TWI511978B - 結合ｉｌ－１７ａ及ｉｌ－１７ｆ之抗體分子 - Google Patents

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Description

結合IL-17A及IL-17F之抗體分子
本發明係有關於對IL-17A及IL-17F二者的抗原性決定子具有特異性之抗體分子。本發明亦有關於抗體分子之治療用途及其製造方法。
IL-17A(原先定名為CTLA-8及也稱作為IL-17)為發炎前期細胞激素及IL-17家族的創始成員(Rouvier等人1993，J.Immunol.150：5445-5456)。隨後已經識別另外五個家族成員(IL-17B至IL-17F)包含最密切相關的IL-17F(ML-1)，其係與IL-17A共享約55%胺基酸序列同源性(Moseley等人，2003，細胞激素生長因子綜論14：155-174)。IL-17A及IL-17F係由近來界定的自體免疫相關T助手細胞子集Th17表現，Th17也表現IL-21及IL-22特徵細胞激素(Korn等人，2009，Annu.Rev.Immunol.27：485-517.：485-517)。IL-17A及IL-17F係表示為同質二元體，但也可表示為IL-17A/F異質二元體(Wright等人2008，J.Immunol.181：2799-2805)。IL-17A及F係經由受體IL-17R、IL-17RC或IL-17RA/RC受體複體傳遞信號(Gaffen 2008，細胞激素。43：402-407)。IL-17A及IL-17F二者也引發多種自體免疫疾病。
因此之故，對於用於治療IL-17媒介的疾病，IL-17A及IL-17F之雙重拮抗劑較單獨拮抗劑更為有效。結合IL-17A及IL-17F之抗體已經描述於WO2007/106769、WO2008/047134、WO2009/136286及WO2010/025400。
本發明提供可以高度親和力結合至IL-17A及IL-17F二者之改良式中和抗體。更明確言之，本發明之抗體可特異性地結合至IL-17A及IL-17F二者，亦即抗體不會結合至IL-17之其它同質異形體。較佳地本發明之抗體也結合IL-17A/IL-17F異質二元體。較佳地，本發明之抗體中和IL-17A及IL-17F二者之活性。於一個具體例中，本發明之抗體也中和IL-17A/IL-17F異質二元體之活性。因此本發明之抗體具有優異性質，可抑制IL-17A及IL-17F二者之生物活性。因此之故，本發明也提供此等抗體用於治療及/或預防由IL-17A或IL-17F中之任一者或二者所媒介之疾病，諸如自體免疫病或發炎病或癌症，之用途。
如此處使用，「中和抗體」一詞描述可中和IL-17A及IL-17F二者之生物傳訊活性之抗體，其作用方式例如係藉由阻斷IL-17A及IL-17F接合至其受體中之一者或二者，及藉阻斷IL-17A/IL-17F異質二元體結合至其受體中之一者或二者。須瞭解如此處使用「中和」一詞係指生物傳訊活性的減低，可以是部分或全部。又，須瞭解IL-17A及IL-17F活性藉抗體的中和程度可相同或相異。於一個具體例中，IL-17A/IL-17F異質二元體活性之中和程度可與IL-17A或IL-17F活性之中和程度相同或相異。
於一個具體例中，本發明之抗體特異性地結合至IL-17A及IL-17F。更明確言之，結合表示抗體對IL-17A 及IL-17F多肽(包含IL-17A/IL-17F異質二元體)比較對其它多肽有更高親和力。較佳IL-17A及IL-17F多肽為人類。於其它具體例中，抗體也結合馬來猴IL-17A及IL-17F。
IL-17A或IL-17F多肽或二者之混合物或表現該等多肽中之一者或二者之細胞可用來產生抗體，該等抗體特異性地辨識兩種多肽。IL-17多肽(IL-17A及IL-17F)可以是「成熟」多肽或其生物活性片段或衍生物，其較佳包含受體結合位置。較佳IL-17多肽為成熟多肽。IL-17多肽可藉技藝界已知方法從包括表現系統之基因工程處理所得宿主細胞製備，或可從天然生物來源回收。本案中，「多肽」一詞包含肽類、多肽類及蛋白質類。除非另行載明，否則係互換使用。於某些情況下，IL-17多肽可以是大型蛋白質諸如融合蛋白質之一部分例如用來融合至親和標籤。對此等多肽所產生的抗體於需要動物體免疫接種時，可使用眾所周知的常規協定，經由將多肽投予動物體較佳為非人動物而獲得，例如參考免疫學實驗手冊，D.M.Weir(編輯)，第4期，布萊克威(Blackwell)科學出版社，英國牛津，1986年)。許多溫血動物諸如兔、小鼠、大鼠、羊、牛或豬可經免疫接種。但通常以小鼠、兔、豬及大鼠為佳。
用於本發明之抗體包含全抗體及其功能活性片段或其衍生物，可以是但非限於單株、多價、多特異性、二特異性、人類化抗體或嵌合抗體、功能部位抗體例如VH、VL、VHH、單鏈抗體、Fv、Fab片段、Fab’及F(ab’)2 片段及前述任一者之抗原上突結合片段。其它抗體片段包含描述於國際專利申請案WO2005003169、WO2005003170及WO2005003171者。其它抗體片段包含分別描述於WO2009040562及WO2010035012中之Fab-Fv及Fab-dsFv片段。抗體片段及其製造方法為技藝界眾所周知，例如參考Verma等人，1998，免疫學方法期刊，216，165-181；Adair及Lawson,2005。治療性抗體，藥物設計綜論-線上2(3)：209-217。
用於本發明之抗體包含免疫球蛋白分子及免疫球蛋白分子之免疫活性部分，亦即含有抗原結合位置特異性結合抗原之分子。本發明之免疫球蛋白分子可屬於免疫球蛋白分子之任何類別(例如IgG、IgE、IgM、IgD及IgA)或其亞類。
單株抗體可藉技藝界已知之任一種方法製備，諸如融合瘤技術(Kohler & Milstein，1975，自然，256：495-497)、三元融合瘤(trioma)技術、人類B-細胞融合瘤技術(Kozbor等人，1983，今日免疫學，4：72)及EBV-融合瘤技術(Cole等人，單株抗體及癌症治療，p77-96，Alan R Liss,Inc.,1985)。
用於本發明之抗體可使用單一淋巴細胞抗體方法產生，藉例如Babcook,J.等人，1996，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93(15)：7843-78481；WO92/02551；WO2004/051268及國際專利申請案號WO2004/106377所述方法，從選用來製造特異性抗體之單一淋巴細胞所產生的免疫球蛋白可變區cDNAs經由選殖及表現而產生。
人類化抗體為具有得自非人類物種之一或多個互補決定區(CDRs)及得自人類免疫球蛋白分子之框架結構的得自非人類物種之抗體分子(例如參考US 5,585,089；WO91/09967)。
嵌合抗體為藉免疫球蛋白基因編碼的抗體，該等抗體經過基因工程處理使得輕鏈基因及重鏈基因係由屬於不同種的免疫球蛋白基因節段組成。此等嵌合抗體可能抗原性較低。
藉技藝界已知方法可製造二價抗體(Milstein等人，1983，自然305：537-539；WO 93/08829，Traunecker等人，1991，EMBO J.10：3655-3659)。多價抗體可包括多重特異性或可以是單一特異性(例如參考WO92/22853及WO05/113605)。
用於本發明之抗體也可使用技藝界已知之各種噬菌體表現技術產生，及包含由Brinkman等人(免疫方法期刊1995,182：41-50)，Ames等人(免疫方法期刊1995,184：177-186)，Kettleborough等人(Eur.J.Immunol.1994,24：952-958)，Persic等人(基因，1997 187 9-18)，Burton等人(免疫學進展1994,57：191-280)及WO90/02809；WO91/10737；WO92/01047；WO92/18619；WO93/11236；WO95/15982；WO95/20401；及US 5,698,426；5,223,409；5,403,484；5,580,717；5,427,908；5,750,753；5,821,047；5,571,698；5,427,908；5,516,637；5,780,225；5,658,727；5,733,743及5,969,108所揭示者。用以製造單鏈抗體之技術諸如述於US 4,946,778也適合製造單鏈抗體其係結 合至IL-17A及IL-17F。又，基因轉殖小鼠或以其它有機體包含其它哺乳動物也可用來表現人類化抗體。
抗體的篩檢可使用測量結合至人類IL-17A及人類IL-17F之檢定分析進行，例如此處實施例所述的拜爾蔻(BIAcoreTM )檢定分析。適當中和檢定分析為技藝界已知，例如參考WO2008/047134及其中之實施例。
抗體可變功能部位的殘基習知係依據Kabat等人設計的系統編號。此種系統陳述於Kabat等人，1987，於免疫學關注的蛋白質序列，美國衛生及人類服務部，國家衛生院(NIH)，美國(後文稱作為「Kabat等人(參見上文)」)。除非另行指示，否則此種編號系統係用於本說明書。
Kabat殘基標示並非經常性地直接與胺基酸殘基的線性編號相對應。實際線性胺基酸序列可含有比較嚴格Kabat編號更少或更多的胺基酸，相對應於基本可變功能部位結構之架構或互補決定區(CDR)短缺或插入一個結構成分。殘基的正確Kabat編號藉由將抗體序列中的均質殘基與「標準」Kabat編號序列對齊而針對一個給定抗體決定。
重鏈可變功能部位之CDR依據Kabat編號系統係位在殘基31-35(CDR-H1)、殘基50-65(CDR-H2)及殘基95-102(CDR-H3)。但依據Chothia(Chothia,C.及Lesk,A.M.J.Mol.Biol.,196,901-917(1987))，相當於CDR-H1之環係從殘基26延伸至殘基32。如此處使用「CDR-H1」包括殘基26至35，如Kabat編號系統及Chothia的位相 環定義所述。
依據Kabat編號系統，輕鏈可變功能部位之CDR係位在殘基24-34(CDR-L1)、殘基50-56(CDR-L2)及殘基89-97(CDR-L3)。
於一個具體例中，本發明提供一種中和抗體特別具有人類IL-17A及人類IL-17F，包括輕鏈，其中輕鏈之可變功能部位包括針對CDR-L1列舉於SEQ ID NO：4之序列、針對CDR-L2列舉於SEQ ID NO：5之序列及針對CDR-L3列舉於SEQ ID NO：6之序列(參考第1c圖)。
本發明之抗體分子較佳包括互補重鏈。
如此，於一個具體例中，本發明提供一種對人類IL-17A及人類IL-17F具有特異性之中和抗體，進一步包括重鏈，其中該重鏈可變區包括具有針對CDR-H1於SEQ ID NO：1給定序列之CDR、針對CDR-H2於SEQ ID NO：2給定序列之CDR及針對CDR-H3於SEQ ID NO：3給定序列之CDR中之至少一者(參考第1c圖)。
於另一個具體例中，本發明提供對人類IL-17A及人類IL-17F具有特異性之中和抗體，包括重鏈，其中該重鏈可變區之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3中之至少二者係選自下列：針對CDR-H1給定於SEQ ID NO：1之序列；針對CDR-H2給定於SEQ ID NO：2之序列及針對CDR-H3給定於SEQ ID NO：3之序列。例如，抗體可包括一個重鏈其中CDR-H1具有SEQ ID NO：1給定之序列及CDR-H2具有SEQ ID NO：2給定之序列。另外，抗體可包括一個重鏈其中CDR-H1具有SEQ ID NO：1給定之序列及 CDR-H3具有SEQ ID NO：3給定之序列，或抗體可包括一個重鏈其中CDR-H2具有SEQ ID NO：2給定之序列及CDR-H3具有SEQ ID NO：3給定之序列。為了避免疑問，須瞭解包含全部移位置換。
於另一個具體例中，本發明提供一種對人類IL-17A及人類IL-17F具有特異性之中和抗體，包括一個重鏈，其中該重鏈之可變區包括針對CDR-H1於SEQ ID NO：1給定之序列、針對CDR-H2於SEQ ID NO：2給定之序列及針對CDR-H3於SEQ ID NO：3給定之序列。
於一個具體例中，依據本發明之抗體包括重鏈，其中該重鏈可變區包括針對CDR-H1給定於SEQ ID NO：1之序列；針對CDR-H2給定於SEQ ID NO：2之序列及針對CDR-H3給定於SEQ ID NO：3之序列及一輕鏈其中該輕鏈可變區包括針對CDR-L1於SEQ ID NO：4給定之序列、針對CDR-L2於SEQ ID NO：5給定之序列及針對CDR-L3於SEQ ID NO：6給定之序列。
於一個具體例中，本發明所提供之抗體為單株抗體。
於一個具體例中，本發明所提供之抗體為包括於SEQ ID NO：1至6所提供之各個CDR之CDR接枝抗體分子。如此處使用，「CDR-接枝抗體分子」一詞係指抗體分子，其中重鏈及/或輕鏈含有得自施體抗體(例如鼠單株抗體)之CDR(若有所需包含一或多個改性CDR)接枝於受體抗體(例如人類抗體)之重鏈及/或輕鏈可變區框架。有關其綜論請參考Vaughan等人，自然生物技術，16 ，535-539，1998。於一個具體例中，並非移轉整個 CDR，只有得自此處所述CDR中之任一者特別決定的殘基中之一或多者係移轉至人類抗體框架(例如參考Kashmiri等人，2005，方法，36，25-34)。於一個具體例中，只有得自前文描述之CDR中之一或多者的特別決定殘基係移轉至人類抗體框架。於另一個具體例中，只有得自前文說明之各個CDR之特異性決定殘基係移轉至人類抗體框架。
當CDR或特異性決定殘基被接枝時，可使用任何適當受體可變區框架序列，有關從其中衍生CDR之施體抗體類別/類型，包含小鼠、靈長類及人類框架區，可使用任一種適當受體可變區框架序列。較佳，依據本發明之CDR接枝抗體具有可變功能部位包括人類受體框架區及CDR或前述特異性決定殘基中之一或多者。如此，於一個具體例中提供一種中和CDR接枝抗體，其中可變功能部位包括人類受體框架區及非人類施體CDR。
可用於本發明之人類框架實施例為KOL、NEWM、REI、EU、TUR、TEI、LAY及POM(Kabat等人，參見上文)。例如，KOL及NEWM可用於重鏈，REI可用於輕鏈，及EU、LAY及POM可用於重鏈及輕鏈。另外，可使用人類種系序列；此等序列可得自於：http：//vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk/ 。
於本發明之CDR接枝抗體中，受體重鏈及輕鏈無需衍生自相同抗體，為了所需可包括複合鏈具有衍生自不同鏈的框架區。
本發明之CDR接枝抗體之重鏈的較佳框架區係衍生 自人類亞群VH3序列1-3 3-07連同JH4，如先前敘述於WO2008/047134。據此，提供包括至少一種非人類施體CDR之中和CDR接枝抗體，其中重鏈框架區係衍生自人類亞群序列1-3 3-07連同JH4。人類JH4之序列為如下：(YFDY)WGQGTLVTVSS。YFDY部分為CDR-H3之一部分而非為框架4之一部分(Ravetch,JV.等人，1981，細胞，27，583-591)。
如前文於WO2008/047134所述，本發明之CDR接枝抗體之輕鏈的較佳框架區係衍生自人類種系亞群VK1序列2-1-(1)L4連同JK1。如此，提供包括至少一個非人施體CDR之中和CDR接觸抗體，其中輕鏈框架區係衍生自人類亞群序列VK1 2-1-(1)L4連同JK1。JK1序列為如下：(WT)FGQGTKVEIK。WT部分為CDR-L3之一部分而非為框架4之一部分(Hieter,PA.等人，1982，J.Biol.Chem.,257,1516-1522)。
又，於本發明之CDR接枝抗體中，框架區無需具有確切與受體抗體之序列相同的序列。舉例言之，不尋常殘基可改變為該受體鏈類別或型別更常見的殘基。另外，於受體框架區之擇定殘基可經改變，使得其相對應於施體抗體相同位置所出現的殘基(例如參考Reichmann等人，1998，自然，332，323-324)。此等改變須維持為回復施體親和力所需的最小改變。於需要改變的受體框架區選擇殘基之一項協定係列舉於WO 91/09967。
較佳，於本發明之CDR接枝抗體分子中，若受體重鏈具有人類VH3序列1-3 3-07連同JH4，則除了一或多 個施體CDR外，重鏈之受體框架區包括施體殘基於至少位置94(依據Kabat等人(參見上文))。因此之故，提供CDR接枝抗體，其中於重鏈可變區的位置94至少該殘基為施體殘基。
較佳地，於依據本發明之CDR接枝抗體分子，若受體輕鏈具有人類亞群VK1序列2-1-(1)L4連同JK1，則不轉移施體殘基，換言之，只轉移CDR。於是提供CDR接枝抗體其中只有CDR轉移至施體框架。
施體殘基為得自施體抗體的殘基，亦即CDR原先衍生自其中之該抗體。
於本發明中，稱作為CA028_0496(原先描述於WO2008/047134)之抗體係藉變更輕鏈的五個殘基改良。三個殘基係在CDR及兩個殘基係在框架。因此於一個具體例中，輕鏈可變區包括精胺酸殘基於位置30，絲胺酸殘基於位置54，異白胺酸殘基於位置56，天冬酸殘基於位置60及精胺酸殘基於位置72。
因此於一個具體例中，本發明之抗體包括輕鏈，其中輕鏈之可變功能部位包括SEQ ID NO：7(gL7)給定之序列。
於另一個具體例中，本發明之抗體包括輕鏈，其中輕鏈之可變區包括與SEQ ID NO：7給定序列具有96%相同度之序列。於另一個具體例中，本發明之抗體包括輕鏈，其中輕鏈之可變區包括與SEQ ID NO：7給定序列具有至少97、98或99%相同度之序列。
於一個具體例中，本發明之抗體包括重鏈，其中重 鏈之可變功能部位包括SEQ ID NO：9(gH9)給定之序列。
於另一個具體例中，本發明之抗體包括重鏈，其中重鏈之可變區包括與SEQ ID NO：9給定序列具有60%相同度之序列。於另一個具體例中，本發明之抗體包括重鏈，其中重鏈之可變區包括與SEQ ID NO：9給定序列具有至少70%、80%、90%、95%、96、97、98或99%相同度之序列。
於一個具體例中，本發明之抗體包括重鏈，其中重鏈之可變功能部位包括SEQ ID NO：9給定之序列及輕鏈，其中該輕鏈可變區包括SEQ ID NO：7給定之序列。
於本發明之另一個具體例中，該抗體包括一重鏈及一輕鏈，其中該重鏈可變功能部位包括於SEQ ID NO：9給定之序列具有至少60%相同度或相似度之序列，及該輕鏈可變功能部位包括與SEQ ID NO：7給定之序列具有至少96%相同度之序列。較佳地，該抗體包括一重鏈，其中該重鏈之可變功能部位包括與SEQ ID NO：9給定之序列具有至少70%、80%、90%、95%、96%、97%、98或99%相同度或相似度之序列及一輕鏈，其中該輕鏈之可變功能部位包括與SEQ ID NO：7給定之序列具有至少96、97、98或99%相同度之序列。
「相同度」用於此處指示於排齊序列中的任何特定位置，二序列間的胺基酸殘基為相同。「相似度」如此處使用指示於排齊序列之任何特定位置，在二序列間之胺基酸殘基屬於相似類別。舉例言之，白胺酸可取代異白胺酸或纈胺酸。常用來取代彼此的其它胺基酸包含但非 限於：-苯基丙胺酸、酪胺酸及色胺酸(具有芳香族支鏈之胺基酸)；-離胺酸、精胺酸及組胺酸(具有鹼性支鏈之胺基酸)；-天冬酸鹽及麩胺酸鹽(具有酸性支鏈之胺基酸)；-天冬醯胺及麩胺(具有醯胺支鏈之胺基酸)；及-半胱胺酸及蛋胺酸(具有含硫支鏈之胺基酸)。相同度及相似度程度容易計算(計算分子生物學，Lesk,A.M.編輯，牛津大學出版社，紐約，1988；生物計算，資訊及基因體計畫，史密斯D.W.編輯，學術出版社，紐約1993；序列資料電腦分析，第1部分，Griffin,A.M.及Griffin,H.G.編輯，修瑪拿(Humana)出版社，紐澤西，1994；分子生物學之序列分析，von Heinje,G.，學術出版社1987；及序列分析引子，Gribskov,M.及Devereux,J.編輯，安斯同(M Stockton)出版社，紐約1991)。
本發明之抗體分子可包括具有全長重鏈及輕鏈或其片段之完整抗體分子，諸如功能部位抗體例如VH、VL、VHH、Fab、改性Fab、Fab’、F(ab’)2 、Fv或scFv片段。其它抗體片段包含分別描述於WO2009040562及WO2010035012之Fab-Fv及Fab-dsFv片段。於一個具體例中，本發明之抗體片段係選自於由Fab、Fab’、F(ab’)2 、scFv及Fv片段所組成之組群。
須瞭解本發明之抗體，特別為前述抗體片段可結合於其它抗體格式，例如多重特異性抗體格式，諸如二-或三-特異性抗體格式，於該處一個特異性係由本發明之 抗體提供亦即針對IL-17A及IL-17F(包含IL-17A/F異質二元體)之特異性。
多重特異性抗體格式之實施例包含二價、三價或四價抗體、Bis-scFv、二價抗體(diabodies)、三價抗體(triabodies)、四價抗體(tetrabodies)、二價抗體(bibodies)及三價抗體(tribodies)(例如參考Holliger及Hudson，2005，自然生技23(9)：1126-1136；Schoonjans等人2001，生物分子工程，17(6)，193-202)。其它多重特異性抗體格式包含Fab-Fv、Fab-dsFv、Fab-Fv-Fv。Fab-Fv-Fc及Fab-dsFv-PEG片段，分別敘述於WO2009040562、WO2010035012、WO2011/08609、WO2011/030107及WO2011/061492。
本發明之抗體分子之恆定區功能部位若存在時可有關所提示的抗體分子功能做選擇，特別係就可能要求的效應物功能做選擇。舉例言之，恆定區功能部位可以是人類IgA、IgD、IgE、IgG或IgM功能部位。更明確言之，當抗體分子意圖用於治療用途且需要抗體效應物功能時，可使用人類IgG恆定區功能部位，特別為IgG1及IgG3同型基因。另外，當抗體分子意圖用於治療目的而不要求抗體效應物功能時，例如單純用於阻斷IL-17活性，則可使用IgG2及IgG4同型基因。須瞭解也可使用此等恆定區功能部位之序列變異體。舉例言之，可使用其中在位置241的絲胺酸已經改變成脯胺酸之IgG4分子，如描述於Angal等人，分子免疫學，1993，30(1)，105-108。特佳為IgG1恆定功能部位。熟諳技藝人士也 須瞭解抗體可進行多種轉譯後修改。此等修改之類型及程度經常係取決於用來表現抗體之宿主細胞系及培養條件。此等修改可包含糖基化、蛋胺酸氧化、二酮基哌形成、天冬酸鹽異構化及天冬醯胺去醯胺化之變化。常見之修改為由於羧基肽酶的作用喪失羧基終端鹼性殘基(諸如離胺酸及精胺酸)(說明於Harris,RJ.，層析術期刊705：129-134，1995)。因此，可能不存在有抗體重鏈之C端離胺酸，諸如給定於第2(a)圖，SEQ ID NO：15。
於一個具體例中，抗體重鏈包括CH1功能部位及抗體輕鏈包括CL功能部位，包含kappa或lambda。
於較佳具體例中，本發明提供之抗體為對人類IL-17A及人類IL-17F具有特異性之中和抗體，其中重鏈恆定區包括人類IgG1恆定區。因此，本發明提供抗體其中重鏈包括或由SEQ ID NO：15給定之序列組成(參考第2a圖)。
於本發明之一個具體例中，抗體包括重鏈，其中該重鏈包括與SEQ ID NO：15所給定之序列具有至少60%相同度或相似度之一序列。較佳地，該抗體包括重鏈，其中該重鏈包括與SEQ ID NO：15所給定之序列具有至少70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%相同度或相似度之一序列。
於一個具體例中，本發明之抗體分子包括SEQ ID NO：11給定序列之輕鏈(參考第1d圖)。
於本發明之一個具體例中，抗體包括輕鏈，其中該輕鏈包括與SEQ ID NO：11所給定之序列具有至少60% 相同度或相似度之一序列。較佳地，該抗體包括輕鏈，其中該輕鏈包括與SEQ ID NO：11所給定之序列具有至少70%、80%、90%、95%或98%相同度或相似度之一序列。
於一個具體例中，本發明提供一種抗體其中重鏈包括或由SEQ ID NO：15給定之序列組成及輕鏈包括或由SEQ ID NO：11給定之序列組成。
於本發明之一個具體例中，抗體包括重鏈及輕鏈，其中該重鏈包括與SEQ ID NO：15所給定之序列具有至少60%相同度或相似度之一序列及包括與SEQ ID NO：11給定之序列具有至少60%相同度或相似度之一序列。較佳地，該抗體包括一重鏈，其中該重鏈包括與SEQ ID NO：15所給定之序列具有至少70%、80%、90%、95%或98%相同度或相似度之一序列，及一輕鏈，其中該輕鏈包括與SEQ ID NO：11給定序列具有至少70%、80%、90%、95%或98%相同度或相似度之一序列。
本發明之任何態樣之抗體分子較佳具有高度結合親和力，較佳為皮莫耳濃度。須瞭解依據本發明之抗體對人類IL-17A之結合親和力可與相同抗體對人類IL-17F及/或IL-17A/F異質二元體之結合親和力不同。於一個實施例中，本發明之抗體分子具有對IL-17A之親和力係大於對IL-17F之親和力。於一個實施例中，本發明之抗體分子具有對IL-17A之親和力至少大於其對IL-17F之結合親和力的5倍。於一個實施例中，本發明之抗體分子具有對IL-17A之親和力係與其對IL-17F之親和力相 同。於一個實施例中，本發明之抗體分子具有對IL-17A及IL-17F二者之皮莫耳濃度親和力。
親和力可使用技藝界已知之任一種適當方法測量，包含拜爾蔻，描述於此處實施例，測量時使用已分離的天然或重組IL-17A及IL-17F，二者係存在為同質二元體。
較佳本發明之抗體分子具有對IL-17A之結合親和力為50 pM或以下。於一個具體例中，本發明之抗體分子具有對IL-17A之結合親和力為20 pM或以下。於一個具體例中，本發明之抗體分子具有對IL-17A之結合親和力為10 pM或以下。於一個具體例中，本發明之抗體分子具有對IL-17A之結合親和力為5 pM或以下。於一個具體例中，本發明之抗體分子具有對IL-17A之結合親和力為3.2 pM或以下。
較佳本發明之抗體分子具有對IL-17F之結合親和力為100 pM或以下。於一個具體例中，本發明之抗體具有對IL-17F之親和力為50 pM或以下。於一個具體例中，本發明之抗體具有對IL-17F之親和力為23 pM或以下。
須瞭解本發明所提供之抗體親和力可使用技藝界已知之任一種適當方法變更。因此本發明係關於本發明之抗體分子之變異體，對IL-17A及/或IL-17F具有改良親和力。此等變異體可藉多種親和力成熟協定獲得，包含突變CDR(Yang等人，J.Mol.Biol.,254 ,392-403,1995)，鏈穿梭(Marks等人，生物/技術，10 ，779-783，1992)，使用大腸桿菌(E.coli)之突變種系(Low等人，J. Mol.Biol.,250 ,359-368,1996)，DNA穿梭(Patten等人，Curr.Opin.Biotechnol.,8 ,724-733,1997)，噬菌體顯示(Thompson等人，J.Mol.Biol.,256 ,77-88,1996)及性PCR(Crameri等人，自然，391 ，288-291，1998)。Vaughan等人(參見上文)討論此等親和力成熟方法。
若有所需，用於本發明之抗體可軛合至一或多個效應物分子。須瞭解效應物分子可包括單一效應物分子或二或多個此等效應物分子鏈接來形成單一部分可附接至本發明之抗體。當期望獲得抗體片段鏈接至效應物分子時，可藉標準化學或重組DNA程序製備，其中該抗體片段係直接地或透過偶合劑而鏈接至效應物分子。此等效應物分子軛合至抗體之技術為技藝界眾所周知(例如參考Hellstrom等人，控制藥物遞送，第2版，Robinson等人編輯，1987，623-53頁；Thorpe等人，1982，Immunol.Rev.,62：119-58；及Dubowchik等人，1999，藥理學及治療學，83，67-123)。特定化學程序例如包含WO 93/06231、WO 92/22583、WO 89/00195、WO 89/01476及WO03031581所述之化學程序。另外，當效應物分子為蛋白質或多肽時，可使用重組DNA程序達成鏈結，例如敘述於WO 86/01533及EP0392745。
效應物分子一詞用於此處例如包含抗腫瘤劑、藥物、毒素、生物活性蛋白質例如酵素、其它抗體或抗體片段、合成或天然出現聚合物、核酸類及其片段例如DNA、RNA及其片段、放射性核種、特別為放射性碘、放射性同位素、螯合金屬、奈米粒子及通報子基諸如螢 光化合物或可藉NMR或ESR光譜術檢測之化合物。
效應物分子之實施例包含胞毒素及胞毒性劑包含任何對細胞有害(例如殺死)的任何作用劑。實施例包含康柏靜止素(combrestatins)、朵拉靜止素(dolastatins)、愛波席隆(epothilones)、史陶波林(staurosporin)、美坦席諾(maytansinoids)、史邦靜止素(spongistatins)、喜佐金(rhizoxin)、哈里康真(halichondrins)、羅瑞丁(roridins)、海米特林(hemiasterlins)、紫杉醇(taxol)、賽妥卡拉辛(cytochalasin)B、葛米希定(gramicidin)D、溴化乙鎓(ethidium bromide)、伊美庭(emetine)、米妥黴素(mitomycin)、伊妥波賽(etoposide)、特諾波賽(tenoposide)、文克斯丁(vincristine)、文布斯丁(vinblastine)、秋水仙素、多索比辛(doxorubicin)、道諾比辛(daunorubicin)、二羥基蒽環素二酮(dihydroxy anthracin dione)、米妥桑崇(mitoxantrone)、米沙黴素(mithramycin)、愛提諾黴素(actinomycin)D、1-去氫睪固酮、糖皮質激素、普羅卡因(procaine)、特查卡因(tetracaine)、利度卡因(lidocaine)、波帕諾羅(propranolol)、及普羅黴素及其類似物或其同系物。
效應物分子也包含但非限於抗代謝產物(例如米索崔賽(methotrexate)、6-巰基嘌呤、6-巰基鳥嘌呤、喜塔拉賓(cytarabine)、5-氟尿嘧啶、德卡巴金(decarbazine))、烷化劑(例如美克沙明(mechlorethamine)、席埃帕(thioepa)、克蘭布喜(chlorambucil)、梅法蘭(melphalan)、卡木斯丁(carmustine)(BSNU)及洛木斯丁(lomustine) (CCNU)、賽克索法麥(cyclothosphamide)、布沙方(busulfan)、二溴甘露糖醇、史托佐辛(streptozotocin)、米妥黴素C、及順式-二氯二胺鉑(II)(DDP)(西鉑丁(cisplatin))、蒽環素類(anthracyclines)(例如道諾比辛(前稱道諾黴素(daunomycin))及多索比辛)、抗生素類(例如達提諾黴素(dactinomycin)(前稱愛提諾黴素)、布里黴素(bleomycin)、米沙黴素、安沙黴素(anthramycin)(AMC)、卡里開黴素(calicheamicins)或杜卡黴素(duocarmycines)、及抗有絲分裂劑(例如文克斯丁及文布斯丁)。
其它效應物分子可包含螯合放射性核種諸如111 In及90 Y、Lu177 、Bi213 、Cf252 、Ir192 及W188 /Re188 ；或藥物諸如但非限於烷基磷膽鹼類、拓樸異構酶I抑制劑、紫杉類及蘇拉明(suramin)。
其它效應物分子包含蛋白質類、肽類及酶類。關注的酵素類包含但非限於蛋白質分解酵素、水解酶、溶解酶、異構酶、轉移酶。關注的蛋白質類、多肽類及肽類包含但非限於免疫球蛋白類、毒素類諸如相思豆毒素、蓖麻毒素A、假單胞桿菌外毒素、或白喉毒素、蛋白質諸如胰島素、腫瘤壞死因子、α-干擾素、β-干擾素、神經生長因子、血小板衍生生長因子或組織胞質素原活化劑、血栓劑或抗血管新生劑，諸如血管靜止素(angiostatin)或內皮靜止素(endostatin)、或生物反應改性劑諸如淋巴激素、介白素-1(IL-1)、介白素-2(IL-2)、介白素-6(IL-6)、顆粒球巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)、顆粒球群落刺激因子(G-CSF)、神經生長因子(NGF)或其它生 長因子及免疫球蛋白。
其它效應物分子可包含例如可用於診斷的可檢測物質。可檢測物質之實施例包含各種酵素類、修復基團、螢光物質、發光物質、生物發光物質、放射活性核種、正子發射金屬(用於正子發射斷層掃描術)、及非放射性順磁性金屬離子。大致上參考美國專利案第4,741,900號之金屬離子可軛合至抗生素用於診斷。此等酵素類包含辣根過氧化酶、鹼性磷酸酶、β-半乳糖苷酶、或乙醯基膽鹼酯酶；適當修復基團包含鏈絲菌抗生物素、抗生物素及生物素；適當螢光物質包含繖形酮、螢光素、螢光素異硫氰酸酯、若丹明(rhodamine)、二氯三基胺螢光素、二甲基胺萘磺醯基氯(dansyl chloride)及藻紅蛋白(phycoerythrin)；適當發光物質包含盧米諾(luminol)；適當生物發光物質包含蟲螢光素酶、蟲螢光素、及亞夸靈(aequorin)；及適當放射性核種包含125 I、131 I、111 In及99 Tc。
於另一個實施例中，效應物分子可延長抗體於活體內的半生期，及/或減少抗體的免疫原性及/或提升抗體遞送通過表皮障壁至免疫系統。此類型適當效應物分子之實施例包含聚合物、白蛋白、白蛋白結合蛋白質或白蛋白結合化合物諸如WO05/117984所述。
當效應物分子為聚合物時，通常可以是合成或天然聚合物，例如選擇性地經取代之直鏈或分支鏈聚伸烷基、聚烯或聚氧烯聚合物或分支或未分支多醣例如同質-或異質-多醣。
可存在於前述合成聚合物之特定選擇性取代基包含一或多個羥基、甲基或甲氧基。
合成聚合物之特定實施例包含經選擇性取代之直鏈或分支鏈聚(乙二醇)、聚(丙二醇)、聚(乙烯醇)或其衍生物，特別為選擇性經取代之聚(乙二醇)諸如甲氧基聚(乙二醇)或其衍生物。
特定天然聚合物包含乳糖、戊糖、葡萄聚糖、肝糖或其衍生物。
「衍生物」一詞用於此處意圖包含反應性衍生物，例如硫醇選擇性反應基諸如順丁烯二醯亞胺等。反應性基團可直接或透過鏈接子節段而鏈接至聚合物。須瞭解於某些情況下，此等基團殘基形成產品之一部分成為抗生素片段與聚合物間的鏈接基。
聚合物大小可視需要改變，但通常係於平均分子大小500 Da至50000 Da，較佳5000至40000 Da及更佳20000至40000 Da之範圍。聚合物大小特別係基於產品之期望用途選用，例如侷限在某些組織之能力諸如腫瘤或延長循環半生期(有關綜論參考Chapman，2002，進階藥物遞送綜論，54，531-545)。如此例如當產物意圖離開血循環及穿透組織時，例如用於腫瘤之治療，可優異地使用小分子量聚合物，例如具有約5000 Da之分子量。用於產品留在血循環之用途，優異地使用較高分子量聚合物，例如具有20000 Da至40000 Da範圍之分子量。
特佳聚合物包含聚伸烷基聚合物諸如聚(乙二醇)或特別為甲氧基聚(乙二醇)或其衍生物，特別具有約15000 Da至約40000 Da範圍之分子量。
於一個實施例中，用於本發明之抗生素係附接至聚(乙二醇)(PEG)部分。於一個特定實施例中，抗體為抗體片段，PEG分子可經由位在於抗體片段之任何可用胺基酸支鏈或終端胺基酸官能基，例如任何自由態胺基、亞胺基、硫醇基、羥基或羧基。此等胺基酸可天然出現於抗體片段或可使用重組DNA方法經過基因工程處理進入片段(例如參考US 5,219,996；US 5,667,425；WO 98/25971)。於一個實施例中，本發明之抗體分子為改性Fab片段，其中改性係添加一或多個胺基酸至其重鏈的C終端來允許附接效應物分子。較佳地，額外胺基酸形成改性鉸接區含有一或多個半胱胺酸殘基，效應物分子可附接至該殘基。多個位置可用來附接二或多個PEG分子。
較佳地，PEG分子係經由位在於抗體片段之至少一個半胱胺酸殘基的硫醇基而共價附接。附接至改性抗體片段之各個聚合物分子而共價鏈接。各個附接至改性抗體片段之聚合物分子可共價鏈接至位在片段之半胱胺酸殘基的硫原子。共價鍵聯通常為雙硫鍵或特別為硫-碳鍵。當硫醇基係用作為適當活化效應物分子的附接點時，例如可使用硫醇選擇性衍生物諸如順丁烯二醯亞胺及半胱胺酸衍生物。活性聚合物可用作為如前述聚合物改性抗體片段製備中之起始物料。活性聚合物可以是含有硫醇基之任何聚合物，諸如α-鹵羧酸或酯，例如碘乙醯胺、醯亞胺例如順丁烯二醯亞胺、乙烯基碸或二硫化物。此等起始物料可於商業上獲得(例如得自內克塔 (Nektar)，前身為席爾瓦特聚合物公司(Shearwater Polymers Inc.)，美國阿拉巴馬州漢茲維爾)或可從市售起始物料使用習知化學程序製備。特定PEG分子包含20K甲氧基-PEG-胺(得自內克塔，前身為席爾瓦特；瑞波利莫(Rapp Polymere)；及桑百歐(SunBio))及M-PEG-SPA(得自內克塔，前名席爾瓦特)。
於一個具體例中，抗體為經修改的Fab片段其為經PEG化，亦即例如依據EP 0948544揭示之方法具有PEG(聚(乙二醇))共價附接於其上[例如參考「聚(乙二醇)化學、生物技術及生醫應用」，1992，J.Milton Harris(編輯)，普雷能出版社(Plenum Press)，紐約；「聚(乙二醇)化學及生物應用」，1997，J.Milton Harris及S.Zalipsky(編輯)，美國化學會，華盛頓特區；及「生物軛合蛋白質用於生醫科學之偶合技術」，1998，M.Aslam及A.Dent，葛拉芙出版社(Grove Publisher)，紐約；Chapman,A.2002，進階藥物遞送綜論2002，54：531-545]。於一個實施例中，PEG係附接至鉸接區之半胱胺酸。於一個實施例中，PEG改性Fab片段具有於改性鉸接區共價鏈結至單一硫醇基的順丁烯二醯亞胺區。離胺酸殘基係共價鏈結至順丁烯二醯亞胺基，及離胺酸殘基的各個胺基可附接具有分子量約20,000 Da之甲氧基聚(乙二醇)聚合物。因此附接至Fab片段的PEG總分子量約為40,000 Da。
於一個具體例中，本發明提供對人類IL-17A及人類IL-17F具有特異性之中和抗體分子，其為改性Fab片段 具有包括SEQ ID NO：9所給定之序列的重鏈及包括SEQ ID NO：7給定序列之輕鏈，其具有在其重鏈之C終端一個改性鉸接區含有至少一個半胱胺酸殘基其上附接效應物分子。較佳地，效應物分子為PEG，使用(WO98/25971及WO2004072116)所述方法附接，藉此離胺醯基-順丁烯二醯亞胺基係附接至重鏈C終端的半胱胺酸殘基，離胺酸殘基之各個胺基具有共價鏈接分子量約20,000 Da的甲氧基聚(乙二醇)殘基。因此附接至抗體之PEG總分子量約為40,000 Da。
於另一個實施例中，效應物分子可使用國際專利申請案WO2005/003169，WO2005/003170及WO2005/003171所述方法附接至抗體片段。
本發明也提供編碼本發明之抗體分子的重鏈及/或輕鏈之分離DNA片段。較佳地，DNA序列編碼本發明之抗體分子之重鏈或輕鏈。本發明之DNA序列可包括合成DNA，例如藉化學加工產生的合成DNA、cDNA、基因體DNA或其任一種組合。
編碼本發明之抗體分子之DNA序列可藉熟諳技藝人士眾所周知之方法獲得。例如編碼部分或全部抗體重鏈及輕鏈之DNA序列可從所決定之DNA序列或基於相對應的胺基酸序列合成。
編碼受體框架序列之DNA為熟諳技藝人士可寬廣利用，且方便基於其已知胺基酸序列合成分子生物學
標準技術可用來製備編碼本發明抗體分子之DNA序列。期望的DNA序列可使用寡核苷酸合成技術完全合 成或部分合成。位置取向突變發生及聚合酶連鎖反應(PCR)技術可適當使用。
適當序列之實施例係提供於SEQ ID NO：8；SEQ ID NO：10；SEQ ID NO：13；SEQ ID NO：14；SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：18及SEQ ID NO：19。
本發明也係關於包括一或多個本發明之DNA序列之選殖載體或表現載體。如此，提供包括一或多個編碼本發明抗體之DNA序列之選殖載體或表現載體。較佳地，選殖載體或表現載體包括兩個DNA序列編碼本發明抗體分子之輕鏈及重鏈分別連同適當信號序列。較佳地，依據本發明之載體包括SEQ ID NO：14及SEQ ID NO：18給定之序列。於一個具體例中，依據本發明之向量包括SEQ ID NO：13及SEQ ID NO：17給定之序列。
可組成載體之一般方法、轉染方法及培養方法為熟諳技藝人士眾所周知。就此方面而言，可參考「分子生物學之目前協定」，1999，F.M.Ausubel(編輯)，威利科技公司(Wiley Interscience)，紐約及馬尼亞提(Maniatis)手冊，冷泉港出版社出版。
也提供包括一或多個選殖或表現載體之宿主細胞，該載體包括編碼本發明抗體之一或多個DNA序列。任何適當宿主細胞/載體系統皆可用於表現編碼本發明之抗體分子之DNA序列。細菌性系統諸如大腸桿菌及其它微生物系統可使用，也可使用真核，例如哺乳動物、宿主細胞表現系統。適當哺乳動物宿主細胞包含CHO、骨髓瘤或融合瘤細胞。
本發明也提供一種用以製造依據本發明之抗體分子 之方法，包括於適合導引從編碼本發明之抗體分子之DNA表現蛋白質的條件下，培養含有本發明載體之宿主細胞，及分離抗體分子。
抗體分子可只包括重鏈或輕鏈多肽，於該種情況下，只需使用編碼重鏈或輕鏈多肽序列來轉染宿主細胞。為了製造包括重鏈及輕鏈之產物，細胞系可以兩種載體轉染，第一載體編碼輕鏈多肽及第二載體編碼重鏈多肽。另外，可使用單一載體，該載體包括編碼輕鏈及重鏈多肽序列。
因本發明之抗體可用於治療及/或預防病理狀況，本發明也提供一種醫藥或診斷組成物包括本發明之抗體分子組合醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑中之一或多者。如此，提供依據本發明之抗體用於製造藥物之用途。組成物通常也可呈無菌醫藥組成物之一部分供給，該組成物通常包含醫藥上可接受之載劑。本發明之醫藥組成物可額外地包括醫藥上可接受之輔劑。
本發明也提供一種製備醫藥或診斷組成物之方法，包括添加及混合本發明之抗體分子與醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑中之一或多者。
抗體分子可以是醫藥或診斷組成物中之唯一活性成分，或可以伴隨有其它活性成分包含其它抗體成分諸如抗TNF、抗IL-1β、抗T細胞、抗IFNγ或抗LPS抗體、或非抗體成分諸如黃嘌呤類或小分子抑制物。
醫藥組成物較佳包括治療上有效量之本發明抗體。如此處使用「治療上有效量」一詞係指需要用來治療、 改善或預防目標疾病或病況，或具有可檢測治療效果或預防效果之數量。針對任何抗體，治療上有效量初步可在細胞培養檢定分析或在動物模型特別在齧齒類、兔類、犬類、豬類或靈長類估計。動物模型也可用來決定適當投藥濃度範圍及投藥途徑。此等資訊然後可用來決定投予人類之有用劑量及途徑。
用於人類之精確治療上有效量係取決於病況嚴重程度、個體之一般健康狀況、個體之年齡、體重及性別、飲食、投藥時間及頻率、藥物組合物、反應敏感度及對治療之耐受性/反應。此種量可藉例行實驗決定，且係在臨床醫師的判定範圍。通常治療上有效量係於0.01毫克/千克至50毫克/千克，較佳0.1毫克/千克至20毫克/千克之範圍。醫藥組成物可方便地以每劑含有預定量之本發明活性劑之單位劑型形式呈現。
組成物可個別地投予病人或可組合(例如同時、循序或分開)連同其它藥劑、藥物或激素投予。
本發明之抗體分子之劑量係取決於欲治療之病況的本質、所存在的發炎程度以及抗體分子係用於預防或治療既存的病況而投予。
給藥頻率將取決於抗體分子之半生期及其效果持續時間。若抗體分子的半生期短(例如2小時至10小時)，則每日需給予一劑或多劑。另外，若抗體分子具有長半生期(例如2日至15日)，則需要每日投予一劑、每週一劑或甚至每一或兩個月投予一次。
醫藥上可接受之載劑本身不應誘導對接受該組成物 的個體有害的抗體產生也不應有毒。適當載劑可以是大型代謝緩慢的巨分子諸如蛋白質類、多肽類、微脂粒類、多醣類、聚乳酸類、聚乙醇酸類、聚合物胺基酸類、胺基酸共聚物類及無活性病毒粒子。
可使用醫藥上可接受之鹽類，例如無機酸鹽類諸如氫氯酸鹽類、氫溴酸鹽類、磷酸鹽類及硫酸鹽類、或有機酸鹽類諸如乙酸鹽類、丙酸鹽類、丙二酸鹽類及苯甲酸鹽類。
於治療組成物中之醫藥上可接受之載劑可額外含有液體諸如水、食鹽水、甘油及乙醇。此外，輔助物質諸如濕潤劑或乳化劑或pH緩衝物質可存在於此種組成物。此等載劑允許將醫藥組成物調配成錠劑、丸粒劑、糖衣錠、膠囊劑、液劑、凝膠劑、糖漿劑、漿液劑及懸浮液劑，用於由病人口服攝食。
較佳投藥形式包含適合腸道外投藥例如藉注射或輸注例如藉大劑量注射或連續輸注投藥形式。當產物係用於注射或輸注時，可呈於油性或水性載媒劑之懸浮液劑、溶液劑或乳液劑劑型，且可含有配方劑諸如懸浮劑、保藏劑、安定劑及/或分散劑。另外，抗體分子可呈乾燥劑型用來於使用前以適當無菌液體調配。
一旦調配時，本發明組成物可直接投予個體。欲治療之個體可以是動物。但較佳組成物適合投予人類個體。
本發明之醫藥組成物可藉任何途徑投予，包含但非限於經口、經靜脈、肌肉、動脈內、髓內、鞘內、室內、穿皮、經皮(例如參考WO 98/20734)、皮下、腹內、鼻內、 腸道、局部、舌下、陰道內或直腸途徑。噴霧劑也可用來投予本發明之醫藥組成物。典型地，治療性組成物可製備成注射劑，注射劑可以是溶液劑或懸浮液劑。也可製備適合在注射前溶解於或懸浮於液體載媒劑之固體劑型。
組成物之直接遞送通常係藉注射包含皮下注射、腹內注射、靜脈注射或肌肉注射，或遞送至組織的間質空間達成。組成物也可投予病灶。治療劑量可以是單劑療程或多劑療程。
須瞭解組成物內之活性成分將為抗體分子。如此，對於在胃腸道之分解敏感。如此，若組成物係欲使用經過胃腸道途徑投予，則組成物將須含有免於抗體分解但當組成物已經從胃腸道吸收時將釋放出抗體的作用劑。
醫藥上可接受之載劑的徹底瞭解可於雷明頓製藥科學(麥克出版公司，紐澤西州1991年)獲得。
於一個具體例中，調配物係提供為包含吸入之局部投藥配方。
適當吸入製劑包含吸入性散劑、含有推進劑氣體之計量式噴霧劑、或從推進劑氣體釋放出之吸入性溶液劑。依據本揭示之吸入性散劑含有活性物質可以單獨含有前述活性物質，或前述活性物質與生理上可接受之賦形劑之混合物。
此等吸入性散劑可包含單醣(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、雙醣類(例如乳糖、蔗糖、麥芽糖)、寡醣及多醣(例如葡萄聚糖)、多元醇類(例如山梨糖醇、甘露糖醇、木 糖醇)、鹽類(例如氯化鈉、碳酸鈣)或此等彼此間之混合物。單醣類及雙醣類適合使用，乳糖或葡萄糖，特別但非互斥地以其水合物形式使用。
沈積於肺臟的粒子要求粒子大小小於10微米，諸如1至9微米，例如0.1至5微米，特別為1至5微米。活性成分(例如抗體或片段)之粒子大小特別重要。
可用來製備吸入性噴霧劑之推進劑氣體為技藝界所已知。適當推進劑氣體係選自烴類諸如正丙烷、正丁烷或異丁烷及鹵化烴類諸如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、環丙烷或環丁烷之氯化及/或氟化衍生物。前述推進劑氣體可以其本身或以其混合物使用。
特別適當之推進劑氣體為選自於TG 11、TG 12、TG 134a及TG227之鹵化烷衍生物。前述鹵化烴類中，以TG134a(1,1,1,2-四氟乙烷)及TG227(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)及其混合物為特別適當。
含推進劑氣體之適當噴霧劑也可含有其它成分諸如共溶劑、安定劑、表面活性劑(界面活性劑)、抗氧化劑、潤滑劑及調整pH之手段。全部此等成分皆為技藝界所已知。
依據本發明含推進劑氣體之吸入性噴霧劑可含有至多5%重量比活性成分。依據本發明之噴霧劑含有例如0.002至5%重量比、0.01至3%重量比，0.015至2%重量比，0.1至2%重量比，0.5至2%重量比或0.5至1%重量比活性成分。
另外，局部投予肺臟也可利用液體溶液劑或懸浮液 劑配方投予，例如採用裝置如噴霧器，例如連結至壓縮機的噴霧器(例如連結至沛銳呼吸設備公司(Pari Respiratory Equipment,Inc.)，維吉尼亞州里奇蒙製造的沛銳麥特(Pari Master)壓縮機的沛銳LC-傑特普拉(LC-Jet Plus)噴霧器)。
本發明之抗體可分散於溶劑例如呈溶液劑型或懸浮液劑型投予。本發明抗體可懸浮於適當生理溶液例如時鹽水或其它藥理上可接受之溶劑或緩衝溶液。技藝界已知之緩衝溶液每1毫升水可A含有0.05毫克至0.15毫克EDTA二鈉，8.0毫克至9.0毫克NaCl，0.15毫克至0.25毫克波利索貝(polysorbate)、0.25毫克至0.30毫克無水檸檬酸，及0.45毫克至0.55毫克檸檬酸鈉，因而達成約4.0至5.0之pH。懸浮劑例如可採用凍乾抗體。
本發明之治療性懸浮液或溶液配方可含有一或多種賦形劑。賦形劑為技藝界眾所周知及包含緩衝劑(例如檸檬酸鹽緩衝劑、磷酸鹽緩衝劑、乙酸鹽緩衝劑及碳酸氫鹽緩衝劑)、胺基酸類、尿素、醇類、抗壞血酸、磷脂類、蛋白質類(例如血清白蛋白)、EDTA、氯化鈉、微脂粒、甘露糖醇、山梨糖醇、及甘油。溶液劑或懸浮液劑可包膠於微脂粒或可生物分解微球。配方通常係採用無菌製造方法以實質上無菌形式提供。
可包含製造及藉過濾用於配方之經緩衝的溶劑/溶液滅菌，抗體之無菌懸浮液於無菌緩衝溶劑溶液，及將該配方藉熟諳技藝人士已知之方法於無菌容器內配送。
依據本文所揭示之可噴霧配方例如可提供為包裝於 鋁箔包內的單一劑量(例如密封塑膠容器或小瓶)。各小瓶含有例如2毫升體積溶劑/溶液緩衝劑之單位劑量。
此處揭示之抗體可適合經噴霧遞送。
也涵蓋本發明抗體可使用基因治療投予。為了達成此項目的，於適當DNA成分控制下，編碼抗體分子之重鏈及輕鏈的DNA序列可導入病人，使得抗體鏈從DNA序列表現及原位組裝。
本發明也提供用於控制發炎疾病之抗體分子。較佳地，抗體分子可用來減少發炎過程或預防發炎過程。
本發明也提供本發明之抗體分子用於治療或預防由IL-17A及/或IL-17F所媒介或與IL-17A及/或IL-17F之升高濃度相聯結的病理症狀。較佳地，病理狀況係選自於由下列所組成之組群：感染(病毒性、細菌性、真菌性及寄生蟲性)、感染相聯結的內毒性休克、關節炎、類風濕性關節炎、乾癬性關節炎、系統性發作幼年型自發關節炎(JIA)、系統性紅斑性狼瘡(SLE)、氣喘、慢性阻塞性呼吸道疾病(COAD)、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性肺損傷、骨盆發炎疾病、阿茲海默氏病、克隆氏病、發炎性腸病、腸躁症、潰瘍性大腸炎、卡色門氏(Castleman’s)病、僵直性脊椎炎及其它脊椎關節病、皮肌炎、心肌炎、葡萄膜炎、凸眼症、自體免疫性甲狀腺炎、佩羅尼氏(Peyronie’s)病、腹腔病、膽囊病、藏毛病、腹膜炎、乾癬、異位性皮炎、血管炎、手術性沾黏、中風、自體免疫性糖尿病、第一型糖尿病、萊姆關節炎、腦膜炎、中樞及周邊神經系統之免疫媒介的發炎病症諸如多發性硬 化症及吉蘭-巴利症候群、其它自體免疫病、胰腺炎、創傷(手術)、移植物抗宿主病、移植排斥、纖維化病症包含肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化、硬皮病或系統性硬化症、癌症(實體腫瘤諸如黑素瘤、肝母細胞瘤、肉瘤、鱗狀細胞癌、移行細胞癌、卵巢癌及血液惡性病及特別為急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、胃癌及大腸癌)、心臟病包含缺血性疾病諸如心肌梗塞以及動脈粥狀硬化症、血管內凝血、骨質再吸收、骨質疏鬆症、牙周炎及胃酸過少。
於一個具體例中，本發明之抗體係用於選自於由下列所組成之組群之病理病症的治療或預防：關節炎、類風濕性關節炎、乾癬、乾癬性關節炎、系統性發作幼年型自發關節炎(JIA)、系統性紅斑性狼瘡(SLE)、氣喘、慢性阻塞性呼吸道疾病、慢性阻塞性肺病、異位性皮膚炎、硬皮病、系統性硬化症、肺纖維化、發炎性腸病、僵直性脊椎炎及其它僵直性關節病變及其它脊椎關節病變及癌症。
於一個具體例中，本發明之抗體係用於選自於由下列所組成之組群之病理病症的治療或預防：關節炎、類風濕性關節炎、乾癬、乾癬性關節炎、系統性發作幼年型自發關節炎(JIA)、系統性紅斑性狼瘡(SLE)、氣喘、慢性阻塞性呼吸道疾病、慢性阻塞性肺病、異位性皮膚炎、硬皮病、系統性硬化症、肺纖維化、克隆氏病、潰瘍性大腸炎、僵直性脊椎炎及其它僵直性關節病變及其它脊椎關節病變及癌症。
於一個具體例中，本發明之抗體係用於選自於由下列所組成之組群之病理病症的治療或預防：關節炎、類風濕性關節炎、乾癬、乾癬性關節炎、系統性發作幼年型自發關節炎(JIA)、系統性紅斑性狼瘡(SLE)、氣喘、慢性阻塞性呼吸道疾病、慢性阻塞性肺病、異位性皮膚炎、硬皮病、系統性硬化症、肺纖維化、克隆氏病、潰瘍性大腸炎、僵直性脊椎炎及其它僵直性關節病變及其它脊椎關節病變及癌症。
於一個具體例中，該病理病症為類風濕性關節炎。
於一個具體例中，該病理病症為克隆氏病。
於一個具體例中，該病理病症為潰瘍性大腸炎。
於一個具體例中，本發明之抗體係用於治療發炎或免疫相關疾病。於一個實施例中，該發炎或免疫相關疾病係選自於由類風濕性關節炎、克隆氏病及潰瘍性大腸炎所組成之組群。
本發明也提供依據本發明之抗體分子用於疼痛，特別為發炎引發之疼痛之治療或預防。
本發明進一步提供依據本發明之抗體分子用於製造藥物之用途，該藥物係用於由IL-17A及/或IL-17F所媒介或由IL-17A及/或IL-17F之濃度升高所引發之病理病症的治療或預防。較佳地，病理病症為前述醫療情況中之一者。本發明進一步提供依據本發明之抗體分子用於製造疼痛特別為發炎引發疼痛之治療或預防用藥物之用途。
本發明之抗體分子可用於期望減少IL-17A及/或 IL-17F於人體或動物體影響的任一種治療。IL-17A及/或IL-17F可在體內循環或可能以非期望的高濃度局部存在於身體特定位置，例如發炎部位。
依據本發明之抗體分子較佳係用於控制發炎疾病、自體免疫疾病或癌症。
本發明也提供一種治療患有或有風險由IL-17A及/或IL-17F所媒介之病症之人體或動物體。該方法包括對該個體投予有效量之本發明抗體分子。
依據本發明之抗體分子也可用於診斷，例如涉及IL-17A及/或IL-17F之疾病狀態之活體內診斷及成像。
進一步於下列實施例參考附圖舉例說明本發明，附圖中：
第1圖
a)抗體CA028_496g3之輕鏈可變區(SEQ ID NO：7)
b)抗體CA028_496g3之重鏈可變區(SEQ ID NO：9)
c)抗體CA028_496g3之CDRH1(SEQ ID NO：1)、CDRH2(SEQ ID NO：2)、CDRH3(SEQ ID NO：3)、CDRL1(SEQ ID NO：4)、CDRL2(SEQ ID NO：5)、CDRL3(SEQ ID NO：6)。
d)抗體CA028_496g3之輕鏈(SEQ ID NO：11)
e)抗體CA028_496g3之輕鏈含信號(SEQ ID NO：12)
第2圖
a)抗體CA028_496g3之重鏈(SEQ ID NO：15)
b)抗體CA028_496g3之重鏈含信號(SEQ ID NO：16)
c)DNA編碼抗體CA028_496g3之輕鏈(無信號序 列)(SEQ ID NO：13)
第3圖
a)DNA編碼抗體CA028_496g3之輕鏈含信號序列(SEQ ID NO：14)
b)DNA編碼抗體CA028_496g3之輕鏈可變區(SEQ ID NO：8)
c)DNA編碼抗體CA028_496g3之重鏈可變區(SEQ ID NO：10)
第4圖：DNA(包含外顯子)編碼抗體CA028_496g3之重鏈不含信號序列(SEQ ID NO：17)
第5圖：DNA編碼抗體CA028_496g3之重鏈含信號序列及外顯子(SEQ ID NO：18)
第6圖：cDNA編碼抗體CA028_496g3之重鏈含信號序列(SEQ ID NO：19)。
第7圖：抗體CA028_0496(圖說中標示為496g1)及CA028_00496.g3(圖說中標示為496.g3)對人類IL-17F誘導從Hela細胞製造IL-6之效果。
實施例1：結合IL-17A及IL-17F之改良式中和抗體之製造
抗體CA028_0496之分離及人類化先前已經描述於WO2008/047134中。CA028_0496為結合IL-17A及IL-17F二者之人類化中和抗體，包括已接枝可變區gL7及gH9，其序列係提供於WO2008/047134中。重鏈受體框架為人類種系序列VH3 1-3 3-07，具有來自人類JH區種系JH4之此一部分的框架4。輕鏈受體框架為人類種系序列VK1 2-1-(1)L4，具有框架4係來自人類JK-區種系JK1之此 一部分。
抗體CA028_00496具有成熟親和力來改良抗體對IL-17F之親和力同時保有對IL-17A之親和力。與抗體CA028_00496相反，稱作為CA028_00496.g3之親和力成熟抗體係表現為IgG1而非IgG4。基因經改性來藉寡核苷酸指導突變發生產生親和力成熟型。親和力成熟輕鏈可變區(gL57)基因序列係次選殖入UCB Celltech人類輕鏈表現載體pKH10.1，其含有編碼人類C-恆定區之DNA(Km3別型)。未經變更的重鏈可變區(gH9)序列係次選殖入UCB賽泰克表現載體pVhg1 FL，其含有編碼人類重鏈γ-1恆定區之DNA。質體係使用製造商使用說明書InVitrogen，型錄號碼11668)使用里波菲它明(Lipofectamine)2000程序共同轉染入CHO細胞。
抗體CA028_00496.g3之親和力成熟可變區之最終序列係列舉於第1a及1b圖。於抗體CA028_00496.g3中，重鏈可變區係與親代抗體CA028_00496之重鏈可變區相同。相反地，輕鏈可變區差別5個胺基酸。抗體CA028_00496與抗體CA028_00496.g3間輕鏈差異的5個殘基在第1a圖中下方畫線。
實施例2：拜爾蔻(BIACORE)
如後文說明，檢定分析格式係藉制動化抗人IgG Fc-特異性抗體捕捉抗體CA028_00496.g3，接著於所捕捉的表面上滴定人類IL-17A及人類IL-17F。
生物分子互動分析係使用拜爾蔻3000(拜爾蔻公司)進行。檢定分析係於25℃執行。親和純質F(ab’)2 片段 山羊抗人類IgG Fc特異性(捷克森免疫研究公司(Jackson ImmunoResearch))係透過胺偶合化學而制動於CM5感測器晶片(拜爾蔻公司)上至約6000反應單位(RU)程度。HBS-EP緩衝液(10 mM HEPES pH 7.4，0.15 M NaCl，3 mM EDTA，0.005%界面活性劑P20，拜爾蔻公司)用作為流動緩衝液，流速為10微升/分鐘(min)。注入10微升濃度0.5微克/毫升之CA028_00496.g3係用來藉制動抗人類IgG Fc捕捉。人類IL-17A(於業界由UCB產生)係以30微升/分鐘之流速歷經3分鐘時間從5 nM而於所捕捉之CA028_00496.g3上滴定，接著為20分鐘溶解。人類IL-17F(R&D系統公司)係於CA028_00496.g3上滴定，從10 nM以30微升/分鐘流速歷經3分鐘接著為5分鐘溶解。藉注入10微升40 mM HCl接著為注入5微升5 mM NaOH而以10微升/分鐘流速再生表面。
扣除結合曲線之雙重參考背景係遵照標準程序使用BIA評估軟體(BIAevaluation software)(4.1版)分析。動態參數係從匹配演算法決定。資料詳細列舉於表1，平 均值以灰色表示。
針對原先抗體CA028_0496結合IL-17A所決定之親和力值為16 pM，而針對IL-17F決定為1750 pM。相反地，改良抗體CA028_0496 g3具有對IL-17A之親和力為3.2 pM及對IL-17F為23 pM。抗體CA028_0496對IL-17F之親和力改良70倍而不減低抗體對IL-17A之親和力。實際上對IL-17A之親和力增加。
CA028_0496 g3針對IL-17A/F異質二元體(如WO2008/047134所述製造)之親和力也改良，於該處親和力發現為26 pM(資料未顯示)。
實施例3
CA028_00496.g1(先前描述於WO2008/047134)及CA028_00496.g3用於中和人類IL-17F之強度係使用HeLa細胞生物檢定分析決定。HeLa細胞係得自ATCC的細胞存庫(ATCC CCL-2)。細胞生長於補充有10%胎牛血清、青黴素(penicillin)、健它黴素(gentamycin)及麩胺之杜別可(Dulbecco)改性鷹式(Eagle)培養基(DMEM)。1x104 個細胞接種於96孔平底組織培養孔板內。細胞培養隔夜，於檢定分析緩衝液內洗一次。HeLa細胞係在不等濃度之抗體存在下使用人類IL-17F(125奈克/毫升)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)(1奈克/毫升)之組合刺激48小時。於HeLa細胞系中，IL-17F與TNF-α協力而誘導IL-6的製造，可使用特定MSD檢定分析套件組加以量化。所分泌的IL-6數量係使用美索(Meso)尺規發現(Scale Discovery)(MSD)檢定分析技術測量及計算IC50值。 CA028_00496.g1及CA028_00496.g3於HeLa細胞檢定分析(第7圖)中測量顯示劑量相依性對IL-17F生物活性之抑制作用。於HeLa檢定分析中，CA028_00496.g1及CA028_00496.g3之活性係表示為要求抑制50% IL-17F活性需要的劑量(IC50 )。CA028_00496.g1之IC50 為92毫克/毫升及CA0 496.g3之IC50 為4奈克/毫升。
如先前於WO2008/047134中對CA028_00496.g1所述，CA028_00496.g3中和IL-17A之能力係使用相同檢定分析證實，其中IL-17F係以IL-17A置換(資料未顯示)。
進一步於下列實施例參考附圖舉例說明本發明，附圖中：
第1圖
a)抗體CA028_496g3之輕鏈可變區(SEQ ID NO：7)
b)抗體CA028_496g3之重鏈可變區(SEQ ID NO：9)
c)抗體CA028_496g3之CDRH1(SEQ ID NO：1)、CDRH2(SEQ ID NO：2)、CDRH3(SEQ ID NO：3)、CDRL1(SEQ ID NO：4)、CDRL2(SEQ ID NO：5)、CDRL3(SEQ ID NO：6)。
d)抗體CA028_496g3之輕鏈(SEQ ID NO：11)
e)抗體CA028_496g3之輕鏈含信號(SEQ ID NO：12)
第2圖
a)抗體CA028_496g3之重鏈(SEQ ID NO：15)
b)抗體CA028_496g3之重鏈含信號(SEQ ID NO：16)
c)DNA編碼抗體CA028_496g3之輕鏈(無信號序 列)(SEQ ID NO：13)
第3圖
a) DNA編碼抗體CA028_496g3之輕鏈含信號序列(SEQ ID NO：14)
b)DNA編碼抗體CA028_496g3之輕鏈可變區(SEQ ID NO：8)
c)DNA編碼抗體CA028_496g3之重鏈可變區(SEQ ID NO：10)
第4圖：DNA(包含外顯子)編碼抗體CA028_496g3之重鏈不含信號序列(SEQ ID NO：17)
第5圖：DNA編碼抗體CA028_496g3之重鏈含信號序列及外顯子(SEQ ID NO：18)
第6圖：cDNA編碼抗體CA028_496g3之重鏈含信號序列(SEQ ID NO：19)。
第7圖：抗體CA028_0496(圖說中標示為496g1)及CA028_00496.g3(圖說中標示為496.g3)對人類IL-17F誘導從Hela細胞製造IL-6之效果。
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Claims (17)

  1. 一種結合人類IL-17A及人類L-17F之中和抗體，其具有一輕鏈及一重鏈，其中該輕鏈之可變功能部位包括於SEQ ID NO：7所給定的序列，該重鏈之可變功能部位包括於針對CDR-H1之SEQ ID NO：1所給定的序列、於針對CDR-H2之SEQ ID NO：2所給定的序列、於針對CDR-H3之SEQ ID NO：3所給定的序列。
  2. 如申請專利範圍第1項之中和抗體，其中該重鏈之可變功能部位包括於SEQ ID NO：9所給定的序列。
  3. 如申請專利範圍第1項之中和抗體，其也係結合IL-17A/IL-17F異質二元體。
  4. 如申請專利範圍第1項之抗體，其中該抗體為一完整抗體或其功能活性片段。
  5. 如申請專利範圍第4項之抗體，其中該抗體片段係選自於由Fab、Fab’、F(ab’)2 、scFv及Fv片段所組成之組群。
  6. 一種多特異性抗體，其係包括如申請專利範圍第5項之抗體片段。
  7. 一種結合人類IL-17A及人類L-17F之中和抗體，其具有一包括於SEQ ID NO：15所給定的序列之重鏈及一包括於SEQ ID NO：11所給定的序列之輕鏈。
  8. 一種分離DNA序列，其係編碼如申請專利範圍第1至7項中任一項之抗體的重鏈及輕鏈。
  9. 一種選殖或表現載體，其係包括如申請專利範圍第8項之DNA序列。
  10. 如申請專利範圍第9項之載體，其中該載體包括於SEQ ID NO：13及SEQ ID NO：17所給定之序列。
  11. 一種宿主細胞，其係包括一或多個如申請專利範圍第9或10項之選殖或表現載體。
  12. 一種製造如申請專利範圍第1至7項中任一項之抗體之方法，其包括培養如申請專利範圍第11項之宿主細胞及分離抗體。
  13. 一種醫藥組成物，其係包括如申請專利範圍第1至7項中任一項之抗體，其組合以醫藥上可接收性賦形劑、稀釋劑或載劑中之一或多者。
  14. 如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其係額外地包括其它活性成分。
  15. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之抗體或如申請專利範圍第13或14項之醫藥組成物，其係用於療法。
  16. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之抗體或如申請專利範圍第13或14項之醫藥組成物，其係用於選自於下列所組成之組群中之病理狀況的治療或預防：病毒性、細菌性、真菌性及寄生蟲性感染、感染相聯結的內毒性休克、關節炎、類風濕性關節炎、乾癬性關節炎、系統性發作幼年型自發關節炎(JIA)、系統性紅斑性狼瘡(SLE)、氣喘、慢性阻塞性呼吸道疾病(COAD)、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性肺損傷、骨盆發炎疾病、阿茲海默氏病、克隆氏病、發炎性腸病、腸躁症、潰瘍性大腸炎、卡色門氏(Castleman’s)病、僵直性脊椎炎、皮肌炎、心肌炎、葡萄膜炎、凸眼症、 自體免疫性甲狀腺炎、佩羅尼氏(Peyronie’s)病、腹腔病、膽囊病、藏毛病、腹膜炎、乾癬、異位性皮炎、血管炎、手術性沾黏、中風、自體免疫性糖尿病、第一型糖尿病、萊姆關節炎、腦膜炎、中樞及周邊神經系統之免疫媒介的發炎病症、胰腺炎、手術創傷、移植物抗宿主病、移植排斥、纖維化病症包含肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化、硬皮病或系統性硬化症、癌症、及血液惡性病、心臟病、血管內凝血、骨質再吸收、骨質疏鬆症、牙周炎及胃酸過少；其中該中樞及周邊神經系統之免疫媒介的發炎病症為多發性硬化症及吉蘭-巴利症候群，該癌症為黑素瘤、肝母細胞瘤、肉瘤、鱗狀細胞癌、移行細胞癌、卵巢癌、胃癌及大腸癌，該血液惡性病為急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、及慢性淋巴細胞性白血病，該心臟病為心肌梗塞以及動脈粥狀硬化症。
  17. 一種由IL-17A及/或IL-17F所媒介的、或與IL-17A及/或IL-17F之增高濃度相聯結的病理病況之治療或預防用藥物之製造之用途，其係使用如申請專利範圍第1至7項中任一項之抗體或如申請專利範圍第13或14項之醫藥組成物。
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