JP2008527989A5

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Publication number: JP2008527989A5
Application number: JP2007551754A
Authority: JP
Filing date: 2006-01-24
Publication date: 2009-03-05
Anticipated expiration: 2026-01-24

Claims

神経成長因子(NGF)に対する単離された特異的結合メンバーであって、ヒト抗体VHドメインとヒト抗体VLドメインで構成され、かつCDRのセット、HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含み、前記VHドメインがHCDR1、HCDR2、HCDR3及びフレームワークを含み、かつ前記VLドメインがLCDR1、LCDR2、LCDR3及びフレームワークを含み、前記CDRのセットは、以下のCDRのセット：
HCDR1が配列番号193のアミノ酸配列を有し、HCDR2が配列番号194のアミノ酸配列を有し、HCDR3が配列番号195のアミノ酸配列を有し、LCDR1が配列番号198のアミノ酸配列を有し、LCDR2が配列番号199のアミノ酸配列を有し、かつLCDR3が配列番号200のアミノ酸配列を有すると定義される、CDRの1133C11セット；
前記CDRの1133C11セットと比較して1又は2個のアミノ酸置換を含む、CDRのセット；
表2の個々のクローンについて示される通りのCDRの各セット；及び
HCDR3内の配列番号531のアミノ酸配列が配列番号533のアミノ酸配列又は配列番号532のアミノ酸配列で置き換えられている前記CDRの1133C11セットを含む、CDRのセット；
から成る群より選択されるCDRのセットから成る、前記単離された特異的結合メンバー。
前記1又は2個の置換が、Kabatの標準的なナンバリングを用いて、CDR内の以下の位置における残基の1又は2個についてである、請求項１に記載の単離された特異的結合メンバー：
HCDR1の31、34；
HCDR2の51、55、56、57、58、65；
HCDR3の96；
LCDR1の26、27、27A、27B、28、29、30
LCDR2の56
LCDR3の90、94。
前記1又は2個の置換が、各位置について同定された群の可能な置換残基のうち、以下の位置において生じている、請求項２に記載の単離された特異的結合メンバー：
置換の位置以下の基から成る群より選択される置換残基
HCDR1の31： A
HCDR1の34： V

HCDR2の51： V
HCDR2の55： N
HCDR2の56： A
HCDR2の57： V
HCDR2の58： S
HCDR2の65： D

HCDR3の96： N

LCDR1の26： T
LCDR1の26： G
LCDR1の27： N
LCDR1の27： R
LCDR1の27A： T
LCDR1の27A： P
LCDR1の27B： D
LCDR1の28： T
LCDR1の29： E
LCDR1の30： D

LCDR2の56： T

LCDR3の90： A
LCDR3の94： G。
LCDR1内の残基29がEである、請求項３に記載の単離された特異的結合メンバー。
HCDR3内の配列番号531のアミノ酸配列が配列番号533のアミノ酸配列で置き換えられている前記CDRの1133C11セットを含有するCDRのセットを含む、請求項１に記載の単離された特異的結合メンバー。
HCDR3内の配列番号531のアミノ酸配列が配列番号532のアミノ酸配列で置き換えられている前記CDRの1133C11セットを含有するCDRのセットを含む、請求項１に記載の単離された特異的結合メンバー。
CDRの1133C11セットを含む、請求項１に記載の単離された特異的結合メンバー。
VHドメインのフレームワークがヒト重鎖生殖系列のフレームワークであり、及び/又は前記VLドメインのフレームワークがヒト軽鎖生殖系列のフレームワークである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の単離された特異的結合メンバー。
重鎖生殖系列のフレームワークがVH1 DP10を含む、請求項８に記載の単離された特異的結合メンバー。
軽鎖生殖系列のフレームワークがVL Vλ1を含む、請求項８又は９に記載の単離された特異的結合メンバー。
ラット又はマウスのNGFと結合する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の単離された特異的結合メンバー。
p75受容体に対するNGFの結合よりも、TrkA受容体に対するNGFの結合を優先的に遮断する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の単離された特異的結合メンバー。
配列番号392のアミノ酸配列を有する1252A5 VHドメインを含む、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の特異的結合メンバー。
配列番号397のアミノ酸配列を有する1252A5 VLドメインを含む、請求項９〜１３のいずれか１項に記載の特異的結合メンバー。
同じ条件下で親和性を決定した場合、配列番号392のアミノ酸配列を有する1252A5 VHドメインと配列番号397のアミノ酸配列を有する1252A5 VLドメインで形成されたヒトNGFの抗原結合部位の親和性以上の親和性でヒトNGFと結合する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の特異的結合メンバー。
ヒトNGFに結合及び/又はヒトNGFを中和する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の特異的結合メンバー。
同じ条件下で中和能を決定した場合、配列番号392のアミノ酸配列を有する1252A5 VHドメインと配列番号397のアミノ酸配列を有する1252A5 VLドメインで形成されたNGFの抗原結合部位の中和能以上の中和能でヒトNGFを中和する、請求項１６に記載の特異的結合メンバー。
配列番号262のアミノ酸配列を有する1152H5 VHドメインを含む、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の特異的結合メンバー。
配列番号267のアミノ酸配列を有する1152H5 VLドメインを含む、請求項９〜１１又は請求項１８のいずれか１項に記載の特異的結合メンバー。
配列番号302のアミノ酸配列を有する1165D4 VHドメインを含む、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の特異的結合メンバー。
配列番号307のアミノ酸配列を有する1165D4 VLドメインを含む、請求項９〜１１又は請求項２０のいずれか１項に記載の特異的結合メンバー。
配列番号362のアミノ酸配列を有する1230H7 VHドメインを含む、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の特異的結合メンバー。
配列番号367のアミノ酸配列を有する1230H7 VLドメインを含む、請求項９〜１１又は請求項２２のいずれか１項に記載の特異的結合メンバー。
scFv抗体分子を含む、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の特異的結合メンバー。
抗体の定常領域を含む、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の特異的結合メンバー。
抗体全体を含む、請求項２５に記載の特異的結合メンバー。
抗体全体がIgG4である、請求項２６に記載の特異的結合メンバー。
VHドメインおよびVLドメインを含むヒトNGFに結合する単離された抗体分子であって、前記VHドメインのアミノ酸配列が配列番号392記載のアミノ酸配列であり、前記VLドメインのアミノ酸配列が配列番号397記載のアミノ酸配列である、前記抗体分子。
IgG4である、請求項２８記載の抗体分子。
請求項１〜２７のいずれか１項に記載の特異的結合メンバーまたは請求項２８または２９記載の抗体分子、および、少なくとも１種の追加成分を含んでなる組成物。
医薬的に許容しうる賦形剤、ビヒクル又は担体を含んでなる、請求項３０に記載の組成物。
請求項１〜２７のいずれか１項に記載の特異的結合メンバー又は請求項２８若しくは２９記載の抗体分子をコードするヌクレオチド配列を含む、単離された核酸。
請求項３２に記載の核酸でin vitro形質転換された宿主細胞。
請求項１〜２７のいずれか1項記載の特異的結合メンバーのVHドメインをコードする配列または請求項２８若しくは２９記載の抗体のVHドメインをコードする配列を含む核酸、および、
請求項１〜２７のいずれか1項記載の特異的結合メンバーのVLドメインをコードする配列または請求項２８若しくは２９記載の抗体のVＬドメインをコードする配列を含む核酸、
でin vitro形質転換された宿主細胞。
特異的結合メンバー又は抗体分子の製造方法であって、請求項３３または３４に記載の宿主細胞を、前記特異的結合メンバー又は抗体分子の産生のための条件下で培養する工程を含む前記方法。
特異的結合メンバー又は抗体分子を単離及び/又は精製する工程をさらに含む、請求項３５に記載の方法。
特異的結合メンバー又は抗体分子を、少なくとも１種の追加成分を含む組成物に調製する工程を含む、請求項３５又は３６に記載の方法。
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の抗体分子を、ヒトNGF又はヒトNGFのフラグメントに結合させる工程を含む方法。
結合がin vitroで起こる、請求項３８記載の方法。
特異的結合メンバーまたは抗体がNGF又はNGFのフラグメントに結合する量を決定する工程を含む、請求項３８または３９のいずれか１項に記載の方法。
請求項１〜２７のいずれか１項に記載の特異的結合メンバーまたは請求項２８若しくは２９記載の抗体分子の、NGFが役割を果たす状態の治療用薬物の製造における使用であって、前記状態が、疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、他の気道炎症疾患、糖尿病性ニューロパシー、心不整脈、HIV、関節炎、乾癬及び癌から成る群より選択される、前記使用。
治療が疼痛の治療である、請求項４１に記載の方法又は使用。