JP2007527996A5

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Publication number: JP2007527996A5
Application number: JP2006554306A
Authority: JP
Filing date: 2005-02-22
Publication date: 2008-04-10

Claims

疾患若しくは化合物活性についての信頼性のあるバイオマーカーとしての、決定経路を通る第１セットの分子流束量に対する1種以上の化合物の作用を評価する方法であって、
a) 少なくとも1種の対象となる標的分子の同位体標識についての含量、取り込み速度及び/又はパターン、あるいは含量及び/若しくはパターンにおける変化の速度を測定するステップであって、ここで生体系は該1種以上の化合物に曝露されたものであり、同位体標識基質が1以上の対象となる代謝経路に到達し、これにより該生体系中の該1以上の対象となる代謝経路内の該少なくとも1つの対象となる標的分子に到達してそれを標識するのに十分な時間にわたって、該同位体標識基質が該生体系に投与されたものであり、１以上のサンプルは該生体系より取得されたものであり、１以上の該サンプルが少なくとも1つの対象となる同位体標識された標的分子を含むものである、上記ステップ、
b) 該少なくとも1種の対象となる標的分子の同位体標識についての含量及び/又はパターン、あるいは含量及び/若しくはパターンの変化の速度に基づいて、該1以上の対象となる代謝経路での該第１セットの分子流束量を算出するステップ、
c) 少なくとも1種の対象となる第2の標的分子の同位体標識についての含量、取り込み速度及び/又はパターン、あるいは含量及び/若しくはパターンにおける変化の速度を測定するステップであって、ここで第2の生体系は該1種以上の化合物に曝露されたものではなく、該同位体標識基質が該1以上の対象となる代謝経路に到達し、これにより該第2の生体系中の該1以上の対象となる代謝経路内の該少なくとも1つの対象となる第2の標的分子に到達してそれを標識するのに十分な時間にわたって、該同位体標識基質を該第2の生体系に投与したものであり、１以上の第2のサンプルは該第2の生体系より取得されたものであり、該１以上の第2のサンプルが少なくとも1つの対象となる第2の同位体標識された標的分子を含むものである、上記ステップ、
d) 該少なくとも1種の対象となる第2の標的分子の同位体標識についての含量及び/又はパターン、あるいは含量及び/若しくはパターンの変化の速度に基づいて、該1以上の対象となる代謝経路での第2セットの分子流束量を算出するステップ、
及び
e) 該少なくとも１種の対象となる標的分子に基づく該第1セットの分子流束量と該少なくとも１種の対象となる第2の標的分子に基づく該第2セットの分子流束量とを比較することにより、該第1セットの分子流束量に対する該1種以上の化合物の作用を評価するステップ、
を含む、上記方法。
1以上の対象となる代謝経路での第1及び第2セットの分子流束量が、1以上の疾患の基礎となる分子的病因又は原因に関連するものである、請求項1に記載の方法。
1以上の対象となる代謝経路での第1及び第2セットの分子流束量が、１以上の疾患に関する発生、進行、重症度、病理、侵襲性、進行度、活動性、後遺症、致死率、罹病率、疾患サブクラス又はその他の基礎となる病因的若しくは病理学的特徴の原因となるものである、請求項2に記載の方法。
対象となる代謝経路での第1及び第2セットの分子流束量が、１以上の疾患に関する予後、生存率、罹病率、致死率、ステージ、治療応答、総体的症状、後遺症又はその他の臨床的因子の原因となるものである、請求項2に記載の方法。
少なくとも1種の対象となる標的分子及び少なくとも1種の対象となる第2の標的分子の同位体標識についての含量、取り込み速度及び/又はパターン、あるいは含量及び/若しくはパターンにおける変化の速度を同時に測定する、請求項2に記載の方法。
少なくとも1種の対象となる標的分子及び少なくとも1種の対象となる第2の標的分子の同位体標識についての含量、取り込み速度及び/又はパターン、あるいは含量及び/若しくはパターンにおける変化の速度の同時測定を、安定同位体標識技術を用いて行う、請求項5に記載の方法。
用いる同位体標識が安定（すなわち、非放射性）同位体である、請求項6に記載の方法。
安定同位体標識で用いる安定同位体が、安定同位体標識水である、請求項7に記載の方法。
安定同位体標識水が²H₂Oである、請求項8に記載の方法。
少なくとも1種の対象となる標的分子及び少なくとも1種の対象となる第2の標的分子の同位体標識についての含量、取り込み速度及び/又はパターン、あるいは含量及び/若しくはパターンにおける変化の速度の同時測定を、放射性同位体標識技術を用いて行う、請求項5に記載の方法。
1種以上の化合物が認可薬物である、請求項1に記載の方法。
認可薬物が、米国連邦政府食品医薬品局認可薬物である、請求項11に記載の方法。
認可薬物を任意に選択する、請求項11又は12に記載の方法。
認可薬物を、1以上の疾患の分子的病因において仮定される役割に関する特定の生化学的原理若しくは仮説に基づいて選択する、請求項11又は12に記載の方法。
1種以上の化合物が新規化学物質である、請求項1に記載の方法。
1種以上の化合物が生物学的因子である、請求項1に記載の方法。
生体系において疾患に関連する可能性がある1以上の代謝経路における分子流束量に対する前記作用を評価するために、1以上の疾患動物モデルを用いる、請求項1に記載の方法。
1以上の疾患動物モデルが、アルツハイマー病、心不全、腎疾患、糖尿病性腎症、骨粗鬆症、肝線維症、肝硬変、肝細胞壊死、肺線維症、強皮症、腎線維症、多発性硬化症、動脈硬化、変形性関節炎、関節リウマチ、乾癬、皮膚の紫外線老化、皮膚発疹、乳癌、前立腺癌、結腸癌、膵臓癌、肺癌、後天性免疫不全症候群、免疫欠如、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、糖尿病、糖尿病性合併症、インスリン耐性、肥満、リポジストロフィ、筋肉疲労、虚弱、体調不良、血管新生、高脂血症、不妊、ウイルス感染又は細菌感染、自己免疫障害、及び免疫発赤からなる群より選択される、請求項17に記載の方法。
1以上の対象となる代謝経路を、１種以上の化合物の特定の用量又は一定範囲の用量に対する応答において測定する、請求項1に記載の方法。
1以上の対象となる代謝経路が、肝細胞増殖及び破壊、全肝細胞増殖及び破壊、腎細管細胞ターンオーバー、リンパ球ターンオーバー、精母細胞ターンオーバー、筋肉及び心臓でのタンパク質合成及び分解、肝コラーゲン合成及び分解、脳又は末梢神経でのミエリン合成及び分解、乳房上皮細胞増殖、結腸上皮細胞増殖、前立腺上皮細胞増殖、卵巣上皮細胞増殖、子宮内膜細胞増殖、気管支上皮細胞増殖、膵上皮細胞増殖、皮膚でのケラチン合成、ケラチン生成細胞増殖、免疫グロブリン合成、ミトコンドリアDNA合成及び分解、ミトコンドリアリン脂質合成及び分解、ミトコンドリアタンパク質合成及び分解、脂肪合成及び分解、並びに脂肪細胞合成及び分解からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
認可薬物を、複数の生化学プロセスに対する作用について同時にスクリーニングする、請求項12に記載の方法。
認可薬物が、スタチン、グリタゾン、COX-2インヒビター、NSAID、β-ブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、ACEインヒビター、抗生物質、抗ウイルス剤、脂質低下剤、降圧剤、抗炎症剤、抗うつ剤、抗不安薬、抗精神病薬、鎮静剤、鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、経口血糖降下剤、鎮痙薬、抗新生物薬、癌化学療法剤、性ステロイド、下垂体ホルモン、サイトカイン、ケモカイン、食欲抑制剤、甲状腺ホルモン様薬剤、抗けいれん剤、交感神経刺激薬、サルファ剤、ビグアニド、及び他のクラスの薬剤からなる群より選択される、請求項21に記載の方法。
生体系及び第2の生体系が、原核細胞、真核細胞、細胞株、細胞培養、単離組織調製物、ウサギ、イヌ、マウス、ラット、ギニアピッグ、ブタ、非ヒト霊長類、及びヒトからなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
生体系及び第2の生体系がヒトである、請求項23に記載の方法。
同位体標識基質が、²H₂O、²H-グルコース、²H-標識アミノ酸、²H-標識有機分子、¹³C-標識有機分子、¹³CO₂、¹⁵N-標識有機分子、³H₂O、³H-標識グルコース、³H-標識アミノ酸、³H-標識有機分子、¹⁴C-標識有機分子、及び¹⁴CO₂ からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
同位体標識基質が²H₂Oである、請求項1に記載の方法。
該生体系において生物学的活性についての潜在能力を有することが確立されているか仮定されている用量範囲に従って、1種以上の化合物が投与されている、請求項1に記載の方法。
1以上のサンプルは、生体系へ同位体標識基質を投与し、且つ1種以上の化合物に該生体系を曝露した後である既知の時点又は間隔において取得されたものである、請求項1に記載の方法。
生体系は2種以上の化合物の組み合わせに曝露されたものである、請求項1に記載の方法。
2種以上の化合物の組み合わせをランダムに選択する、請求項29に記載の方法。
2種以上の化合物の組み合わせを、1以上の疾患の分子的病因における1種以上の該2種以上の化合物の仮定される役割に関する特定の生化学的原理又は仮説に基づいて選択する、請求項29に記載の方法。
毒性についての信頼性のあるバイオマーカーとしての、決定経路を通る第１セットの分子流束量に対する1種以上の化合物の作用を評価する方法であって、
a) 少なくとも1種の対象となる標的分子の同位体標識についての含量、取り込み速度及び/又はパターン、あるいは含量及び/若しくはパターンにおける変化の速度を測定するステップであって、ここで生体系は該1種以上の化合物に曝露されたものであり、同位体標識基質が1以上の対象となる代謝経路に到達し、これにより該生体系中の該1以上の対象となる代謝経路内の該少なくとも1つの対象となる標的分子に到達してそれを標識するのに十分な時間にわたって、該同位体標識基質が該生体系に投与されたものであり、該1以上の対象となる代謝経路は1以上の毒性作用と関連しており、１以上のサンプルは該生体系より取得されたものであり、該１以上のサンプルが該少なくとも1つの対象となる標的分子を含むものである、上記ステップ、
b) 該少なくとも1種の対象となる標的分子の同位体標識についての含量及び/又はパターン、あるいは含量及び/若しくはパターンの変化の速度に基づいて、該1以上の対象となる代謝経路での該第１セットの分子流束量を算出するステップ、
c) 少なくとも1種の対象となる第2の標的分子の同位体標識についての含量、取り込み速度及び/又はパターン、あるいは含量及び/若しくはパターンにおける変化の速度を測定するステップであって、ここで第2の生体系は該1種以上の化合物に曝露されたものではなく、同位体標識基質が1以上の対象となる代謝経路に到達し、これにより該第2の生体系中の該1以上の対象となる代謝経路内の該少なくとも1つの対象となる第2の標的分子に到達してそれを標識するのに十分な時間にわたって、該同位体標識基質が該第2の生体系に投与されたものであり、該1以上の対象となる代謝経路は1以上の毒性作用と関連しており、１以上の第2のサンプルは該第2の生体系より取得されたものであり、該１以上の第2のサンプルが該少なくとも1つの対象となる第2の標的分子を含むものである、上記ステップ、
d) 該少なくとも1種の対象となる第2の標的分子の同位体標識についての含量及び/又はパターン、あるいは含量及び/若しくはパターンの変化の速度に基づいて、該1以上の対象となる代謝経路での第2セットの分子流束量を算出するステップ、
及び
e) 該少なくとも１種の対象となる標的分子に基づく該第1セットの分子流束量と少なくとも１種の対象となる第2の標的分子に基づく該第2セットの分子流束量とを比較することにより、該第1セットの分子流束量に対する該1種以上の化合物の作用を評価するステップ、
を含む、上記方法。
毒性作用が、少なくとも1種の標的器官毒性を含む、請求項32に記載の方法。
標的器官毒性が、肝細胞増殖及び破壊、全肝細胞増殖及び破壊、腎細管細胞ターンオーバー、リンパ球ターンオーバー、精母細胞ターンオーバー、筋肉及び心臓でのタンパク質合成及び分解、肝コラーゲン合成及び分解、脳又は末梢神経でのミエリン合成及び分解、乳房上皮細胞増殖、結腸上皮細胞増殖、前立腺上皮細胞増殖、卵巣上皮細胞増殖、子宮内膜細胞増殖、気管支上皮細胞増殖、膵上皮細胞増殖、皮膚でのケラチン合成、ケラチン生成細胞増殖、免疫グロブリン合成、ミトコンドリアDNA合成及び分解、ミトコンドリアリン脂質合成及び分解、ミトコンドリアタンパク質合成及び分解、脂肪合成及び分解、並びに脂肪細胞合成及び分解からなる群より選択される、請求項33に記載の方法。
標的器官毒性に関連する1以上の対象となる代謝経路を、1種以上の化合物の特定の用量又は一定範囲の用量に対する応答において測定する、請求項32に記載の方法。
生体系及び第2の生体系が、原核細胞、真核細胞、細胞株、細胞培養、単離組織調製物、ウサギ、イヌ、マウス、ラット、ギニアピッグ、ブタ、及び非ヒト霊長類からなる群より選択される、請求項32に記載の方法。
同位体標識基質が、²H₂O、²H-グルコース、²H-標識アミノ酸、²H-標識有機分子、¹³C-標識有機分子、¹³CO₂、¹⁵N-標識有機分子、³H₂O、³H-標識グルコース、³H-標識アミノ酸、³H-標識有機分子、¹⁴C-標識有機分子、及び¹⁴CO₂ からなる群より選択される、請求項32に記載の方法。
同位体標識基質が²H₂Oである、請求項32に記載の方法。
生体系において生物学的活性についての潜在能力を有することが確立されているか仮定されている用量範囲に従って、1種以上の化合物が投与されている、請求項32に記載の方法。
1以上のサンプルが、同位体標識基質を生体系へ投与し、且つ該生体系を1種以上の化合物に曝露した後に既知の時点又は間隔において採取されたものである、請求項32に記載の方法。
生体系が2種以上の化合物の組み合わせに曝露されたものである、請求項32に記載の方法。
1以上の対象となる代謝経路を通る分子流束量に対する化合物の組み合わせの相乗的、相補的、又は拮抗的作用を、該化合物の組み合わせに曝露した生体系での分子流束量と、単一の化合物のみに曝露したか又は1種以上の試験対象の化合物のいずれにも曝露していない生体系での分子流束量との比較により決定する、請求項41に記載の方法。
請求項1又は32に記載の方法により取得したデータを含んでなる、情報格納デバイス。
印刷したリポートである、請求項43に記載のデバイス。
リポートが印刷されている媒体が、紙、プラスチック、及びマイクロフィッシュからなる群より選択される、請求項44に記載の印刷したリポート。
コンピュータディスクである、請求項43に記載のデバイス。
ディスクが、コンパクトディスク、デジタルビデオディスク、光ディスク、及び磁気ディスクからなる群より選択される、請求項46に記載のディスク。
コンピュータである、請求項43に記載のデバイス。
請求項1又は32に記載の方法により生成される、同位体擾乱分子。
タンパク質、脂質、核酸、グリコサミノグリカン、プロテオグリカン、ポルフィリン、及び炭水化物分子からなる群より選択される、請求項49に記載の同位体擾乱分子。
ミエリンである、請求項49に記載の同位体擾乱分子。
アミロイドβである、請求項49に記載の同位体擾乱分子。
デオキシリボ核酸である、請求項49に記載の同位体擾乱分子。
リボ核酸である、請求項49に記載の同位体擾乱分子。
コラーゲンである、請求項49に記載の同位体擾乱分子。
トリグリセリドである、請求項49に記載の同位体擾乱分子。
被験体における疾患に関連する可能性がある1以上の代謝経路での分子流束量に対する作用について、1種以上の化合物のスクリーニングを行うためのキットであって、
a) 1種以上の同位体標識前駆体、及び
b) キットの使用説明書
を含んでなる、上記キット。
前駆体分子の投与のための手段を更に含んでなる、請求項57に記載のキット。
被験体からのサンプルの採取のための器具を更に含んでなる、請求項57に記載のキット。
被験体における1以上の毒性作用に関連する可能性がある1以上の代謝経路での分子流束量に対する作用について、1種以上の化合物のスクリーニングを行うためのキットであって、
a) 1種以上の同位体標識前駆体、及び
b) キットの使用説明書
を含んでなる、上記キット。
前駆体分子の投与のための手段を更に含んでなる、請求項60に記載のキット。
被験体からのサンプルの採取のための器具を更に含んでなる、請求項60に記載のキット。
請求項1に記載の方法によって少なくとも部分的に特定される1種以上の化合物の製造を更に含んでなる、請求項1に記載の方法。
請求項1に記載の方法によって少なくとも部分的に特定される1種以上の化合物を開発するステップを更に含んでなる、請求項1に記載の方法。
前記方法により得られるデータを1種以上の化合物の開発のステップにおいて用いる、請求項64に記載の方法。
以下のステップ：
a) 対象となるバイオマーカーとしての決定経路を通る分子流束量を1種以上の同位体を用いて測定するステップと、
b) ステップa)の結果を、対象となる化合物の存在下での対象となるバイオマーカーの決定経路を通る分子流束量と比較するステップと、
c) 対象となる化合物が対象となる分子流束量を変化させる場合に、該化合物を開発するステップ
を含む方法。
治療薬又は診断薬を商業的に販売するステップを更に含む、請求項66に記載の方法。
治療薬又は診断薬を譲渡するステップを更に含む、請求項66に記載の方法。
医学的疾患若しくは状態をモニタリング又は診断するための方法であって、
a) 少なくとも1種の対象となる標的分子の同位体標識についての含量、取り込み速度及び/又はパターン、あるいは含量及び/若しくはパターンにおける変化の速度を測定するステップであって、ここで同位体標識基質が1以上の対象となる代謝経路に到達し、これにより生体系中の該1以上の対象となる代謝経路内の該少なくとも1つの対象となる標的分子に到達してそれを標識するのに十分な時間にわたって、該同位体標識基質が該生体系に投与されたものであり、１以上のサンプルは該生体系より取得されたものであり、１以上の該サンプルが少なくとも1つの対象となる同位体標識された標的分子を含むものである、上記ステップ、
b) 少なくとも1種の対象となる標的分子の同位体標識についての含量及び/又はパターン、あるいは含量及び/若しくはパターンの変化の速度に基づいて、該1以上の対象となる代謝経路での分子流束量を算出し、それにより医学的疾患若しくは状態をモニタリング又は診断するステップ
を含む、上記方法。