JP5448447B2 - ケミカルゲノム情報に基づく、タンパク質−化合物相互作用の予測と化合物ライブラリーの合理的設計 - Google Patents
ケミカルゲノム情報に基づく、タンパク質−化合物相互作用の予測と化合物ライブラリーの合理的設計 Download PDFInfo
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Description
データ処理方法である。
相互作用の予測対象となる第1の化学物質の第1の特徴量を写像変換することによって該第1の化学物質を、(A)の写像変換後の第1の特徴量を表す第1空間にマッピングし、相互作用の予測対象となる第2の化学物質の第2の特徴量を写像変換することによって該第2の化学物質を、(A)の写像変換後の第2の特徴量を表す第2空間にマッピングする工程、(C)相互作用の予測対象となる第1の化学物質の、(B)の写像変換後の第1の特徴量の座標位置と相互作用の予測対象となる第2の化学物質の、(B)の写像変換後の第2の特徴量の座標位置とによって、該第1の化学物質と該第2の化学物質とが相互作用するか否かが判定される工程。
1)化合物ライブラリの生物活性に基づく合理的設計が実現できる。
2)従来法よりも性能の良いリード化合物探索ができる。
相関係数
ここで
ただし、A、 B、F、 Gは、
従来法(PCA)と本手法(CCA)の性能評価をするために、それぞれで構築した「ケミカル空間とバイオ空間の融合モデル」を用いてインシリコスクリーニング(In silico screening)を行った。
1、融合モデルの構築に用いる既知のタンパク質と化合物のデータは、DrugBankデータベース(http://redpoll.pharmacy.ualberta.ca/drugbank/)2005年8月リリース版から取得した。
2、全ての化合物エントリのmol fileについて、DragonXソフトウェアを用いて、937個の化合物記述子を算出した。ここで、計算された化合物数は3079個である。さらに、CCA計算を行うにあたり、属性となる記述子のプロファイルは独立していなければならないため、相関係数0.8以上の相関性を持つ記述子は、情報量の高い記述子300個に縮約した。
3、全てのタンパク質エントリのfasta fileについて、mismatch string kernelを生成する手法と同様の手法により、ミスマッチを考慮した連続する2アミノ酸の組成比からなる400次元(アミノ酸20種*20種)のプロファイルを算出した。ここで、プロファイル化されたタンパク質数は3476個である。また、上記2で算出された化合物との結合数は8006個であった。
4、予測性能の評価には、5分割交差検証法(5 fold cross validation)を用いた。すなわち、上記2と3で作成した8006個の化合物−タンパク質結合データを無作為に4:1に分類し、80%の結合データをトレーニングデータとしてCCA計算やPCA計算をし、バイオ空間とケミカル空間のそれぞれの座標を構築した。残りの20%の結合データはテストデータとして用いた。ここで、テストデータの負例(結合しないデータ)は、正例である結合データを構成する化合物とタンパク質の組合せで結合しない組合せを発生させ、正例と同数を無作為に選出した。このように作成したテストデータを、トレーニングデータによって構築したバイオ空間とケミカル空間とにそれぞれマッピングした。マッピングとは、トレーニングデータをCCAやPCA計算することによって、算出される重み係数行列(PCAの場合は主成分得点係数行列)をテストデータ行列にかけることでなされる。バイオ空間とケミカル空間とにそれぞれマッピングされたタンパク質と化合物について、各々についてスコアを算出した。
5、上記4のようにテストデータを予測したとき、実際に結合するデータを結合すると予測できたものの比率を真陽性率、実際には結合しないデータを結合すると予測してしまったものの比率を偽陽性率と呼ぶ。ここで、特定の予測スコア(閾値)以上の値を持つデータは陽性とみなし、特定スコア以下の値を持つデータは陰性とみなす。上記CCAとPCAにおいて予測した化合物―タンパク質結合スコアに基づいて、スコアの閾値を動かし、それに伴う偽陽性率と真陽性率を(x、y)としてプロットし、ROC曲線を作成した(図6)。
化合物−GPCR相互作用予測手法の開発を以下の手順で行った。なお、本実施例にあたり用いたデータセットおよび解析方法等に関する詳細を記載した文献等については、本文中に参照番号を付し、本実施例の末尾にその参考文献一覧を添付した。これらの文献は、本明細書中で参考として援用される。
GLIDA(GPCR−LIgand DAtabase)[1]、DrugBank[2]、IUPHAR Receptor database[3]、PDSP Ki database[4]から、相互作用する化合物−GPCRの組み合わせ5207例(化合物:866、GPCR:317)を収集した。ただし、ここではヒト、マウス、ラットのGPCRを用い、GPCRの定義はGPCRDB[5]に従った。また、化合物については、続く記述子(descriptor)の計算に構造情報が必要であるため、mol(sdf) 形式のファイルが提供されているGLIDAおよびPubChem Compound[6]に登録されている化合物を用いた。
化合物およびタンパク質を特徴ベクトルとして表現するために、以下の方法によりそれぞれの記述子を計算した。
・化学記述子(chemical descriptor)
収集した化合物の構造から、化合物の構造・物性に関する記述子をDRAGONX ver.1.2[7]により計算した。この研究では、カテゴリー1−10(constitutional descriptors、topological descriptors、walk and path counts、connectivity indices、information indices、2D autocorrelations、edge adjacency indices、Burden eigenvalue descriptors、topological charge indicesおよびeigenvalue−based indices)、カテゴリー17−18(functional group countsおよびatom−centered fragments)、カテゴリー20(molecular properties)の計929記述子を計算した。なお、分子の三次元座標に依存する記述子(カテゴリー11−14)、官能基や原子タイプの数を数える記述子(カテゴリー15および16)、電荷記述子(カテゴリー19)は、ここでは用いなかった。続いて、これらの記述子のうち、すべての化合物で同一の値として計算出力されるものを取り除き、結果として残った797種類の記述子を以下で用いた。
・タンパク質記述子(protein descriptor)
ミスマッチを許容したスペクトラム法[8]により計算した。この方法は、タンパク質配列を固定長kのアミノ酸配列に分解し、この中に現れる、最大m個のミスマッチまで許容した長さkのアミノ酸配列パターンの頻度を数えることにより計算される。発明者らは (k、m)を(2、1)に設定した。したがって、計算される記述子は、1アミノ酸のミスマッチを許容した2連アミノ酸202種類となる。
SVMは、Vapnikら[9]により提案された学習アルゴリズムであり、その高い汎化能力から各方面において多用されている。SVMは、2つの異なるグループの特徴ベクトルを最大マージンで分離するような超平面を構築する。ここで、最大マージンとは、分離した超平面から各サンプル間までの最短距離を指す。
発明者らは、モデルの比較対象となるリガンド予測方法として、化学記述子から計算される化合物の類似性を用いた。この類似性は、一般的な化合物探索の方法であり、リード化合物を発見する手助けになると言われている[14]。この研究では、上述の「#2」で計算した797種類の化学記述子を主成分分析し、主成分座標上で既知リガンドと隣接する化合物から順にスコア付けを行った。化合物A−タンパク質Bペアのスコアは、主成分空間において化合物Aから見て最近傍にあるタンパク質B既知リガンドとの類似度で表現される。主成分は、累積寄与率80%までのもの(30主成分)を用いた。また、類似度の尺度として相関係数(Pearson correlation coefficient)を用いた。
n分割交差検証法(n−fold cross−validation)を用いて学習モデルの予測性能を評価した。この評価法では、最初に全学習データセットがn個の等サイズなサブセットに分割される。続いて、それぞれのサブセットについて、残りのn−1サブセットで学習して作られた分類器を用いて予測する。そして、この操作は、すべてのサブセットが一度だけ予測されるように繰り返されて評価される。予測性能の尺度としては、以下の式で計算される正確度(Accuracy)を用いた。正確度は以下の式で表される。
ここで、TPは真陽性、TNは真陰性、FPは偽陽性、FNは偽陰性を表す。
発明者らが収集した化合物−GPCR相互作用情報は、今までの研究により「強く結合する」と知られているもののみであり、その他の大部分の化合物−GPCR相互作用は不明である。発明者らの疑問は、リガンド探索において、予想に反して相互作用すると予測された化合物が本当に相互作用しないかどうかということである。そこで、発明者らは、インビトロ(in vitro)結合阻害実験により、相互作用予測スコアと相互作用の有無との関連性を確認した。
(交差検証法による新規リガンド予測モデルの評価)
まず、手始めに今回開発した方法と従来法との比較検討を行った。公共データベースから収集したGPCR−リガンド相互作用情報を用い、化合物−タンパク質相互作用パターンの特徴ベクトルをSVM分類器の入力とし、学習モデルを構築した。負例を交換しながら5分割交差検証法を10回試行した結果、発明者らが開発したモデルの予測性能(accuracy)は91.3%±0.3%だった。対照として、化合物類似度に基づいた従来法についても同様に5分割検証法を行ったところ、予測性能は81.9±0.3%だった。また、ROC曲線からも、発明者らの開発したモデルの予測性能が高いことが判明した(図7)。
次に、新規手法をヒトβ2ARの新規リガンド予測に適用し、その有効性を実験により検証した。また、新規手法でのみ予測されるリガンドが従来法では検出できないような新規骨格を持つ化合物を含むかどうか調べた。構築したモデルを用いて、866種類のGPCRリガンドについてβ2ARとの相互作用予測スコアを算出した。
本手法を用いて、化合物ライブラリの設計、すなわち特定の化合物に対する標的遺伝子の予測を行った。図10に設計手法を示す。
Claims (2)
- (A)
第1の化学物質は化合物であり、
第2の化学物質は核酸、タンパク質又はそれらの複合体であり、
第1の特徴量は、前記第1の化学物質のconstitutional
descriptors、topological descriptors、walk and path counts、connectivity indices、information indices、2D autocorrelations、edge adjacency indices、burden eigenvalue descriptors、topological
charge indices、eigenvalue-based indices、functional group counts、atom-centered
fragments、及びmolecular propertiesから選ばれる複数を組み合わせた記述子がベクトルとして表現され、
第2の特徴量は、前記第2の化学物質のアミノ酸配列からスペクトラム法により計算された記述子のみがベクトルとして表現され、
互いに相互作用することが既知である前記第1の化学物質と前記第2の化学物質とについて、
該第1の化学物質の第1の特徴量と該第2の化学物質の第2の特徴量とを組み合わせた特徴ベクトルから、請求項1に記載のデータ処理方法によってを、サポートベクターマシンによって写像変換することにより、特徴空間に学習モデルを構築する工程と、
(B)
相互作用の予測対象となる第1の化学物質の第1の特徴量と
相互作用の予測対象となる第2の化学物質の第2の特徴量とを組み合わせた特徴ベクトルを
写像変換することにより前記特徴空間にマッピングする工程と、
(C)
前記特徴ベクトルの前記特徴空間内の位置によって、
前記相互作用の予測対象となる第1の化学物質と前記相互作用の予測対象となる第2化学物質とが
相互作用するか否かが判定される工程と、
からなるデータ処理方法。 - 請求項1に記載のデータ処理方法を計算機に実行させるための
データ処理プログラム。
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