JP2008200050A - 核酸配列変異を検出するための方法とオリゴヌクレオチド - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 プライマーの3'末端が標的と完全にハイブリダイゼーションしない場合、DNAポリメラーゼによるプライマー伸長効率の低さを、検出プライマーと標的との間に診断用ミスマッチが起こる部位に位置する標的のヌクレオチドを識別又は同定するための手段として使用するために適合させることができる。検出プライマーは関心のある配列とハイブリダイゼーションし、ポリメラーゼによって伸長される。検出プライマーの伸長効率は、標的の配列変異の存在及び/又は正体の指標として検出される。本方法は、検出プライマーの3'末端又は3'末端近傍に位置するヌクレオチドのミスマッチを使用して、関心のあるヌクレオチド配列と標的の同じ部位に生じてもよい第2のヌクレオチドとを識別する。
【選択図】 なし
Description
標識された検出プライマーを使用した単一ヌクレオチド多型の同定を実証するために、1個のヌクレオチドだけが異なるモデル標的オリゴヌクレオチドを、以下のように生成した。1カ所を除いて同一の配列を含有する4つのオリゴヌクレオチドを合成した。オリゴヌクレオチドの変異位置は、アデニン(A)、シトシン(C)、グアニン(G)またはチミン(T)を含有した。4つの変異型オリゴヌクレオチドの3’末端に相補的な5番目のオリゴヌクレオチドも合成した。4つの変異型オリゴヌクレオチドの各々を5番目のオリゴヌクレオチドと混合し、沸騰した湯浴中で2分間加熱し、乾式恒温槽中で37℃で平衡化した。次いで、アニーリングした変異型オリゴヌクレオチドおよび5番目のオリゴヌクレオチドを、14 mMのデオキシシチジンα-(O-1-チオ)-トリホスフェート、2 mMのデオキシアデノシン三リン酸、2 mMのデオキシグアノシン三リン酸、2 mMのチミジン三リン酸および40単位のエキソヌクレアーゼ欠損クレノウDNAポリメラーゼを含有するプライマー伸長反応液中で伸長した。プライマー伸長反応を37℃において45分間進行させ、その後、乾式恒温槽で70℃において10分間反応液をインキュベーションすることによって、クレノウDNAポリメラーゼを失活した。こうすることによって、1箇所のヌクレオチド位置だけが異なる4つの2本鎖DNAモデル標的配列が生成された。この標的をA標的、C標的、G標的およびT標的と命名した。
変異型の診断用ヌクレオチドが検出プライマーの3’末端から1ヌクレオチドめに位置し(N-1)、検出プライマーの全体の長さが5’末端で4ヌクレオチド短い検出/シグナルプライマーを合成したことを除き、例1を繰り返した。検出プライマーは、また検出プライマーの3’末端から3ヌクレオチドの位置で標的DNAと完全にマッチした。4つの検出プライマーの各々を添加して、標的配列の各々の104分子を含有するSDA反応液を分離した。先に記載するように、標的を増幅し、検出した。図6(-1A検出プライマー)、図7(-1C検出プライマー)、図8(-1G検出プライマー)および図9(-1T検出プライマー)は実験の結果を示す。全ての場合において、増幅中、検出プライマーは、変異位置に完全な対形成を含有する標的において主に伸長された。完全にマッチした検出プライマーと標的で得られたシグナルは、ミスマッチした検出プライマー/標的対のいずれで得られたシグナルより30〜100倍高かった。シグナルのこの差により標的中の多型ヌクレオチドを明白に同定することができ、N-1ミスマッチがPCRアンプリコンの生成に全く影響を与えなかったKwokら(上記)によるPCRの報告結果と異なる。
以下の実験では、HFE遺伝子(血色素症遺伝子)および野生型対立遺伝子のエクソン4における単一ヌクレオチド多型を、本発明の検出プライマーを使用して増幅中にリアルタイムで同時に検出および識別した。野生型対立遺伝子はヌクレオチド845がGであるが、変異型はこの位置がAである。これにより、タンパク質のアミノ酸位置282は、システインからチロシンになる。
FAM-TC CTC GAG T(dabcyl)AT GGG TGC TCC ACC AGG C* (300 nM)
配列番号2 位置845のヌクレオチドAに特異的な検出プライマー(変異型)
Rox-TT CTC GAG T(dabcyl)TA CAT GGG TGC TCC ACC AGG T* (300 nM)
配列番号3 エクソン4の第1のバンパープライマー:
CGA ACC TAA AGA CGT ATT CGG C (50 nM)
配列番号4−エクソン4の第2のバンパープライマー:
CCC CAA TAG ATT TTC TCA GCT CC (50 nM)
配列番号5−エクソン4の第1のSDA増幅プライマー:
ACC GCA TCG ATT GCA TGT CTC GGG CTG GAT ACC CTT GGC T
配列番号6−エクソン4の第2のSDA増幅プライマー:
CGA TTC CGC TCC AGA CTT CTC GGG AGA TCA CAA TGA GGG GCT GA
HFE遺伝子のエクソン2に特異的な増幅プライマーとエクソン2の野生型および変異型対立遺伝子を検出および同定するための検出/シグナルプライマーの対を使用した以外は、例3の実験プロトコールを繰り返した。野生型対立遺伝子は、ヌクレオチド187がCである。変異型対立遺伝子は、この位置にGを有するので、タンパク質のアミノ酸63位はヒスチジンがリジンになる。これらの検出プライマーは、エクソン2の非コード鎖に含有される対立遺伝子にハイブリダイゼーションするように設計された。
FAM-TC CTC GAG T(dabcyl)TA CCA GCT GTT CGT GTT CTA TGA TC* (300 nM)配列番号8 ヌクレオチド位置187の変異型対立遺伝子の検出プライマー(G187、すなわち、相補鎖のC):
Rox-TA CCG CAC T(dabcyl)GA TTA CCA GCT GTT CGT GTT CTA TAA TG* (300 nM)
配列番号9−エクソン2の第1のバンパープライマー:
TGA ACA TGT GAT CCC ACC CT (50 nM)
配列番号10−エクソン2の第2のバンパープライマー:
CCC CAA TAG ATT TTC TCA GCT CC (50 nM)
配列番号11−SDAの第1の増幅プライマー:
ACC GCA TCG AAT GCA TGT CTC GGG AGC TTT GGG CTA CGT GGA TG
配列番号12−SDAの第2の増幅プライマー:
CGA TTC CGC TCC AGA CTT CTC GGG GCT CCA CAC GGC GAC TCT
この例は、核酸増幅反応において多数の対立遺伝子特異的プローブの交差反応性を調整するために検出プライマーに、5’末端配列を使用することを例示する。この例はSDAを使用したが、2つの対立遺伝子を識別するための標識プローブまたはプライマーの伸長に関係するPCR、NASBA、3SR等を含む、当技術上周知の他の増幅方法でも同様の結果が予測される。
Claims (8)
- 標的における単一ヌクレオチド多型の検出方法であって、等温条件下で、
a)ポリメラーゼにより第二のプライマーが伸長することによって、標的配列から検出プライマーを置換するように、検出プライマーと第二のプライマーを標的にハイブリダイズさせるステップと、
ここで、検出プライマーは、3’末端から1〜4番目のヌクレオチドである単一ヌクレオチド多型のための診断用ヌクレオチドを含み、
b)検出プライマーと第二のプライマーを、ポリメラーゼにより伸長させて、置換された検出プライマー伸長産物を生成するステップと、
c)検出プライマーの伸長効率を決定するステップと、
d)検出プライマーの伸長効率に基づいて、単一ヌクレオチド多型の有無を検出するステップと
を含む方法。 - 単一ヌクレオチド多型が、検出プライマーを使用して同定される請求項1に記載の方法。
- 検出プライマーが、標的配列と診断用でないミスマッチを形成するヌクレオチドをさらに含む請求項1に記載の方法。
- 標的における単一ヌクレオチド多型の検出方法であって、等温核酸増幅反応において、
a)検出プライマーを標的にハイブリダイズさせるステップと、ここで、検出プライマーは、検出プライマーの3’末端から1〜4番目のヌクレオチドである標的配列に相補的な単一ヌクレオチド多型のための診断用ヌクレオチドを含み、
b)検出プライマーのハイブリダイゼーション及び伸長によって標的を増幅させるステップと、
c)検出プライマーの伸長効率を決定するステップと、
d)検出プライマーの伸長効率に基づいて、単一ヌクレオチド多型の有無を検出するステップと
を含む方法。 - 単一ヌクレオチド多型が、検出プライマーを使用して同定される請求項4に記載の方法。
- 検出プライマーが、標的配列と診断用でないミスマッチを形成するヌクレオチドをさらに含む請求項4に記載の方法。
- オリゴヌクレオチドとプライマーを含むキットであって、
前記オリゴヌクレオチドは、a)前記プライマーのハイブリダイゼーション部位から下流の標的核酸の内部セグメントにハイブリダイゼーションするヌクレオチド配列と、b)標的核酸に存在しうる単一ヌクレオチド多型の診断のための、前記オリゴヌクレオチドの3’末端ヌクレオチドから1〜4番目のヌクレオチドを有し、
前記プライマーは、前記オリゴヌクレオチドのハイブリダイゼーション部位から上流の標的配列にハイブリダイゼーションし、プライマーの伸長が標的配列から前記オリゴヌクレオチドを置換する
ことを特徴とするキット。 - オリゴヌクレオチドが、診断用ヌクレオチドから1〜15ヌクレオチドの間に診断用でないヌクレオチドをさらに含む請求項7に記載のキット。
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