의 회복 등과 관련된 기능을 수행할 수 있다.
상기 건강 기능식품 조성물은 뇌 신경정신장애에 대한 예방 또는 개선하기 위해 섭취할 수 있는 것이면 제한되지 않는다.
본 발명의 상기 조성물을 식품 첨가물로 사용하는 경우, 상기 분획물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 그의 사용목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에 본 발명의 분획물은 원료에 대하여 15 중량부 이하, 바람직하게는 10 중량부 이하의 양으로 첨가된다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 분획물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농 제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 의미한다.
본 발명의 조성물을 건강음료로 사용할 경우, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 덱스트린, 사이클로텐스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100g 당 일반적으로 약0.01~0.04g, 바람직하게는 약 0.02~0.03g 이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 박에 본 발명의 조성물은 천연 과일쥬스, 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물은 100 중량부당 0.01~0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명을 제조예, 실시예 및 시험예를 통하여 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 권리범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않으며, 본 발명의 사상과 범위 내에서 여러 가지 변형 또는 수정할 수 있음은 당업자에게 자명한 것이다.
[제조예 1] 침향 분획물 검출
침향(Aquilariae Lignum)은 식품의약품안전처의 승인을 받은 herbal pharmaceutical company(Dae Han Bio Pharm Inc., Gyeonggi-do, Korea)로부터 수득한 분말상 침향을 사용하였다.
먼저, 분말 침향 10g을 30% 에탄올 200mL로 실온(25℃)에서 72시간 동안 교반추출 하였다. 교반 후 원심분리기(5000rpm 30min)에서 침전물을 가라앉힌 후 상층액은 300 메쉬의 필터페이퍼(fillter paper: Advantac, Tokyo Roshi Kaisah, Tokyo, Japan) 50mm로 여과하고, 여과된 액체(fillterate)는 순환식 증발기에서 농축한 후 동결건조 하였다. 최종 추출물의 수율은 6.42% (w/w) 이었으며, 이후 사용을 위해 -80℃에 보관하였다.
상기 제조한 침향 추출물 분말 5g을 200g의 99% 메틸렌클로라이드(methylene chloride)와 혼합한 후 상온에서 24시간 동안 교반하여 용매 추출하였다. 상기 침향의 메틸렌클로라이드 추출물을 0.2 μm의 나일론 필터로 여과하고, 메틸렌클로라이드로 2번 세척한 뒤 여과액을 수집하였다. 수집한 여과액을 다시 100mL의 증류수에 용해시킨 후, 수용액층은 제거하고, 메틸렌클로라이드층은 황산나트륨으로 건조시켰다. 회전농축기로 휘발성분을 제거하여 황색의 농축액(메틸렌클로라이드 추출물) 0.62g을 획득하였다. 상기 메틸렌클로라이드로 다시 추출한 것의 최종 수율은 0.79%(w/w)이였다.
상기 메틸렌클로라이드 추출물 1mg을 1mL의 100% 메탄올에 용해시킨 뒤 0.2 μm의 나일론 필터로 여과하였다. 그리고 10μL의 여과액을 C18 컬럼을 이용한 HPLC 분석기기에 주입하여 지문분석을 실시하고, 그 결과를 도 1A에 나타내었다.
이때, 컬럼 유동률은 1mL/min이고, 이동상 조건은 (A) 증류수와 (B) 아세토니트릴을 이용하여 다음과 같이 실시하였다: 0 to 0.01 min, 30 % B (등용매 용리); 0.01 ~ 10분, 0.01 to 40 % B (선형 기울기 용리); 10 to 15 min, 40 to 50 % B (선형 기울기 용리); 15 to 30 min, 50 to 60 % B (선형 기울기 용리); 30 to 40 min, 100 % B (선형 기울기 용리); and 40 to 50 min (등용매 용리). 이것을 UV 검출기로 검출하였다. 그 결과 총 280 nm UV 파장에서 5개의 메인 피크가 변동계수 0.024%로, 머무름 시간(retention time) 8.13 분(A 분획물), 13.80 분(B 분획물), 17.70 분(C 분획물), 20.92 분(D 분획물) 및 28.52 분(E 분획물)에 검출되었다.
[실시예 1] 침향 추출물의 분획물 분리
활성성분을 분리하기 위하여, 상기 제조예1의 주요 5개(A, B, C, D 및 E 분획물)의 HPLC 피크들 중 가장 유효성이 뛰어난 E 분획물을 분리하고자 하였다.
이를 위하여, 먼저 75mg의 메틸렌클로라이드 추출물을 1.5mL의 메탄올에 용해시켜 0.2 μm의 나일론 필터로 여과하였다. 그리고 상기 여과액 2000μL를 prep. LC 기기에 주입하였다. 이때, 컬럼 유동률은 30 mL/min으로 하고, 그 결과를 도 1에 나타내었다. 이동상 조건은 (A) 증류수와 (B) 메탄올을 이용하여 다음과 같이 실시하였다: 0 to 0.01 min, 50 % B (등용매 용리); 0.01 to 10 min, 0.01 to 55 % B (선형 기울기 용리); 10 to 15 min, 55 to 65 % B (선형 기울기 용리); 15 to 30 min, 65 to 75 % B (선형 기울기 용리); 30 to 40 min, 100 % B (선형 기울기 용리); and 40 to 50 min (등용매 용리). 이것은 광다이오드 어레이 검출기에서 190-700nm의 파장으로 검출하였다. 그리고, 회전 농축기로 휘발성분을 제거한 뒤 황색의 E 분획물 2.2mg을 획득하였다.
[시험예 1] 침향 추출물 E 분획물에 대하여, 설치류 모델에서 꼬리현수법(tail suspention test, TST) 및 강제수영법 (forced swimming test, FST) 을 통한 우울증 개선 효과 확인
상기 실시예1의 침향 추출물 E 분획물에 대하여 설치류 모델에서 우울행동 평가 척도를 꼬리현수법과 강제수영법을 사용하여 확인하였다.
8주령의 수컷 마우스(BALB/c 22~24g) 30마리를 6마리씩 5그룹(정상군, 대조군, 침향 추출출 E 분획물 저농도군, 침향 추출출 E 분획물 고농도군, 양성대조군)으로 나누어 설정하였다. 정상군(Vehicle)과 대조군(만성스트레스, unpredictable chronic mild stress 유도군, UCMS)은 증류수로 처리, 저농도군(만성스트레스 유도 후 침향 추출물 E 분획물 40mg/kg 처리군, ALF 40mg/kg), 침향 추출물 E 분획물 고농도군(만성스트레스 유도 후 침향 추출물 E 분획물 80mg/kg 처리군, ALF 80mg/kg), 양성대조군은(만성스트레스 유도 후 N-acetyl-cysteine(NAC) 100mg/kg 처리군, NAC 100mg/kg)으로 하여, 3주 동안 경구 투여하였다. 정상군만 제외하고, 대조군 3주 동안 구속, 절식, 고립 등의 다양한 스트레스를 예측하지 못하도록 무작위로 배정하여 적용하였다. 마지막 스트레스 적용 다음 날, TST는 30 x 30 x 50 cm의 플라스틱 사각장비상단에 실험개체의 꼬리를 매달아 6분간, 꼬리현수법(tail suspention test, TST), 으로 행동관찰 하였다. 행동관찰 영상은 소프트웨어(Smart 3.0, Panlab SL, Barcelona, Spain)에 연결된 비디오카메라를 이용하여 촬영하였다.
도 2A는 꼬리현수법에서 부동상태 시간(Immobility duration), 도 2B는 꼬리현수법에서 활동상태의 시간 (Activity duration)의 결과를 나타낸 것이다. 도 2A 결과에서, 상기 실시예1의 침향 추출물 E 분획물 고농도군에서 대조군 대비하여 신뢰도 95%로 유의적으로 부동상태가 감소한 것으로 나타났으며, 도 2B의 결과에서, 활동상태가 대조군 대비하여 신뢰도 95%로 유의적으로 증가하여, 꼬리현수법을 통한, 부동상태 시간 확인과 활동시간 확인결과를 통하여, 신뢰도 95% 수준에서 유의적으로 우울증이 개선된 것을 확인하였다.
TST 다음 날, 강제수영법으로 확인하기 위하여, 50 x 20 x 30 cm의 원기둥형 플라스틱 장비에 25℃의 물을 23cm 높이로 채워 각 실험개체 당 6분간 행동관찰 하였고 영상은 소프트웨어 (Smart 3.0)에 연결된 비디오카메라를 이용하여 촬영하였다. 그 결과는 도 2C와 D로 나타내었다. 도 2C는 강제수영법에서의 부동상태의 시간, 도 2D는 강제수영법에서 활동상태 시간의 결과를 나타낸 것이다. 도 2C의 결과에서 상기 실시예 1의 침향 추출물 E 분획물 고농도군에서 대조군 대비하여 신뢰도 99%로 유의적으로 부동상태가 감소한 것으로 나타났으며, 상기 실시예 1의 침향 추출물 E 분획물 저농도군에서 대조군 대비하여 신뢰도 95%로 유의적으로 부동상태가 감소한 것으로 나타났다. 또한 도 2D의 결과에서, 활동상태의 시간이 상기 실시예 1의 침향 추출물 E 분획물 저 농도군 및 고농도군에서 모두 신뢰도 99%의 유의적으로 증가한 것으로 확인되었다. 또한 양성 대조군에서는 신뢰도 95% 수준으로 활동상태 시간이 증가된 것으로 확인되었다. 도 2C와 도 2D의 강제수영법 결과에서 신뢰도 95% 수준 이상에서, 유의적으로 우울증이 개선된 것을 확인하였다.
이와 같이 무작위 배정을 사용한, 꼬리현수법 및 강제수영법 결과를 통해, 상기 실시예 1의 침향 추출물 E 분획물이 신뢰도 95% 수준으로 우울증을 개선한 것을 확인하였다.
[시험예 2] 침향 추출물 E 분획물에 대하여, 설치류 모델에서 개방공간법을 통한, 불안 행동 관찰
상기 실시예1의 침향 추출물 E 분획물에 대하여 설치류 모델에서 불안행동 평가 척도를 개방공간법을 사용하여 확인하였다.
FST 다음 날, 개방공간법(open field test, OFT)으로 불안행동을 측정하기 위해, 30 x 40 x 30 cm의 플라스틱 사각상자에 두어 각 실험개체 당 5분씩 관찰하였고, 행동관찰 영상은 소프트웨어(Smart 3.0)로 촬영하였다. 그 결과는 도 2E와 F로 나타내었다. 2E는 개방공간법에서 열린가지 이동거리에 대한 결과를 도 2F는 개방공간법에서 열린가지 내의 머문시간에 대한 결과를 나타낸 것이다.
도 2E의 결과에서, 열린가지 이동거리가 상기 실시예 1의 침향 추출물 E 분획물 저농도군 및 고농도군 모두 대조군과 대비하여 신뢰도 99% 수준으로 유의적으로 이동거리가 증가한 것으로 나타났다.
또한 도 2F의 결과에서 양성대조군은 대조군 대비 신뢰도 99%로 열린가지내의 머문시간 시간이 증가한 것으로 나타났으며, 침향 추출물 E 분획물의 저농도군 및 고농도군 모두 대조군과 대비하여 신뢰도 99% 수준으로 머문시간이 유의적으로 증가한 것으로 확인되었다.
이와 같이 불안행동 평가 척도를 무작위 배정을 사용한 개방공간법을 사용하여 확인한 결과, 신뢰도 99%로 유의적으로 불안증이 개선된 것을 확인하였다.
[시험예 3] 뇌 미세아교세포주에서 세포독성 및 NO(Nitric oxide) 확인
본 발명에 따른 침향 추출물의 E 분획물의 안전성을 확인하기 위해 뇌 미세아교세포주에서 세포 생존율을 통한 세포 독성을 확인하였다.
일산화질소 (nitric oxide, NO)는 생체 내에 존재하는 가스성 물질로, 니트레이트 (NO3 -), 니트라이트 (NO2 - ), 퍼옥시니트라이트 (ONOO - ), 3-니트로티로신 등 매우 반응성이 높은 중간체로 쉽게 전환된 다. NO가 과다 생성될 경우, NO나 그 중간체들은 세포를 구성하고 있는 DNA, 단백질 및 지질의 변형을 일으키는 nitrooxidative 스트레스를 유발한다. 특히 세포의 생존에 필요한 다양한 단백질들의 기능 장애로 인해 결과적으로 세포 기능장애와 세포사멸이 일어난다. 또한, 신경세포는 특히 NO에 대해 취약하다. NO가 신경세포에서 흥분성 독성을 유발하고, 소교세포가 만들어내는 수퍼옥사이드와 함께 존재할 때 그 세포독성이 상승되기 때문이다. 그러므로 NO의 과다생성은 신경세포의 사멸을 유발한다. 또한 상기 NO는 뇌의 산화질소 이상 시스템으로 인하여, 정신분열증 등의 뇌 신경장애를 일으킨다. 이와 관련하여, 뇌 신경정신장애의 발병에 중요한 역할을 하는 뇌 미세아교세포의 활성과 그의 매개 부산물 생성에 대한 조성물의 억제 효과를 평가하기 위해, 미세아교세포에 상기 실시예 1의 침향추출물 E 분획물(ALF 0.5, 1, 2.5 ug/mL)과 양성대조군인 NAC를 처리하여 세포독성을 확인하였고, 일산화질소 과생성 억제능을 확인하기 위하여, 상기 미세아교세포에 LPS를 1ug/mL로 처리한 후, 세포를 24시간 동안 더 배양한 다음, 침향 추출물 E 분획물과 NAC를 처리한 다음 24시간 후에 흡광도 540nm에서 결과를 확인하였다.
BV2 미세아교세포에 대한 약물 세포독성에 대한 결과를 도 3A에 그래프로 나타내었다. 또한, LPS로 유도된 미세아교세포 과활성에 따른 일산화질소 과생성 억제능 결과는 도 3B로 나타내었다. 도 3A의 결과와 같이 상기 실시예 1의 침향 추출물 E 분획물의 세포생존율(Cell viability)가 90% 이상으로 독성이 없고 안전함을 확인하였다. 또한 도3B의 결과와 같이, 상기 실시예 1의 침향 추출물 E 분획물이 일산화질소 과생성 억제하는 것을 확인하였다.
[시험예 4] 뇌 미세아교세포주에서 일산화질소 생성 억제 확인
상기 시험예 3과 같은 방법으로, 뇌 미세아교세주에서 LPS를 처리한 다음, 상기 제조예의 침향 추출물 분획물(5ug/mL)에 따른 일산화 질소 생성 억제 효과를 확인하였다.
도 4의 결과와 같이, 침향 추출물 A, B, C, D, E 분획물에서 상기 실시예 1의 침향 추출물 E 분획물에서만 일산화질소 (Nitric oxide) 생성 억제 효과가 나타났으며, 상기 침향 추출물 A, B, C, D, E 분획물 동량으로, 모두 혼합하여 25ug/mL 처리하였을 때, 침향 추출물 분획물들의 혼합물에서 상기 실시예 1의 침향 추출물 E 분획물에 따른 일산화질소 생성 억제 효과가 나타나는 것을 확인하였다. 이와 같이, 침향 추출물의 분획물들을 혼합하였을 때의 일산화질소 생성 억제의 상승 효과가 확인되었다.
[시험예 5] 뇌 미세아교세포주에서 PGE2 및 iNOS/COX2 억제 효과 확인
뇌 염증성 매개 부산물로서 일산화질소 합성에 관여하는 iNOS와 또 다른 부산물인 PGE2 그리고 이의 생성관여 효소인 COX2에 대한 본 발명 조성물의 억제 결과는 도 5A, 도 5B, 도 5C 및 도 5D로 결과를 나타내었다.
도 5A는 프로스타글란딘 E2(prostaglandin, PGE2)의 분비 및 생성 억제효과 결과를 그래프로 나타낸 것이고, 도 5B는 뇌 염증 매개 부산물(NO, PGE2) 생성에 관여하는 효소(inducible nitric oxide synthase, iNOS와 cyclooxygenase, COX2)의 단백질 분비 억제 효과를 웨스턴 블랏으로 측정한 결과를 나타낸 것이다. 도 5C는 실시예 1에 따른 침향 추출물 E 분획물의 iNOS와 COX2의 유전자 활성 억제효과를 qPCR로 확인한 결과를 나타낸 것이며 도 5D는 실시예 1에 따른 침향 추출물 E 분획물의 iNOS와 COX2 단백질 저해 효과에 대한 웨스턴 블랏 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 5A의 결과와 같이 상기 실시예 1의 침향 추출물의 E 분획물 (ALF 0.5, 1, 2.5 ug/ml 처리 시험군)에서 PGE2 감소 효과를 확인하였다. 또한 도 5B의 결과와 같이, iNOS와 COX를 웨스턴 블랏(western blot)으로 확인하였을 때, 상기 실시예 1의 침향 추출물 E 분획물에서 대조군(Vehicle) 대비 감소효과를 확인하였다. 또한 도 5C의 결과와 같이, 유전자 레벨에서(qPCR), Housekeeping gene GAPDH 대비하여 상기 iNOS와 COX2에 대해 상기 실시예 1의 침향 추출물의 E 분획물의 감소효과를 확인한 결과, p<0.01의 99%의 신뢰도를 가지고 감소하는 것을 확인하였다. 또한 도 5 D의 결과와 같이, 단백질 레벨(웨스턴 블랏)에서 Housekeeping gene actin에 대비하여, 확인한 결과, 농도의존적으로 iNOS와 COX2가 신뢰도 95%로 유의적으로 감소효과를 확인하였다.
[시험예 6] 뇌 미세아교세포주에서 NF-κB 활성 확인
뇌 신경정신 장애와 관련하여, 뇌의 염증 매개체 합성과 연관된 전사인자로서 NF-κB 활성은 뇌 미세아교세포의 핵전좌 여부를 면역형광염색법(immunofluorescence stain) 및 웨스턴블랏(western blot)으로 확인하였다. 상기 실시예 1의 침향 추출물 E 분획물에 대한 조절 결과는 도 6A, 도6B, 도6C, 도6D로 결과를 나타내었다.
도 6A는 NF-κB의 활성을 면역형광염색으로 측정한 결과이며, 도 6B는 NF-κB의 전사 촉진자인 P65와 P-P65 활성을 웨스턴 블랏로 측정한 결과이며, 도 6C는 NF-κB 시그널(signal)을 웨스턴 블랏으로 측정한 결과이고 도 6D는 NF-κB의 전사 촉진자인 P65 활성을 웨스턴 블랏에 대한 결과를 그래프로 나타낸 것이며 도 6E는 NF-κB 활성을 P-P65/P65 그래프화하여 결과를 나타낸 것이다.
도 6A와 같이, 상기 실시예 1의 침향 추출물 E 분획물에서 유의적으로 NF-κB 활성 감소효과가 나타나는 것을 확인하였다.
도 6B는 NF-κB homo, hetero 이합체 등 다양한 형태 중 전사촉진자로 작용하는 RelA(P65)의 이합체에 대하여, 웨스턴 블랏을 확인한 결과, nucleus의 P-P65 (Phosphorylation-P65)에서 유의적으로 활성 감소 효과가 나타난 것을 확인하였다. 또한 도 6C와 같이 NF-κB signal에 대한 웨스턴 결과를 그래프화 하여 확인한 결과, 농도 의존적으로 NF-κB signal이 감소하는 것으로 확인되었다.
또한 도 6D와 같이, NF-κB 활성과 관련하여, P65를 Housekeeping gene을 actin과 lamnin B1에 대비하여, cytosolic과 nucleus에서 그래프화 하였을 때, P<0.05 이상, 신뢰도 95%로 유의적으로 감소되는 것을 확인하였다.
또한 NF-κB 활성으로 P-P65/P65로 확인하였을 때, 상기 실시예 1의 침향 추출물 E 분획물(ALF 1ug/mL)에서 신뢰도 99%로 유의적으로 감소하는 것을 확인하였다.
[시험예 7] 뇌 미세아교세포주에서 염증성 사이토카인(TNF-α, IL-1β) 확인
뇌 미세아교세포 과활성에 따라 배양액으로 분비된 뇌 염증성 사이토카인(TNF-α, IL-1β)에 대한 상기 실시예 1의 침향 추출물 E 분획물에 대한 뇌 염증성 사이토카인 억제에 대해 확인하였다.
도 7A는 TNF-α의 ELISA assay, 도 7B는 IL-1β의 ELISA assay, 도 7C는 TNF-α와 IL-1β의 유전자 활성을 qPCR로 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 7A와 도 7B와 같이 ELISA를 사용하여 cell media에서 분비되는 뇌 염증성 사이토카인인, TNF-α, IL-1β에 대해 확인한 결과, IL-1β에서 유의적으로 뇌 염증성 사이토카인이 감소되는 것을 확인하였다. 또한 qPCR을 이용하여, 유전자 활성에서 확인한 결과, IL-1β에서 유의적으로 뇌 염증성 사이토카인이 감소되는 것을 확인하였다.
[시험예 8] 뇌 미세아교세포주에서 염증조절복합체 억제 효과 확인
NLRP3 인플라마솜, NLRP3(Nod-like receptor family pyrin domain containing 3) inflammasome은 심리적 스트레스와 우울증을 연결하는 세포 내 센서(cytosolic sensor, intracellular sensor)로서, 염증으로 인해, 뇌신경장애인 우울증와 불안증에서 중요한 요소이다. 또한 염증성 사이토카인 중 IL-1β 특이적 병리기전으로 알려진 NLRP3 inflammasome pathway는 caspase-1 활성 의존적으로 작용한다. 또한 ASC(adapter apoptosis-associated speck-like)는 상기 NLR3 inflammaome의 adapter protein으로, 상기 NLRP3 inflammasome이 활성화될 때, 핵에서 세포질로 재분배되어 세포에 큰 핵 주변 구조물을 형성한다. 임상학적으로 뇌신경정신장애 환자에서 상기 IL-1β와 NLR3 inflammaome가 증가한다. 이와 같이, NLRP3 inflammasome은 우울증과 불안증을 포함하는 뇌신경정신장애에서 주요 세포 내 센서로 IL-1β, ASC 및 caspase-1와 상호작용한다. 염증복합조절복합체인 NLRP3 inflammasome, IL-1β, ASC 및 caspase-1의 이들의 활성을 웨스턴블랏 또는 효소결합면역흡착(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA) 기법을 이용하여 측정하였다. 본 발명 조성물의 조절 결과는 도 8A, 도8B, 도8C로 나타내었다.
도 8A는 염증조절복합체 활성 억제효과를 웨스턴 블랏으로 측정한 결과를 나타낸 것이고 도 8B는 염증조절복합체 중 caspase-1을 ELISA assay로 측정한 결과를 나타낸 것이며 도 8C는 염증조절복합체 활성 억제 효과를 측정한 웨스턴 블랏 결과를 그래프화 한 것이다.
도 8A의 결과와 같이, 웨스턴 블랏으로 단백질 레벨에서 확인한 결과, 상기 실시예 1의 침향 추출물 E 분획물 (ALF)을 처리한 시험군에서, NLRP3 inflammasome, ASC 및 IL-1β를 유의적으로 감소하는 것을 확인하였다. 또한 도 8B와 같이, ELISA를 사용하여, caspase-1에 대해 확인한 결과, 상기 실시예 1의 침향 추출물 E 분획물 (ALF)이 신뢰도 99%로 유의적으로 상기 caspase-1 감소하는 것을 확인하였다. 또한 도 8C는 웨스턴 결과를 그래프화 하여 확인하였을 때, 신뢰도 99%로(p<0.01) 유의적으로, 상기 실시예 1의 침향 추출물 E 분획물 (ALF)을 처리한 시험군에서 NLRP3 inflammasome, ASC 및 IL-1β를 유의적으로 감소하는 것을 확인하였다.
하기에 본 발명의 침향추출물의 분획물을 유효성분으로 포함하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정 하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
<제형예 1> 약학적 제제의 제조
1. 정제의 제조
상기 실시예에 수득한 본 발명의 침향추출물의 분획물을 유효성분으로 포함하는 정제는 하기와 같은 방법으로 제조하였다. 락토오스, 전분 및 젤라틴화 옥수수 전분을 침향추출물의 분획물과 혼합한 후, 적합한 용적의 정제수를 첨가하고, 분말로 과립화시켰다. 과립을 건조시킨 후 스테아르산 마그네슘과 혼합하고 압착하여 정제를 제조하였다. 상기 정제의 구성성분은 하기와 같다.
침향추출물의 분획물 5.0 mg
락토오스 BP 150.0 mg
전분 BP 30.0 mg
젤라틴화 옥수수 전분 BP 15.0 mg
스테아르산 마그네슘 1.0 mg
2. 캡슐제의 제조
본 발명의 침향추출물의 분획물을 유효성분으로 포함하는 캡슐제는 하기와 같은 방법으로 제조하였다. 상기 본 발명의 침향추출물의 분획물의 일정량의 부형제 및 스테아르산 마그네슘과 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 젤라틴 캡슐 중에 충전하여 캡슐을 제조하였다.
상기 캡슐제의 구성성분은 하기와 같다.
침향추출물의 분획물 5.0 mg
전분 1500 100.0 mg
스테아르산 마그네슘 BP 1.0 mg
3. 주사제의 제조
본 발명의 침향추출물의 분획물을 유효성분으로 함유하는 주사제는 하기와 같은 방법으로 제조하였다.
적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 상기 침향추출물의 E 분획물을 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하고, 이어서 주사용 염화나트륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 충분히 혼합하였다. 용액을 투명 유리로 된 5㎖ 타입 Ⅰ 앰플 중에 충전시키고, 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고, 이어서 120℃로 15분 이상 오토클래이브 시켜 살균하여 주사제를 얻었다.
침향추출물의 분획물 200 ㎍/㎖
묽은 염산 BP pH 3.5로 될 때까지
스테아르산 마그네슘 BP 최대 1㎖
4. 환의 제조
하기의 성분을 혼합한 후, 통산의 방법에 따라 1환 당 4g이 되도록 제조하였다.
침향추출물의 분획물 0.5 g
유당 1.5 g
글리세린 1 g
자일리톨 0.5 g
5. 액제의 제조
통상의 액제 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고, 레몬향을 적당량 가한 다음 하기의 성분을 혼합한 후 정제수를 가하여 전체를 100㎖로 조절하고 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조하였다.
침향추출물의 분획물 5 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적당량
6. 산제의 제조
하기의 성분을 혼합한 후, 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
침향추출물의 분획물 0.5 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
<제조예2> 건강기능 식품의 제조
건강 식품의 제조
침향추출물의 분획물 5 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1 mg
비타민 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B2 0.5 mg
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 mg
비오틴 0.2 ㎍
니콘틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 mg
판토텐산칼? 0.5 mg
무기질혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼슘 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 제조예로 혼합조성 하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
2. 건강음료의 제조
침향추출물의 분획물 5.0 mg
구연산 1000 mg
올리고당 100 g
매실농축액 2g
타우린 1g
정제수를 가한 전체 900ml
통상의 건강음료의 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간동안 85℃에서 교반 가열 후, 만들어진 용액을 여과하고 멸균된 2 리터(ℓ) 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관하여 본 발명에 따른 건강음료 조성물 제조에 사용하였다. 상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층이나 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
이와 같이, 침향추출물 분획물은 염증기전 및 산화스트레스를 통한 우울증 및 불안장애 포함하는 뇌신경정진장애 개선 효과를 가지므로, 뇌 신경정신장애를 효과적으로 예방 및 치료 약학 조성물 또는 건강기능식품 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
특히 본 발명에 따른 침향 추출물 분획물은 비임상학적인 실험인, 설치류를 이용한 동물실험에서 신뢰도 95% 이상의 유의적인 효과가 확인되었고, 또한 임상학적으로도 보고된 우울증 및 불안증을 주요 증상으로 하는 뇌신경정신 장애에 관련한 약학적 기전인, 일산화 질소(NO), NLRP3 인플라마솜(inflammasome), ASC 및 IL-1β를 유의적으로 억제감소 등의 개선효과가 검증 및 확인되어, 뇌 신경정신장애에 대한 예방, 개선 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
이제까지 본 발명에 바람직한 실시예 및 시험예 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들을 한정적인 관점이 아니라, 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (8)
- 침향 추출물의 분획물을 유효성분으로 포함하는 뇌 신경정신장애에 대한 예방 또는 치료용 약학 조성물로서,
상기 뇌 신경정신장애는 우울장애 또는 불안장애이고,
상기 침향 추출물의 분획물은 침향을 에탄올로 1차 추출한 후 메틸렌클로라이드로 2차 추출한 침향 추출물을 비극성 칼럼을 갖는 고속액체크로마토그래피(HPLC)의 UV 280nm 파장에서, 변동계수 0.024%로, 머무름시간(Retention time) 28.52 분에 피크를 나타내는 친유성의 분획물을 Prep.LC(Recycling Preparative Liquid Chromatograph)로 분리 및 정제하여 수득된 것인, 뇌 신경정신장애에 대한 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 침향 추출물의 분획물은 상기 침향 추출물 총 중량% 대하여 0.1 내지 1 중량%로 포함하는 것인, 뇌 신경정신장애에 대한 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 침향은 아퀼라리아(Aquilaria) 속 식물로부터 유래된 것인, 뇌 신경정신장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제4항에 있어서,
상기 아퀼라리아(Aquilaria) 속 식물은 아퀼라리아 리그늠(A. Lignum), 아퀼라리아 카시아나(A. khasiana), 아퀼라리아 아피쿠리나(A. apiculina), 아퀼라리아 블리로닐(A. blillonil), 아퀼라리아 바네온시스(A. baneonsis), 아퀼라리아 브라키안타(A. brachyantha), 아퀼라리아 컨밍이아나(A. cunmingiana), 아퀼라리아 필라리아(A. filaria), 아퀼라리아 그란디플로라(A. grandiflora), 아퀼라리아 힐라타(A. hilata), 아퀼라리아 마이크로카파(A. microcapa), 아퀼라리아 로스트라타(A. rostrata), 아퀼라리아 아갈로차(A. agallocha), 아퀼라리아 말라센시스(A. malaccensis), 아퀼라리아 시넨시스(A. sinensis) 및 아퀼라리아 크라사나(A. crassna)로, 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인, 뇌 신경정신장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 삭제
- 침향 추출물의 분획물을 유효성분으로 포함하는 포함하는 뇌 신경정신장애에 대한 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로서,
상기 뇌 신경정신장애는 우울장애 또는 불안장애이고,
상기 침향 추출물의 분획물은 침향을 에탄올로 1차 추출한 후 메틸렌클로라이드로 2차 추출한 침향 추출물을 비극성 칼럼을 갖는 고속액체크로마토그래피(HPLC)의 UV 280nm 파장에서, 변동계수 0.024%로, 머무름시간(Retention time) 28.52 분에 피크를 나타내는 친유성의 분획물을 Prep.LC로 분리 및 정제하여 수득된 것인, 뇌 신경정신장애에 대한 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물. - 제7항에 있어서,
상기 침향 추출물의 분획물은 상기 침향 추출물 총 중량% 대하여 0.1 내지 1 중량%로 포함하는 것인, 뇌 신경정신장애에 대한 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
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