JP2007537760A - インフルエンザワクチンを製造するためのプロセス - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一般に、予防目的、診断目的、免疫治療目的または治療目的のためのインフルエンザウイルスまたは抗原の製造のための商用規模のプロセスに関する。特に、本発明は、インフルエンザワクチン製造、そして特にインフルエンザA型およびインフルエンザB型を含むヒトワクチン製造のための、Madin−Darby Canine Kidney(MDCK)由来の細胞培養ベースのプロセスを提供する。
伝統的に、商用のインフルエンザワクチンは、胚含有の鶏卵においてワクチンウイルス種を増殖させることによって製造されている。このウイルスは、尿膜流体から収集され、そして処理されてワクチンを形成する。しかしながら、この手順は、大きな労力がかかり、そして卵当たりの収量が低いことを生じるという不利を有し、それらの要因は、流行期間の間に深刻な制限を提供する。従って、胚含有鶏卵の方法について、コスト、時間および収量の不利を克服する、インフルエンザワクチンの大規模製造のための必要性が存在する。
従って、本発明は、インフルエンザウイルス粒子またはインフルエンザタンパク質の大規模生産のためのプロセスに関し、このプロセスは、以下の工程を包含する:
(a)上記インフルエンザウイルスを複製可能であるMDCK細胞株を増殖させる工程;
(b)このMDCK細胞株にインフルエンザウイルス株を感染させ、そしてインキュベートしてそのウイルスの複製の可能にする工程;および
(c)複製されたウイルスを収集し、ウイルス粒子またはそのタンパク質を精製する工程。
1実施形態において、本発明のMDCK由来の細胞株は、インフルエンザウイルスの多段階複製を可能にする。別の実施形態において、本発明のMDCK細胞株は、足場依存性であり、かつ非腫瘍形成性である。
(クローンMDCK.5F1の誘導)
MDCK細胞No.CCL 34をAmerican Type Culture Collection、Rockville、Marylandから取得した。このストックを、3.4×106細胞を含む1mlアンプル中の凍結状態で受け取った。この細胞株は、54回継代したものだった。
(1)ウイルス感染に対する、親株よりも高い感受性(すなわち、クローンが、親株より高いウイルスの力価を生成する);
(2)1つより多いウイルスに対する、より高い感受性(一実施形態において、インフルエンザウイルスのいくつかの株に対する感受性);
(3)タンパク質分解酵素(例えば、トリプシン)の添加の必要なく、インフルエンザウイルスの多段階の複製を可能にする能力;および、必要に応じて、
(4)足場依存性(すなわち、培養中でのより高い細胞の濃度を得るため)。
表1は、トリプシンの添加なしでの、インフルエンザウイルスA型およびインフルエンザウイルスB型による感染に対する、いくつかのクローンの感受性を示す。
クローン5F1および5H12を、感受性が最も高い2クローンとして選択し、そして5F1を、MDCK.5F1として本明細書中で称される細胞株を樹立するために選択した。
さらに、実験を、親MDCK細胞株およびMDCK.5F1クローンの、RSウイルスによる感染に対する感受性を測定するために、このウイルスを用いて実行した。ウイルス力価は、MDCK細胞株は、RSウイルスの宿主Hep2細胞株よりも感染に対し、より非感受性であったが、MDCK.5F1クローンは、このウイルスによる感染に対し、親MDCK細胞株よりも約10倍感受性が高かったことを示した。
(MDCK.5F1のクローン性の決定)
選択された任意の特定のクローンのクローン性を決定するパラメータは、クローンが選択されたマルチウェルプレート上のパーセンテージ増殖である。選択された培養物が実際にクローンである可能性(すなわち、P(1))は、このパーセンテージから決定される(CollerおよびColler、Methods in Enzymology、vol.121、pp.412〜417(Academic Press、1986)を参照のこと)。
(トリプシンの添加有りおよびトリプシンの添加無しでの、MDCK.5F1クローンにおける、インフルエンザウイルスの増殖を示す実験)
トリプシンの存在下および非存在下において、クローンMDCK.5F1の培養物中で、インフルエンザウイルスが複製する能力を決定するために、実験を実行した。インフルエンザ株A/Johannesburg、インフルエンザ株A/Texasおよびインフルエンザ株B/Harbinを使用した3つの実験の結果を表2に示す。
(インビトロ腫瘍形成能研究のまとめ)
Fureszら(Develop.Biol.Stand.vol.70、pp.233〜243、S.Kargel編、Basel、1989)により記載される方法にしたがって、10%(v/v)FBSを含むDMEM−199培地中の0.6%寒天の4mlを、直径35mmのウェルを6つ備える組織培養皿内に固化させた。固化後、これらのウェルを、42℃に維持された、0.3% W/Vの非ゲル状の寒天と60,000細胞/mlの細胞濃度とを含む3mlの培地で重層した。プレートを、5% CO2、37℃でインキュベートした。光学顕微鏡観察を、3日目、7日目、10日目および14日目に行った。コロニーは、軟寒天中に球状の群を形成する、4個以上の細胞からなった。パーセンテージ有効性を、プレートした細胞の総数で割った、計数された細胞コロニーの数の比により決定した。
(MDCK.5F1クローンの細胞懸濁物の皮下接種後の、胸腺欠損ヌード(nu/nu)マウスにおける腫瘍形成の評価)
胸腺欠損ヌード(nu/nu)マウスは、外来物質に対する細胞媒介性の応答を確立できず、それゆえ同種異系の腫瘍細胞株および異種遺伝子型の腫瘍細胞株の増殖を補助する。このことは、接種物がインビボで新生物を形成する能力の評価を可能にする。
各ケージ内の全てのマウスを、同様に処置した。
(臨床所見)
全てのポジティブコントロールのマウスは、接種部位において、少なくとも一つの長さが1cmより大きい大型の塊を有したので、これら全てを、接種後14日目に、屠殺および検死した。
ポジティブコントロール物質により接種した10匹のヌードマウスは、接種後14日目までに、少なくとも一つの長さが1cmより大きい触知可能な病変を有した。
目的の病変を、表6にまとめる。
10匹全てのポジティブコントロールのマウスの接種部位において、線維肉腫を診断した。
(一般的な手順)
(a)細胞の増殖)
バイオリアクターに播種する前に、MDCK.5F1(ATCC番号CRL−12042)細胞を、細胞の増殖のために、数回継代した。約5〜10×106細胞を、37℃の水浴で解凍し、栄養培地を含むポリスチレン製の細胞培養フラスコに移し、そして37℃でインキュベートした。3〜4日後、細胞をこのフラスコから乖離し、5個の他のフラスコに播種するために使用した。次に、この5個のフラスコを、同様な様式で、20個のフラスコに播種するために使用した。細胞増殖のために使用した栄養培地は、脱イオン水で調製された1:1の比でのダルベッコ変法イーグル培地および培地199であり、4.5g/Lのグルコース、0.58g/Lのグルタミンおよび1g/Lの炭酸水素ナトリウムを含んだ(DMEM−199)。この栄養培地に、10%のγ線照射されたウシ胎児血清(I−FBS)を補充した。細胞の継代のために、フラスコ内の細胞を乖離するために使用した溶液は、マグネシウムおよびカルシウムを含まないリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)により調製した、0.02%エチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含む0.25%トリプシン溶液であった。
15〜25g/Lの濃度のCytodex 1 マイクロキャリアを、5Lバイオリアクター(3.7L作業用容量(working volume))に導入した。バイオリアクターの播種を、以下のように実行した。先に調製した株(上記を参照のこと)から取得した約4×109〜1×1010個の細胞を、管状のガラス製のボトル内に配置した。20g/Lのマイクロキャリアの無菌溶液からの、55.5〜92.5gのマイクロキャリア(培養内の望ましい濃度に依存する)を、DMEM−199で二回すすぎ、そしてガラス製のボトル内の細胞に添加した。次に、このボトルを、10%I−FBSを含むDMEM−199で満たし、3.7Lの最終容量にした。それから、このボトルの内容物(細胞、DMEM−199中のマイクロキャリア)を、バイオリアクター容器に注ぎ、中央シャフトを約20rpmで回転させた。この容器を満たすにつれて、攪拌を50rpmに上げ、温度を37℃に調整し、溶存酸素量を5〜50%の間の空気の飽和度に維持した。培養物のpHもまた、6.8〜7.4で維持した。マイクロキャリア細胞培養の灌流を、2.5%I−FBSと0.5g/L硫酸マグネシウムとを含むDMEM−199を使用して、一日あたり0.5容量で1日目に開始した。細胞の増殖を、おおよそ7〜10日間続け、灌流の流速を一日あたり2容量まで徐々に増加させた。
ウイルスをマイクロキャリア細胞培養に添加する前に、感染の日に、灌流を一日あたり4容量(血清を含まない)まで増加させ、温度を33℃まで下げ、酸素の分圧を15%の空気の飽和度に制御した。細胞のコンフルーエンシーおよびウイルス感染の直前(同じ日)において、培養培地を、血清を含まない同一の培養培地により置き換え、灌流速度を、7時間、一日あたり4容量まで増加させた。このことは、感染前に、培養物の血清含量を最小限のレベルまで下げることを確実にした。この期間後、灌流を停止し、ヒトインフルエンザウイルスA型またはヒトインフルエンザウイルスB型をマイクロキャリア細胞培養に導入した。1:10〜1:108の範囲のM.O.I.を取得するために、バイオリアクターへの導入の前に、ウイルスを、栄養培地(6.5gグルコース/Lを含むDMEM−199)により標準的に希釈した。次の日、細胞変性効果が完全になるまで、灌流を一日あたり2容量で維持した。MDCK細胞の完全な破壊を、代表的に5日以内に観察した。それから、インフルエンザウイルス懸濁物を含む溶出物を、収集し、当該分野において周知であるように、ワクチンを生成するために処理した。
一価のインフルエンザウイルスの精製を、以下の様式により実行した。バイオリアクターから集めたウイルス収集物(大体15〜30Lの間)を、大型の細胞残渣を除去するために、まず1.2μmフィルター(Sartorius Sartopure GF(登録商標)、長さ10インチ、0.6m2)を通して、清澄化した。次に、インフルエンザウイルスを含む、清澄化した懸濁物を、16時間の、0.125%(V/V)ホルムアルデヒド(終濃度)の添加により不活性化した。それから、不活性化したウイルス懸濁物を、イオン交換、DNAase処理およびゲル濾過により精製した。
ウイルスタンパク質を、ワクチンの各用量に対して15μgになるように希釈した。チメロサール(0.01%)を、保存および安定化それぞれのために添加し、ワクチンを完成させた。
(トリプシンの添加有りでの、株A/Shanghai/11/87による親細胞株の感染)
親株由来のMDCK細胞を、CelliGenTMバイオリアクターにより増殖させた。バイオリアクターの作業用容量は3.7Lであり、マイクロキャリアの濃度は25g/Lであり、そして攪拌を50rpmに設定した。7日目に、培養物を、A/Shanghai/11/87と称されるヒトインフルエンザウイルスにより感染させた。M.O.I.は1:133,000であり、2.5μg/mlトリプシンを、ウイルス複製を増大させるために添加した。表7は、このアッセイに関するデータを示し、表8は、これらの結果をまとめる。ワクチンの収量は、18Lの総収集容量に基づいて、l5μg HAの一価の用量9,828、ならびに、7.38μg HA/mlおよび9μg HA/mlの一元放射拡散(SRD)アッセイ値であった(表8を参照のこと)。
106個のMDCK細胞あたり、4.26μg HA。
(トリプシン無しでの、株A/Shanghai/11/87によるMDCK.5F1クローンの感染)
クローンMDCK.5F1(ATCC番号CRL−12042)に由来する細胞を、25g/Lのマイクロキャリア濃度を含むCelliGenTMバイオリアクターにより増殖させた。バイオリアクターの作業用容量は3.7Lであり、そして攪拌を50〜55rpmに設定した。7日目に、培養物を、A/Shanghai/11/87と称されるヒトインフルエンザウイルスにより感染させた。ウイルスの増殖を増大させるためのトリプシンを、バイオリアクターに添加しなかった。M.O.I.は1:133,000であり、アッセイは9.2μg HA/mlのSRD値を伴う32Lを生成し、一価の用量19,626をもたらした。表9は、このアッセイについてのデータをまとめ、表10は、これらの結果を列挙する。
106個のMDCK細胞あたり、4.73μg HA。
(トリプシン無しでの、株B/Harbin/7/94によるMDCK.5F1クローンの感染)
クローンMDCK.5F1に由来する細胞を、実施例3と同様だが、15g/Lのマイクロキャリア濃度を用いて増殖させた。8日目に、培養物を、B−Harbin/7/94と称されるヒトインフルエンザウイルスにより感染させた。M.O.I.は1:10,000であった。ウイルス複製を促進させるためのトリプシンを添加しなかった。このアッセイからのデータおよび結果は、表11および12に再現される。収量は、35Lの収集物に基づいて、38,150用量、および16.35μg HA/mlのSRD値であった。
106個のMDCK細胞あたり、9.26μg HA。
Claims (56)
- Madin−Darby Canine Kidney(MDCK)由来の細胞株であって、該MDCK由来細胞株の親のMDCK細胞株よりもウイルス感染に対してより高い感受性を有することで特徴付けられる、細胞株。
- 前記より高い感受性が、前記親細胞株において産生されるウイルス力価の少なくとも約1.2倍として定義される、請求項1に記載の細胞株。
- 請求項2に記載の細胞株であって、ここで前記ウイルスが:インフルエンザウイルス、RSウイルス、パポバウイルス、パラインフルエンザウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ワクシニアウイルス、コクサッキーウイルス、レオウイルス、パルボウイルス、アデノウイルス、ポリオウイルス、麻疹ウイルス、狂犬病ウイルス、およびヘルペスウイルスからなる群より選択される、細胞株。
- 前記ウイルスがインフルエンザウイルスまたはRSウイルスである、請求項3に記載の細胞株。
- 前記インフルエンザウイルスがヒトインフルエンザウイルス株、ウマインフルエンザウイルス株、ブタインフルエンザウイルス株またはトリインフルエンザウイルス株を含む、請求項4に記載の細胞株。
- 前記インフルエンザウイルスがヒトインフルエンザA型、ヒトインフルエンザB型、またはヒトインフルエンザC型から選択される、請求項5に記載の細胞株。
- 前記インフルエンザウイルスがA型またはB型より選択される、請求項6に記載の細胞株。
- 前記細胞株が、インフルエンザA型およびインフルエンザB型の両方に高感受性である、請求項7に記載の細胞株。
- 非腫瘍形成性であることで特徴付けられる、MDCK由来の細胞株。
- 非腫瘍形成性であることで特徴付けられる、請求項1〜8のいずれか1項に記載の細胞株。
- 請求項10に記載の細胞株であって、ここで前記非腫瘍形成性が、ヌードマウスにおいて、約3ヵ月後の観察での触知可能な小結節が存在しないこととして定義される、細胞株。
- ATCC CRL−12042の生物学的特性を有する、細胞株。
- ATCC CRL−12042として規定される、細胞株。
- 足場依存性であるとしてさらに特徴付けられる、請求項1〜13のいずれか1項に記載の細胞株。
- 予防目的、診断目的、免疫治療目的または治療目的のためのウイルス粒子またはウイルスタンパク質の製造のための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の細胞株の使用。
- 前記ウイルス粒子またはウイルスタンパク質が、ウイルス感染の予防のために使用されるワクチンの製造のために使用される、請求項15に記載の使用。
- 前記ウイルス感染がインフルエンザウイルスによって引き起こされる、請求項16に記載の使用。
- 前記インフルエンザウイルスがヒトインフルエンザウイルス株、ウマインフルエンザウイルス株、ブタインフルエンザウイルス株またはトリインフルエンザウイルス株を含む、請求項17に記載の使用。
- 前記インフルエンザウイルスがヒトインフルエンザウイルスA型、ヒトインフルエンザウイルスB型、またはヒトインフルエンザウイルスC型から選択される、請求項18に記載の使用。
- 前記ウイルスがヒトインフルエンザA型またはヒトインフルエンザB型である、請求項19に記載の使用。
- インフルエンザウイルス感染の予防のためのワクチンの製造のために、ウイルス粒子またはウイルスタンパク質の産生が使用されるための、ATCC CRL−12042として規定される細胞株の、使用。
- 前記ウイルス感染がヒトインフルエンザウイルスA型またはヒトインフルエンザウイルスB型によって引き起こされる、請求項21に記載の使用。
- 前記ウイルス感染がヒトインフルエンザウイルスA型およびヒトインフルエンザウイルスB型の両方によって引き起こされる、請求項21に記載の使用。
- インフルエンザウイルス粒子またはインフルエンザウイルスタンパク質の産生のためのプロセスであって、以下:
a)該インフルエンザウイルスを複製可能であるMadin−Darby Canine Kidney(MDCK)細胞株を増殖させる工程;
b)該細胞株にインフルエンザウイルス株を感染させる工程;および
c)インキュベートして該ウイルスの複製を可能にする工程;および該複製されたウイルスを収集する工程
を包含する、プロセス。 - ウイルス粒子または該ウイルス粒子由来のタンパク質を精製する工程をさらに包含する、請求項24に記載のプロセス。
- 前記MDCK細胞株がATCC番号CRL−12042の生物学的特性を有するとして規定される、請求項24に記載のプロセス。
- 前記MDCK細胞株がATCC番号CRL−12042として規定される、請求項24に記載のプロセス。
- 前記インフルエンザウイルスがヒトインフルエンザウイルス株、ウマインフルエンザウイルス株、ブタインフルエンザウイルス株またはトリインフルエンザウイルス株を含む、請求項24に記載のプロセス。
- 前記ウイルスがヒトインフルエンザウイルスA型、ヒトインフルエンザウイルスB型、およびヒトインフルエンザウイルスC型からなる群より選択される、請求項24に記載のプロセス。
- 前記プロセスがバイオリアクターにおいて実施される、請求項24に記載のプロセス。
- 前記バイオリアクターが約5リットルのサイズである、請求項30に記載のプロセス。
- 前記バイオリアクターが約5リットル〜5000リットルのサイズである、請求項30に記載のプロセス。
- 請求項24に記載のプロセスであって、ここで、工程a)において、前記細胞がマイクロキャリア手段を含む培地中で増殖され、そして
工程b)において、前記インキュベーションが灌流手段によって実施される、プロセス。 - 前記灌流手段が、前記収集においてマイクロキャリアの流出を避けるためにデカンターを備える、請求項33に記載のプロセス。
- 前記マイクロキャリア手段が、約5g/L〜25g/Lの濃度でマイクロキャリアビーズを含む、請求項33に記載のプロセス。
- 前記マイクロキャリアビーズの濃度が約10g/L〜25g/Lの範囲にある、請求項35に記載のプロセス。
- 前記マイクロキャリアビーズの濃度が約15g/L〜20g/Lの範囲にある、請求項35に記載のプロセス。
- 前記灌流が、1日当たりバイオリアクターの約0.5〜4.0容量の速度で実施される、請求項34に記載のプロセス。
- 請求項24に記載のプロセスであって、ここで工程b)において、前記インフルエンザウイルスが約10:1〜1:1010の感染多重度で播種される、プロセス。
- 前記インフルエンザウイルスが、約1:10〜1:108の感染多重度で播種される、請求項24に記載のプロセス。
- 前記インフルエンザウイルスが、約1:104〜1:107の感染多重度で播種される、請求項24に記載のプロセス。
- 前記インフルエンザウイルスが、約1:105〜1:106の感染多重度で播種される、請求項24に記載のプロセス。
- 請求項24に記載のプロセスであって、ここで工程a)において、前記MDCK細胞株が約7日間増殖される、プロセス。
- 前記MDCK細胞株が、約33℃〜40℃の範囲の温度で増殖される、請求項43に記載のプロセス。
- 前記MDCK細胞株が、約36℃〜38℃の範囲の温度で増殖される、請求項43に記載のプロセス。
- 請求項24に記載のプロセスであって、ここで工程b)において、前記インフルエンザウイルスが約30℃〜37℃の温度で複製される、プロセス。
- 前記インフルエンザウイルスが約32℃〜34℃の温度で複製される、請求項43に記載のプロセス。
- 前記インフルエンザウイルスが約33℃の温度で複製される、請求項43に記載のプロセス。
- 前記精製されたウイルス粒子またはウイルスタンパク質を使用して、インフルエンザウイルス感染を予防するためのワクチンを製造する、請求項24に記載のプロセス。
- 請求項49のプロセスによって作製される、哺乳動物においてインフルエンザウイルス感染を予防するためのワクチン。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項50に記載のワクチン。
- 請求項50または51に記載のワクチンを投与する工程を包含する、哺乳動物においてインフルエンザ感染を予防するための、方法。
- 請求項24に従って単離された前記ウイルス粒子またはウイルスタンパク質を含み、保存剤と混合された、哺乳動物においてインフルエンザウイルス感染を予防するためのワクチン。
- ワクチンを製造するための、請求項24に記載のプロセスの、使用。
- 請求項24に記載のプロセスであって、ここで前記精製されたウイルス粒子またはウイルスタンパク質を使用して、インフルエンザウイルス感染の検出のための診断キットを製造する、プロセス。
- 請求項24に従って単離されたバルクのウイルス粒子またはウイルスタンパク質の、哺乳動物におけるインフルエンザウイルス感染の検出および診断のための、キットの製造のための使用。
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