JP2010540911A - アルコール消費の複合化した代謝産物の分析 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2007年10月1日に出願された米国仮特許出願第60/976,539号の利益を主張し、この出願の内容は本明細書中に参考として援用される。
本出願人の教示は、試料中のエタノール代謝産物を定量化および正規化する方法に関する。
採取源(source)から得られる試料中の代謝産物を検出および定量化することにより、採取源中に存在する物質についての情報を得ることができる。
本出願人の教示の一態様によれば、クレアチニンを含む試料中の少なくとも1つのエタノール代謝産物を定量化および正規化する方法が提供される。この方法は、所定量の少なくとも1つの内部標準を加えるステップと、重水素化クレアチニンを試料に加えるステップと、少なくとも1つのエタノール代謝産物、試料中の少なくとも1つの所定量の内部標準、重水素化クレアチニンおよびクレアチニンを検出および測定するステップとを含む。さらに、この方法は、少なくとも1つの内部標準の測定値を用いて試料中の少なくとも1つのエタノール代謝産物の量を定量化するステップと、重水素化クレアチニンの測定値を用いて試料中のクレアチニンの量を定量化するステップと、クレアチニンの測定値を用いて少なくとも1つのエタノール代謝産物の量を正規化するステップとを含む。
本出願人の教示の多様な実施形態によれば、クレアチニンを含む試料中の少なくとも1つのエタノール代謝産物を定量化および正規化する方法が提供される。この方法は、所定量の少なくとも1つの内部標準を試料に加えるステップと、重水素化クレアチニンを試料に加えるステップとを含むことができる。この方法は、少なくとも1つのエタノール代謝産物、試料中の少なくとも1つの内部標準、重水素化クレアチニンおよびクレアチニンを検出および測定するステップを含むことができる。この方法は、少なくとも1つの内部標準の測定値を用いて、試料中の少なくとも1つのエタノール代謝産物の量を定量化するステップと、重水素化クレアチニンの測定値を用いて試料中のクレアチニンの量を定量化するステップとを含むことができる。この方法は、クレアチニンの測定値を用いて少なくとも1つのエタノール代謝産物の量を正規化するステップを含むことができる。
この実施例に用いられる方法により、6つの化学種が4分未満のうちに検出された:エチルアルコール消費による複合化した尿中代謝産物である(1)エチルグルクロニドおよび(2)硫酸エチル、ならびにそれらのd5−重水素化された内部標準、「尿の濃さ」の指標であるクレアチニン、および内部標準としてのd3−重水素化クレアチニン。これらの代謝産物の濃度を尿1L当たりクレアチニン1gに正規化した。
図3および4に記載の要領で前処理プログラムを用いることにより人的過誤および可能性のある汚染を最低限に抑えながら、各尿試料(100μL)を、内部標準を含有する溶液(80%水+20%アセトニトリル)200μLおよびアセトニトリル700μLと混合した。図1は、1:10希釈によりマトリックス抑制が低下する(応答対濃度)ことを示すものである。マトリックス抑制が存在すると、希釈された尿マトリックスの計算濃度(ピンク)は、基準マトリックス(青)中の試料の計算濃度を下回ることになると考えられるが、この実験においてはこうした事実はなかったことから、用いられる希釈の程度は、分析において妥当である。
クレアチニンは、Sigma−Aldrich、St.Louis、MO、USA”、製品番号C−4255(http://www.sigmaaldrich.com)から入手可能であった。D3−クレアチニンは、C/D/N Isotopes、Pointe−Claire、Quebec、カナダ:製品番号D−3689(http://www.cdnisotopes.com)から入手可能であった。エチルグルクロニド(d0およびd5)は、Cerilliant Corporation、811 Paloma Drive、Suite A、Round Rock、Texas78664、USAから入手可能であった。エチル硫酸ナトリウム塩は、東京化成工業株式会社、東京都北区豊島6−15−9(E0277)から入手可能であった。D5−硫酸エチルは、d5−エタノール(C/D/N Isotopes Inc.、製品番号D−108 116μL、1.96mM)をリアクティバイアル中で硫酸(Sigma−Aldrich、番号380075、106μL、1.93mM)に加えて、80℃で60分間加熱することにより合成した。それを水中で1mg/mLに希釈し、これを使用して標準溶液を調製した。ギ酸アンモニウムは、Sigma−Aldrich(製品番号F−200)から入手可能であった。ギ酸は、EMD(AnalaR(登録商標)、98〜100%、製品番号B10115)から入手可能であった。アセトニトリル(BAKER ANALYZED(登録商標)9017−03)は、JT Bakerから入手した。Millipore Q 18MΩ脱イオン水を使用した。
ハイスループットな分析を実現するために、デュアルカラム液体クロマトグラフィーシステムを使用した。5番目のポンプがクリーン溶媒をMSに送る間、初期および後期のLC溶出剤を排液槽(waste)へよけるように、質量分析計に取り付けられた切替バルブ(diverter valve)も使用した。
アルコール代謝産物の定量は、アルコール消費、典型的にはアルコール飲料の消費による指標として使用できる。特定の他の食品、医薬および器具は、それを使用した場合にも、代謝産物となり、アルコール飲料に由来する値を超え、それを上回る値を増やす可能性があると考えられるアルコールを含有する。アルコールを含有する医薬およびデザートの、エチルグルクロニド(Et−G)および硫酸エチル(Et−S)の値への影響の仕方を定量するため、志願者には、(1)病院で手を消毒するためのアルコールゲル、(2)Robitussin(登録商標)咳止めシロップ、(3)口腔洗浄液、(4)ティラミスケーキ、(5)顔のクレンジング用布、(6)シェリーのトライフル、(7)アイリッシュコーヒー(クリーム入りのコーヒーに1杯の蒸留酒を入れたもの)、(8)肉の調理に使用する赤ワインおよび(9)ビールで照りを付けたハム(ham with beer glaze)を、すべて普通の使用法で使用するように依頼した。
多様な国における標準飲酒量を図8および9に示す。
C2H5OH+H2SO4→C2H5OSO3H
46 98 126
46:126=141.8(g):X X=(126/46)×141.8(g)=388.4(g)
(0.02384g)/(388.4g)×100=0.00614(%)
同様に、エチルグルクロニドについては、
46:222=141.8(g):Y Y=(222)/(46)×141.8(g)=684.3(g)
(0.07286g)/(684.3g)×100=0.0106(%)
計算から、0.0061%のエタノールが硫酸エチルに転換され、0.0106%のエタノールがエチルグルクロニドに転換され、尿の系中に排出されたことが示される。アルコールの大部分は二酸化炭素および水に転換されると言われている。
検出された硫酸エチル11.091mg…0.010%
男性志願者が冷えた「アサヒスーパードライ」ビール1缶(500mL、5%)に続いて温かい「月桂冠」日本酒(400mL、16%)をおよそ2時間で消費した際に、正規化の重要性が例証された。
Claims (32)
- 試料中の少なくとも1つのエタノール代謝産物を定量化および正規化する方法であって、前記試料がクレアチニンを含み、
(i)所定量の少なくとも1つの内部標準を前記試料に加えるステップと、
(ii)重水素化クレアチニンを前記試料に加えるステップと、
(iii)前記少なくとも1つのエタノール代謝産物、前記試料中の前記少なくとも1つの所定量の内部標準、前記重水素化クレアチニンおよび前記クレアチニンを検出および測定するステップと、
(iv)前記少なくとも1つの内部標準の測定値を用いて前記試料中の前記少なくとも1つのエタノール代謝産物の量を定量化するステップと、
(v)前記重水素化クレアチニンの測定値を用いて前記試料中の前記クレアチニンの量を定量化するステップと、
(vi)前記クレアチニンの測定値を用いて前記少なくとも1つのエタノール代謝産物の量を正規化するステップと
を含む方法。 - 前記試料が尿である、請求項1に記載の方法。
- 前記試料が唾液である、請求項1に記載の方法。
- 前記試料が血液または血漿である、請求項1に記載の方法。
- 前記試料が哺乳動物から得られる、請求項1に記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項4に記載の方法。
- 前記検出および測定するステップが質量分析計により実施される、請求項1に記載の方法。
- 前記質量分析計がトリプル四重極を備える、請求項6に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの代謝産物がエチルグルクロニドである、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの内部標準が重水素化エチルグルクロニドである、請求項8に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの代謝産物が硫酸エチルである、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの内部標準が重水素化硫酸エチルである、請求項10に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの内部標準を加える前に前記試料を希釈できる、請求項1に記載の方法。
- 前記方法が自動化されている、請求項1に記載の方法。
- 採取源中のアルコールの時間およびレベルを予測するための、請求項1に記載の方法の使用。
- 前記採取源が哺乳動物である、請求項14に記載の使用。
- 採取源中のアルコールをモニターするための、請求項1に記載の方法の使用。
- 前記採取源が哺乳動物である、請求項16に記載の使用。
- 質量分析計を用いて採取源由来のエタノール代謝をモニターして前記採取源由来の試料を分析するためのシステムであって、前記試料が、前記採取源の身体状態の指標となるクレアチニンを含み、
(i)前記試料を少なくとも1回、所定量だけ自動的に希釈し、
(ii)所定量の内部標準を前記少なくとも1つの希釈された試料に加え、
(iii)重水素化クレアチニンを前記試料に加え、
(iv)少なくとも1つのエタノール代謝産物、前記試料中の前記少なくとも1つの内部標準、前記重水素化クレアチニンおよび前記クレアチニンを検出および測定し、
(v)前記少なくとも1つの内部標準の測定値を用いて前記試料中の前記少なくとも1つのエタノール代謝産物の量を定量化し、
(vi)前記重水素化クレアチニンの測定値を用いて前記試料中のクレアチニンの量を定量化し、および
(vii)前記クレアチニンの測定値を用いて前記少なくとも1つのエタノール代謝産物の量を正規化する
ように構成された制御装置を備えるシステム。 - 前記採取源が哺乳動物である、請求項18に記載のシステム。
- 前記採取源がヒトである、請求項19に記載のシステム。
- 前記質量分析計がトリプル四重極を備える、請求項18に記載のシステム。
- 前記試料が尿である、請求項18に記載のシステム。
- 前記試料が唾液である、請求項18に記載のシステム。
- 前記試料が血液/血漿である、請求項18に記載のシステム。
- 前記少なくとも1つのエタノール代謝産物がエチルグルクロニドである、請求項18に記載のシステム。
- 前記少なくとも1つの内部標準が重水素化エチルグルクロニドである、請求項24に記載のシステム。
- 前記少なくとも1つのエタノール代謝産物が硫酸エチルである、請求項18に記載のシステム。
- 前記少なくとも1つの内部標準が重水素化硫酸エチルである、請求項26に記載のシステム。
- 前記少なくとも1つの内部標準を加える前に前記試料が希釈される、請求項18に記載のシステム。
- 試料中の少なくとも1つのエタノール代謝産物を定量化および正規化するためのキットであって、前記試料がクレアチニンを含み、試料、重水素化された内部標準、較正標準、品質管理チェック、取扱説明書およびそれらの組合せのうち少なくとも1つを備えるキット。
- 本明細書中および組み込まれている添付書類中に記載され、参照され、例示されまたは示される新規性の任意およびすべての特徴。
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